Cardiomiopatia aritmogena: dall’autopsia al topo...

RASSEGNE

CARDIOLOGY SCIENCE 235Per la corrispondenza: [email protected]

VOL 10 • GENNAIO-MARZO 2012

Cardiomiopatia aritmogena: dall’autopsia al topo transgenico1

Gaetano Thiene

Dipartimento di Scienze Medico-Diagnostiche e Terapie Speciali, Università degli Studi di Padova

Riassunto

Viene raccontata la storia della cardiomiopatia aritmogena, scritta all’Università di Padova, dall’autopsia di giovani atletimorti improvvisamente allo sviluppo di tecnologie diagnostiche e terapeutiche fino alla scoperta delle basi genetichequale malattia delle giunzioni intercellulari (malattia del desmosoma). Più recentemente la cardiomiopatia aritmogena èstata replicata nel topo transgenico mediante iperespressione della mutazione nelle cellule staminali embrionali del topo.Si tratta ora di trovare i meccanismi di segnale che dalla mutazione porta alla morte del cardiomiocita, per bloccare l’i-nizio e la progressione della cardiomiopatia.

Summary

This review deals with the history of arrhythmogenic cardiomyopathy, as written at the University of Padua, from the auto-psy of young athletes who died suddenly to the development of diagnostic-therapeutic tools and the discovery of thegenetic basis as a disease of intercellular junctions (desmosomal disease). Very recently the disease has been recapitu-lated in the transgenic mice through the hyperexpression of the mutation in mice embryological stem cells.Next step of the research will be to discover the signaling mechanisms, from gene mutation to cardiomyocyte death, toprevent the onset and the progression of the disease.

Parole chiave: Cardiopatia aritmogena, Basi genetiche, Malattia del desmosoma

Key words: Arrhythmogenic cardiomyopathy, Genetic basis, Desmosomal disease

La cardiomiopatia aritmogena èuna malattia di cuore assai mali-

gna, responsabile di morte pre -matura in giovani atleti per arrestocardiaco da fi bril lazione ventricola-re sotto sforzo1. Il caso di Puerta,centravanti del Siviglia, ne rappre-senta l’ennesimo drammatico esem -pio, avvenuto sotto lo sguardo atto-nito di centinaia di migliaia di per-sone allo stadio e alla televisione.

È caratterizzata da una sostituzionefibroadiposa del miocardio ventri-colare che destabilizza l’azioneelettrica del cuore e può scatenareuna fibrillazione ventricolare conmorte improvvisa (Fig. 1).

Scoperta della cardiomiopatiaaritmogena all’autopsia di giovanimorti improvvisamenteLa storia delle vicende che hannoportato alla scoperta della malattia èstata scritta prevalentemente nelnostro paese.Nel 1736 venne pubblicata l’operapostuma di Giovanni Maria Lancisi“De Motu Cordis ed aneurysmati-bus”2 (Fig. 2). Nel capitolo V, para-grafo 47° Lancisi descriveva la sto-ria di una famiglia con malattia dicuore, ricorrente in 4 consecutivegenerazioni, e caratterizzata da pal-pitazioni, scompenso cardiaco, dila-tazione-aneurismi del ventricolo de -stro e morte improvvisa, quadro ed

1 Relazione tenuta all’Accademia Galileiana di Padova il 20 Maggio 2011.

Fig. 1 - Immagine macroscopica e micro-scopica della sostituzione fibroadiposadella parete libera del ventricolo destro,con registrazione elettrocardiografica diextrasistoli ventricolari.

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RASSEGNE Gaetano Thiene


evoluzione perfettamente corrispondenti alla car-diomiopatia aritmogena.Nel 1961 e nel 1964 il Prof. Sergio Dalla Volta dellanostra Università pubblicava alcuni casi caratteriz-zati da “Auricularization of right ventricular pressu-re”, ovvero da ventricolodestro incapace di esercitarepressione sul sangue, ilquale veniva spinto nell’ar-teria polmonare direttamen-te dalla contrazione sistoli-ca dell’atrio destro3, 4. Unodi questi casi venne sottopo-sto a trapianto cardiaco nel1995 e il suo cuore mostra-va una estrema dilatazionedel ventricolo destro conparete sottile, quasi perga-menacea in quanto priva dimiocardio5 (Fig. 3). Simileosservazione venne effettua-ta nel 1965 da Paolo Rizzon all’Università di Bari6.Nel 1972 il Prof. Vito Terribile effettuava l’autopsiadi una donna deceduta per embolia polmonare. Ilventricolo destro mostrava una infiltrazione adiposa(“adipositas cordis”), e il ventricolo sinistro unamiocardiosclerosi in assenza di patologia coronari-

