CAPACITÀ FOTOPROTETTIVA NATURALE DELLA CUTE potenziamento con antiossidanti topici

CAPACITÀ FOTOPROTETTIVA NATURALE

DELLA CUTE

potenziamento con antiossidanti topici

Pietro SantoianniPietro Santoianni

Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

assorbita da cromofori endogeni*

NADH-NADPH, riboflavine

citocromi

triptofano e altri aminoacidi

proteine enzimatiche (ossid.)

acido urocanico

basi del DNA (maggiore cromoforo per l’ UVB)

* Sander CS et al. J Invest Dermatol 2002

* Hanson KM, Simon JD. Proc Natl Acad Sci USA 1998

UV / effetti

Radiazione UV

UV / effetti

UVB azione diretta sul DNA290-320 nm effetti indiretti e mutazioni UVA

320-400 nm

danno indiretto del DNA

induce in condizioni sperimentali mutazioni immunodepressione

UV / effetti

eventi molecolari

indotti da UV

causa delle specifiche alterazioni

cliniche ed istologiche

• fotodanno del DNA

• Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)

UV - liberazione di mediatori

• citochine• chemochine• fattori di crescita • prostaglandine• fattori immunosoppressivi• neuropeptide alfa MSH

- inibizione del rilascio di alcune citochine

modulazione della risposta immunitaria cutanea

Valutazione in vitro dell’effetto di UVA sulla liberazione di istamina da basofili

UVA ha azione dose-dipendente

- a basse dosi irradiative riduzione del rilascio di istamina - a dosi crescenti incremento

depressione risposta immunitaria locale e sistemica

fotoimmunomodulazione

UV

cascata alterazioni immunologiche

cis-UCA

immunomodulazione

e coinvolto nella inibizione della immunità tumorale

forma acido cis-urocanico (cis-UCA)nella cute fotoesposta

fotoimmunomodulazione

UV

produzione cis UCA è correlata - all’ irradiazione solare

- al livello e al tipo di pigmentazione melaninica

soggetti a pelle chiara e bambini

(esposti a radiazione UV)

producono più cis-UCA

* Norval M. J Photochem Photobiol B 2001

* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

soggetti a pelle chiara e bambini

- a più alto rischio di immunodepressione UV indotta?*

Produzione cis UCA è correlata all’insorgenza

di MC o di NMSC?

effetti della fotoimmunomodulazione §

regolati da

suscettibilità genetica *

* Ullrich SE. Front Biosci 2002 * Norval MJ. Photochem Photobiol B 2001

esposizione solare

in tutte le età

è determinante

- effetti negativi della irradiazione accumulata nel tempo epiteliomi invecchiamento

- intensa esposizione solare precoce incidenza del MC

interazione con fattori genetici

esposizione solare rilevante fattore di rischio

radiazioni ultraviolette (290-400 nm)

nella cute sono presenti

numerosi

sistemi di fotoprotezione

(scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)

nella cute sono presenti

numerosi

sistemi di fotoprotezione

(scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)

UV causa molteplici effetti biologici

azioni protettive

FOTOPROTEZIONE NATURALE

capacità fotoprotettiva della cute

Fotoprotezione naturaleFotoprotezione naturale

sistemi endogeni

interagenti tra loro

Sistema complesso di protezione


I sistemi di protezione

sono attivati dall’irradiazione UV

La cute contiene un gran numero di

antiossidanti

complessi

meccanismi di interazione

proteggono

dai ROS e dagli altri radicali liberi

prodotti dalla intensa esposizione

La cute contiene un gran numero di

antiossidanti

complessi

meccanismi di interazione

proteggono

dai ROS e dagli altri radicali liberi

prodotti dalla intensa esposizione


pool antiossidanti (tocoferoli,ascorbato,glutatione,etc)

HSP “Heat Shock Proteins”

citocromo P450 (monossigenasi microsomiali)

alcune citochine

……

efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto

(e verso altri insulti endogeni ed esogeni)

sistema di difesa naturale


“Heat Shock Proteins (HSP)”

adattamento e protezione

riduzione dell’impatto sulla cute

di condizioni ambientali dannose*

*Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001


UV (principalmente UVB)

(cheratinociti)

aumentata espressione di HSP-72•protezione cellulare dal danno UV-indotto *

•prevenzione di cancerogenesi cutanea e

photoaging **

* Zhou X. J Invest Dermatol 1998


**Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)

“stress induced proteins”

antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)

“stress induced proteins”


protezione dalla fotoesposizione cronica *

* Raikin GY et al. Biochemistry 2000

attività enzimatica ed altre funzioni

produzione indotta da UV

La capacità antiossidante è più alta nelle cellule cheratinizzate rispetto agli strati germinali

La capacità antiossidante è più alta nelle cellule cheratinizzate rispetto agli strati germinali

pool antiossidanti pool antiossidanti

down regulation e controllo effetti UV

tocoferolo tocoferolo

ascorbato ascorbato

antiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

carotene carotene


(riserva attività antiossidante)

