CLASSIFICAZIONE VIRUS ERPETICI

Virus a DNA a doppia elica

rivestiti da involucro (pericapsidi icosaedrici )

diametro 200 nmFamiglia degli HERPESVIRIDAE

Genere Specie o sierotipi

Simplexvirus

Herpes Simplex 1 (HSV-1/HHV-1)

Herpes Simplex 2 (HSV-2/HHV-2)

Herpesvirus Simiae (Herpes virus B)

Varicellovirus Varicella-Zoster (VZV/HH3)

Lymphocryptovirus Virus di Epstein-Barr (EBV/HHV-4)

Cytomegalovirus Citomegalovirus (CMV/HH-5)

HHV-6 Herpes virus umano 6 (HHV-6/HBLV)

non attribuito HHV-7

E T I O L O G I A

HSV 1- HSV 2

-  DNA a doppia catena-  Capside con 162 capsomeri

-  Simmetria icosaedrica-  Doppia membrana lipidica

EPIDEMIOLOGIA

Trasmissione interumana

HSV1: secrezioni orali

prevalenza: adulti 40 - 90%HVS2: secrezioni genitaliprevalenza: omosessuali di sesso maschile 46% eterosessuali 26%

prostitute 80%

MALATTIE DA HERPES VIRUS

MALATTIA ERPETICA UMANA

PATOGENESI

- Penetrazione attiva cute abrasa o mucose

- Replicazione in cellule epidermiche e dermiche

- Migrazione centripeta fibre nervose sensoriali o autonome

- Moltiplicazione nelle cellule gangliari

- Migrazione centrifuga verso cute e mucose

- Infezione latente Cicli replicativi virali

- Infezioni ricorrenti orali 20 - 40% genitali 60%

MALATTIE DA HERPES VIRUS MALATTIA ERPETICA UMANA

MALATTIE DA HERPES VIRUSMALATTIA ERPETICA UMANA

FORME CLINICHE

GENGIVO-STOMATITE

Bambini 1-2 anniAdulti rara - occasionalmente HSV2

Febbre, faringodiniaPiccole vescicole sulle mucose di:

guance, lingua, gengiva, labbra, palato. Evoluzione in ulcere ed afte ricoperte da essudato Guarigione in 20 giorni circa

HERPES CUTANEO

II infanzia - adulto

HERPES GENERALIZZATO

Immunocompromessi Neonati

Lesioni vescicolari diffuseFocolai multipli di necrosi viscerale(fegato, polmone, rene, SNC)

MALATTIE DA HERPES VIRUSMALATTIA ERPETICA UMANA

FORME CLINICHE

ECZEMA ERPETIFORME(Eruzione varicelliforme di Kaposi)

Soggetti con eczema topico seborroico pemfigo

MALATTIE SNC Encefalite

Meningite (HSV2)

RECIDIVE

Herpes labiale

Herpes oculare (cornea)

Herpes genitale

VARICELLA

MALATTIE DA HERPES VIRUS VARICELLAMalattia altamente contagiosa caratterizzata da febbre ed esantema vescicoloso generalizzato

EPIDEMIOLOGIA

-  Infezione ubiquitaria - endemica

-  Bambini < 9 anni (90%)

-  Eliminazione : secrezione rinofaringee

liquido vescicole- Contagio: via respiratoria

VARICELLAETIOLOGIA

-  Herpes virus 220 nm-  DNA a doppia elica

-  Capside icosaedrico con 162 capsomeri-  Struttura antigenica: 33 polipeptidi

13 glicoproteine-  Due forme isomeriche

Malattia tipica dell'età infantile

-  forme sporadiche-  forme epidemiche

-  Inverno primavera

-  Altamente contagiosa

-  Trasmissione per contatto diretto(gocce di Flùgge)

-  Immunità permanente

VARICELLA

-  Periodo di incubazione: 11 -21 giorni

-  Esordio: febbricola, malessere, anoressia,rash morbilliforme

-  Esantema papuloso con elementi rossi che

evolvono in vescicole ovolari,a "goccia di resina", localizzazione al tronco,al volto, al cuoio capelluto con estensione

centripeta, formazione di crosta.Contemporanea presenza di più elementi in

differenti fasi di evoluzione(esantema a cielo stellato)

VARICELLA

COMPLICANZE

•Sovrainfezione batterica Otite media•Polmonite varicellosa (adulti immunodepressi) focolai di necrosi coagulativa •Encefalite, mieliti, encefalomieliti con segni di Compromissione cerebellare•Meningite linfocitaria•Sindrone di Guillain-Barré•Sindrone di Reye•Sindromi emorragiche maligne•Forme bollose•Porpora fulminante o gangrenosa•Artriti asettiche•Miocarditi, pericarditi•Glomerulonefriti•Epatiti•Orchiti

