Chirurgia e Neuroblastoma Localizzato Che cosa egrave cambiato negli ultimi 20 anni

Massimo Conte Istituto GGaslini GE

Napoli 31 maggio 2013

LNESG I

Primo protocollo Europeo

per il Neuroblastoma

Localizzato MYCN -

Nascono i fattori di

Rischio Chirurgico

BDe Bernardi JMichon G Cecchetto

1994

Risk and benefits of surgical interventions in localized neuroblastoma--experiences from

cooperative studies in Germany]

Hero B Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd 19961131062-9 German

457 stadi 1-2 20 complicanze (S) 11 decessi (S) 24 13 complicanze in bambini lt 1y

J Pediatr Surg 1998 Oct33(10)1526-30

Surgical treatment for neuroblastoma complications during 15 years experience

Cantildeete A

78 stadi 1-2 35 complicanze (S) 4 decessi (S) 51

J Pediatr Surg 1995 Feb30(2)289-94

Surgical management and outcome of locoregional neuroblastoma comparison

of the Childrens Cancer Group and the international staging systems

Haase GM

231 stadi 1-2 18 complicanze (S) 13 decessi (S) 56 Bambini lt1y maggior rischio chirurgico

Prot NB 89-92 Gruppo Italiano (dati non pubblicati)

147 stadi 1-2 21 complicanze (S) 6 decessi (S) 40 4 decessi in bambini lt 1 y

Percheacute occuparsi di NB localizzato

LNESG I

Primo protocollo Europeo

per il Neuroblastoma

Localizzato MYCN -

Nascono i fattori di

Rischio Chirurgico

BDe Bernardi JMichon G Cecchetto

1994

Risk and benefits of surgical interventions in localized neuroblastoma--experiences from

cooperative studies in Germany]

Hero B Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd 19961131062-9 German

457 stadi 1-2 20 complicanze (S) 11 decessi (S) 24 13 complicanze in bambini lt 1y

J Pediatr Surg 1998 Oct33(10)1526-30

Surgical treatment for neuroblastoma complications during 15 years experience

Cantildeete A

78 stadi 1-2 35 complicanze (S) 4 decessi (S) 51

J Pediatr Surg 1995 Feb30(2)289-94

Surgical management and outcome of locoregional neuroblastoma comparison

of the Childrens Cancer Group and the international staging systems

Haase GM

231 stadi 1-2 18 complicanze (S) 13 decessi (S) 56 Bambini lt1y maggior rischio chirurgico

Prot NB 89-92 Gruppo Italiano (dati non pubblicati)

147 stadi 1-2 21 complicanze (S) 6 decessi (S) 40 4 decessi in bambini lt 1 y

Percheacute occuparsi di NB localizzato

Risk and benefits of surgical interventions in localized neuroblastoma--experiences from

cooperative studies in Germany]

Hero B Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd 19961131062-9 German

457 stadi 1-2 20 complicanze (S) 11 decessi (S) 24 13 complicanze in bambini lt 1y

J Pediatr Surg 1998 Oct33(10)1526-30

Surgical treatment for neuroblastoma complications during 15 years experience

Cantildeete A

78 stadi 1-2 35 complicanze (S) 4 decessi (S) 51

J Pediatr Surg 1995 Feb30(2)289-94

Surgical management and outcome of locoregional neuroblastoma comparison

of the Childrens Cancer Group and the international staging systems

Haase GM

231 stadi 1-2 18 complicanze (S) 13 decessi (S) 56 Bambini lt1y maggior rischio chirurgico

Prot NB 89-92 Gruppo Italiano (dati non pubblicati)

147 stadi 1-2 21 complicanze (S) 6 decessi (S) 40 4 decessi in bambini lt 1 y

Percheacute occuparsi di NB localizzato

LNESG I Surgical risk factors in 719 casi

IDRF

No Si

Complete resection () 75 46

Complications () 5 17

0 24 48 72 96 120 144

0

20

40

60

80

100

INSS 2 INSS 1

0 24 48 72 96 120 144

0

20

40

60

80

INSS 2 INSS 1

LNESG I OS LNESG I EFS

427 stadi 1-2 Tre decessi chirurgici (2 con IDRF +)