Licopene

Ubichinone GSHAc.alfalipoicoTaurina

GSH perossidasi

Catalasi

SOD

Altri sistemi riducenti-NADPH-NADP+ -NADH-NAD+

Ascorbato Ascorbato

antiossidanti endogeni non enzimaticiscavengers radicali liberiantiossidanti endogeni non enzimaticiscavengers radicali liberi

Carotenoidi Carotenoidi lipidi perossidi

specie reattivedell’ossigeno

lipidi perossidi

specie reattivedell’ossigeno

radicali liberi

OssicarotenoidiUbichinone (c.Q)GlutationeAc.alfa lipoicoTaurina

Tocoferoli


H2O2 protezione H2O2 protezione

Catalasi

Catalasi

Sintesi enzimi antiossidanti: Se - Zn - (Cu) Sintesi enzimi antiossidanti: Se - Zn - (Cu)

antiossidanti endogeni enzimaticiantiossidanti endogeni enzimatici

SOD Superossido dismutasi Superossido dismutasi

GSH perossidasi

GSH reduttasi


H202 e perossidi lipidi

GSSG

anione superossido

La maggior parte dei

sistemi naturali

di fotoprotezione

diviene insufficiente

dopo intensa e prolungata esposizione UV

I sistemi di protezione sono attivati dall’irradiazione UV

La fotoprotezione

locale e sistemica

consente di potenziare tali sistemi

La fotoprotezione

locale e sistemica

consente di potenziare tali sistemi

prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)

catalasicatalasi

effetto protettivo (dati sperimentali su topi)effetto protettivo (dati sperimentali su topi)

SOD SOD

Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)

derivati cisteinaderivati cisteina

effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema

effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema

ascorbatoascorbato

-tocof. acetato-tocof. acetato

-carotene -carotene risultati negativi

effetto protettivo

risultati negativi

effetto protettivo

Studi di fotoprotezione topica

taurina

potenziamento della fotoprotezione naturale

-glucano diminuisce la immunosoppressione UV

Vit E

gruppo di tocoferoli e tocotrienoli(alfa-tocoferolo maggiore attività biologica)

- controllo catena ossidativa - attività scavenger - altre attività (stabilizz. membrane, etc)

antiossidanti endogeni e scavenger

potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica

Vit E

alfa tocoferolo 1%

dopo irradiazione:

riduzione del 50 % formazione dimeri timina*

- riduzione immunosoppressione da UV**

* Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997 ** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991


- prevenzione del fotodanno DNA


Vit E

- cheratinociti epidermici irrad. UVB (30-60 mJ)

notevole riduzione di “cellule vitali” * (topo)

- applicazione di Vit E prima e dopo irradiazione*

• notevole incremento di “viable cells”

• contemporanea riduzione di cellule apoptotiche

* Maalouf S et al. Mol Carcinog 2002



Vit E

effetto protettivo verso UVB e UVA* (colture di cheratinociti umani)

deficit: aumento perossidi nella cute** (topo)

irradiazione UV e VIS accentua il deficit°(uomo)

* Quiec et al. J Invest Dermatol 1995 * Kondo et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 ° Werninghaus,Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991 ** Igarashi et al.Br J Dermatol 1989

difesa dal danno UV



Vit E

* Lopez-Torres et al. Br J Dermatol 1998

applicazione alfa tocoferolo: (topo)

- aumento della vitamina nella cute (decine di volte)*

- dopo irradiazione UV (290-400 nm):

concentrazione ancora elevata



alfa tocoferolo

applicazione topica ( uomo)

- inibisce l’eritema UV indotto*

- diminuisce la formazione di “sunburn cells”**

prima e anche dopo irradiazione

* De Rios et al. J Invest Dermatol 1978

** Cesarini et al. Photochem Photobiol 1988

Vit E



Vit E

• prevenzione danni da ROS sulla produzione di collagene* ( colture di fibroblasti umani)

• deficit : aumento di collagene insolubile** ( protezione da perossidi inefficace) (ratto)

rallenta il danno ossidativo nell’ invecchiamento

* Tanaka et al. Dermatol Res 1993** Igarashi et al. Br J Dermatol 1989



• tocoferolo acetato assorbito e convertito a tocoferolo libero* - riduce il danno da UV prima dell’irradiazione UVB ed anche dopo ** (topo)

- è molto attivo verso il danno da UV*** (topo)

• tocoferolo sorbato

* Norkus et al. Photochem Photobiol 1993

** Trevithick et al. Scanning Microsc 1993

*** Jurkiewicz et al. J Invest Dermatol 1995

Vit E(alfa tocoferolo instabile)



• tocoferolo acetato 10%

- riduce l’eritema da UV prima dell’irradiazione UVB ed anche dopo* (uomo)

* Nino et al. Ann It Dermatol 2002

Vit E



applicazione alfa tocoferolo:aumento di ascorbato, GSH, SOD

L’ aumento del tocoferolo probabilmente modula la regolazione genica degli antiossidanti enzimatici

Up-regulation del sistema antiossidante endogeno



Carotenoidi

i carotenoidi non richiedono rigenerazione:

