CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA II · IL CUORE IlcuoreèunaPOMPApulsatilecompostadadue ATRI e...

CHIMICA FARMACEUTICACHIMICA FARMACEUTICAE TOSSICOLOGICA IIE TOSSICOLOGICA II

((Prof. Carlo DE MICHELIProf. Carlo DE MICHELI))

FARMACI DEL CUOREFARMACI DEL CUORE

Rappresentazione schematica del circolo sanguigno

Effetti della stimolazione simpatica sugli organi che regolano il sistema cardiovascolare

Organo Recettore Attività

Cuore

Nodo del seno atriale

Atri e ventricoli

Sistema conduttore dello stimolo

Vasi sanguigni

Vasi della muscolatura scheletrica

Vasi cerebrali

Vasi della pelle e delle mucose

Vasi coronarici

Vasi dei reni e dell'intestino

1

1

1

1 + 2

1

1 + 2

1

1

Innalzamento della frequenza cardiaca

Innalzamento della forza di contrazione

Aumento della velocità di trasporto

-Stimolazione: costrizione2-Stimolazione: dilatazione

Costrizione

Costrizione

-Stimolazione: costrizione2-Stimolazione (preponderante): dilataz.

Costrizione

IL CUORE

Il cuore è una POMPA pulsatile composta da dueATRI e due VENTRICOLI.Il cuore, contraendosi ritmicamente, pompa emantiene in circolo una quantità di sangue tale dasoddisfare le esigenze dell'organismo.

Nel cuore speciali meccanismi assicurano laritmicità cardiaca e la trasmissione del potenziale d'azione all'intera muscolatura cardiaca perpermetterne la contrazione.

Nel cuore sono presenti tre tipi di muscolatura:- atriale- ventricolare- specializzata (per l'eccitazione)

Il cuore è riccamente innervato da fibre nervose SIMPATICHE e PARASIMPATICHE (vagali).

Potenziale d'azione di una cellula ventricolare nonautomatizzata e i principali flussi ionici correlati

Fase 0: Depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+.

Parziale ripolarizzazione per chiusura dei canali veloci del Na+ e in un flusso di ioni Cl-.

Ripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di K+ e un lento influsso di ioni Na+ e Ca++.

Fase finale di ripolarizzazione per chiusura dei canali lentidi Na+ e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso).

Ripristino del Na+ all'esterno e del K+ all'interno per intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti).

Fase 1:

Fase 2:

Fase 3:

Fase 4:

PATOLOGIE CARDIACHE

1- INSUFFICIENZA CARDIACA2- CARDIOPATIA ISCHEMICA

3- DISTURBI DEL RITMO

1- INSUFFICIENZA CARDIACA

Incapacità del cuore, a causa di qualche disfunzione del cuore stesso, di pompare sangue in quantità adeguata.

Condizioni che determinano o contribuiscono all'instaurarsi di insufficienza cardiaca:- sovraccarico di volume- ipertensione- cardiomiopatie ( contrattilità)

Sintomi e segni:congestione venosa, edemi periferici*, ingrossamento del cuore, pallore, stanchezza, intolleranza al freddo.

Trattamento:- Stimolazione contrattilità del miocardio INOTROPI POSITIVI- Riduzione resistenze vascolari VASODILATATORI- Riduzione volume di sangue in circolo DIURETICI

* Insufficienza V.D. edemi periferici specialmente a livello delle gambe Insufficienza V.S. asma cardiaco

Farmaci usati nella insufficienza cardiaca

FARMACIFARMACIINOTROPI POSITIVIINOTROPI POSITIVI

Sono farmaci che fanno aumentare la contrazione del muscolocardiaco.

FARMACI INOTROPI POSITIVI

GLICOSIDI CARDIOATTIVIAGONISTI ADRENERGICI E DOPAMINERGICI

INIBITORI DELLA PDE ( c-AMP)

SENSIBILIZZATORI DELLE MIOFIBRILLE AL Ca++

GLICOSIDI CARDIOATTIVI

Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie vegetali, le più importanti delle quali sono:- SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata)- LILIACEE (Urginea Scilla)- RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis)- APOCINACEE (Strophantus Kombè, Strophantus gratus, Thevetia peruviana)Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano selettività per il miocardio rispetto ad altre cellule muscolari (es. cellule muscolari lisce).

Effetti della somministrazione di un glicoside cardioattivo a pazienti con

grave scompenso cardiaco

Aumento della forza di contrazione del miocardio

Aumento della gittata cardiaca

Diminuzione della pressione venosa

Diminuzione del riempimento diastolico

Diminuzione del tono simpatico

Aumento della perfusione renale

Rallentamento dei battiti

DIURESIDiminuzione delle dimensioni del cuore

EFFETTI COLLATERALI:1- Nausea e vomito2- Vertigini, stato confusionale3- Effetti cardiaci quali aritmia ed extrasistoli ventricolari. La somministrazione continua può portare a tachicardia ventricolare e successivamente a fibrillazione ventricolare.

MECCANISMO D’AZIONE

Adenosinatrifosfatasi

Si ha interferenzae quindi aumenta

H

H

CH3

H

H

CH3

O O

H

H

HA

C D

B

1

2

3

4 6

7

810

1112

13

15

16

17

14

18

19

20

2122

23 OO

HH

CH3 HCH3

H

Cardenolide

Anellobutenolidico

=

Nei glicosidi le giunzioni deglianelli A-B e C-D sono cis, quelledegli anelli B-C sono trans.

CH3

H

H

CH3

H

H

H10

O

O

2021

22

23 24

Bufadienolide

Anellocumarinico

Nei corticosteroidi le giunzionidegli anelli A-B, B-C e C-D sonotrans.

CH3CH3

H

HH

OCH3

HOOH

O

OCH3

OH

O

OCH3

OH

OH

H

O O

H OH

Digitossina

GLICOSIDECARDIOATTIVO

IdrolisiChimica oEnzimatica

GENINA o AGLICONE+

ZUCCHERO

3 molecole di Digitossosio

HO

ZUCCHERI

O

CH2HOOH

HO

OH

OHD-Glucosio

OOH

L-Ramnosio

HO

CH3

OH OH

OOH

D-DigitossosioOH

CH3

HO

OOH

D-CimarosioOCH3

CH3

HO

OOH

L-Ramnosio

HOCH3

OCH3

HO

GENINE

HOH

H

O O

H OH

H

Digitossigenina

314

3 e 14 -OH

HOH

H

O O

H OH

H

Gitossigenina

OH

HOH

H

O O

H OH

H

Digossigenina

OH

HO

OHC

OH

H

O O

H OH

H

K-Strofantidina

HO

CH2

OH

H

O O

H OH

H

g-Strofantidina

HOHO

HO

HO

H

H OH

H

Scillarenina

O

O

HO

OHC

H

H

O O

H OH

H

Cannogenina

Modello recettoriale per i digitaliciModello recettoriale per i digitalici

L’interazione inizia con un attrazione a lunga distanza tra il lattone ed il sito A; quindi si hanno due punti di attacco del lattone al recettore.Lo steroide possiede con il sito B interazioni a breve distanza di van der Waals e/o di tipo idrofobico che sono rinforzate da interazioni sopra la molecola dovute ad un riarrangiamentodella tasca recettoriale come mostrato nella parte I della figura.L’interazione del residuo zuccherino con il sito C aumenta molto la stabilità del complesso, dandogli la caratteristica di pseudo-irreversibilità. In figura è mostrato solamente uno zucchero poiché è il residuo zuccherino più vicino alla genina che è principalmente coinvolto nel legame. Studi di SAR indicano la presenza di gruppi nucleofili nei siti A e C.Il riarrangiamento della tasca recettoriale come mostrato nella parte I determina un effetto allosterico che media l’attività biologica. Il modello è compatibile con i dati per l’inibizione della Na+, K+-ATPasi e con gli effetti sulla contrattilità del miocardio.

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'

L'azione farmacologica è legata alla componente steroideain quanto le genine libere provocano i medesimi effetti.

Di particolare rilievo sono:1- la giunzione cis degli anelli A-B e C-D2- la giunzione trans degli anelli B-C3- la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14

Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se importanti, non sono indispensabili per l'attività in quantopossono essere sostituiti da gruppi con caratteristiche stereoelettroniche simili.

