CASO CLINICO

• Uomo di 27 anni, ricoverato d’urgenza per pleurodinia e dispnea

• Apirettico, tachicardico (110 bpm) con ritmo sinusale all’ECG. p.a. 110/75

• Crepitii alla base polmonare dx• Scintigrafia polmonare: alterazioni della

ventilazione /perfusione base polmonare dx

• Diagnosi di embolia polmonare. Inizio terapia con eparina in infusione continua

CASO CLINICO (continua)

• Peso 90 Kg - BMI 30 Kg/m2 - lieve edema periferico

• Creatinina 1.7 mg/dl; Hb 12.2 g/dl• Na 142, K 4.7 mEq/l, Ca 7.9,P 4.5 mg/dl• BUN, glicemia, uricemia, GOT, GPT = nella

norma• Colesterolo: 360 mg/dl• Trigliceridi: 290 mg/dl• Proteinemia 5.6 g/dl LDH=570 U/l• ANA, marcatori epatite B/C,Bence Jones,

ANCA, C3, C4, Ratest = negativi o assenti

CASO CLINICO (continua)

• Fumatore (20 sigarette / die). Negli ultimi giorni comparsa di astenia e, da circa un mese, nicturia (1 volta)

• Il secondo giorno di ricovero:– Proteinuria 5 g/l (10 g/ die)

MicroematuriaCilindruria

– Diagnosi di sindrome nefrosica– Ecodoppler+RMN vene renali: Trombosi

parziale vene renali

CASO CLINICO (continua)

•Trattamento con boli di steroide alternati a ciclofosfamide e dicumarolici

•Dopo 1 anno: proteinuria 1.6 g/die proteinemia 6.6 g/dl creatinina1.2 mg/dl clearance 85 ml/min

•Eseguita agobiopsia renale :GN membranosa (II stadio)

COMPLICANZE DELLA SINDROME NEFROSICA

• Secondarie alla proteinuria:• Ipercoagulabilità• Iperlipidemia• Infezioni• Bilancio proteico negativo• Carenza di ferro,rame,ipocalcemia• Secondarie a fattori emodinamici:• Iponatriemia• Insufficienza renale acuta• Insufficienza renale cronica

PREVALENZA DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA IN PAZIENTI CON SINDROME

NEFROSICA

N Total %

Doppler Andrassey et al (1980) 21 84 25

Clinica Ilach (1982) 3 118 2.5Pohl (1984) 3 59 5.5Cameron (1988) 11 90 12Cameron (2000) 12 191 6

81% venosa 20% arteriosa

• Trombosi venose in corso di sindrome nefrosica:

• Vena profonda della gamba• Vena cava inferiore• Vena cava superiore• vene mesenteriche• Vene sovraepatiche• Seno sagittale

PREVALENZA DI EMBOLIA POLMONARE

N Total %

V/P Scinti Ogg et al (1982) 7 37 19Llach et al (1982) 7 70 10Kuhlmann (1981) 4 26 26Andrassay (1980) 7 80 9TOTALE 25 213 12

Clinica Ogg et al (1982) 2 37 5Cameron (1989) 7 90 8Llach (1982) 0 70 0Kuhlmann (1981) 4 26 15Cameron et al (1997) 15 191 8TOTAL 28 414 7

• FATTORI FISICI– Pazienti allettati– Ipovolemia/emoconcentrazione viscosità ematica ( Ht + fibrinogeno +

alterazioni della funzione endoteliale) (Rabelink et al, 1994)

• ALTERATI LIVELLI DI ZIMOGENI E PRO-FATTORI– Aumento di fattori procoagulanti– Nella popolazione normale fibrinogeno e fattore

VII sono predittivi di malattie vascolari

• ALTERAZIONI DELLA FIBRINOLISI E PROTEINE REGOLATRICI– Fattori che inibiscono la fibrinolisi– Fattori che promuovono la trombosi (AT III

(Kauffman, 1978) ma ,-macroglobulina (Boneau, 1981)

PESO MOLECOLARE E LIVELLI PLASMATICI NELLA SINDROME NEFROSICA DI PROTEINE COINVOLTE NELLA COAGULAZIONE

(da Cameron, 1998)

Cofattori e zimogeni davon Willebrand 840.000 Fattore V 350.000 Fibrinogeno 330.000 Fattore VII 200.000 =Fattori XI, XII, II, X, IX 160-55.000 =

Proteine regolatrici, macroglobulina 840.000 Plasminogeno 81.000 = Protein S 75.000 = AT III 68.000 = Protein C 65.000 =