ca7 (Fig. 4).La scuola franceseha pure dato contri-buti fondamentali,soprattutto all’in-terpretazione elet-trofisiologica del-l’entità morbosa.Nel 1968 Fromente coll. pubblicava-no due casi anato-mo-clinici con do -cumentazione isto-logica inequivoca-bile di sostituzionefibro-adiposa delventricolo destro8.Guy Fontaine et al.nel 1977 riportava-no tachicardie ven-tricolari non-ische -miche ad originedal ventricolo de -

stro, con la tipica morfologia tipo blocco di brancasinistra9. Nell’ecg di base si osservava una ripolariz-zazione tardiva alla fine del QRS, che veniva inter-pretata come sindrome da posteccitazione e chiama-ta onda epsilon10.

Frank Markus di Tucson,affascinato da questo nuovocampo dell’elettrofisiologiadel cuore destro, spendevanel 1979-80 un anno sabati-co a Parigi con Fontainall’Ospedale Jean Rostand erivedeva i casi, tutti adulti,di cardiomiopatia aritmicadel ventricolo destro, chechiamarono “displasia ven-tricolare destra” per la pecu-liare composizione istologi-ca fibroadiposa del miocar-dio, attribuita ad un difettodi sviluppo embrionale11.

Tra le varie deformazioni descrivevano aneurismi,riprendendo le osservazioni originali di Lancisi,loca lizzati all’entrata, all’apice e all’uscita del ven-tricolo destro (“triangolo della displasia”) (Fig. 5).Negli anni ’80 a Padova si fa un altro fondamentalepasso avanti. Il cardiologo Andrea Nava, elettrofio-siologo e aritmologo, studia una serie di casi, appar-tenenti a famiglie di Piazzola sul Brenta e intuisce il

Fig. 2 - Frontespizio del libro sugli aneurismi di cuore di GiovanniMaria Lancisi con ritratto dell’autore.

Fig. 3 - Foto del Prof. Dalla Volta con tito-lo del suo articolo del 1961 e cuore prele-vato al trapianto da uno dei suoi pazientioriginali.

Fig. 4 - Verbale di autopsia del primo caso di cardiomiopatia aritmoge-na effettuata dal Prof. Vito Terribile.

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carattere eredo-famigliare della malattia, a caratteremonogenico mendeliano dominante12, 13. Nel frat-tempo si erano verificate nel Veneto una se rie dimorti im provvise giovanili, quale segno di esordiodella malattia. Un giovane medico era morto duran-te una partita di tennis nel maggio 1979, do poaver sofferto di pal pitazioni che l’ecg avevaregistrato come tachicardia ventricolare tipoblocco di branca sinistra, ad origine dal ven-tricolo destro. Il cuore all’autopsia mostrò unainfiltrazione fibroadiposa della parete liberadel ventricolo de stro e dell’apice del ventrico-lo sinistro. Tra i primi 60 casi di morte im -provvisa giovanile (< 35 anni), ben 12 risulta-rono affetti da cardiomiopatia aritmogena.Questa iniziale esperienza venne pubblicatanel New England Journal of Medicine nel1988, e la cardiomiopatia aritmogena ricono-

sciuta come causa di morte improvvisa giovanile14.La scoperta ebbe una grande risonanza nei media eil Corriere Medico titolò “Snidato un killer nel ven-tricolo destro che può causare morte improvvisa neigiovani”.

Dall’isola di Naxos nelMar Egeo, dominataper secoli dai venezia-ni, la comunità scienti-fica venne informatadai coniugi Nikos Pro -to no tarios e Ada lenaTa soupoulos dell’esi-stenza di una similemalattia di cuore carat-terizzata da aritmie adorigine del ventricolodestro, sostituzione fi -

Fig. 5 - “Triangolo della displasia”.

Fig. 6 - Malattia cardiocutanea da Naxos, ex isola veneziana.

Fig. 7 - Istologia del miocardio con morte dei cardiomiociti esostituzione fibroadiposa.