VARICELLA

DIAGNOSI

-  Coltura del liquido della vescicola

-  Ricerca degli antigeni V-Z virus con l'impiego dianticorpi monoclonali fluorescenti

-  Ricerche citologiche (strisci sec. Tzanck)

-  Metodi sierologici*  dosaggio di anticorpi fissanti il complemento*  riduzione delle placche ad opera di anticorpi neutralizzanti

TERAPIA

Sintomatica

PROFILASSI

Immunoprofilassi passiva con immunoglobuline specifiche ad alto titolo (0.2-0.3 ml/kg entro 72 ore)

Vaccino specifico (ceppo OKa)

MALATTIE DA HERPES VIRUS HERPES

ZOSTEREruzione vescicolosa unilaterale, dolorosa, localizzata ad 1 o più

dermatomeri ben delimitati.

EPIDEMIOLOGIARiattivazione endogena dopo infezione primaria varicellosa in

-  Adulti-  Anziani-  Immunocompromessi

PATOGENESI•Penetrazione cutanea •Migrazione fibre nervose•Persistenza gangli spinali e cranici

INFEZIONEPRIMARIAVARICELLOSA

•Deficit immunitario cellulo-mediato•Flogosi gangli•Migrazione fibre nervose•Eruzione cutanea unilaterale dermatomerica

MALATTIE DA HERPES VIRUS

HERPES ZOSTER SINTOMATOLOGIA

-  Senso di malessere

-  Febbricola

-  Gettate eruttive a sviluppo sincrono:piccole chiazze eritematose

maculo papule vescicole raggruppate croste

-  Evoluzione rapida

-  Dolore urente a topografia radicolare

-  Localizzazione toracecollovoltoregione lombosacralebranca del trigemino

TERAPIA- Acyclovir - Vidarabina

MALATTIE DA HERPES VIRUS

HERPES ZOSTER

COMPLICANZE

•Nevralgia post-herpetica

•Paralisi motorie III - IV – VI

•Neurite retrobulbare

•Neuroretinite

•Superinfezione batterica

•Zoster generalizzato

•Zoster viscerale

•Leucoencefaliti

SINDROMI MONONUCLEOSICHE

PRINCIPALI CAUSE

-  Virus di Epstein Barr (EBV)

-  Virus Cytomegalico

-  Toxoplasma gondii

-  Virus dell'epatite (HBV-HAV-NANB)

-  Virus della rosolia

-  Virus del morbillo

-  Human Immunodeficiency Virus (HIV) (infezione acuta: 20% dei casi)

-  Virus della parotide

-  Listeria monocytogenes (raramente)

-  Reazione da farmaci

MONONUCLEOSI INFETTIVA

ETIOLOGIA

E B V - Virus di Epstein - Barr

1964- M.E. Linfoma di Burkitt

1966 - Henle Herpes virus

1968 - Henle M.I./EB

-  DNA a doppia elica 30 polipeptidi

-  Nucleocapsidc icosaedrico

-  Involucro pericapsidico - fosfolipide + proteina

-  Sensibile a: eterefenolo 1%aldeide formica 0.5%

-  Infetta linfociti B (C3d)

-  Produce linee cellulari linfoblastoidi (l.c.l.)

EBV VZV

HERPES VIRUS

HSV1HSV2 CMV

ANALOGIE DIFFERENZE

Struttura icosaedncaDNA a doppia elica

Tendenza ad infettare le

cellule epitelialiCiclo di infezione:

infezione - latenza - riattivazione

Vasta diffusione nella popolazioneOncogeneticità potenziale

• Mìnima analogia genetica• Scarsa relazione antigenica• Conseguenze cllniche differenti

MONONUCLEOSI INFETTIVA

EPIDEMIOLOGIA

Virus ubiquitario

Trasmissione:Saliva

Trasfusione

Infezione primaria:Basso livello socio-ecomico età precoce

Paese industrializzati 50% adolescenzagiovinezza

EBV isolato 15-25% soggetti sani sieropositivi

MONONUCLEOSI INFETTIVA

PATOGENESI

EBV

Orofaringe Faringite

Viremia

Produzione diAnticorpi

Linfociti Binfettati

Linfociti Tcitotossici

Localizzazione agliorgani linfoidi

Linfoadenomegalia Splenomegalia Epatomegalia

Ittero Epatite

MONONUCLEOSI INFETTIVA

ANTIGENI INDOTTI DA EBV

LYDMA (LYmphocyte Defined Membrane Antigen) In cellule che trasportano genoma virale