La parte zuccherina ha grande influenza sulle proprietà farmacocinetiche (assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, distribuzione, metabolismo).

L'anello lattonico può essere sostituito con una catena lineare del tipo:

CH CH C A

R

HC C

HC

R

A

+ -

HO

HOH

OH

R

R

Attività Biologica(Potenza relativa)

EffettiInotropi Positivi

Inibizione dellaNa+, K+-ATPasi

O O

(digitossigenina)

CH

CH C OOCH3

CH2 CH2 C OOCH3

CH

CH C OOH

CH

CH

CH C OOCH3

CH

CH

CH C OOCH2CH3

CH

N C NHNH2

NH

CH

N C ONH2

NH

CH

CH C N

100 100

50 130

Inattivo Inattivo

Inattivo Inattivo

0.4 3

3 9

70 110

20 14

Inattivo Inattivo

Sostituzione del lattone della digitossigenina con catene aperte di diversa somiglianza sterica ed elettronica al lattone.

GLICOSIDI CARDIACI E LORO COSTITUZIONE

Prove-nienza

Dig

itali s

Stro

phan

thus

Th e

v et ia

peru

vian

aU

rgin

eam

aritt

ima

Glicoside (Specialità medicinale®) Genina Residuo zuccherino1

- Purpureaglucoside A- Digitossina (Digilong, Digimerck)- Purpureaglicoside B- Gitossina- Lanatoside A (Adigal)- Acetildigitossina (Acylanid)- Lanatoside B (Pandigal2)- Acetilgitossina- Lanatoside C (Cedilanid, Desaci-Desacetillana-Toside C)- -Acetildigossina (Dioxanin, Cedigossina)- Digossina (Digomal, Lanicor)- k-Strofantoside (Kombetin3)- k-Strofantina (Kombetin3)- Cimarina (k-Strofantina ) (Alvonal MR)- g-Strofantina (Ouabaina) (Purostrophan)

- Tevetina A- Peruvoside (Largitol)

- Glucoscillarene- Scillarene- Proscillaridina (Caradrin, Stellarid, Talusin)

DigitossigeninaDigitossigenina

GitossigeninaGitossigeninaDigitossigenina

Digitossigenina

Gitossigenina

GitossigeninaDigossigenina

Digossigenina

Digossigenina

k-Strofantidina

k-Strofantidina

k-Strofantidina

g-Strofantidina

CannogeninaCannogenina

ScillareninaScillareninaScillarenina

-D-D-D-G-D-D-D

-D-D-D-G-D-D-D-D-D-A-G

-D-D-A

-D-D-A-G

-D-D-A-D-D-A-G

-D-D-A

-D-D-D

-C-G-G

-C-G

-C

-R

-T-G-G-T

-R-G-G-R-G-R

1 A = Acetil-digitossosio; C = D-Cimarosio; D = D-Digitossosio; G = D-Glucosio; R = L-Ramnosio; T = L-Tevetosio2 In miscela con Lanatoside e Lanatoside C3 Miscela formata da k-Strofantoside, k-Strofantina e da Cimarina, che viene indicata come k-strofantina

TOSSICITA' DEI DIGITALICI

Questi composti sono caratterizzati da un basso indice terapeutico.La tossicità è dovuta ad un aumento eccessivo della concentrazione di Ca++ intracellulare ed interessa diversi distretti dell'organismo.- CUORE: palpitazioni, aritmie, fibrillazione ventricolare- S.N.C.: mal di testa, fatica, confusione- APPARATO G.I.: anoressia, vomito, diarrea- SISTEMA VISIVO: vista annebbiata, visione colorata (aloni verdi o gialli intorno alle luci)

La tossicità viene aggravata in caso di concomitante somministrazione di diuretici tiazidici poichè la diminuzione del K+ extracellulare determina un'ulteriore inibizione della pompa Na+/K+ ATPasi.

TRATTAMENTO IN CASO DI INTOSSICAZIONE

- Immediata sospensione del digitalico e somministrazione disali di K+.- Utilizzo di farmaci antiaritmici (Fenitoina, Lidocaina).

FARMACOCINETICADI DIGOSSINA E DIGITOSSINA

Digossina Digitossina

Assorbimentogastro-intestinale

Emivita media

Legame alleproteine

Ricircoloentero-epatico

Escrezione

Conc. plasmatica

Terap.

Toss.

Effetto massimodopo

Durata d'azione

70-85% 95-100%

1.5 dì 5-7 dì

25-30% 90-95%

5% 25%

Renale(non mod.)

Met. epatico edescrezione renale

1-2 mgr/mL 15-30 mgr/mL

>2.5 mgr/mL >50 mgr/mL

4-6 ore(via orale)

6-12 ore(via orale)

6 giorni 3 settimane

Proprietà farmacocinetiche di alcuni glicosidi cardiaci

Principioattivo

Grado diassorbimento(%)

Grado diinattivazione(%)

Grado diattività totale(mg)

Grado dimantenimento(mg/giorno)

Digitossina

Digossina

g-Strofantina

Lanatoside C

- e -Acetildigossina

-Metildigossina

Meproscillarina

90-100

65-70

<10

30-40

80

90

60-70

7

20

40

20

20

20

40

1.2-1.5

1.5-2.0

0.65

2.0

1.6-1.8

1.3-1.4

1.2-1.5

0.10-0.15

0.25-0.50

0.25

1.0

0.4

0.2-0.3

0.5-0.75

p.o.

p.o.

p.o.

p.o.

p.o.

p.o.

i.v.

- La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed è lentamente escreta per cui determina fenomeni diaccumulo e quindi di tossicità.

- La Digossina è considerata il glicoside di elezione. Hauna persistenza nell'organismo inferiore a quella delladigitossina per la maggiore idrofilia.

O

R

OHD-D-D-O

O

R = H

R = OH

DigitossinaDigossina

Composti naturali

O O

OH

HOHOH2CHO

OHO

-L-Ramnosio Ouabaina

O O

OH

HO

-D-Digitossosio

R

-D-Digitossosio-D-Digitossosio

R = OH

R = HDigossinaDigitossina

Composti di sintesi

O

OH

HO

-D-Glucosio

O

R2R1

O

OH

HO

-D-Glucosio

O

Derivato della Digitossigenina con migliore indice terapeutico

R1 = H, R2 = H

R1 = CH3, R2 = H (23 R)R1 = H, R2 = CH3 (23 S)

23

Actodigina

Metilactodigina

Questi composti mostrano una piùrapida insorgenza dell'azione, unamaggiore reversibilità della tossicità e un migliore indice terapeutico.

L'unità zuccherina più vicina alla genina sembra esserecoinvolta nell'interazione con il recettore anche se lemodificazioni di questa porzione influenzano in modoparticolare le proprietà farmacocinetiche. Variazioni strutturali di questa unità hanno portato alla scoperta di nuovi digitalici.

H3C

CH3

OH

H

O O

OOCH3

H2NOH

OH

ASI-222

H3C

CH3

OH

H

O

OOHOH2C

OH

OH

Actodigin

HO

O

Il composto ASI-222, che possiede un ammino-zucchero,presenta un indice terapeutico migliore.

L'Actodigin è caratterizzato da un indice terapeutico ancora più elevato, bassa potenza, rapido instaurarsidell'azione e reversibilità degli effetti (per gli altridigitalici lo è solo parzialmente).

Si ammette che l'interazione del lattone con il SITO A impedisce, per ragioni steriche, l'interazione dellozucchero con il SITO C. Pertanto il glicoside agiscecome una genina.

