C. I. Di Patologia e Fisiopatologia Generali

a. a. 2013-2014

Prof. Fimiani

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16/10/2013 Prof. Fimiani

1Le cause di malattiaLe cause di malattia

Si distinguono in “esogene” o “estrinseche” ed “endogene” o “intrinseche”. Cioè cause che agiscono dall’esterno e cause che, invece, si vengono a creare all’interno del nostro stesso organismo. Le cause esogene o estrinseche si distinguono in: fisiche, chimiche e biologiche. Praticamente, cosa bisogna dire? Vediamo ai concetti fondamentali. Voi dovete imparare come queste cause esterne agiscono sul nostro organismo a livello molecolare per determinare l’alterazione della funzione della singola cellula e poi, quando le cellule colpite diventano un gruppo importante, l’alterazione che comportano nell’organo di cui fanno parte queste cellule. Si parte dalla patologia generale e si arriva alla fisiopatologia, come vedete sono strettamente connesse. Se non conoscete la patologia generale non potete mai parlare di fisiopatologia. Quindi, la didattica corretta sarebbe fare prima patologia generale, in modo che sapete come questi agenti esplicano la loro azione, e poi la fisiopatologia: questa azione sul cuore determina queste conseguenze, sul fegato determina queste altre conseguenze. Questo che significa? Che dovete conoscere bene l’anatomia e la fisiologia degli

organi. Se non sapete come funziona l’organo normale, non potete capire come funziona l’organo alterato e quali conseguenze determinerà. Tutte le materie che avete studiato negli anni precedenti vi serviranno, quasi nessuna esclusa. La fisica vi servirà, anche la chimica è molto importante, abbiamo le cause chimiche di malattia. Poi abbiamo le cause biologiche per cui dovete sapere la microbiologia, dovreste sapere anche un pochino di biologia. Ci sono delle patologie che non sono determinate da microrganismi di per sé, ma da altri animaletti appartenenti a qualunque grado evolutivo, uomo compreso, che possono o agire direttamente come agenti patogeni, oppure essere vettori di microrganismi che possono trasmettere malattie anche gravissime, pensate per esempio alla malaria e altre malattie trasmesse da insetti che pungono. Se poi passiamo alle malattie endogene, sono malattie che si sviluppano nel nostro organismo perché c’è qualcosa che non funziona bene e può essere in parte determinato da fattori esogeni durante la gravidanza, in parte essere dovuti a difetti di formazione degli organi e allora si parla di malattie congenite cioè presenti alla nascita, molte di esse sono su base

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genetica cioè vengono trasmesse dai genitori attraverso i geni quindi dovete conoscere benissimo la genetica, le leggi di Mendel ecc… Da oggi in poi ogni cosa che leggete dovete chiedervi il perché e risolverla. Il perché cosa significa? Che per quel determinato effetto c’è un qualcosa di biochimico e vi andate a rivedere la biochimica, per quell’altra c’è una cosa microbiologica e andate a rivedere quale è il microrganismo e come agisce ecc. perché quando fate la microbiologia non avete l’idea di quello a cui possono portare i germi patogeni e comincerete a capire ora e poi completerete quando comincerete le malattie infettive, l’igiene, la pediatria, altre materie in cui avete questi germi che danno un sacco di patologie. E poi, sempre nell’ambito delle cause endogene, abbiamo tutto il grossissimo capitolo delle malattie su base immunitaria, vedi come l’immunologia è importantissima. Per quanto riguarda le cause fisiche sono: il rumore, l’illuminazione, la temperatura (non fate confusione, un conto è la temperatura applicata dall’esterno, un conto è la temperatura interna che può anche salire e dare dei fenomeni patologici però non è la stessa cosa, quindi, intendiamo per temperatura caldo e freddo, effetti del caldo, delle alte temperature e delle basse temperature esterne sull’organismo umano. Gli effetti delle alte temperature o basse temperature interne sono un’altra cosa, rientrano nella fisiopatologia della termoregolazione), l’elettricità, importantissima perché gli incidenti domestici, nell’ambito del ricovero al pronto soccorso, sono la stragrande maggioranza che può essere anche mortale purtroppo, poi abbiamo le radiazioni, la gravità e le forze

