Neurolettici e Ansiolitici

Meccanismo d’azione degli Antipsicotici

Dopamina: non semplice intermedio della biosintesi di noradrenalinama un importante neurotrasmettitorenei neuroni con bassa attivita “ – idrossilasica”

Recettori dopaminergici: presenti in SNC responsabile:Attivismo – Consapevolezza – Affettività – Funzioni Autonome

D2 - Antagonisti azione antipsicotica con effetto extrapiramidaleCocaina, Amfetamine, L-DOPA: Dopamina psicosi (paranoia)Eccesso di attività dopaminergica (Sist. limbico e Corteccia)

crisi schizofreniche e maniacaliBiochimismo: non chiaramente dimostrabile

solo indirettamente dall’ azione dei farmaci (!!!)

Classificazione dei recettori della Dopamina

Localizzati princip. su Neuroni Colinergici e Interneuroni GABAergici Pre-sinaptici: D2 similiPost-sinaptici: D1 e D2 simili

Tecniche di biologia molecolare: Individuati con ligandi specifici marcati Isolato il gene codificante la sequenza proteica Clonati 5 sottotipi recettoriali (DNA riconbinante)

D1 simili D2 similiD1 adenilato ciclasi D2 adenilato ciclasi

fosfolipasi C permeab K permeab Ca

D5 nn AA = 447 D3 ?idem D1 agonista sel.: Quinpirolo

D4 adenilato ciclasi

1

Antag.: clozapina

BIOSINTESI e CATABOLISMO delle catecolamine:

è di fondamentale importanza per il meccanismo d’azione.Vedere nel Clementi.

Fig. 12-6 Farmaci del Sistema Dopaminergico

AGONISTI:

ANTAGONISTI:

Sulpiride (D2)R(-) SCH 23390 (D2) Clozapina (D4 > D2)

2

Cl

HON CH3

1

37

73

1

HO

HO

N H

R(+) SKF 38393 (D globale )

HO

HO

NHH

H

Diidresidina (D-globale)

N

HO

2-(N-feniletil-N-propil)amino-5-idrossitetralina (D 2)

BLOCCANTI REUPTAKE DI DA

Cocaina Fluossetina (5HT > DA) Mazindolo

3

EFFETTI SECONDARI

1. Chemiorecettrice Trigger Zona (CTZ)D2 antagonisti antiemetici (anestesia generale)

2. Alterazioni endocrine su ACTH, GH, ADH, MSH:Ginecomastia e Galattorrea

3. Recettori periferici di Dopamina

D2 in gangli simpatic: controllo pressione arteriosaiD1 in arterie: vasodilatazione

D1 nei capillari preglomerulari: dilatazione, aumento natriuresiD2 inibitori del tono adrenergico: bilancio idrosalina

4

Barriera Emato-Encefalica (BEE)

Blood-Brain Barrier (BBB)

Protezione del tessuto nervoso:Sostanze a media ed alta polarità l’attraversano difficilmenteLegami con le proteine: impediscono l’assorbimento

Endotelio capillari del SNC: privo di pori e fenestrature rivestito quasi ininterrottamente da cellule gliali

Liquido cefalorachidiano: privo di macromolecole irrora solo superficialmente la massa cerebrale

Artifici per Scavalcare la BEE1. Latenziazione : mascheramento di gruppi idrofili

es: Eroina -------- Monoacetilmorfina --------- Morfina2. Sistema di rimessa chimica: sfrutta particolari proprietà metaboliche del

neurone:

5

N

H H

R

NHFarmaco

idrolasiN

R

NHFarmaco

+

ossidasi H2H Farmaco

(es.: L-DOPA , Feniletilamina)

Antipsicotici : Meccanismo d’ azione

Agiscono sul sistema dopaminergico, ma non sempre selettivi.

Effetti collaterali: perdita di postura, tono muscolare e mobilità (extrap.)ovvero: distonie, parkinsonismo, atassia

Se selettivi: es.: clozapina minor effetti collaterali

Differenze da altri farmaci attivi sul SNC: Neurolettici: depressivi come anestetici e ipnotici

talvolta ipnoinducenti, ma non anestesia e paralisi respiratoria neanche a dosaggi elevati