OCH3

HOOH

O

OCH3

OH

O

OCH3

OH

OH

H

O O

H OH

HO

Digossina

OCH3

OOH

O

OCH3

OH

O

OCH3

OH

OH

H

O O

H OH

HO

OC

-Acetildigossina(Beta-Acigoxin)

-Metildigossina(Lanitop)

H3CO

CH3

H3COOH

O

OCH3

OH

O

OCH3

OH

OH

H

O O

H OH

HO

CH3COOHDicicloesil-carbodiimmide

(CH3O)2SO2Ba(OH)2, Al2O3

Composti semisintetici

OCH3

OOH

O

OCH3

OH

O

OCH3

OH

OH

H

O O

H OH

HO

R

R = CH3CO

R = CH3

-Acetildigossina (Beta-Acigoxin)-Metildigossina (Lanitop)

OCH3

OO

O

OCH3

O

O

OCH3

O

OH

H

O O

H OH

OCCO CH3

H3CCO CH3

CO CH3

O CO CH3

Pentigossina (Cornacid Cor)

O OCH3

HO

O

HH OH

OO

OH

H3C

Meproscillarina (Clift)

OCH3

HOOH

O

OCH3

OH

O

OCH3

OH

OH

H

O O

H OH

Gitossina

OH

OCH3

OO

O

OCH3

O

O

OCH3

O

OH

H

O O

H OH

OCCO CH3

H3CCO CH3

CO CH3

O CO CH3

Pentigossina (Cornacid Cor)

(CH3CO)2O

O OCH3

HO

O

HH OH

OO

OH

H3C

Meproscillarina (Clift)

HO OCH3

HO

O

HH OH

OO

OH L-Ramnosio-Scillarenina

HC(OC2H5)3

HO OCH3

O

O

O

OC2H5H

1. CH3I, NaH2. HCl, CH3OH

I problemi associati all'uso dei glicosidi cardiaci hannostimolato la ricerca di nuovi agenti cardiotonici. Composti con effetto inotropo posito che si possono utilizzare inalternativa ai glicosidi cardioattivi sono gli attivatori deirecettori adrenergici e dopaminergici e gli inibitori dellefosfodiesterasi (PDE).

AGONISTI ADRENERGICIE DOPAMINERGICI

- I recettori 1 mediano l'effetto inotropo positivo in quanto la loro attivazione provoca scompensi, aritmie etachicardia.- I recettori 2 mediano l'effetto inotropo positivo a livello cardiaco e a livello vascolare, infatti inducendo vasodilatazione arteriosa periferica, riducono il postcarico.

- I recettori D2 mediano l'effetto inotropo positivo provocando vasodilatazione indiretta per inibizione del rilascio di NA.

- I recettori D1 mediano l'effetto inotropo positivo provocando vasodilatazione diretta.

NH

HOOH

CH CH2

CH3

CH2 OH

(+) e (-) Dobutamina

-Agonista 1: forza di contrazione cardiaca, pressione per effetto vasocostrittivo

- Antagonista 1: annulla gli effetti agonisti dell'enantiomero (-)

- Agonista 1 e 2: forza e frequenza cardiaca(+)

(-)

INIBITORI DELLAFOSFODIESTERASI (PDE)

ATP cAMP

5'-AMP

Adenilatociclasi

Mitocondri PDE

Il cAMP stimola la liberazione di Ca++ quindi provocala contrazione del muscolo cardiaco ed un maggiorerilassamento della muscolatura vascolare.Per aumentare la concentrazione di cAMP possiamo:- stimolare l'adenilato ciclasi- inibire la PDE

Tra i composti inotropi non glicosidici, inibitori dellafosfodiesterasi, quelli utilizzati come farmaci sonol'Amrinone e il Milrinone.

N

N

H

NH2

O

Amrinone (Inocor)

N

N

H

CN

O

H3C

Milrinone (Primacor)

Gli effetti inotropi di questi composti sono dovuti alla inibizione della fosfodiesterasi FIII specifica per ilcAMP. In tale modo si ha un aumento di cAMP cheprovoca un incremento della concentrazione di Ca++intracellulare con conseguente aumento dellacontrattilità.

Gli effetti collaterali provocati dall'Amrinone sonodisturbi gastro-intestinali e trombocitopenia.

SENSIBILIZZATORI DELLE MIOFIBRILLE AL Ca++

N

HNO

CH3 NH

NOCH3

Pimobendano

N NH

N

H3CO

SOCH3

Sulmazolo

Questi composti non sono inibitori della Na+/K+ ATPasi,non sono simpaticomimetici, non inibiscono la PDE, masvolgono la loro azione inotropa aumentando lasensibilità delle strutture contrattili che, a parità diconcentrazione di Ca++, si contraggono maggiormente.

FARMACIFARMACIANTIANGINOSIANTIANGINOSI

FARMACI ANTIANGINOSIL'obiettivo di questi farmaci è il trattamento dei disturbidel circolo coronarico. La conseguenza di un flussoematico coronarico insufficiente di breve durata è l'angina pectoris . Una carente irrorazione del miocardio di lungadurata o la mancata irrorazione di una parte del muscolocardiaco porta all' infarto del miocardio con necroscellulare nel distretto interessato.Finalità primaria dei farmaci antianginosi è la rimozionedello squilibrio fra il fabbisogno e la disponibilitàdell'ossigeno necessario per le attività metaboliche.

Riducono la forza di contrazione e la frequenza cardiaca ( -Bloccanti)Riducono il riflusso venoso (Nitriti e Nitrati organici)

Favoriscono l'afflusso di sangue al muscolo cardiaco (Coronarodilatatori)Operano attraverso una serie di meccanismi congiunti:a) riduzione diretta del lavoro del cuoreb) miglioramento dell'afflusso di sanguec) miglioramento della resistenza periferica (Ca++ Antagonisti + KCO)

1-

2-

3-

4-

I farmaci impiegati nel trattamento dell'angina pectoris agiscono nel seguente modo:

Esistono tre tipi di angina:- Angina stabile (o da sforzo) dovuta ad uno sforzo o ad uno stress emotivo.- Angina variante dovuta a spasmi delle coronarie, insorge ingenere a riposo.- Angina instabile dovuta alla presenza di placche aterosclerotiche e alla formazione di trombi a livello coronarico.

-BLOCCANTI

Questi composti diminuiscono la frequenza cardiaca e la forza di contrazione del cuore bloccando il sistema nervoso simpatico. Vengono utilizzati nelle manifestazioni ischemicheda sforzo fisico e nella profilassi dell'angina pectoris. Riducono il flusso di Ca++, inibendo la fosforilazione delle proteine del sarcolemma che utilizza cAMP.

O CH2 CH CH2

OH

NH CHCH3

CH3

Propranololo

NITRITI E NITRATI ORGANICI

Sono esteri dell'acido nitroso (nitrito di isoamile) e dell'acido nitrico (nitroglicerina, isosorbide dinitrato, etc.). Esplicano il loro effetto farmacologico attraverso la generazione di NO il quale, attivando l'enzima guanilato ciclasi, determina un incremento di cGMP.In tal modo questi composti provocano il rilassamento della muscolatura liscia dei vasi, in particolare determinano una marcata dilatazione delle vene con riduzione della pressione venosa.

Esercitano la loro azione mediante:

1- Riduzione del consumo di ossigeno.Il rilasciamento della muscolatura liscia determina :- PRECARICO e quindi diminuzione del ritorno venoso al cuore per cui lo stress di parete è ridotto e la contrazione del cuore diminuisce (< LAVORO)- POSTCARICO e quindi diminuzione del lavoro del cuore (< LAVORO)Il minore lavoro del cuore significa una minore richiesta di ossigeno.2- Ridistribuzione del flusso coronarico attraverso le areeischemiche.Questi composti sono in grado di facilitare il circolocollaterale e quindi aumentano la disponibilità di ossigeno.3- Rimozione dello spasmo coronarico nell'angina pectorisvariante.In generale tali derivati hanno una modesta azionecoronarodilatatrice, però nelle forme di angina pectoriscausate da spasmo coronarico, agiscono direttamenteprovocando un rilassamento della parete del vaso. Anche lediidropiridine (Calcio antagonisti) sono efficaci in questasituazione.

Meccanismo d'azione dei nitrati

L-Arg = L-arginina; GTP = guanosina 5'-trifosfato; cGMP = guanosinaciclica 3',5'-monofosfato; PKG = proteina chinasi dipendente dal cGMP.

H2N COOH

H

NH

CNH2HN

L-Arginina

H2N COOH

H

NH

CNH2O

L-Citrullina

Confronto degli effetti dei nitrati organici edi un vasodilatatore arteriolare (Dipiridamolo)

sulla circolazione coronarica.

A. Controllo.B. I Nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior passaggio di sangue attraverso la regione poco perfusa (soprattutto per deviazione dall’area perfusa adeguatamente).C. Il Dipiridamolo dilata le arteriole, aumentando il flusso attraverso l’area normale a spese dell’area ischemica (in cui le arteriole sono comunque pienamente dilatate).