EBNA (EB Nuclear Antigen) IFA anti complementoCellule con genoma virale in assenza di sintesi di DNA virale

MA (Membrane Antigen)-  EMA (Early Membrane Antigen)-  LMA (Late Membrane Antigen)Stadi finali replicazione prima della sintesi DNA Anticorpi

neutralizzanti

EA (Early Antigen)-  EA-D Diffuso (nucleo + citoplasma)-  EA-R Ristretto (citoplasma)

Inizio processo di produzione virale

VCA (Virus Capside Antigen)

Prodotto nucleo + citoplaplasma

Dopo sintesi del DNA virale

MONONUCLEOSI INFETTIVA

Cellula infettata

EBV

LYDMAEBNAEMA

EALMAVCA

Morte precoce

Riproduzione viraleVitalità indefinita

MONONUCLEOSI INFETTIVA

Manifestazioni cliniche più comuni

• Febbre 90-95% dei casi

• Linfoadenopatia 90-95% dei casi

• Faringite 70-90% dei casi

• Interessamento epatico 80-90% dei casi

• Splenomegalia 50-60% dei casi

• Edema periorbitale 20-30% dei casi

• Enantema 20-60% dei casi

• Esantema 5-10% dei casi

Quadro ematologico

Leucocitosi: 10.000 - 20.000/mlneutropenia relativa linfociti - monociti 50-60%mononucleati atipici 10-20% (quadro variopinto)

MONONUCLEOSI INFETTIVA

COMPLICANZE

Complicanze ematologiche:Anemia emolitica autoimmunePiastrinopenia

Granulocitopenia Rottura della milza Complicanze neurologiche:

EncefaliteParalisi dei nervi cranici, in particolare paralisi di BellMeningoencefaiiteSindrome di Guillain-BarréConvulsioniMononeurite multiplaMielite trasversaPsicosi

Complicanze epatiche: Epatite

Comptocanze cardiache:Pericardite

Miocardite Complicanze polmonari:

Ostruzione delle vie aereePolmonite interstiziale

MONONUCLEOSI INFETTIVA

DIAGNOSI

Reazione di Paul Bunnel - Davidsohn

Siero Emoagglutinazione

Diretta Dopo adsorbimento

Su rene di cavia Su emazie di bue

Mononucleosi infettiva

Soggetti normali

Soggetti sieroterapizzati

+ + + +

+ +

+ +

+ + +___

___

___

+___

Anticorpi specifici anti EVB

Anticorpi specifici Tempo di comparsa durante la MI Durata

VCA:All'esordio clinico 1-2 mesi

All'esordio clinico Per tutta la vita

EA: EA-D

Picco 3-4 settimane dopo l'esordio

3-6 mesi

EA-R Alcune settimane dopo l'esordio

Per mesi e anni

EBNA 3-6 settimane dopo l'esordio Per tutta la vita

IgM

IgG

MONONUCLEOSI INFETTIVA

DIAGNOSI

Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria

Formula sospetta con linfocitosi e linfociti atipici

Valori normali o aumentati dei polimorfonucleati senza

linfocitosi e linfociti atipici

Reazione di Paul Bunnel Davidsohn (PBD)

Si scarta la diagnosi di mononucleosi

Se negativa:1 ) ripetere reazione PBD dopo 7-10 giorni2) ricerca anticorpi specifici per EBV (anti VCA)3) ricerca anticorpi verso altri agenti di sindromi

mononucleosicheSe positiva si pone diagnosi di mononucleosi infettiva

CYTOMEGALOVIRUS

E T I O L O G I A

Herpeloviridae

DNA a doppia elica

capside proteico

moltiplicazione nel nucleo cellulare

infezione litico-produttivainfezione latente (cellule mononucleate del sangue?)

effetto citopatologico caratteristico

(cellule fibroblastiche in vitro

cellule epiteliali in vivo)

-  grandi inclusioni nucleari-  piccole inclusioni citoplasmatiche

E P I D E M I O L O G I A

virus ubiquitario

1-10% neonati - 40-80% età scolare

80-90% degli adulti

escre.o con: latte - saliva - feci - urine

secreti vaginali - liquido spermatico

trasmissione: esposizioni intime ripetute e prol.ate respiratoria - oro-orale - sessuale

sangue intero (2-10% unità trasf.)- emoderivati trapianti (rene - midollo osseo)

PORTATORE PERENNE - (riattivazione)

CYTOMEGALO VIRUSPATOGENO PER TUTTE LE ETÀ'

•Malattia connatale citomegalica

•Infezione subclinica asintomatica

•Sindrome mononucleosica (immunocompetente)

•Malattia disseminata (immunocompromesso)

CYTOMEGALOVIRUSPATOGENESI

INFEZIONE CONNATALE

infezione primaria della madre (1-2° trim.)