Attivitagrave LNESG I 1994 - 1999

Solo

se

IDRF

neg

Take Home Message

LNESG I

Piugrave chirurgie radicali se IDRF ndash (stadio 2A 21)

Meno complicanze se IDRF ndash

Dimensioni e struttura massa non cosigrave importanti

lt Rischio di decesso peri-operatorio se IDRF neg

IDRF disattesi in circa il 23 casi

i IDRF No IDRF

hellipGli IDRF vanno discussi

insieme

Si IDRF No IDRF

hellip egrave un tumore operabile hellip

LNESG 2 Guidelines for the treatment of patients with localized resectable

neuroblastoma and analysis of prognostic factors

A Jenkner R Pessolano Ospedale Pediatrico Bambino Gesugrave IRCCS Roma

Obiettivo primario

espandere le informazioni fornite dal precedente studio LNESG1 sui fattori associati alla prognosi nel NB localizzato con particolare riguardo allrsquoistologia allrsquoLDH allrsquoesordio e alla delezione 1p

Obiettivi secondari

mantenere o migliorare EFS e OS ottenuti nel precedente studio LNESG1

migliorare la qualitagrave della raccolta e della gestione dei dati (attraverso una revisione istologica centralizzata a livello nazionale e una banca campioni biologici anchrsquoessa centralizzata a livello nazionale )

dare indicazioni per il trattamento dei pazienti recidivati

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

IDRF

No Si

Complete resection () 75 46

Complications () 5 17

0 24 48 72 96 120 144

0

20

40

60

80

100

INSS 2 INSS 1

0 24 48 72 96 120 144

0

20

40

60

80

INSS 2 INSS 1

LNESG I OS LNESG I EFS

427 stadi 1-2 Tre decessi chirurgici (2 con IDRF +)

Attivitagrave LNESG I 1994 - 1999

Solo

se

IDRF

neg

Take Home Message

LNESG I

Piugrave chirurgie radicali se IDRF ndash (stadio 2A 21)

Meno complicanze se IDRF ndash

Dimensioni e struttura massa non cosigrave importanti

lt Rischio di decesso peri-operatorio se IDRF neg

IDRF disattesi in circa il 23 casi

i IDRF No IDRF

hellipGli IDRF vanno discussi

insieme

Si IDRF No IDRF

hellip egrave un tumore operabile hellip

LNESG 2 Guidelines for the treatment of patients with localized resectable

neuroblastoma and analysis of prognostic factors

A Jenkner R Pessolano Ospedale Pediatrico Bambino Gesugrave IRCCS Roma

Obiettivo primario

espandere le informazioni fornite dal precedente studio LNESG1 sui fattori associati alla prognosi nel NB localizzato con particolare riguardo allrsquoistologia allrsquoLDH allrsquoesordio e alla delezione 1p

Obiettivi secondari

mantenere o migliorare EFS e OS ottenuti nel precedente studio LNESG1

migliorare la qualitagrave della raccolta e della gestione dei dati (attraverso una revisione istologica centralizzata a livello nazionale e una banca campioni biologici anchrsquoessa centralizzata a livello nazionale )

dare indicazioni per il trattamento dei pazienti recidivati

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

0 24 48 72 96 120 144

0

20

40

60

80

100

INSS 2 INSS 1

0 24 48 72 96 120 144

0

20

40

60

80

INSS 2 INSS 1

LNESG I OS LNESG I EFS

427 stadi 1-2 Tre decessi chirurgici (2 con IDRF +)

Attivitagrave LNESG I 1994 - 1999

Solo

se

IDRF

neg

Take Home Message

LNESG I

Piugrave chirurgie radicali se IDRF ndash (stadio 2A 21)

Meno complicanze se IDRF ndash

Dimensioni e struttura massa non cosigrave importanti

lt Rischio di decesso peri-operatorio se IDRF neg

IDRF disattesi in circa il 23 casi

i IDRF No IDRF

hellipGli IDRF vanno discussi

insieme

Si IDRF No IDRF

hellip egrave un tumore operabile hellip

LNESG 2 Guidelines for the treatment of patients with localized resectable

neuroblastoma and analysis of prognostic factors

A Jenkner R Pessolano Ospedale Pediatrico Bambino Gesugrave IRCCS Roma

Obiettivo primario

espandere le informazioni fornite dal precedente studio LNESG1 sui fattori associati alla prognosi nel NB localizzato con particolare riguardo allrsquoistologia allrsquoLDH allrsquoesordio e alla delezione 1p