meccaniche (tutta quanta la traumatologia, gli incidenti stradali, cadute, problemi di sport). Il traumatismo ripetuto può portare ad altri fenomeni come i processi infiammatori che sono quelli che tagliano la testa all’atleta.Poi abbiamo le cause chimiche date da sostanze inorganiche e sostanze organiche. Le sostanze inorganiche: gli elementi, gli acidi e le basi. Quelle organiche sono rappresentaste da aldeidi, chetoni, alcoli, gli idrocarburi e altre molecole di questo genere che sono altamente patogeni. Infine, abbiamo le cause biologiche e qui dovete sapere tutta quanta la microbiologia, seguendo la scala degli organismi viventi, partiamo dai metazoi che sono gli organismi pluricellulari che possono essere altamente patogeni, pensate se vi passa sopra un elefante, è patogeno o no? poi protozoi, che sarebbero organismi unicellulari appartenenti al regno animale, non mi confondete i protozoi con i batteri. Sapete che differenza hanno con i batteri? RISPOSTA DI UN COLLEGA: " mentre i batteri sono procarioti, i protozoi sono eucarioti". (il professore chiede di dare una risposta più completa, ovvero sistema di membrane interno negli eucarioti, procariote costituito da un cromosoma, citoplasma con organelli differenti da quelli eucarioti, una membrana cellulare e una parete cellulare e a volte una capsula). Poi abbiamo i batteri, e nell'ambito dei batteri la classificazione in spirochete, cocchi, bacilli, coccobacilli, legionelle, chlamidie, bartonelle, poi abbiamo i micoplasmi e che differenza c'è tra un batterio e un micoplasma? Mancano di parete cellulare e sono parassiti obbligati, poi abbiamo le rickettsie, i virus, i viroidi. Cos'è un viroide? è un acido nucleico libero. Poi abbiamo i prioni. Cosa è un prione? EE una isoforma di

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proteine normalmente presenti nell'organismo che non può essere metabolizzata per cui si accumula nella cellula determinando un processo degenerativo. E, infine, abbiamo i miceti che non appartengono nè al regno vegetale nè al regno animale e quindi è un mondo a sè stante e purtroppo estremamente patogeno e rognoso da curare proprio perchè hanno queste caratteristiche peculiari. Per quanto riguarda le malattie congenite, sono legate agli ambienti esterni, le malattie genetiche sono legate alle leggi di Mendel. La genetica può avere un suo rebound anche a livello di patologie. Come si trasmettono i caratteri normali, colore degli occhi, dei capelli ecc, si possono trasmettere anche le malattie attraverso i geni. Per quanto riguarda queste cause di malattia, il consiglio che vi do è di non affrontarle subito, non cominciate a studiare la patologia generale cominciando dalle cause di malattia perchè i libri vi confondono le idee, vi mettono tante cose che poi portano a degenerazioni, infiammazioni e neoplasie che voi non conoscete e quindi non vi rendete conto di quello che fanno. Siccome, quando studierete i capitoli delle degenerazioni, delle infiammazioni e delle patologie, dovete inevitabilmente fare quali sono le cause che le determinano, automaticamente rientrate nelle cause di malattia, per cui, studiatele alla fine quando avrete già una buona base di nozioni di causa. Le domande che più ricorrono agli esami per quanto riguarda le cause di malattia sono le radiazioni ionizzanti. Chi si propone per fare questo argomento? Iniziate con il fare le radiazioni ionizzanti e le radiazioni eccitanti. Vi dico brevemente qualcosa sulle radiazioni: dal punto di