“quencing” è di natura fisica e lascia la struttura intatta

Beta carotene, licopene, ossicarotenoidi (es.zeaxantina e luteina)



Beta carotene tocoferolo. e ac. Ascorbico

proteggono dall’azione e eritemigena di UVB * (topo)

Beta carotene e vit E

riducono il danno da UVA degli enzimi antiossidanti ° (topo)

* Shindo et al. J Invest Dermatol 1993

° Evelson P et al. J Photochem Photobiol B 1997


VIT E

l’incremento da UVA di MMP-1 mRNA

è soppresso solo da aggiunta di vitamina E

in colture con beta carotene e licopene*

vit E :potenziale fotoprotettivo intrinseco

“stabilizzante” le capacità fotoprotettive di altri antiossidanti*

* Offord et al. Free Radical Biol Med 2002



Ascorbato

radicale ascorbato è ridotto da sistemi comprendenti NADPH-NADP+ NADH-NAD+

rigenera radicali tocoferolo

riserva attività antiossidante



Vit E e Vit C

efficace fotoprotezione - a dosi basse

-una singola applicazione prima dell’irradiazione* (topo)

Incremento del network antiossidante

* Steenvoorden et al. Int J Radiation Biol 1999



* Steenvoorden et al. Radiat Res 1998

* Steenvoorden et al. Radiat Res 1998

Glutatione – esteri (non penetrazione GSH)

GSH etilestere: - aumento GSH nell’epidermide* (topo)

- effetto fotoprotettivo

- controllo dell’immunodepressione UV indotta

Sistema GSH – Se - Tocoferolo



Cisteina – derivati

prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta * (topo)

effetto fotoprotettivo

mediato da inibizione cis-Urocanico?

*Steenvoorden et al. Radiat Res 1998



Acido alfa-lipoico

cofattore enzimatico tiolico delle deidrogenasi

• penetra facilmente nella cute* e trasformato in acido diidrolipoico° (topo)

potente antiossidante*

* Podda M et al. Biochem Pharmacol 1996

° Podda M et al. Biochem Biophys Res Commun 1994



Taurina

neutralizza ROS e regola flussi ionici a livello biomembrane si riduce con l’età - 40 %

- UV inibisce enzima responsabile formazione supplementazione topica riduce eritema UV indotto * (uomo)

aminoacido libero a livello tessutale



Interdipendenza dei vari antiossidanti con incremento

della totale capacità antiossidante

Up-regulation del sistema antiossidante endogeno

Il sistema antiossidante può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool


prevenzione delle cellule sunburn* (studi in vitro-topo)prevenzione delle cellule sunburn* (studi in vitro-topo)CatalasiCatalasi

effetto protettivo** (topo) effetto protettivo** (topo) SOD

Emossigenasi

SOD

Emossigenasi

Studi sull’applicazione topica (enzimi)

produzione indotta da UVattività di scavenger su ferro° (uomo)( < radicale idrossilico) protezione dalla fotoesposizione cronica

* Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983

** Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987

° Vile G et al. Proc Natl Acad Sci Usa 1994



-Carotene

una parte ridotta è assorbitauna parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosieffetti collaterali ad alte dosi

*Stahl W et al. J Nutr 2001

LicopeneLicopene protezione verso protezione verso eritema UV (eritema UV (dieta dieta riccaricca)*)*

Fotoprotezione Sistemica

*Lock-Andersen et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997

**de Fine Olivarius et al. J Photochem Photobiol B 1999

Pigmentazione costituzionale

- è il determinante più importante

della fotosensibilità*

- e influenza

la immunomodulazione UV indotta**

fotoprotezione naturale

capacità di pigmentazione

- nei soggetti capaci di una buona abbronzatura le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero elemento di protezione *

- con l’aumento dell’esposizione sarebbero più protetti

*White et al. Am J Epidemiol 1994


La determinazione

delle caratteristiche

fenotipiche

(colore, fototipo, etc)

costituisce un criterio i

importante per la valutazione

del rischio di fotodanno


La reattività cutanea alle radiazioni UV

presenterebbe un miglior accordo con le caratteristiche fenotipiche

determinate mediante l’analisi delle melanine

identificazione

del tipo e del livello di melanine *

* Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research


- eumelanine ______polimerizzazione 5-6- idrossiindoli

- feomelanine ______polimerizzazione via cisteinil-DOPA

- prodotti di modificazioni ossidative*


pigmenti melanici: diversità molecolare

*Prota G et al. Biochim Biophys Acta 2000

vari tipi di melanine *

a differenti proprietà fisico-chimiche

non identiche proprietà fotobiologiche **

* Prota G. Pigment Cell Res 2000

** Ortonne JP. Br J Dermatol 2002


rapporto feomelanine / eumelanine

parametro indice di fotosensibilità

e di rischio per NMSC e MC*

* Snellman E et al. Photochem Photobiol1995*Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998


Il rapporto tra tipi di melanine

può costituire un fattore di

protezione naturale


microanalisi tipi di melanine

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