Fig. 8 - Risonanza magnetica cardiaca con gado-linio, che mo stra aree di sostituzione fibroadiposain entrambi i ventricoli.

Naxos disease

A

B C




bro adiposa del miocardio e morte improvvisa, acarattere eredo-familiare monogenica mendelianarecessiva e associata a palmo plantocheratosi e ca -

pelli lanosi15 (Fig. 6). Questa variante, se gre gata inun’isola, ri sulterà fondamentale per scoprire le basige netiche della malattia.Dettagliati studi istopatologicieffettuati da Cristina Basso diPadova permisero di stabilireche la cardiomiopatia aritmoge-na è caratterizza da una perditaprogressiva di miocardio, permorte geneticamente determina-ta dei cardiomiociti16 (Fig. 7).Marialuisa Valente, con tecnicheimmunoistochimiche e ultra-strutturali, stabilì che i cardio-miociti nella cardiomiopatia arit-mogena muoiono per apoptosi17.La Patologia Cardiovascolare diPadova, che nel frattempo eraandata raccogliendo una nume-rosa collezione di esemplari anatomici di cardio-miopatia aritmogena, divenne sede di “pellegrinag-gio” per gli increduli e gli scettici, che volevano

vedere con i propri occhi questi cuori con sostitu-zione fibroadiposa, in grado di scatenare fibrillazio-ne ventricolare e morte improvvisa.

Sviluppo di tecnologie diagnostichee terapeuticheLa diagnosi in vivo divenne la sfida per riconoscereprecocemente la malattia, prima della tragica compli-canza dell’arresto cardiaco. Angiografia, ecocardio-grafia, elettrocardiografia mostrano “marker” dia-gnostici pressoché specifici (aneurismi ventricolari

destri, alterazioni della depolariz-zazione tipo onda epsilon, ripola-rizzazione elettrica con inversio-ne delle onde T precordiali)18-24.Più recentemente si sono affer-mate tecnologie di imaging qualila Risonanza Magnetica Car -diaca, in grado di dare non solouna valutazione morfo-funzio-nale dei ventricoli25, ma anchetissutale, per stabilire la presen-za di sostituzione fibroadiposacon l’impiego di un mezzo dicontrasto tardivo quale il gadoli-nio26 (Fig. 8). Il mappaggio elet-troanatomico è in grado di iden-tificare aree a basso voltaggio,

corrispondenti a perdita di miocardio con scarsagenerazione di attività elettrica per sostituzione contessuto fibroadiposo27 (Fig. 9). La biopsia endomio-

Fig. 9 - Mappaggio elettroanatomico che mostra aree di scarsaattività elettrica nella parete libera del ventricolo sinistro, corri-spondente a sostituzione fibroadiposa in soggetto con tachicar-dia ventricolare.

Fig. 10 - Biopsia endomiocardica con aree di sostituzione fibroadiposa.

Fig. 11 - Scoperta del gene della malattia di Naxos inuna delezione della placoglobina, proteina desmoso-miale.

Diffuse Form

Segmental Form

A

B C




cardica consente una valutazione istologica, immu-noistochimica e ultrastrutturale del miocardio, ingrado di stabilire la presenza e l’entità della sostitu-zione fibroadiposa, che rappresenta l’aspetto pato-gnomico della malattia28 (Fig. 10).

La genetica molecolare dimostra che si trattadi una malattia delle giunzioni intercellulari(desmosomi)L’associazione fra malattia epidermica (palmoplanto-cheratosi) e malattia del miocardio (cardiomiopatiaaritmogena) nella sindrome di Naxos29 pose unaquestione: cosa hanno in comune la pelle e il cuore?Le giunzioni intercellulari, ovvero i desmosomi, sonoquelle strutture che tengono attaccate fra loro le cel-lule, mantenendo nel cuore l’adesione malgrado lesollecitazioni meccaniche della contrazione. Fu cosìche nel 2000 fu identificata una delezione del genedella placoglobina (una proteina desmosomiale)quale fondamento genetico della sindrome cardiocu-tanea di Naxos30 (Fig. 11). Lo stesso anno venne sco-perta una mutazione della desmoplakina (altra protei-na dei desmosomi) quale causa genetica di un’altrasindrome cardiocutanea recessiva, pure caratterizzatada cardiomiopatia aritmogena, capelli riccioluti echeratoderma (sindrome di Carvajal)31 (Fig. 12).L’esa me del cuore, fatto personalmente dallo scriven-te all’Università di St. Louis nel Missouri, consentì distabilire che si trattava davvero di una cardiomiopatiaaritmogena: aneurismi del ventricolo destro, sostitu-zione fibrosa oltre a dilatazione e trombosi del ven-tricolo sinistro32 (Fig. 13).I genetisti di Padova, GianAntonio Danieli e Ales -