vista fisico si distinguono in radiazioni corpuscolate e radiazioni non corpuscolate. Sono nient’altro che energia, quanti di energia che dall’esterno vengono trasferite nel nostro organismo che è costituito da cellule. Siccome la radiazione è molto piccola, non colpirà tutto l’organismo, ma una cellula dell’organismo. Questa radiazione cosa fa? Le cellule da cosa sono composte? Sono composte da proteine, lipidi, lipoproteine, glicidi ecc. ognuna di queste strutture, che troviamo nella cellula, è costituita da molecole e le molecole a loro volta sono costituite da atomi. Le radiazioni cosa vanno a colpire? Gli atomi. E quindi cosa determinano nell’atomo? Se è una radiazione ionizzante determinerà la ionizzazione (danno un’energia tale che permette l’espulsione dell’elettrone). Invece la radiazione eccitante cosa fa? Non ha un’energia, come la radiazione ionizzante, tale da poter permettere l’espulsione dell’elettrone, ma ha un’energia tale che permette il salto dell’elettrone da un orbitale a energia inferiore ad un orbitale ad energia superiore. Quindi questo risolvimento di energia all’interno dell’atomo cosa determina? Un fenomeno che si chiama “instabilità”; è questo il concetto fondamentale. L’atomo diventa instabile. Che significa? Che cerca di riprendersi quello che ha perduto e quindi diventa più reattivo e quindi dà fastidio agli atomi vicini. Se l’atomo non è isolato ma fa parte di una molecola, questo stato di instabilità dell’atomo si trasferisce a tutta la molecola. Sapete che nella molecola ci sono dei doppi legami che quando un atomo diventa uno ione, si modificano i doppi legami all’interno della molecola. Cambiando i doppi legami all’interno della molecola, cambiano anche le sue capacità chimico-fisiche. Cambia la

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sua reattività quindi questa molecola anzichè reagire con le molecole con cui reagisce normalmente, reagisce in maniera più violenta con qualsiasi molecola gli viene più vicina. E questo a livello di un enzima che cosa determinerà? Un eccesso o una perdita di funzioni dell’enzima. E a livello del DNA che cosa determina? Dipende dall’intensità della radiazione oltre che dal tempo di somministrazione. Quindi se l’intensità è bassa cosa determinerà nella molecola del DNA? Una mutazione puntiforme, e una mutazione puntiforme nell’ambito di un gene cosa determina? Delle sequenze diverse che possono o determinare un deficit di funzioni ereditarie a livello cellulare oppure un’attività diversa o eccessiva da quella normale e poi dipende ovviamente da quali geni del DNA verranno interessati al processo, se il gene è importante o se il gene non è molto importate. E quali sono le malattie più gravi che possono determinare le radiazioni ionizzanti? I tumori. Dovete sapere come una radiazione ionizzante determina una neoplasia, su quali geni agisce? Geni implicati nella proliferazione o nella differenziazione della cellula. Per quanto riguarda invece le radiazioni eccitanti si ripete lo stesso problema però a differenza delle ionizzanti che sono penetranti e possono attraversare qualunque distretto dell’organismo compreso il midollo osseo che è internissimo, le radiazioni eccitanti interessano soltanto la cute e le mucose, le radiazioni eccitanti che noi prendiamo sono quelle che provengono dal sole e dalle lampade a raggi ultravioletti che si usano per bellezza. Per essere costantemente abbronzati si va incontro a delle patologie molto gravi. Di lampade per quanto tempo se ne può fare uso? 15 minuti. È per questo che l’esposizione