COMPOSTI USATI IN TERAPIA

Nitrito di IsoamileCH3

CHCH3

CH2 CH2 O N O

Si somministra per inalazione. Ha azione istantanea ma di breve durata (1-5 min).

CH3CH

CH3

CH2 CH2 OH + NaNO2H2SO4 Nitrito di

Isoamile

NitroglicerinaCH2

CH

O NO2

O

CH2

NO2

O NO2

CH2

CH

OH

OH

CH2 OH

+ HNO3/ H2SO4 Nitroglicerina

Si somministra in compresse sublinguali e in cerotti transdermici. La durata d'azione è di circa 1h. Viene rapidamente metabolizzato a nitrito inorganico dal fegato ad opera dell'enzima glutatione-nitrato riduttasi.

Isosorbide dinitrato

Si somministra in compresse sublinguali (2.5-10 mgr) ogni 4-6h. Il tempo di insorgenza dell'azione è piùlento della nitroglicerina (3min), ma la duratad'azione è maggiore.

O

OO2NO H

H ONO2

ALTRI COMPOSTI AD AZIONE PROLUNGATA:

CH2

C

O NO2

CH2 O NO2

CH2

CH2

O NO2

O NO2

Mannitolotetranitrato

CH2

CH

O NO2

CH

O NO2

O

CH2 O

NO2

NO2

Pentaeritrolotetranitrato

CH2

C

O NO2

HO

C HO

CH O

CH O

CH2 O

Eritrolotetranitrato

NO2

NO2

NO2

O2N

O2N

Gli effetti collaterali provocati da questi composti sono:- mal di testa di origine vascolare e- ipotensione posturale.

Molsidomina(Corvasal)

N

NO

N

O

N COOC2H5

N

NO

N

O

N COOC2H5

N

NO

N

O

N COOC2H5

Viene somministrata per via orale e raggiunge laconcentrazione plasmatica massima dopo 30-60 minuti.

MolsidominaEnzima (fegato) N

NO

N

O

NH

OH

NO N

N

CH2

O

CNOX

NO N

N

CH2

O

CN

NO N CH2 CN + NO.

NO N CH CN + H+

inattivo

Attiva la guanilato-ciclasi che trasforma il GTP in cGMP

.

Linsidomina

radicale catione

Sintesi della Linsidomina e della Molsidomina

O N H O N C NH2

O

O N NH2 O N NH CH2

C N

O N N CH2

C NNO

O N N CH

CNH

NO .HCl

O N N CH

CN

NO COOC2H5

Molsidomina

Linsidomina

KO C NHCl

NaNO2

NaOCl

HCl

C OH

H

NaOH

NaCNHCl

HCl

NaHCO3

Cl COOC2H5

CORONARODILATATORI

N

NN

NN

NN

N

OH

OHHO

OH

Sintesi del Dipiridamolo

NH2

NH2

OCOOC2H5

CH3O

OH- N

N

O

O

H

HCH3

+N

N

OH

HO CH3

N

N

O

O

H

HCOOH

NO2HNO3

H2SO4

N

N

O

O

H

HCOOH

NH2H2

Pd/C

NH2

NH2

O

N

NN

NO

OO

OH

H

H

H

N

NN

NOH

HOOH

OHPCl5

Dipiridamolo

N

NN

NCl

ClCl

Cl

NH2N

NN

N

Cl

Cl

Agisce diminuendo la ricaptazione di Adenosina. Viene utilizzato nella prevenzione dell'angina pectoris, nelle insufficienzecoronariche e negli stati post-infartuali per terapie prolungate.Si somministra per os.

N

NHN

CH2CH2OHCH2CH2OH Dipiridamolo

2

4 6

8

KHELLINA E DERIVATI

O

OCH3

OCH3

O

CH3O

Benzofurano Cromone

KhellinaLa Khellina è un prodotto naturale che si ricava dai semie dai frutti della Amni Visnaga. E' un coronarodilatatore,ma è anche un broncodilatante ed uno spasmolitico.Viene somministrata per os, intramuscolo e per viarettale.Gli effetti collaterali che può generare sono nausea,vomito e reazioni allergiche.

Molto più utilizzati in terapia sono i prodotti di semplificazione strutturale.

O

O

Eflossato

OEtOOC

L'Eflossato è molto usato nell'insufficienza coronarica e negli stati anginosi. E' più attivo della Khellina epresenta minori effetti collaterali. Viene somministratoper os.

O

O

CH3

Metilcromone(Cromonalgina)

E' uno spasmolitico utile negli stati anginosi e nelle coliche biliari, intestinali e renali.

Sintesi del Metilcromone

OH

CH3CH2COCl+

O CO CH2CH3

OH

CH3

O

N

COClCOOEt

O COOEt

CH3O

O

O

O

COOEt

CH3

O

O

CH3

- H2O 1) Idrolisi

2) - CO2

AlCl3

O

Carbocromene

Ha gli stessi impieghi dei composti precedenti. Si somministra per os e per endovena.

Sintesi del Carbocromene

OEtOOC O

CH3

NC2H5

C2H5

.HCl

CH3

C

CH2

COOEt

O+ Cl CH2 CH2 N

C2H5

C2H5

EtO- Na+COCH3

CH

COOEt

CH2 CH2 NC2H5

C2H5

HO OH

H2SO4O

CH3

HO O

CH2CH2NC2H5

C2H5

K2CO3

BrH2C COOEt

Carbocromene

FARMACIFARMACICALCIO ANTAGONISTICALCIO ANTAGONISTI

CALCIO ANTAGONISTI

La concentrazione di Ca++ all'interno della cellula determina la contrazione della muscolatura liscia e del miocardio.I calcio antagonisti sono composti che bloccano il flusso diCa++ dall'esterno all'interno della cellula e possono essereutilizzati come:1- ANTIANGINOSI: in quanto controbilanciano la contrazione ischemica dolorosa delle arterie coronariche.2- ANTIARITMICI: poichè regolano la frequenza cardiaca.3- IPOTENSIVI: perchè rilassano la muscolatura liscia vasale.

I Calcio Antagonisti che interferiscono in modo specifico con i canali del Calcio vengono suddivisi in tre classi:

A- DIIDROPIRIDINE (DHP)

N

NO2

COOCH3

CH3

H3COOC

H3C

H

B- FENILALCHILAMMINE

Nifedipina

C- BENZOTIAZEPINE

Verapamil

Diltiazem

H3CO

H3CO

C (CH2)3

CH

CN

CH3H3C

N (CH2)2

CH3

OCH3

OCH3

N

S

OCH2

OCOCH3

OCH3

CH2 NCH3

CH3

Composti non appartenenti ai tre gruppi principali:

DIFENILALCHILAMMINE

CH2CH CH2 NH CH (CH2)n

CH3

n = 0 Fendilinan = 1 Prenilamina

NCH N CH2 C CH

H

R

R

R = H CinnarizinaR = F Flunarizina

Questi composti sono più attivi sulle coronarie che sul cuore. Probabilmente l'attività coronarodilatatrice è causata da un'interazione con la Calmodulina.

Effetti di alcuni Calcio Antagonisti

Flusso coronarico

Vasodilatazione periferica

Frequenza

Forza di contrazione

Conduzione nodo AV

Verapamile Nifedipina Diltiazem

O , O ,

O , O ,

O

Aumento; Diminuzione; Effetto variabile; O Nessun effetto

CANALI IONICI

I passaggi attraverso la membrana giocano ruoli cardinali nel controllo di

una varietà di processi fisiologici.

Passaggi ionici cellulari

Interno EsternoL Ca++

Ca++

Ca++

K+

Cl-

Ca++

3 Na+

2 K+

3 Na+

T

N

[Ca++]i 0.1 M

[K+]i 150 mM

[Cl-]i 30 mM

[Na+]i 12 mM

[Ca++]e 1.2 mM

[K+]e 4.5 mM

[Cl-]e 140 mM

[Na+]i 140 mMA.T.P.asi

Effetti farmacologici dei calcio antagonistie loro utilizzi terapeutici

Bloccanti dei canali del calcio

Inibizione della corrente di ingresso del calcio

Tessuto del miocardio

Tessuto nodale

Muscolatura lisciavascolare

Inotropismo negativo

Cronotropismo negativoDromotropismo negativo

Vasodilatazione periferica e coronarica

Diminuzione della richiesta di

O2

Aumento del rifornimento di

O2

Consumo bilanciato di O2 del

miocardio

Disturbi ischemici del cuore Ipertensione

CONTRAZIONE DEL MUSCOLO CARDIACO

ACTINA + MIOSINA ACTOMIOSINA

Ca++

TROPONINATROPOMIOSINA

CONTRAZIONE

DEPOLARIZZAZIONE

RILASSAMENTO DEL MUSCOLO CARDIACO

[Ca++] = 10-3 M

Effetti della Nifedipina, Bay K 8644 e Nitrendipina sulla pressione ventricolare sinistra e sulla pressione di perfusione coronarica(indice indiretto delle resistenze coronariche dal momento che, nel nostro preparato, il flusso coronarico è mantenuto costante) di cuori di coniglio isolati e perfusi alla Langerdorff.