Obiettivi secondari

mantenere o migliorare EFS e OS ottenuti nel precedente studio LNESG1

migliorare la qualitagrave della raccolta e della gestione dei dati (attraverso una revisione istologica centralizzata a livello nazionale e una banca campioni biologici anchrsquoessa centralizzata a livello nazionale )

dare indicazioni per il trattamento dei pazienti recidivati

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

Solo

se

IDRF

neg

Take Home Message

LNESG I

Piugrave chirurgie radicali se IDRF ndash (stadio 2A 21)

Meno complicanze se IDRF ndash

Dimensioni e struttura massa non cosigrave importanti

lt Rischio di decesso peri-operatorio se IDRF neg

IDRF disattesi in circa il 23 casi

i IDRF No IDRF

hellipGli IDRF vanno discussi

insieme

Si IDRF No IDRF

hellip egrave un tumore operabile hellip

LNESG 2 Guidelines for the treatment of patients with localized resectable

neuroblastoma and analysis of prognostic factors

A Jenkner R Pessolano Ospedale Pediatrico Bambino Gesugrave IRCCS Roma

Obiettivo primario

espandere le informazioni fornite dal precedente studio LNESG1 sui fattori associati alla prognosi nel NB localizzato con particolare riguardo allrsquoistologia allrsquoLDH allrsquoesordio e alla delezione 1p

Obiettivi secondari

mantenere o migliorare EFS e OS ottenuti nel precedente studio LNESG1

migliorare la qualitagrave della raccolta e della gestione dei dati (attraverso una revisione istologica centralizzata a livello nazionale e una banca campioni biologici anchrsquoessa centralizzata a livello nazionale )

dare indicazioni per il trattamento dei pazienti recidivati

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

i IDRF No IDRF

hellipGli IDRF vanno discussi

insieme

Si IDRF No IDRF

hellip egrave un tumore operabile hellip

LNESG 2 Guidelines for the treatment of patients with localized resectable

neuroblastoma and analysis of prognostic factors

A Jenkner R Pessolano Ospedale Pediatrico Bambino Gesugrave IRCCS Roma

Obiettivo primario

espandere le informazioni fornite dal precedente studio LNESG1 sui fattori associati alla prognosi nel NB localizzato con particolare riguardo allrsquoistologia allrsquoLDH allrsquoesordio e alla delezione 1p

Obiettivi secondari

mantenere o migliorare EFS e OS ottenuti nel precedente studio LNESG1

migliorare la qualitagrave della raccolta e della gestione dei dati (attraverso una revisione istologica centralizzata a livello nazionale e una banca campioni biologici anchrsquoessa centralizzata a livello nazionale )

dare indicazioni per il trattamento dei pazienti recidivati

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

hellip egrave un tumore operabile hellip

LNESG 2 Guidelines for the treatment of patients with localized resectable

neuroblastoma and analysis of prognostic factors

A Jenkner R Pessolano Ospedale Pediatrico Bambino Gesugrave IRCCS Roma

Obiettivo primario

espandere le informazioni fornite dal precedente studio LNESG1 sui fattori associati alla prognosi nel NB localizzato con particolare riguardo allrsquoistologia allrsquoLDH allrsquoesordio e alla delezione 1p

Obiettivi secondari

mantenere o migliorare EFS e OS ottenuti nel precedente studio LNESG1

migliorare la qualitagrave della raccolta e della gestione dei dati (attraverso una revisione istologica centralizzata a livello nazionale e una banca campioni biologici anchrsquoessa centralizzata a livello nazionale )

dare indicazioni per il trattamento dei pazienti recidivati

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

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75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

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25

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75

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

LNESG 2 Guidelines for the treatment of patients with localized resectable

neuroblastoma and analysis of prognostic factors

A Jenkner R Pessolano Ospedale Pediatrico Bambino Gesugrave IRCCS Roma

Obiettivo primario

espandere le informazioni fornite dal precedente studio LNESG1 sui fattori associati alla prognosi nel NB localizzato con particolare riguardo allrsquoistologia allrsquoLDH allrsquoesordio e alla delezione 1p