ai raggi solari deve essere graduale cioè bisogna dare il tempo alla cute di abbronzarsi perché poi quando diventa scura respinge i raggi ultravioletti e quindi non c’è più il problema, blocca le radiazioni e non le fa passare. Per quanto riguarda invece le cause chimiche, a questo punto, sapete che acidi e basi hanno un effetto irritante, si parla di effetto corrosivo (lo chiamano ustionante ma non è proprio così) e però, siccome può avvenire con una reazione di tipo esotermico, con emissione di calore, per cui al danno corrosivo si accompagnano anche ustioni del tessuto però è un fenomeno di altro genere. Acidi e basi che sono pericolose quando colpiscono la congiuntiva perché possono accecare, sulla cute delle mani è relativo, hanno un effetto relativo ma, a parte questo, nient’altro, oppure quando vengono utilizzati per scopo suicida. Perché c’è qualcuno che è così pazzo e che per ammazzarsi anziché scegliere un metodo più rapido e semplice, va a bere acido o qualche cosa del genere sono delle cose brutte che non vi auguro di dover mai vedere nella vostra vita. Per le cause biologiche imparate almeno un esempio di ognuna delle cose. Per esempio, che fondamentalmente abbiamo animali superiori o inferiori che possono produrre veleni e quindi non sono loro di per sè pericolosi ma il veleno che producono oppure possono essere vettori di microrganismi che trasmettono all’uomo e che sono altamente patogeni. Un esempio che si può fare sono le zecche che possono trasmettere le rickettsie, le pulci che possono trasmettere la peste (yersinia), vari insetti che possono trasmettere dei virus (virus della febbre gialla), zanzare che

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trasmettono la malaria, il plasmodio che è un protozoo. Poi sui batteri il discorso è estremamente complicato in quanto avete il problema della invasività che è legato alla capacità di un batterio di essere patogeno, alla tossigenicità cioè alla capacità di produrre tossine, esotossina o endotossina che sia, e poi il meccanismo di azione è diverso tra le endotossine e le esotossine e lo dovete sapere. Perché le esotossine agiscono, danneggiando direttamente le cellule (danno di fattori di aggressione) oppure innescando una forma autoimmune. Esempio: conoscete lo streptococco beta emolitico di gruppo A? Cosa produce? Delle esotossine che si chiamano streptolisine, streptochinasi, sono tante. Queste esotossine sono alla base di alcune malattie su base detta grossomodo autoimmune, immunologica e sono la malattia reumatica che “lambisce le articolazioni e morde il cuore” e determina delle patologie cardiache molto gravi con un meccanismo che poi vedremo quando parleremo del cuore ecc… Poi lo streptococco può determinare anche un’altra malattia: la glomerulonefrite poststreptococcica. Bisogna conoscere la differenza di meccanismo tra la glomerulonefrite e la endocardite perché appartiene a meccanismi di sensibilità non identici. Invece per quanto riguarda le endotossine, come agiscono, per quanto riguarda la patogenesi? Qual è l’endotossina per eccellenza? L’LPS. Che fa l’LPS? Praticamente, le endotossine sono all’interno del microrganismo, si libereranno soltanto quando il microrganismo muore. Una volta che si è liberato questo LPS va ad agire sui monociti che sono in grado di produrre che cosa? Il TNF (o TNFα) che è una citochina. Citochine che mediano

l’infiammazione. Il TNF che si libera in maniera massiva e agisce determinando l’attivazione delle chinine e quindi richiamano i neutrofili con attivazione di essi e maggiore aderenza. I neutrofili sono le cellule della infiammazione acuta e liberano enzimi lisosomiali che danneggiano le cellule dei tessuti circostanti. Cos’altro mettono in moto? Il burst respiratorio e si formano i radicali liberi dell’ossigeno che poi, se sono tossici, si possono combinare a formare acqua ossigenata che è un ottimo disinfettante e acido ipocloroso (http://en.wikipedia.org/wiki/Respiratory_burst). Ecco perché i neutrofili sono un ottimo strumento di difesa. Però, quando agiscono troppo danneggeranno i tessuti. E quindi, dall’altro lato, quando l’LPS va in circolo cosa fa? Attiva i sistemi della coagulazione con liberazione di ossido nitrico e inoltre l’interleuchina 1, l’interleuchina 6 e PAF. Sostanze liberate dai neutrofili più queste altre sostanze del circolo, determineranno una vasodilatazione generalizzata, coagulazione intravasale, danno endoteliale e essudazione capillare che viene chiamato shock endotossico. Devo dire che le radiazioni a potenza maggiore determinano le aberrazioni cromosomiche, la rottura del cromosoma con meccanismi di traslocazione e quant’altro. Se hanno una forza maggiore determinano la morte della cellula. E alla fine per quanto riguarda l’economia dell’organismo umano, è meglio essere sottoposti a una forte dose di radiazioni che ammazzano le cellule piuttosto che le radiazioni che mutano, perché poi le mutazioni sono trasmissibili alla progenie e quindi la malattia che compare nei genitori compare anche nei figli. Capite come molti bambini di Hiroshima e