sandra Rampazzo, immediatamente informati, punta-rono sulla desmoplakina come gene candidato ancheper la cardiomiopatia aritmognea ereditaria dominan-te delle famiglie di Andrea Nava e arrivarono allaiden tificazione di mutazioni del gene della desmo-

plakina33. Le correla-zioni genotipo-fenoti-po, effettuate da Bar -bara Bauce, stabiliro-no che i pazienti conmutazioni della de -smo plakina presenta-vano spesso una for -ma biventricolare dicardiomiopatia arit-mogena34 (Fig. 14).Successivamente altreproteine desmosomialigeneticamente difet-tose furono identifica -te a Padova quali la de -smogleina da Kal liopiPilichou35 (Fig. 15) e ladesmocollina da Gior -gia Beffagna36. Cri sti -na Basso e MarialuisaValente, esplorando idesmosomi mediantemicroscopia elettroni-ca, osservarono alte-razioni ultrastrutturalisuggestive per una de -formazione delle giun -zioni intercellulari, ge -ne ticamente difettose37(Fig. 16).

La malattia vienereplicata nel topotransgenicoSi capì a questo puntoche c’era bisogno diun modello animaleper poter studiare lafisiopatologia del di -fetto genetico desmo-

somiale e sviluppare terapie non meramente sinto-matiche. Non esiste un mammifero che sia sponta-neamente affetto da cardiomiopatia aritmogena tra-smissibile ereditariamente. Sono venute in soccorso

Fig. 12 - Scoperta del gene della syndromedi Carvajal in una mutazione della desmo-plakina, altra proteina desmosomiale.

Fig. 13 - Cuore all’esame macroscopico e microscopico, della sindro-me di Carvajal, con aneurismi del ventricolo destro e dilatazione etrombosi endocardica del ventricolo sinistro.

Fig. 14 - Correlazione genotipo-fe -notipo nella cardiomiopatia aritmoge-na da mutazione della desmogleina.

Family 146




le tecniche del premio nobel Capecchi pergenerare topi transgenici, in grado di ripro-durre malattie genetiche.Kalliopi Philichou del gruppo di Padova rica-pitola la malattia in topi transgenici me -diante l’iperespressione in cellule staminalidella mutazione della desmogleina N271Smurina, omologa a quella umana N266S38(Fig. 17), presente nei suoi precedenti studiin pazienti affetti da cardiomiopatia aritmo-gena con mutazioni del gene della desmo-gleina. L’esame del cuore malato di questopaziente, sottoposto a trapianto, aveva mo -strato una forma biventricolare di cardiomio-patia aritmogena, con massivo coinvolgimen-to del ventricolo destro e infiltrazione adi posasubepicardica anche della parete laterale delventricolo sinistro (Fig. 18).La linea di topi transgenici generati, studiaticlinicamente (eco, ecg, mappe elettrofisiolo-giche), ha dato risultati sorprendenti. I topinascono normali e come tali rimangono finoa qualche settimana di vita, con proprietàmorfofunzionali, elettriche e meccanicheregolari. Successivamente compare progres-siva dilatazione biventricolare (Fig. 19), arit-mie con tachicardie ventricolari (Fig. 20),ritardi nella depolarizzazione elettrica delmiocardio ventricolare e morte improvvisa.L’esame anatomo-patologico mostra cuorinormali alla nascita e nelle prime settimanedi vita e successivamente progressiva perditadi miociti con sostituzione fibrosa e sviluppodi pareti sottili su entrambi i ventricoli conaneurismi (Fig. 21). Le indagini istologiche e

Fig. 15 - Mutazione della proteina desmosomiale desmogleina in altra famiglia concardiomiopatia aritmogena.

Fig. 16 - Cristina Basso studia il desmosoma alla microscopiaelettronica.

Fig. 17 - Topo transgenico di cardiomiopatia aritmogena per desmogleina mutata.