Inibizione dell'attivazione enzimatica del complesso calcio-calmodulina da parte di

farmaci antagonisti della calmodulina

La conformazione attiva della calmodulina ottenutaper legame degli ioni calcio espone i siti di interazioneper l'enzima e per il farmaco. L'interferenza delfarmaco con la calmodulina può impedire l'interazione del complesso calcio-calmodulina con l'enzima econseguentemente la risposta biologica.

REAZIONI COINVOLTE NELLA CONTRAZIONE DEL MUSCOLO LISCIO E

DEI MUSCOLI CARDIACO E SCHELETRICO ATTIVATI DALLO IONE CALCIO

CONTRAZIONE DEL MUSCOLO LISCIO

Rappresentazione schematica del processo di contrazionedel muscolo liscio vascolare.

RILASSAMENTO DEL MUSCOLO LISCIO

Rappresentazione schematica del processo di decontrazionedel muscolo liscio vascolare.

Sistema contrattile nella muscolatura liscia vasale

VOC = Canali voltaggio dipendenti

ROC = Canali recettore dipendenti

DAG = Diacilglicerolo

MLCK = Catena leggera della miosina chinasi

cAMP = Adenosina monofosfato ciclica

PLC = Fosfolipasi C

SR = Reticolo sarcoplasmatico

ATP = Adenosina trifosfato

ADP = Adenosina difosfato

AC = Adenilato ciclasi

CaM = Calmodulina

IP3 = Inositolo trifosfato

Il Ca ++ entra nel citoplasma attraverso i VOCs (VoltagOperated Channels) quando si instaura il potenziale d'azionecausato da stimolazione elettrica.Però il Ca++ può raggiungere il citoplasma anche attraverso i ROCs (Receptor Operated Channels) presenti nelle cellulemuscolari e non muscolari.

Calcio necessario alla contrazione nei diversi distretti:

MUSCOLO SCHELETRICO:Il Calcio necessario alla contrazione deriva quasiesclusivamente dal reticolo sarcoplasmatico e nondal Calcio ext.

MIOCITI TRACHEO-BRONCHIALI:Per la contrazione è più importante il Calcioliberato dai depositi intracellulari (IP3 come 2° messaggero) in seguito all'azione di istamina eserotonina.

SECREZIONE GHIANDOLAREE' un processo Calcio dipendente che però non richiede grandi quantità di Calcio.

Selettività d'azione su CUORE e VASI

STRUTTURA SECONDARIASTRUTTURA SECONDARIADELLA CALMODULINADELLA CALMODULINA

Rappresentazione schematica della struttura della Calmodulina con iquattro domini che legano il calcio. I domini I e II si trovano sui segmentiS1 e S2 della parte N-terminale (Ac-N-), i domini III e IV si trovano suisegmenti S3 e S4 della parte C-terminale (-COOH). Il trattamento dellaCalmodulina con tripsina dopo saturazione con calcio porta ai frammentitriptici 1-75 e 76-148, dovuti all'attacco della tripsina alla Lisina-75.

CANALI VOCs(Voltage Operated Channels)

I canali VOCs sono stati raggruppati in tre categorie sullabase delle proprietà elettrofisiologiche:1- Tipo L (Long lasting) : mediano l'ingresso di Ca++ nelcitoplasma ad alti voltaggi (> -30mV). Vengono inattivati a-60/-10mV.2- Tipo T (Transiente) : sono canali rapidi attivati a bassivoltaggi (> -65mV). Vengono inattivati a -100/-65mV.3- Tipo N (Neuronale): sono localizzati prevalentemente nei neuroni. Vengono attivati a potenziali medi (-40mV) einattivati a -120/-30mV.I tipi L e T sono presenti nelle cellule della muscolaturacardiaca, liscia e dello scheletro.

RAPPRESENTAZIONE DEL CANALE DI TIPO L

1 12

Ca++

Esterno

Citoplasma

Sarcolemma

PP

Siti diidropiridinici

Sito fenilalchilammine

Il canale di tipo L è costituito da diverse subunità 1, 2, , , che possiedono differenti pesi molecolari:

PM 1 = 195 KDa; PM 2 + = 170 KDa;PM = 65 KDa; PM = 32 KDa;

SitoAttivatore

Antagonisti1,4 Diidropiridine

SitoFenilalchilammine

SitoBenzotiazepine

Porodel Ca++

H3CO

H3CO

C(CH2)3N(CH3)2

OCH3

OCH3

iPr

CN

CH3

Verapamil

NH

NO2

H3COOC COOCH3

CH3H3C

Nifedipina

N

S

OCH2CH2N(CH3)2

OCOCH3

OCH3

Diltiazem

AmlodipinaFelodipinaIsradipinaNicardipinaNimodipina

Struttura della subunitStruttura della subunitàà 11

Dati funzionali e strutturali suggeriscono che le regioniaccessibili dal lato extracellulare nei domini III e IV(IIIS5-IIIS6) partecipano nella formazione del dominio dilegame delle diidropiridine.Invece residui sul lato intracellulare del dominio IVS6partecipano nella formazione del dominio di legame dellefenilalchilammine accessibile dal citoplasma.

NH

H3COOC

H3C

COOCH3

CH3

NO2

NH

H3COOC

H3C

COOC2H5

CH3

NO2

Nifedipina

NH

H3COOC

H3C

COOCH2CH(CH3)2

CH3

NO2

NH

(CH3)2CHOOC

H3C

COOCH2CH2OCH3

CH3

NO2

Nisoldipina

Nimodipina

Nitrendipina

NH

H3COOC

H3C

COOCH2CH2N

CH3

NO2

Nicardipina

CH3

CH2Ph

NH

H3COOC

H3C

COOC2H5

CH2OCH2CH2NH2

Cl

NH

H3COOC

H3C

COOC2H5

CH3

Cl

Amlodipina

Cl

Felodipina

CLASSIFICAZIONEDEI CALCIO ANTAGONISTI

Verapamil (1:1)

Diltiazem (5:1)

1,4-Diidropiridine

Nifedipina (20:1)

Nicardipina

Isradipina

Amlodipina

Felodipina

Vasodilatazione Contrattilità Conduzione A-V

++ +++ +++

++ ++ ++

+++ + 0

++++ 0 0

(Rapporto di attività vasi/cuore)

Relazioni struttura-attivitàdelle Diidropiridine

N

H

p

m

o

R3-OOC COO-R2

CH3H3C

H

R1

1

4

2

35

6

Centrochirale

Importante funzione amminica secondaria non protonata a pH fisiologici

Le DHP sono riconosciute dai recettori specificiattraverso il gruppo fenilico che viene accolto in unasacca lipofila e orienta il resto della molecola verso glialtri siti di interazione. Per questa ragione l'ingombro sterico e la posizione dei sostituenti sul sistemaaromatico sono più importanti degli effetti elettronici.Le sostituzioni in orto e meta portano ad unaconformazione più favorevole all'interazione con ilrecettore. Sostituzioni in para sono svantaggiose.