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Nagasaki oggi si ammalano di leucemia perché i loro genitori sono stati sottoposti alle radiazioni. Purtroppo per un incidente gli effetti se li porteranno per chissà quante generazioni. Le cause biologiche, per vedere i vari tipi di patologie, con quali meccanismi vengono innescati dai microrganismi per effetto diretto, per effetto mediato dalla risposta immune e questo da numerose malattie: l’immunodeficienza acquisita, l’epatite. Sono praticamente i batteri, il meccanismo con cui i batteri determinano le patologie o i virus che sono particolarmente importanti per determinare un processo patologico, il ciclo litico, il ciclo trasformativo e quant’altro ecc. queste cose sono nell’ambito della microbiologia. I virus oncogeni sono un capitolo molto interessante da trattare. Un argomento un po’ obsoleto è l’invecchiamento, io qui vi do l’input però voi l’approfondimento lo potete fare tranquillamente. L’invecchiamento è un processo che possiamo definire fisiologico, la singola cellula invecchia e muore, l’organismo, quindi l’uomo invecchia e muore come qualunque altro organismo. Gli studiosi sin dall’antichità si sono chiesti del perché di questo invecchiamento, gli antichi non sapevano come spiegarlo e quindi hanno tirato in ballo le divinità, le credenze, poi quando la scienza ha iniziato a fare i primi passi si è cominciato a pensare il perché l’organismo invecchia. L’invecchiamento, inizialmente, è stato considerato da Hayflick un processo geneticamente controllato. Egli notò che i fibroblasti embrionali derivanti da diverse specie animali avevano un ciclo vitale diverso, erano caratteristici per ogni specie, quindi noi abbiamo animali che hanno un

ciclo di vita molto breve e animali che hanno un ciclo di vita molto lungo. Quali sono gli animali mammiferi che hanno un ciclo di vita molto breve? I roditori. In genere più l’animale è piccolo, più il suo metabolismo è elevato, più è corta la sua vita però è molto prolifico, quindi compensa la brevità della vita con la prolificità. Quindi i roditori campano poco, un topo o un ratto possono vivere un anno massimo due anni. Invece qualche animale ha una vita molto lunga, per esempio la tartaruga, l’elefante, il pappagallo, i pappagalli quelli che cantano, e l’uomo lo possiamo mettere tra gli animali più longevi. Questi ovviamente hanno un indice di prolificità molto molto basso. È stato studiato che non esistono geni che inducono la senescenza, l’invecchiamento ma esistono geni che controllano la longevità. Quindi essere longevo non significa non invecchiare, l’invecchiamento è inevitabile. Poi un’altra teoria è quella dell’invecchiamento come processo stocastico di deterioramento. Cioè l’esposizione a lungo ai vari fattori ambientali determina un accumulo di una serie di errori nel DNA, dell’RNA e delle proteine e quindi questi danni provocano un deterioramento del funzionamento dell’organismo e quindi il suo invecchiamento. Allora abbiamo:

• la teoria dello stress ossidativo: cioè sarebbero i radicali liberi che determinano l’invecchiamento delle cellule a causa dei danni che provocano sia sulle membrane, sia nel citoplasma. E infatti oggi come cura antinvecchiamento si usano gli antiossidanti, un’alimentazione ricca di antiossidanti, creme per il viso e per il corpo ricche di antiossidanti;