Fig. 18 - Cuore di paziente trapiantato con cardiomiopatia aritmogena da mutazionedi desmogleina, la stessa mutazione iperespressa nel topo transgenico.

Desg2 N266S mutation

N271S mouse homologue of the human N266S mutation

Tg NS

TgWT

A




ultrastrutturali rivelarono che le cellule car-diache (cardiomiociti) muoiono spontanea-mente per necrosi (non per apoptosi) conspontanea rottura della sarcolemma. I daticonfermano che la cardiomiopatia è geneti-camente determinata, compare con il tempoe non presenta un difetto strutturale presentealla nascita.

La sfida: bloccare la morte cellularedel cardiomiocita per impedirel’insorgenza e la progressione dellamalattiaI pazienti affetti da cardiomiopatia aritmogenanella sua forma clinicamente manifesta e iportatori ancora asintomatici del gene mutatovivono con l’incubo della morte improvvisa

prematura. Sono necessari interventi salva-vita. Dal momento che lo sforzo è una fattoreprecipitante le aritmie fatali, uno stile di vitacon attività fisica moderata e la non idoneitàallo sport agonistico si sono rivelate misurepreventive assai utili39.Esistono poi interventi terapeutici altrettantoefficaci, vuoi farmacologici quali i farmaciantiaritmici, vuoi non farmacologici qualil’ablazione con catetere dei focolai aritmo-

Fig. 20 - Tracciati ECG con aritmie nel topo transgenico, mentre nessuna alterazioneè presente nel topo Wild Type (senza mutazione).

Fig. 21 - Sviluppo progressivo di fibrosi e aneurismi ventricolari nel topo transgenico,dopo la nascita con cuore normale.

Fig. 22 - Il defibrillatore impiantabile è un salvavita, resuscitandodall’arresto cardiaco della fibrillazione ventricolare.

Fig. 19 - Ecocardiografia del topo transgenico a confronto il topo Wild Type (senzamutazione) e il topo con mutazione. Si osservi la dilatazione ventricolare del topo conmutazione.

Tg-NS

Spontaneous ventricular arrhythmias were recorded during surface ECG in70% of the Tg-NS mice

Tg-NS

Tg-WT

Tg-WT - M mode - Tg-NS

- Short axis view in diastole -

TgNS

WT




geni e in casi estremi il trapianto cardiaco.Il defibrillatore impiantabile, con un catetere inventricolo destro in grado di scaricare uno shockelettrico all’insorgenza di una fibrillazione ventrico-lare, ha del miracoloso convertendo la fibrillazioneventricolare in ritmo sinu-sale, come una vera e pro-pria “resurrezione” (vita� morte � vita) comedimostrato da Dome nicoCorrado40, 41 (Fig. 22). Si tratta di approcci tera-peutici sintomatici, chenon intervengono sul pro-blema biologico della ma -lattia, ovvero nella mortespontanea del cardiomio-cita. Collasso delle giun-zioni cellulari a seguitodello stiramento meccani-co nelle fasi di dilatazio-ne-contrazione della sisto -le-diastole? Segnali intra-cellulari aberranti, provenienti dalle proteine de -smosomiali geneticamente difettose? È questa la

sfida per il prossimo futuro, per vincere la lottacontro la cardiomiopatia aritmogena e assicurareai pazienti affetti una vita senza l’incubo dell’ar-resto cardiaco e per una procreazione responsabi-le senza il rischio di trasmettere una malattia incu-

rabile42.

Conclusioni

La storia degli studi e sco-perte sulla cardiomiopatiaaritmogena, scritte al l’Uni -versità di Padova, riper-corre le tradizioni anato-miche del nostro Ateneo el’apertura verso il nuovo,ovvero la Me dicina Mo -lecolare, da Ve salio e Re -aldo Co lombo a Watson eCrick. Non a caso il logodel l’As so cia zione Eu ro -pea di Pato logia Cardio -va scolare vede il cuore e

il DNA all’interno del teatro di Fabrizio d’Acqua -pendente (Fig. 23).

Fig. 23 - A confronto il frontespizio del De Re Anatomica di RealdoColombo, dipinto da Paolo Veronese, con il logo dell’Association forEuropean Cardiovascular Pathology, che mette insieme cuore, teatroanatomico di Fabrizio d’Acquapendente e doppia elica.

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