Antidepressivi: non euforia (dislettici) né abuso e dipendenza Non danno tolleranza: solo dopo anni con i più potenti

si ha tolleranza per effetti collaterali

6

Scoperta delle Fenotiazine: Neurolettici TricicliciNel 1952: ricerca di nuovi antistaminici epr eliminare effetti collaterali:

sedazione e anticolinergico

7

X C C NCH3

CH3 XS

Cl

CH2 CH NCH3

CH3CH3Eter

Atistaminico

Clorpromazina

Prometazina

2-cloro-9-(3-dimetilaminopropil)-9H-fenotiazina

N

S

Cl

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

1 2

45

7

9

CH3

N

Cl

S

CH3H

HO

HO

HN

H CH3

N

Cl

S

N

CH3

ON

F

NNR1

H

CH3OOC

OR2

OCOR3

HO

HO

HN

HCH3

N

Cl

S

N

CH3

CH3

N

Cl

S

N

CH3ON

F

NNR1

H

CH3OOC

OR2

OCOR3

ON

F

Dopamina ClorpromazinaClorpromazina + Dopamina

cis - Clorprotixene

trans - Clorprotixene

Cl

S

CH3

NH3C

H

Butirrofenoni Butirrofenoni+ clorpromazina

Reserpinici Reserpinici+ Butirrofenoni

Neurolettici a lunga durata

Forme depot

La durata d’azione dipende fortemente dalla catena laterale.Nei derivati piperidinici e piperazinici la N demetilazione è più lenta

la deamminazione ossidativa difficile

Promazine:Durata breve e maggiori sedazione e disturbi vegetativiRidazine Durata e spettro intermedin = 2 se attacco in 2n = 1 “ “ 3

Perazine FenazineDurata maggioreScarsa sedazione ed effetti vegetativi

Sindrome extrapiramidale

Forme depot (i.m.) 1 – 4 settimaneR = C9H19 decanoatoR = C5H11 enamtato

8

CH2CHCH2 NMe2

CH3

N

CH3

(CH2)n

CH2CH2CH2 N N CH3

CH2CH2CH2 N N CH2CH2 OH

CH2CH2CH2 N N CH2CH2 O C R

O

Metabolismo dei fenotiazinici1 Catena laterale dimetilamino.propilica: N-dealchilazione ossidativa

deamminazione ossidativa (MAO)

2 N 10 Dealchilazione ossidativa:

3 Ossidrilazione in 7 e coniugazione con solfato, glucoronato e metilaz.:

4 S-ossidazine a solfossido ed a solfone

5 N-ossidazione dell’ azoto dimetilamminico

9

R CH2CH2CH2 NMe2 R CH2CH2CH2 NHMe R CH2CH2CH2 NH2

R CH2CH2COOH

N

S

Cl

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

N

CH CH2 CH2 NCH3

CH3OH N

S

Cl

H

N

S

Cl

R

HO

N

S

Cl

R

O

N

S

Cl

R

O O

Butirrofenoni

Scoperti nel tentativo di preparare derivati della meperidina (amalgesico):

Relazioni struttura/proprietà:1 Essenziale: Gruppo fenilico distanziato di 4 C dall’ N basico piperidinico2 Essenziale: il fluoro in para (solo un composto con O-Me)3 Sostituz. C=O con C=S o C=CH2

Riduzione C=O a CH-OH diminuzione attivitàSostit. C=O con -O-

4 Allungamento, accorciamento o ramificazione: riduzione o perdita attiv.

10

NCOOC2H5

CH3 NCH3

OCOC2H5

Meperidina Prodine

NCH2CH2CH2

ORCF

O

ClAloperidolo R = H " Decanoato R = C 9H19-CO

NCH2CH2 CH2

OHCF

O

CF3

NCH2CH2CH2CF

O

N

NH

O

NCH2CH2CH2CF

O

NHN

O

Spiperone

DroperidoloTrifluoperidolo

Didenilbutilpiperidine

Più lunga durata d’ azione :Nelle forme esacerbate di schizzofrenie e nelle ricaduteDisturbi extrapiramidali

Sindrome di Tourette:tic facciali ed emissione di suoni

Anche per os 20-160 mg /settimana

Micronizzato i.m. 1-10 mg / settim

11

(Piperazinil) Dibenzazepine

Interessante la CLOZAPINA per la selettività D4priva di effetti extrapiramidali e sedazionepresenta agranulocitosi

Clozapina

8-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Loxapina

2-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)--dibenzo[b,f][1,4]dibenzossazepina

Clotiapina

2-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)--dibenzo[b,f][1,4]dibenzotiazepina