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• la teoria della riparazione del DNA: praticamente con il passare del tempo il DNA viene danneggiato e perde la sua capacità di riparare i danni che vengono determinati dal’ambiente esterno, infatti maggiore è la capacità di riparare i danni più è longeva la cellula e noi uomini abbiamo una discreta capacità di riparare il DNA;

• la teoria neuroendocrina in cui l’invecchiamento è dovuto ad una disregolazione del sistema endocrino infatti voi sapete che nelle persone anziane gli equilibri ormonali sono completamente modificati rispetto a quando erano giovani;

• la teoria immunologica in cui l’invecchiamento è legato a delle alterazioni del sistema immune di rispondere agli stimoli esterni. Per cui, o il sistema immune non è più in grado di difendere l’organismo che subisce l’insulto di vari agenti patogeni oppure risponde, ma in maniera abnorme danneggiando se stesso, e quindi abbiamo delle malattie autoimmuni che sono molto più frequenti nell’anziano e non nella persona giovane.

Ovviamente tutte queste teorie hanno una valida giustificazione per cui alla fine si sono messi d’accordo per cercare una teoria unificante: l’invecchiamento non è dovuto soltanto ad un fattore, ma ad un insieme di fattori. È un processo multifattoriale su base anche genetica (geni della longevità). Se non vengono colpiti da patologie autoimmuni ecc…, per cosa muoiono gli anziani? Per cachessia,

l’organismo non risponde più, non funziona più. La persona smette di mangiare e questo è il segno che in 3 giorni muore. La longevità è legata allo stile di vita: infatti sulla longevità influenzano anche la dieta, in quanto poche calorie promuovono l’azione di fattori di trascrizione come il “CBP” o creb binding protein che controlla l’attività di geni responsabili delle funzioni cellulari dell’invecchiamento delle cellule, e ancora è molto importante il non fumare, il non bere in eccesso, il mantenere un peso regolare, poi l’ottimismo, l’apertura al cambiamento (cioè la persona anziana che vuole usare il computer sarà certamente più longeva che quella che si blocca e non vuole cogliere), la rete di relazioni ovvero il contatto con la famiglia, per cui i vecchi non vanno messi nell’ospizio e vanno sciroppati in famiglia, d’altra parte sono utili per tenere i bambini e altre cose. Un anziano che non ha più nessuno, va in depressione e questo può comportare una immunodepressione. Pare che la glicemia sia la chiave di volta di tutta la vita dell’uomo, la glicemia e la sua regolazione, ecco perché poi il diabete è una patologia così importante. Il capitolo 37 dell’Idelson-Gnocchi è proprio il capitolo dell’invecchiamento. Chi era Metchnikoff? Scoprì la fagocitosi, a Messina, al Ringo. Sapete che c’è una malattia che si chiama sindrome di Hutchinson-Gilford, a causa della quale i bambini hanno l’aspetto di vecchietti. Alla fine dobbiamo fare le malattie su base genetica. Noi abbiamo due tipi di eredità: mendeliana e non mendeliana. Le malattie possono essere autosomiche o eterocromosomiche che possono essere dominanti o recessive, quando si arriva agli eterocromosomi bisogna