Obiettivi secondari

mantenere o migliorare EFS e OS ottenuti nel precedente studio LNESG1

migliorare la qualitagrave della raccolta e della gestione dei dati (attraverso una revisione istologica centralizzata a livello nazionale e una banca campioni biologici anchrsquoessa centralizzata a livello nazionale )

dare indicazioni per il trattamento dei pazienti recidivati

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS

Neck Tumour encasing carotid andor vertebral artery andor internal jugular vein

Tumour extending to base of skull

Tumour compressing the trachea

Cervico-thoracic junction Tumour encasing brachial plexus roots

Tumour encasing subclavian vessels andor vertebral and or carotid artery

Tumour compressing the trachea

Thorax Tumour encasing the aorta andor major branches

Tumour compressing the trachea andor principal bronchi

Lower mediastinal tumour infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12

Thoraco-abdominal Tumour encasing the aorta and or vena cava

Abdomenpelvis Tumour infiltrating the porta hepatis andor the hepatoduodenal ligament

Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root

Tumour encasing the origin of the celiac axis andor of the superior mesenteric artery

Tumour invading one or both renal pedicles

Tumour encasing the aorta andor vena cava

Tumour encasing the iliac vessels

Pelvic tumour crossing the sciatic notch

Intraspinal tumour extension whatever the location provided that

More than 13 of spinal canal in the axial plane is invaded andor perimedullary leptomeningeal spaces not visible andor the

spinal cord signal is abnormal

Infiltration of structures Pericardium diaphragm kidney liver duodenopancreatic block and mesentery

Struttura e dimensioni massa

non piugrave considerati IDRF

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

1 2 2A 2B 3

Compliance IDRF gt 90

lt Stadi 2 A (12)

Meno complicanze

No decessi chirurgici

Months

Relapse Free Interval according to INSS in patients MycN not amplified )

0 12 24 36 48 60

020

40

60

80

100

INSS1INSS2

patients at risk

168 132 97 78 62 47 27 5 1INSS1

80 53 36 31 29 24 14 5 4INSS2

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

ldquoLearning curverdquo compliance IDRF chirurgici

0

20

40

60

80

100

1995 2000 2005 2010

77

93

3 decessi (S)

0 decessi (S)

LNESG I

LNESG II

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

1 Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale + o - residui microscopici linfonodi omo- e controlaterali - (linfonodi aderenti al tumore non

influenti) 2A Tumore localizzato asportato in modo incompleto linfonodi omo- e controlaterali - 2B Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto linfonodi omolaterali +

linfonodi controlaterali ndash 4s Tumore primitivo operabile o non operabile con disseminazione a cute eo fegato eo

midollo osseo in bambini con etagrave alla diagnosi lt 1 anno 3 Tumore unilaterale inoperabile che supera ed infiltra la linea mediana con linfonodi

regionali + o - oppure tumore localizzato unilaterale con linfonodi controlaterali + oppure tumore mediano inoperabile con linfonodi + o -

4 Tumore disseminato a linfonodi distanti midollo osseo scheletro o fegato e altri organi

(ad eccezione dei casi descritti nello stadio 4s) (piugrave del 60 dei casi alla diagnosi)

ESTENSIONE DI MALATTIA ndash INSS

Buona prognosi

Intermedia - Cattiva prognosi

Stadiazione chirurgico ndash anatomopatologica

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

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25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

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iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

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25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

L1 NB localizzato che non coinvolge organi vitali in assenza di ldquoimage defined risk factorsrdquo

L2 NB ad estensione locoregionale con almeno un ldquoimage defined risk factorsrdquo

M NB metastatico (eccetto stadio Ms)

Ms NB con metastasi limitate a cute fegato eo midollo osseo etagrave inferiore a 12 mesi

Stadiazione clinico ndash radiologica

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

10

0

Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

g

100

772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

00

00

25

05

00

75

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

00

25

05

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75

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0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