IMMOBILITÀIPOVOLEMIA

EMOCONCENTRAZIONE

AGGREGAZIONE PIASTRINICA

TROMBOSIARTERIOSA

TROMBOEMBOLISMO

VENOSO ANTITROMBINA III

FIBRINOGENO PROTEINA C MACRO GLOBULINA von WillebrandATEROGENESI

FATTORI DI RISCHIO E CLINICA DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI(RVT) ASSOCIATA A SINDROME

NEFROSICA

• Fattori di rischio maggiore albumina < 2.0 g/l AT-III

• RVT acuta: dolori al fiancorenomegaliaematuria, piuria creatininarottura del rene, ematoma retroperit.

• RVT bilaterale : infarto renale IRA oligurica

• RVT cronica (adulto): asintomatica creatinina embolia polmonare Fanconi

edema asimmetrico XDP urine varicocele sx

Ipertensione proteinuria sindrome cavale

TROMBOSI DELLE VENE RENALI. ASPETTI DIAGNOSTICI

• Sospettata su base clinica e confermata da imaging

• Ecografia + doppler– Visualizzazione del trombo– Dilatazione vena renale prossimale al trombo dimensione del rene– Focolaio o alterazione parenchimale– Assenza di flusso renale– Assenza di flusso arterioso intraparenchimale telediastolico– Nessuna alterazione particolare

• RMN• Angio - TC

• (Cavografia e Venogramma renale )

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI

•Prevenire l’embolia polmonare•Arrestare la propagazione del

trombo•Preservare la funzione renale

TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE

• Terapia anticoagulante – Non indicata nella prevenzione della trombosi – Indicazioni attuali:

a. nella trombosi della vena renaleb. in presenza di altri eventi tromboticic. in presenza di altri fattori di rischio maggiori

– Inizio trattamento con eparina, seguito immediatamente o dopo pochi giorni d anticoagulanti per os

– Resistenza all’eparina: casi di gravi deficit di AT-III. Includere anche anticoagulanti per os

– INR 2.0 3.0– Continuare la terapia fino al termine dello stato di

ipercoagulabilità

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE

• Si legano e attivanti AT-III inattiva trombina, Fattori IXa e Xa

• 55 pazienti NS trattati per 6 mesi:non evidenza di trombosi, emorragia (Rostoker, 1995)

TERAPIA FIBRINOLITICA

• Esperienza limitata a casi clinici (Urokinasi,Strptokinasi). Non studi controllati

• Possibile uso di rTPA locale in caso di inefficacia della terapia anticoagulante (Lans, AJKD, 1988)

100

250

400

550

C NS NS+LPD

Pla

sma fi

bri

nogen m

g/dL *

*#

0

2

4

6

8

C NS NS+LPD

*

*#

Fib

rin

og

en

AS

R g

/1.7

3 m

2/d

ay

EFFETTI DELLA DIETA IPOPROTEICA SUL TURNOVER DEL FIBRINOGENO NEI PAZIENTI CON SINDROME

NEFROSICA (Giordano et al, AJP, 2001)

CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA SINDROME NEFROSICA

• Ipercoagulabilità• Iperlipidemia• Infezioni•Bilancio proteico negativo• Insufficienza renale acuta• Insufficienza renale cronica

IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA

Colesterolo totale VLDL

IDL

LDL

Lp (a)

Trigliceridi totali

HDL variabile. Riduzione alcune frazioni HDL3 e HDL 2

Elevate apoproteine B,C ed E. Normali Apo AI e A II(HDL)

LDL Apo B100 TURNOVER IN NEPHROTIC SYNDROME

FC

R o

f LD

L a

po B

100

[%

hr]

AS

R o

f LD

L a

po B

10

0 [

mg

/kg

/day]

Patients Controls Patients Controls

VLDL Apo B100 catabolism in nephrotic syndrome

0

10

20

30

Nephrotic Controls

0

100

200

300

400

500

0 10 20 30 40 50

FCR of VLDL apo B100 % hr

Pla

sma V

LD

L a

po B

100

mg/lite

rs

( Sain van der Velder et al, KI, 1998)

FATTORI DI RISCHIO PER L’ATEROSCLEROSI

(da Glass et al, Cell, 2001)Nella popolazione Presenti nella generale sindrome nefrosica