10-25% con segni di malattia

(<risposta T cellulare - produzione anticorpi)

riattivazione - 1-3% dei neonati eliminano virus rari segni di malattia

INFEZIONE DELL'ADULTO

Infezione primaria asintomatica

o

Sindrome mononucleosica

(>risposta T citosoppressiva - attivazione B linfociti)Infezione persistente e/o latente (CMV in

diverse cellule o organi)

R I A T T I V A Z I O N EINFEZIONE DELL'IMMUNOCOMPROMESSO

< risposta T cellulare

RIATTIVAZIONE

ulteriore riduzione immunità

(stimolazione antigenica cronica)

Patologia opportunista

CYTOMEGALOVIRUS

MANIFESTAZIONI CLINICHE

SINDROME MONONUCLEOSICAadulti sessualmente attivi

Incubazione: 20 - 60 gg. Periodo di stato: 2 - 6 settimane

febbre - astenia - malesseremialgie - cefaleasplenomegalia(rash da ampicillina)

rare : anemia emoliticapiastrinopenia - granulocitopenia

faringite +linfoadenopatia - artrite polmonite - pleurite - miocardite encefalite - Sindrome di Guillaine-Barré

linfociti atipici > 10% > transaminasi - fosfatasi alcalina crioglobuline - FR - aggluinine da freddo - ANA assenza di anticorpi eterofili

CYTOMEGALOVIRUS

M A N I F E S T A Z I O N I C L I N I C H E

INFEZIONE CONNATALE (5% infetti)

Petecchie - Splenomegalia - Ittero (60-80%) Microcefalia (calcificazioni)

(30-50%) Ritardo crescita

Corioretinite

Ernia inguinale

Linfocitosi atipica

>  IgM sieriche

>  Transaminasi - Bilirubinemia

< Piastrine

>  Proteinorrachia

5 - 25% bambini asintomatici

Alterazioni tardivepsicomotorie - uditive - oculari - motorie

CMV perinatale• parto - latte (40-60%)- secrezioni - trasfusioni

–<crescita ponderale•anemia – •adenopatia•Epatite - Polmonite

C YTO M E G A L O V I R U S

MANIFESTAZIONI CLINICHE

INFEZIONI DELL IMMUNOCOMPROMESSO

Trapianti di organo ( 1 – 4° mese)

(1^ infezione o riattivazione)

febbre - leucopenia - epatite –

Colite ulcerativa

polmonite (20% tr. midollo - letalità 88%)

retinite (tardiva)

glomerulonefrite da I.C. (tr. renale)

AIDS

febbre protratta - astenia - anoressia

sudorazioni notturne - artromialgie

alterazioni epatiche

leucopenia (linfocitosi atipica) - piastrinopenia

Polmone: tachipnea - ipossia - tosse secca

(infiltrati interstiziali o nodulari dalla periferia dei lobi inferioi al centro e ai lobi

superiori)

App. gastroenterico: ulcere

CYTOMEGALOVIRUS

ANATOMIA PATOLOGICA

Cellule citomegalichecellule epiteliali (dimensioni 2-4 x) inclusione intranucleare eccentrica - 8-10 micron contorno di alone chiaro (occhio di civetta) piccoli granuli citoplasmatici

Risposta infiammatoria

plasmacellule - linfociti - monociti - macrofagi

Glomerulopatia da immunocomplessi bambini - trapiantati renali

METODO SIGNIFICATODiagnosi diretta (es. citologica, istologica, antigenica)

•Meno sensibile rispetto all’esame colturale ma più veloce•Più utile nel documentare un’infezione tessutale

Isolamento •Conferma l'infezione ma non necessariamente la patologia in atto•Più significativo quando si esegue, dai tessuti o dal sangue

Sierologico • Sieroconversione/valutazionc delle IgM in alcuni pazienti

DIAGNOSI DI INFEZIONI DA CMV

Biol. Molecolare (PCR) Positività (> 1000 copie)

INFEZIONE DA CMV MANIFESTAZIONI CLLNICHE IN PAZIENTI AFFETTI DA AIDS

Infezione del SNC

Corioretinite

Infezione Generalizzata

Polmonite

Duodenite

Compromissione Surrenalica

Colile