2005 ndash 2010

Tre nuovi eventi importanti per il NB Localizzatohellip

NB

Cambia il

ldquocut offrdquo etagrave

Studio del

profilo

genomico

del tumore

Riduzione

della terapia

medica e

chirurgica

LTS

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

00

00

25

05

00

75

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Cu

mula

tive P

roport

ion

Surv

ivin

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772

(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

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iva

l P

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ab

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Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

00

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

nt

Fre

e S

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iva

l P

rob

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ility

Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

TREATMENT OF CHILDREN OVER THE AGE OF ONE YEAR

WITH UNRESECTABLE LOCALIZED NEUROBLASTOMA WITHOUT

MYCN AMPLIFICATION RESULTS OF THE SIOPEN STUDY SIOPEN

Kohler JA Rubie H Castel V Haupt R Holmes K Beiske K Gambini C

Munzer CGaraventa A

EUNBOverall Survival of 160 patients by Age at Diagnosis

Oporto October 2010

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Cu

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(95 CI 662 ndash 850)

Months from diagnosis

0 20 40 60 80 100

12 -18 months (n=55) gt18 months (n=105)

P lt 0001 log-rank test

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

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Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100analysis time

Favorable (n = 21) Unfavorable (n = 45)

Eve

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Months from diagnosis

Kaplan-Meier survival estimates by INPC

Coordinamento dello studio

Italia ndash GE

A Garaventa ndash R Haupt

Casi arruolati in Europa 298

Casi Italiani 101 (34)

Take home message

Etagrave gt18 m

INPC sfavorevole

Fattori prognostici di ldquopoor outcomerdquo

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

Tipo 1 perditaguadagno di interi cromosomi (NCA)

Tipo 2 perditaguadagno di segmenti di cromosomi (SCA)

delezione 1p 3p 4p 11q

gain 1q 2p 17q)

International consensus for NB molecular diagnostics report from the

INRG Biology Committee P Ambros 2009 British J of cancer

Overall genomic pattern is a predictor of outcome for NB JLerosey

2009 J Clin Oncol

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

Analisi preliminare con CGH su 165300 pz inclusi nel protocollo INES (Trial 991-992-993)

991 (4y PFS)

992 (4y PFS)

993 (4 PFS)

NCA 66(95) 57(87) 9(100)

SCA 8(75)

p 003

13(37)

p 00003

12(75)

p 011

Biobank Tissue deposit

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression occupying more than 13 of the canal) Pain requiring opiate treatment Gastrointestinal - Vomiting needing nasogastricIV support - Weight loss gt10 body weight Respiratory - Respiratory distress without evidence of infection - Tachypnoea gt60 - Oxygen need Cardiovascular System - Hypertension - IVC compression +- leg oedema Renal - Impaired renal function creatinine increased x 2 ULN1 - Poor urine output less than 2mlskgday - Hydroureterhydronephrosis Hepatic - Abnormal liver function gt2 ULN - Evidence of DIC - Platelets lt50 x 109l BladderBowel dysfunction secondary to a mass effect Tumour at risk of rupture

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

2008 10 categorie 2010 17 categorie

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

Autore NB Regressione

spontanea

OS

(3y)

BHero 2008 J Clin Oncol

93

44 (4-24 m)

47

99

Oue T 2005 J Ped Surg

22 13 (6-18 m)

59

100

Fritsch P 2004 Ped Blood Cancer

5 3 (5-7 m)

60

100

Yoneda A 2001 Med Ped Oncol

8 5 (6-18 m)

60

100

Piugrave del 50 dei NB peri-neonatali puograve regredire spontaneamente

NB peri-neonatale e regressione spontanea

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

Massa localizzata soprarenale in epoca peri-natale (0-90 gg)

hellipegrave sempre un NB

NB Emorragia surrenalica

Adenoma o K surrenalico Sequestro polmonare Cisti broncogena Duplicazione enterica Uropatia cistica Teratoma