Aumenti LDL e VLDL Riduzione HDL -Aumento lp (a) Ipertensione PDiabete mellito PSesso maschile PAumento dell’omocisteina -Aumento fibrinogeno Sindrome metabolica PResistenza insulinica PObesità PFumoCarenza di esercizioDieta ricca di grassiAgenti infettivi P

CORONAROPATIE E SINDROME NEFROSICA

(da Ordonez et al, KI, 1993)

NS CONTROLLI RR

Infarto miocardio 14.9 2.6 5.8

Infarto + Angina 19.2 5.4 3.2

Infarto + Angina + ECG 25.2 8.9 3.1

Morti (CHD) 6.3 1.9 2.8

ABSOLUTE SYNTHESIS / SECRETION-RATE OF ALBUMIN, FIBRINOGEN AND VLDL Apo B100 IN

PATIENTS WITH LOW-GRADE NEPHROTIC PROTEINURIA

0

15

30

Gra

ms

per

day

Controls Proteinuria

ALBUMIN FIBRINOGEN VLDL-Apo B100

*

* NS

(From Zanetti et al, AJP, 2001)

0

10

20

30

40

50

10 15 20 25 30 35

Oncotic pressure (mmHg)

Alb

um

in in F

SR

(%

/day)

• VLDL hanno proprietà aterogene e aumentano il rischio di eventi coronarici (Alanpovic et al, 1997)

• Lipoproteine ricche in trigliceridi possono contribuire alla progressione della malattia renale

TRIGLICERIDI E RISCHIO ATEROSCLEROTICO IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA

LIPID ABNORMALITIES IN NEPHROTIC SYNDROME

Circulating lipids

VLDL

IDL

LDL

HDL

HDL3

HDL2

Liversynthesis

Liversecretion

LCAT

=

Deposition in tissues

Catabolism

Oxidized LDL

Atherosclerosis

Urine clearance

Removal by liver

STATINE E TRATTAMENTO DELLA IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME

NEFROSICA

Studi Paz. Mesi Col LDL HDL TG %Lovastatina

20-80 mg 9 82 2-24 -35 -40 NS -22

Simvastatina

40 mg 7 105 3’-6 -36 -41 NS -25

Pravastatina

40 mg 2 26 6 -30 --28 NS -19

INFEZIONI

Peritoniti, polmoniti,meningiti, più frequentemente in età pediatrica

Pneumococco, Streptococco, Hemophilus, Klebsiella

Fattori predittivi di peritonite nei bambini:Età, ipoalbuminemiaSe albumina <1.5 g/dl RR 9.8 (Hingorani 2002)

Ogi et al (AJKD 1994):109 paz con NS per 9,5 mesi.

Episodi infettivi (Sepsi, ARDS, Polmonite,Tubercolosi, UTI,Enterocolite) in 16 paz (19%)

Prevalentemente infezioni da Gram - Rischio correlato con: durata della NS,albuminemia, immunoglobuline,

creatininemia, terapia steroideaSe IgG < 600 mg/dl RR 6.74Se Creat >2.0 mg/dl RR 5.31Se steroidi/immunodepressori RR 10.96

IGF-I AND IGF BINDING PROTEINS IN NEPHROTIC CHILDREN ( Hoffman et al, KI, 1997)

0

50

100

150

200

g/m

l

0

0,5

1

1,5

2

2,5

mg/l

IGF-1 IGFBP-1 IGFBP-2

Controls Nephrotic

*

*

METABOLISMO DELLE PROTEINE MUSCOLARI NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA

(Garibotto et al, JASN, 2000)

*-15

0

15

30

45

DEGRADAZIONE SINTESI BILANCIO NETTO

*

*

Controlli Sindrome nefrosica

EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA SULLA SUA CAPTAZIONE MUSCOLARE NEI PAZIENTI CON

SINDROME NEFROSICA

0

1

2

3

4

5

g/d

l

0

3

6

9

mg/m

l

Base Infusione

ALBUMINEMIA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI ALBUMINA

*

*

EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA (120 min) SUL TURNOVER PROTEICO MUSCOLARE IN CORSO DI

SINDROME NEFROSICA

-10

0

10

20

30

40

50

nm

ol/

min

x 1

00 m

l

Base Infusione

PROTEOLISI PROTEOSINTESI

*

*

Molecular radius [Angstroms]

Fra

cti

on

al cle

ara

nce

• High protein diet Low protein diet

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Proteinuria g/ 24-h

Rate

of decl

ine l/m

mol/

year

• Proliferative• Membraneous• Membranoproliferative

Williams et al, AJM, 1954)

Glomerulonephritisr= 0.73p= <0.0001