Sostituzioni sul fenile:- o > m >> p- elettronattr. > elettrondon.- massima attività con NO2

piccoli gruppi sono preferiti

R2:

sono tollerati gruppi alchilici voluminosi

R2:

sono tollerati gruppi alchilici più voluminosi di CH3

2:

optimum sono piccoli gruppi alchilici

6:

NH

ROOC

H3C CH3

X

O

X = O, O-(CH2)1-2, O-(CH2)2-5-O

80

60

40

20

01 10 102 103 104 105

KI (nM)

6

7

12

98

11

10

Diidropiridine bloccanti i canali del Ca++

N

NO2

H3COOC

H3C

COOCH3

CH3

HN

H3CH2COOC

H3C

COOCH3

CH3

H

NO2

N

H3COOC

H3C

COOCH(CH3)2

CH3

H

NO

N

N

H3COOC

H3C

COOCH2CH3

H

Cl

ONH2 N

H3CH2COOC

H3C

COOCH2CH3

CH3

H

O CH3

CH3

CH3O

Nifedipina (Adalat)Biodisponibilità 50-60%Durata d'azione 4-8 hDose: 10mg 3 volte al giorno

NitrendipinaBiodisponibilità 16%Emivita 8-10 h

IsradipinaBiodisponibilità 19%Emivita 8 h

Amlodipina (Norvasc)DHP di 2a generazione:Migliore biodisponibilità 65%Lunga emivita 34-58 hDose: 5-10mg/giorno

Lacidipina

Orientamento del sostituente 4-fenilico nelle 1,4-diidropiridine conconformazione antiperiplanare (---) e sinperiplanare ( )

NH

H3C C O R2

O

H

o

m

p

COR1

O

H3C

1 4NH

O

R1

O

OR2

O

H

H3C

H3C

p

mo

1 4

NH

CH3H3CO2C

H

H3CO2C CH3X

X'

Conformazioni allo stato solido e in soluzione in una serie di 2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-1,4-diidropiridine fenil sostituite

Sostituentefenilico

Stato solidosp/ap

Soluzionesp/ap

3-CN3-NO2

2-Cl2-Cl, 3-NO2

2-Cl, 4-NO2

2-Cl, 5-NO2

2-NO2

sp

sp

sp/apsp

sp

spsp

41:59

52:48

73:27

60:40

80:20

77:2390:10

METABOLISMO

L’ossidazione dei derivati piridinici è la principale via di inattivazione metabolica. Gli enzimi coinvolti sono gli enzimi epatici citocromo P-450.La co-somministrazione di derivati 1,4-DHP con succo di pompelmo determina un aumento della concentrazione sistemica di DHP. Questo effetto èprobabilmente causato da una inibizione degli enzimi intestinali CYP450 da parte dei flavonoidi e delle furocumarine del succo di pompelmo.

N

Ar

H3C

H

CH3

OCH3H3CO

O O

1 23

456

La struttura diidropiridinica è essenziale in quanto latrasformazione in piridina (ossidazione) o la riduzione atetraidropiridina o esaidropiridina (piperidina) provoca la perdita di attività.

Piccoli sostituenti elettronattrattori (CH2F) in posizione 2 sono vantaggiosi.

Le diverse dimensioni dei gruppi R2 e R3 influenzano la selettività.

La funzione amminica secondaria e i gruppi esterei (oequivalenti) costituiscono gli altri punti di attaccoimportanti . Il primo interagisce con amminoacidaccettori di protoni, i secondi con amminoacidi donatori di legami ad idrogeno.

L'interazione delle DHP con le proteine dei canali del Ca ++ è stereoselettiva . L'effetto antagonista è datodall'enantiomero R.

N

CF3

O2N

H3C

COOCH3

CH3

H

Bay K8644

Il racemo e l'enantiomero S(-) sono agonisti, mentre l'enantiomero R(+) è antagonista.

N

O2N COOCH(CH3)2

H3C CH3

H

H

N

ON

N

O2N COOCH3

H3C CH3

H

H

CF3

H

F3C

N

H3COOC NO2

H3C CH3

H

H

N

ON

N

(CH3)2HCOOC NO2

H3C CH3

H

(+)S-202-791 (-)R-202-791Agonista Antagonista

AntagonistaAgonista(-)S-Bay K8644 (+)R-Bay K8644

Relazioni struttura-attività degli antagonisti e degli agonisti 1,4-diidropiridinici

NH

H3C C

CR

O

R1

O

O

R2O

p

mo

NO

OAgonisti

Centro chirale: stereoselettività

Funzioni esteree migliori:-CO2R > COCH3 > CN > H

FondamentaleAngolo di torsione dell'arile

Sostituenti o > m >> pElettronattrattori >Elettrondonatori

Selettività per ingombro?

R = Piccoli alchiliR = AmmineR = Amminoalchili

Log 1/IC50 = 0.62 + 1.96 m - 0.44Lmeta - 3.26B1para - 1.51Lmeta1 + 14.23

n = 46, r = 0.90, s = 0.67, F = 33.93

Diidropiridine attivanti i canali del Ca++

N

N

O

N

O2N COOCH3

CH3H3C

H

PN 202791(+)S Agonista(-)R Antagonista

N

O2N COOCH3

CH3H3C

H

CF3

Bay K8644(-)S Agonista(+)R Antagonista

N

H3CH2COOC

H3C

H

OCHF2

CGP 28392

O

O

Sintesi di Hantzschdelle piridine

SINTESI DELLE DIIDROPIRIDINE

CHO

NO2

CH2

CH3C O

H3COOC

NH3

CH

CCH3O

COOCH3

+

CH

CH3C O

H3COOC

NO2

H2C

CCH3O

COOCH3

N

H3COOC

H3C

COOCH3

CH3

H

NO2

NifedipinaE' utilizzata nel trattamento dell'angina pectoris e nell'ipertensione arteriosa.

Sintesi di Hantzsch

CHO

NO2

CH2

CH3C O

H3COOC

NH3

+H2C

CCH3O

COOCH3

NO2

N

H

H3COOC

H3C

COOCH3

CH3

EtOH

CH2

CH3C O

H3COOC

NH3+CH2

CH3C NH

H3COOCCH

CH3C NH2

H3COOC

-amminocrotonatodi metile

CH2

CH3C O

H3COOC

+[NH3]

C

O2N

-H2OH

O

CCH3C

O

H3COOCC

O2N

H

Benzilidenacetilacetato

Knoevenagel

CH

CH3C NH2

H3COOCC

CCH3O

COOCH3CH

Michael

COOCH3C

CCH

H3COOC

C CH3C N CH3

O

H

O2NO2N

HH

COOCH3C

CCH

H3COOC

C CH3C N CH3

OH

H

O2N

H

COOCH3CH

CC

H3COOC

C CH3C N CH3

O

H

O2N

HH

COOCH3CH

CC

H3COOC

C CH3C N CH3

OH

H

O2N

H

H2O

COOCH3C

CC

H3COOC

C CH3C N CH3

H

O2N

HNifedipina

Sintesi dei singoli enantiomeri:A- Risoluzione di racematiB- Sintesi diastereoselettive

A- Risoluzione di racematiSintesi di Nicardipina e Manidipina

N

H3COOC COOCH3

CH3H3C

H

NO2

N

H3COOC COOCH3

CH3H3C

CH2OCH2CH3

NO2

N

H3COOC COOH

CH3H3C

CH2OCH2CH3

NO2

EtOCH2ClNaH

base1 eq.

N

H3COOC COOH

CH3H3C

CH2OCH2CH3

NO2

+-cin

conid

ina cinconina

N

H3COOC COO-

CH3H3C

CH2OCH2CH3

NO2

H

R-(-) S-(+)

N

HH3COOC COO-

CH3H3C

CH2OCH2CH3

H-cinconidina H-cinconina

O2N

N

H3COOC COOH

CH3H3C

H

NO2

H

R-(-) S-(+)

N

HH3COOC COOH

CH3H3C

H

O2N

HCl 1N HCl 1N

S-(+)1) PCl5

2)C6H5 CH2NCH3

CH2 CH2 OH N

HH3COOC COO

CH3H3C

H

O2N

CH2

CH2

NCH3H2C

R-NicardipinaE' 3 volte più attiva del suo enantiomero S

S-(+)1) PCl5

2) N NHOC6H5

C6H5

N

HH3COOC COO

CH3H3C

H

O2N

CH2

CH2

N

N

C6H5C6H5

R-ManidipinaE' 30-80 volte più potente del suo enantiomero S-(-)

B- Sintesi diastereoselettive

EtOOC H

NH2H3C

+O

CH3O

Cl

Cl O

H

SO2

O

CH3

CC6H5

C6H5C6H5

CH3COOHH2O

60 °C N

EtOOC COO

CH3H3C

H

HCl

Cl

SO2

OH

CH3

N

EtOOC COO

CH3H3C

H

HSO2

OH

CH3

+

Cl

Cl

N

EtOOC COOMe

CH3H3C

H

HCl

Cl

N

EtOOC COOMe

CH3H3C

H

HCl

Cl

Diastereoisomeri separabili per cromatografiaMeOH-KOH

CH3IMeOH-KOHCH3I

S-(+) Felodipina R-(-) Felodipinae.e. > 99% e.e. > 99%

BENZOTIAZEPINE

N

S

O

OCOCH3

NCH3

H3C

OCH3

SS

Cis

Diltiazem

La sostituzione di S con CH2 non influenza l'attività.