90

10

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

follow-up (sett) 0 3 6 9 12 18 24 30

Ecografia + + + + + + + +

HVA AVM + + + + +

RMNTC +

Scinti-MIBG

C

H

I

R

U

R

G

I

A

Se aumento di catecolamine o dimensioni (gt50) CHIRURGIA

Criteri di eleggibilitagrave

etagrave 0-90 gg NO sintomi clinici

Consenso Informato Oslash massa le 5 cm NO NB 4- 4s

Quale atteggiamento terapeutico

hellipWait and seehellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

16 Centri

38 casi

16 Centri

38 casi

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

30 gg di vita 90 gg di vita

Massa sopra-renale MIBG + Catecolamine urinarie +

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

2 -year OS e EFS

Esperienza italiana con 38 casi AM Fagnani ndash M Conte

Regressione spontanea nel 63 dei casi

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia NO

Gruppo 4 Gruppo 6 Gruppo 5

Low Risk Ms lt 12 m

Casi eleggibili

L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

L2 gruppo 7-8

CT + S (se IDRF-) + RT + ac retinoico

M gruppo 10

CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

chirurgica

Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

hellip Grazie per lrsquoattenzione hellip

hellip tutto ciograve per arrivare a hellip

LINES

2231 Centri in Italia giagrave aperti al reclutamento

Protocollo di diagnosi e trattamento SIOPEN per il

Low Intermediate Neuroblastoma European Study

LINES

Writing Committee Canete-Di Cataldo-Wheeler Schleirmacher- Papadakis

Coordinamento in Italia

Low Risk Masse neonatali

M Conte

Intermediate Risk A Di Cataldo

7 anni di

gestazione

Casi eleggibili

LNESG INES UNRESECTABLE

Casi eleggibili

L2

Dx istologica NB MYCN -

lt 18 mesi Profilo genomico

Ms

Dx istologica NB MYCN -

lt 12 mesi Profilo genomico

Low Risk

L2 lt 18m

No LTS

No SCA RANDOM

CO 2-4 VPCarbo 2

Chirurgia se IDFR neg

Osservazione

Chirurgia a 1y IDRF neg

Si SCA

VPCarbo 2-4 Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

No SCA

VPCarbo 2 +- Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Low Risk L2 lt 18 mesi

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Ms lt 12m

No LTS

No SCA

Osservazione

Chirurgia NO

Si SCA

VPCarbo 2-4 +-Cado 2

Chirurgia se IDFR neg

Si LTS

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Chirurgia NO

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L1

MYCN + Fino a 18 anni

L2

Istologia F o S MYCN -

Etagrave gt18 m e lt 18y

M

MYCN - Etagrave lt 12 m

Intermediate Risk

Gruppo 7 e 8 Gruppo 9 Gruppo 10

Terapia IR

L1 gruppo 9

S + CT + RT + ac

retinoico

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CT + S (se IDRF-)

Criteri eleggibilitagrave

Etagrave max 90 gg

Lesione ben definita con diam max 5 cm e non superante

la linea mediana

No sintomi o interessamento organi contigui

No lesioni metastatiche

Possibilitagrave di adeguato follow-up

Consenso informato

Chirurgia solo se massa + dopo 1y FU

(IDRF neg) o comparsa di LTS o PM

metastatica

Verifica IDRF Valutazione LTS

Conoscenza della

biologia ed istologia

tumorale

Etagrave

Stadiazione

della malattia

hellip Il moderno approccio chirurgico al NB a rischio

basso o intermedio deve tener conto di hellip

Decisione

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Low Intermediate Neuroblastoma European Study

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7 anni di

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Dx istologica NB MYCN -

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Ms

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Si LTS

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Le regole drsquooro per la chirurgia nel NB a rischio basso - intermedio

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Stadio L1 chirurgia sempre Se bambino lt 90 gg di vita e piccola lesione surrenalica ASPETTA Chirurgia se aumento gt 40 volume iniziale o allrsquoanno se massa non regredita (IDRF neg) Stadio L2 lt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita dopo 1 anno se braccio osservazionale o dopo CT solo se IDRF negativi Stadio L2 gt 18m Biopsia alla diagnosi Chirurgia differita solo se IDRF negativi (se IDRF + contatta coordinatore dello studio) Stadio MsNo LTS o SCA chirurgia non indicata Se LTS solo CT non necessaria chirurgia su primitivo Se SCA chirurgia dopo CT solo se IDRF negativi Stadio M lt 12m Chirurgia su primitivo dopo CT solo se IDRF negativi

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