12

N

O1

4

ab

e

f

ANSIOLITICI Benzodiazepine

Controllo diurno degli stati ansiosi, moderati o gravi, in pazienti nevroticiAttivi anche contro lo stress in soggetti normali (abuso)

Barbiturici in disusoDiolici e Chinozaline: fra barbiturici e Bzd

Anche miorilassanti: trattamento crisi di astinenza in alcolizzatiin schizofrenia cronica e altre manie

13

N

N

C6H5

O

CH2Cl

ClR2NH

H2NCH3N

NNR2

C6H5

OClN

N

C6H5O

NHCH3

Cl

Chinazolina ClordiazepossidoPresunta attività SNC

N

N

C6H5

O

CH2Cl

Cl

H+

H2NCH3 N

N

C6H5

O

CH2Cl

H

NHCH3

Cl H+

N

C6H5

N O

Cl

NHCH3

HCl

NH2

C O

C6H5

Cl

H2N OHNH2

C N

C6H5

Cl OH

ClCOCH2Cl

N

C

C6H5

Cl

C

O

NO H

HCH2Cl

N

N

C6H5

OCl

OH

CH2Cl

HH+

- H2OChinazolina

Sintesi Generali

14

NH2

C O

C6H5

Cl

Cl

O

Cl

R

EtO

O

NH2

R

N

C O

C6H5

Cl

OR

Cl

H

N

N

Cl

C6H5

HO

RR' X'

N

N

Cl

C6H5

R'O

R

N

N

C6H5O

NHCH3

Cl

H+

OH2

N

N

C6H5O

NHCH3

Cl

OH

HH+

N

N

C6H5O

O

Cl

H

N

N

C6H5

O

Cl

H

OC

O

CH3

H

N

N

C6H5

O

Cl

H

OH

(CH3CO)2O

N

N

C6H5O

O

Cl

HH2O

(OH - )

Trasposizione di Smiles: 3 idrossi derivati

15

Meccanismo d’ azione delle 1,4-benzodiazepine

Agiscono Allostericamente sui recettori GABAA (vedi Poletti Cap. 21) Come agonisti della subunità : , identificate come recettori

delle BDZ Respo nsabili della molteplicità degli effetti

N.B.AGONISTI: affinità per il recettore

Produzione di variazione conformazionale che facilita la risposta del legando fisiologico (GABA) (Attività intrinseca)

AGONISTI INVERSI: affinità per il recettoreVariazione conformazionale che riduce la risposta del legando fisiologico

ANTAGONISTI: affinità per il recettoreNessuna variazione conformazionale, tuttavia impediscono competitivamente il legane dell’ agonista al recettore

16

Chimica e Relazioni Struttura / Proprietà (SAR)

PARTE FARMACOFORICA: ESSENZIALE PER L’ ATTIVITÀ

Sistema benzo-azepinico: responsabile di interazioni Fenile in 5 (o 2-piridile) D4-5 : irrigidimento ottenibile anche per fusione con sistema ciclico (es.:

Ossazolam, Allossazolam, Ketazolam, …) Conformazione 3S ‘a’ : sostituente in C3 in posizione pseudoequatoriale

MODIFICAZIONI POTENZIANTI O INFLUENZANTI LA FARMACOCINETICA: Sostituente elettron-attrattore in 7 : Cl (NO2, Br, …) Fl , Cl in 2’ (in altre posizioni diminuisce attività) Irrigidimento N1-C2 : parzialmente assicurato da risonanza con C=O

Assicurato da fusione con cicli: midazolam, triazolam Aumento di idrofilia:

N1 demetilazione: N-desmetil diazepam 3 ossidrilazione e 3 carbossilazioneRiduce tempo di induzione e Diminuisce t1/2

17

Antistaminici del difenilmetanoAd azione psicorilassante

Idrossizina pamoato ( Atarax)

Potente antistaminico a lunga durata d’azionePronunciata componente sedativaAnsiolitico e psicorilassante in nevrosi leggereNon miorilassanteModesto effetto antispastico atropino-simileProbabile effetto anticolinergico nel Sistema Reticolare Attivante

Azaspirodecandioni

BUSPIRONE8-[4-[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dione.

Ansiolitico con modesta componente sedativaEfficacia simile a diazepamDà minor tolleranza e dipendenza

Azione più specifica e differenziata sui sistemi mono-aminergici:Inibisce sistema serotoninergicoFavorisce “ dopaminergico e noradrenergico (centrali)

18

Ansia : natura complessa convolgente numerosi neurotrasmettitori

19