E' indispensabile la presenza di un gruppobasico con piccoli sostituenti (come visto per le DHP).

E' necessario il gruppo OCH3 nella posizione para dell'anello aromatico. Probabilmente agisce daaccettore di legame ad idrogeno.



Un aumento della lipofilia dovuto a sostituentiquali CF3 o la ramificazione della catena laterale ha un'influenza positiva sull'attività.

Relazioni struttura-attività

pka=7.7Atomo di azoto protonato a pH fisiologico

N

S

O

OCOCH3

H2C

OCH3

Cis

Diltiazem

CH2 NCH3

CH3

1 23

45

3-Acetossi-5-(2-dimetilamminoetil)-2-(4-metossifenil)-2,3-diidro-1,5-benzotiazepin-4-one

Sintesi del Diltiazem

SH

NH2

+

OCH3

CH CH COOCH3

O

N

S

OH

OH

OCH3

N

S

OH2C

OCOCH3

OCH3

CH2 NCH3CH3

1) N CH3CH3

Cl(CH2)2 NaNH2

2) (CH3CO)2O Py

separazionediastereoisomeri

Cis

(Trans)

risoluzione cis-(+)-diltiazem

cis + trans

**

**

E' un coronaro dilatatore usato nella terapia dell'insufficienza coronarica e angina da sforzo. Ha debole azione antiipertensiva.

Risoluzione cinetica del fenilglicidato, intermedio chiave nella sintesi del diltiazem

H

COOCH3H

O

CH3O

Fenilglicidatotrans - racemo

transesterificazioneEnzima:Chimotripsina

idrolisi

Enzima:Serratiamarcescens

H

COOCH3H

O

CH3O

H

COOHH

O

CH3O

S R

R S

CH3O

CHO

- CO2

+

H

COORH

O

CH3O

S R

(+ estere metilico enantiomero)

R = n-butR = CH2CH2CH2COOH

N

S

O

OCOCH3

NCH3

H3C

OCH3

SS

H

H

cis-(+)-diltiazem

Fenilalchilammine bloccanti i canali del Calcio

H3CO

H3CO

C

CN

CHCH3H3C

(CH2)3 N

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3

Verapamil

H3CO

H3CO

C

CN

CHCH3H3C

(CH2)3 N

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3

Gallopamil (D600)

H3CO

C

CN

(CH2)11

(CH2)3 N

CH3

(CH2)2

OCH3

Anipamil

H3CO

CH3

FENILALCHILAMMINE

Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (o similare CHO, N3) e il gruppo amminico terziario.

Relazioni struttura-attività

C

CH

CN

(CH2)3

H3C CH3

N

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3R

* AB

E' fondamentale la coplanarità fra anello aromaticoe gruppo CN.

La sostituzione N-CH3 è ottimale. Gruppi più voluminosi riducono la potenza.

Variazioni della lunghezza o ramificazioni dellecatene polimetileniche determina una diminuzione di attività.

Il gruppo isopropilico (C3) può essere variato (C14).

Piccoli sostituenti elettronattrattori sui feniliaumentano la potenza.Nell'anello A gruppi in para possono diminuirel'attività per ingombro sterico.Nell'anello B lo stesso avviene per la posizione orto.

Il centro chirale deve essere quaternario. L'eutomero ha configurazione S.

pka = 8.9

ANALOGHI A FLESSIBILITA' MOLECOLARE RIDOTTA

CNNCH3

R'

R

Anelli aromatici e CN non coplanari.Azione coronarodilatatrice, ma non Ca++ antagonista.

A -

Attività Ca++ antagonista 1/100 di quella del Verapamile.B -

N

CN

CH2CH2

H3CO

H3COOCH3

OCH3

CNH3CO

H3CO HNCH3

CH2CH2 OCH3

OCH3

CNH3CO

H3CO NH3C CH2CH2 OCH3

OCH3

H

L'isomero 3S,4R ha attività Ca++ antagonista tre volte più potente del Verapamile.

C -

H3CO

H3CO

C CH2CH2CH2

H3C CH3

CN N

OCH3

OCH3H3C

**

Verapamile

E' utilizzato nel trattamento delle tachicardie sopraventricolarie negli attacchi di angina pectoris.

Sintesi

H3CO

H3CO

C (CH2)3

CN

CH3H3C

N (CH2)2

CH3

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO CH2CN

OCH3

OCH3

CH2CH2NH2

OCH3

OCH3

CHCN

CHCH3

CH3

OCH3

OCH3

CNC CHCH3

CH3

OCH3

OCH3

CH2CH2NHCH3 (CH2)3 Cl

Verapamile

H3C CHH3C Br

EtO-Na+H2 - Pd/C

Ph-CHOMeIHCl

Cl (CH2)3 OH

SOCl2

1)

2)NaNH2

Prenilamina

Sono coronarodilatatori che vengono somministrati per os,I.M. e E.V.

NHCH3

NHCH3

Sintesi

CH CH2 CH2 NH2

CH2 CO CH3

CO CH3

rid.

rid.

Prenilamina

Fendilina

Fendilina

Lidoflazina

E' un coronarodilatatore utilizzato per il trattamento a lungo termine dell'angina pectoris. Ha anche azione antiaritmica.

Sintesi

N NCONH

F

FH3C

H3C

CH3

NH2

CH3

Br CH2COCl

CH3

NHCOCH2Br

CH3

Cl

F

F

N

N

H

COOEt

+

NaH

NN COOEt

F

F

NN H

F

F

H2OOH-

Lidoflazina

Effetti collateraliEffetti collateralidei Cadei Ca++++ antagonistiantagonisti

Gli effetti collaterali dei Ca++

antagonisti sono dovuti all’eccessiva riduzione dell’influsso di Calcio.

I principali sono:• depressione della funzione contrattile del miocardio specializzato con bradicardia eccessiva e blocco atrio-ventricolare• vasodilatazione• cefalea• vertigini• edemi alle caviglie• costipazione

TERAPIE COMBINATETERAPIE COMBINATE

Il trattamento dell’angina spesso si avvale di più farmaci.

• Classica è l’associazione tra NITRATI e -BLOCCANTI.

• L’associazione Ca++ANTAGONISTI e -BLOCCANTI deve essere vista con estrema cautela poiché si può avere una eccessiva riduzione della funzione contrattile del cuore.

• Ca++ANTAGONISTI e NITRATI esercitano azione sinergica diminuendo rispettivamente post-carico e pre-carico (i Nitrati dilatano i vasi di capacitanza mentre i Ca++antagonisti dilatano i vasi di resistenza).

ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+

Sono composti che aprono selettivamente i canali del K+ nei vasi e nel miocardio.

Sono agenti vasodilatanti diretti con uno spettro più ampio dei Ca++ antagonisti.

EFFETTI DELL'APERTURA DEI CANALI DEL K+

Apertura dei canali del K+

( probabilità di apertura, durata di apertura)

Il potenziale di membrana (Em) si sposta verso EK

IPERPOLARIZZAZIONE

rilascio di Ca++ dalreticolo sarcoplasmatico

[Ca++]i

RILASSAMENTO

[Ca++]i entrata [Ca++]i uscita

probabilità di apertura durata di apertura dei

canali VOC del Ca++

POTENZIALE DI MEMBRANAPER DIVERSI IONI

+60

+40

0

-40

-60

-80

ENa+

ECa++

ECl-

ER

EK+Pote

nzia

le d

i mem

bran

a (m

V)

Intervallo di attivitàdei Ca++ antagonisti

Agonisti dei canali del K+

EFFETTI FARMACOLOGICIDEGLI ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+

E LORO UTILITA' TERAPEUTICHE

Attivatori dei canali del K+

Aumento dell'entrata del K+

Iperpolarizzazione della membrana cellulare

Riduzione della penetrazione del calcio nelle cellule

Rilassamento della muscolatura liscia vascolare

Effetto vasodilatante e ipotensivo

IPERTENSIONE

Tachicardia riflessa Stimolazione del sistemarenina-angiotensina

CANALI DEL POTASSIO

Esistono diversi tipi di canali del potassio:- sensibili al voltaggio- attivati dal calcio- accoppiati a recettori- sensibili all'ATP

Isole pancreatiche

K+

CHIUSO APERTODEPOLARIZZAZIONE IPERPOLARIZZAZIONE

Glucosio, ATP

Tolbutamide(Antagonista)

Diazoxide(Agonista)

[Ca2+int]

Insulina [Ca2+

int] Insulina

SO2NH-CONH-(CH2)3-CH3

CH3

Tolbutamide(Ipoglicemizzante)

N

NHSCl

CH3

O O

Diazoxide(Antiipertensivo)

POTENZIALI APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI ATTIVATORI

DEI CANALI DEL POTASSIO

Ipertensione

Disturbivascolari periferici

Angina

Ischemiacerebrale

Sindromi della vescica e dell'intestino irritabili

Disturbi di ostruzione delle vie respiratorie

Cardioprotezione


come agenti antiipertensivi

Non sono i composti ideali poichè l'efficacia èaccompagnata da effetti indesiderati di naturariflessa (tachicardia, edema, arrossamenti, mal di testa) che possono essere ridotti mediante:- terapia combinata (ACEI, diuretici, antagonisti

-adrenergici)- formulazioni galeniche a rilascio controllatoI bassi dosaggi potrebbero essere utilizzati perfornire cardioprotezione a lungo termine.

Inizialmente si pensava che i -bloccanti non avessero attivitàipotensiva. Successivamente questo effetto è stato riscontrato nel PROPRANOLOLO (Arilossipropanolammina) e in tutti gli altri

-bloccanti.Quindi è stato preparato ed ottimizzato l'analogo ciclico che nonaveva più attività -bloccante, ma solo attività antiipertensiva.

X

O

OH

NH

X

O

OH

NH

Farmaco aperto Analogo ciclico

O2N

O

OHNH

NC

O

OHN

NC

O

OHNO

Composto 1 Composto 2 Cromakalim

1- Il composto 2 è 100 volte più potente del composto 1.

2- Il cromakalim è il metabolita attivo del composto 2 ed è tre volte più attivo.

3- La risoluzione ottica del cromakalim ha portatoall'enantiomero (-)-(3S,4R) (Levcromakalim -Levanex) al quale è dovuta l'attività ipotensiva del racemo.


come trattamento per l'ischemia acuta del miocardio

Prevengono il vasospasmo prodotto da una varietà di stimoli contrattili.

Migliorano il miocardio danneggiato.

Riducono l'area di infarto del miocardio.

Riducono il rischio di fibrillazione che segue l'infarto.

Aumentano il flusso di sangue attraverso i vasi collaterali maturi.

Sono attivi a dosaggi che non hanno influenza sulle condizioni emodinamiche generali.


O

NC

N

OH

CH3

CH3

O

BENZOPIRANI

Cromakalim(3S,4R) Levcromakalim

(Levanex)E.R. = 30 - 200

NCONH(CH2)2ONO2

NicorandilKCA

cGMP

NNN OSO3

NH2

NH2

Minoxidil solfato

SOLFONAMIDI CIANOGUANIDINE

N

NHSCl

CH3

O O

Diazoxide

SO

CSNHCH3

N

(+) RP 49356(1R,2R) Aprikalim

E.R. = 500

PinacidilR-(+) Eutomero

E.R. = 20

N

N N

NCN

CH3

H H

CH3

CH3CH3

Questi sono i termini più potenti.

TIOAMIDI

NC

O

R

CH3

CH3

OH

R =N O N

N

O

O CH3

S

N N CNO

N CH3

O

Derivati della serie dei Benzopirani

Emakalim EMD 57283 FR 119748 Y 27152

O

OF3C

NOHCH3

CH3

O

O

NOHCH3

CH3

O

Celikalim

NO

N

NIP 121

O

NCCH3

CH3

NO

Ro 31-6930

Vengono utilizzati per il trattamento di ipertensione, asma bronchiale e incontinenza urinaria.

Derivati della serie delle Tioamidi

PhCOO

CSNHCH3

N

RP 66471

O2N

O

CSNHCH2CH2CN

CH2F

CH2F

KC-399

Ha un attività 103 volte maggiore del Cromakalim, ma come i precedentinon ha selettività tissutale.


come trattamento per i danni cardiaci congestizi

Diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari.

Possono migliorare la 'performance' cardiaca mediante:

Miglioramento dell'ossigenazione tissutale del miocardio e perciò in parte ripristino dellacontrattilità depressa.

Dovrebbero essere dati in associazione agli inibitori dell'Acetilcolinesterasi (ACEI) e agli antagonistidei recettori dell'angiotensina.


come trattamento dell'asma

Producono broncodilatazione.

Dovrebbero essere somministrati per via inalatoria per evitare effetti cardiovascolari generali.


CARDIOPROTETTIVI(Antiischemici)

O

R

NH

OH

CH3

CH3

CN

NH Cl

CN

R = CN

R = CF3

(3S,4R) BMS-180448

(+)

SelettivitàVasi : Cuore

8 : 1

4 : 1

6 : 1

1 : 3

O

NC

HN

OH

CH3

CH3

NHO

O

NC

N

OH

CH3

CH3

NHO

Rispetto al Cromakalimè 50 volte più attivo suivasi e 4 volte più potente come antiischemico.

E' 2 volte più selettivorispetto al BMS-180448.

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'

O

NC

CH3

CH3

HN

NH

N CN

OH

L'arile è importante per la cardioselettività

Il gruppo cianoguanidinico può

essere rimpiazzato

In alcune serie l'idrossile può essere rimosso

I residui lipofili sono necessari

L'eteroatomo non è necessario

Il gruppo elettronattrattore è

necessario

SELETTIVI PER LE VIE RESPIRATORIE(Broncodilatanti e spasmolitici della trachea)

O

O2N

N(CH3)2NCN

CH3

CH3 O

C2F5

N

CH3

CH3

OHO

KC-128 BRL 55834E' selettivo in vivo,

ma non in vitro

Gruppo cianoamidinico

SELETTIVI PER LA VESCICA(Trattamento dell'incontinenza urinaria)

O

F3CONHSO2CF3

CH3

CH3

OH

E.R. = 1Ricorda il Celikalim

StrutturaDiidropiridinica

NH

O OS

NO2

SELETTIVI PER Il SNC(Antiepilettici)

N

NF3CH

O

OH

ClNS-004

Poco selettivo

C2H5ONH

N

NO2

H

CH3

CH3

CH3CH3

Bay x9227L'enantiomero (-) è 103 volte selettivoper il SNC, invece l'enantiomero (+)

non ha nessuna selettività.

ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+:

ANTAGONISTI DEI CANALI DEL K+

Cl

OCH3

CONH(CH2)2 SO2NHCONH

Glibenclamide(ipoglicemizzante)

NN

Tedisamil(sparteinosimile)

(antiaritmico)

Applicazioni terapeutichedei modulatori dei canali del K+

I. SULFONILUREE:

- Ischemia (cuore e cervello)- Secrezione di insulina (diabete di tipo II)- Aritmie indotte da ischemia

II. ATTIVATORI DEI CANALI:

- Angina- Aritmie- Asma- SNC - anticrisi - antineurotossine- Crescita dei capelli- Ipertensione- Sindrome della vescica irritabile- Sindrome dell'intestino irritabile- Ischemia- Affaticamento muscolare

III. ANTIARITMICI DELLA IIIa CLASSE

- Aritmie cardiache

Sintesi del Cromakalim

NC

OH CH3Cl

CH3+

NC

O CH3

CH3

O

NC

CH3

CH3

O

NC

CH3

CH3

Br

OH

O

NC

CH3

CH3

O

N

H

O

O

NC

CH3

CH3

OH

N O

Cromakalim

(-)-(3S,4R)-Cromakalimrisoluzione

K2CO3

HBrO

KOH+

NaH

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