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fare l’asterisco perché siccome le donne hanno due “X” e possono seguire la legge mendeliana, i maschi hanno soltanto una “X” e quindi un carattere anche mendelianamente recessivo si manifesta lo stesso. Quanti caratteri esprime la “Y”? Solo cinque caratteri, rispetto ad un cromosoma “X” che ha quanti caratteri? Tantissimi. Quindi, un carattere patologico, anche recessivo, in un maschio si manifesta mentre nella femmina no. Malattie Diaginiche o X-linked. E ricordate che ci sono malattie abbastanza robuste e ve le anticipo: il favismo, X-linked, che è una anemia e che agli esami viene chiesta a tappeto sia per la parte genetica che per tutto quello che succede ecc…, e poi c’è un favismo africano, un favismo mediterraneo ecc... Poi abbiamo le forme che si distinguono in qualitative e quantitative. Qualitative quando è alterato il singolo gene, quantitative quando è alterato il numero dei geni dei cromosomi. Ricordatevi le famose trisomie, la Sindrome di Down. Poi abbiamo le malattie dovute non ad un numero dei cromosomi ma a fenomeni di traslocazioni. Poi ricordatevi che esiste un altro tipo di eredità che è quella non mendeliana e che si chiama multifattoriale, cioè in questo caso è necessaria una base genetica che però da sola non si esprime se non si accoppiano dei fattori esterni e qual è la malattia principe di tipo poligenica e multifattoriale? La malattia diabetica. Nel diabete c’è la predisposizione familiare però se non si associa il fattore esogeno, la malattia non si manifesta: è una malattia poligenica multifattoriale. Poi, siccome di forme di diabete ce ne sono diverse, vedremo quali differenze ci sono: nel diabete autoimmune si eredita la predisposizione alle malattie

autoimmuni(quindi non il diabete di per sé), che può sfociare nel diabete come in un’altra forma di malattia autoimmune. Cioè nell’ambito della stessa famiglia anche se alcuni hanno il diabete altri possono avere sicuramente un altro tipo di malattia autoimmune. Ci vuole quindi la predisposizione ereditaria o familiarità e la predisposizione non è l’eredità di per sé, non necessariamente, se non ci sono fattori esogeni. Il mio bisnonno era diabetico, mia nonna ha sicuramente ereditato il gene del diabete, però quando ha partorito mio padre, non si sa per quale motivo, per una infezione puerperale, si è messa a dieta e ha continuato per tutta la vita e il diabete non si è manifestato, mio padre invece lo ha manifestato. Io no, non ancora, perché sono stato costretto a una relativa dieta da una dolorosissima colica renale. Poi abbiamo ancora l’eredità mitocondriale, molto particolare: i mitocondri possiedono un proprio DNA. Siccome all’atto della fecondazione, il citoplasma ed i mitocondri sono quelli della madre( il padre non ne mette proprio per niente) abbiamo questo DNA mitocondriale che rispetto al DNA normale è soggetto a mutazioni spontanee più frequentemente anche perché non ha meccanismi riparativi i quali sono poco efficaci. Inoltre, è presente un migliaio di copie in ogni cellula e la trasmissione non è mendeliana. Quindi, la malattia è in funzione della quantità di genomi mutati presenti in ciascun organo e dei processi ossidativi che vengono svolti dai mitocondri. Gli organi più colpiti da questo tipo di patologie, legate all’eredità mitocondriale, quindi, sono il cuore i muscoli e il cervello. Però il DNA mitocondriale interagisce con il DNA nucleare e quindi le malattie sono suddivise in

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gruppi:• quelle con difetti del DNA

nucleare;• malattie dovute a difetti del

DNA mitocondriale;• malattie dovute a difetti di

comunicazione tra i due genomi.

Questo come quadro molto generale, lo dovrete molto approfondire. Intanto comincio a darvi l’idea di come affrontare la risposta all’esame nonchè la preparazione di patologia generale e fisiopatologia:definizione: è importantissima e deve essere onnicomprensiva, non può vedere soltanto la parte della malattia ma deve poter definire la malattia in tutte le sue varianti. Per esempio, per quanto riguarda il diabete qual è la definizione? Sindrome (significa che non è una malattia che ha un sintomo solo, è un insieme di sintomi) disendocrino dismetabolica, cioè che coinvolge l’apparato endocrino ed i metabolismi, dovuta a deficit di azione insulinica (con azione insulinica comprendiamo tutto: l’insulina c’è, è più del nomale e non funziona perché i recettori sono alterati o perché viene neutralizzata dagli anticorpi o perché l’insulina è anomala, non si è staccato il peptide C e quindi non è funzionante oppure perché c’è uno squilibrio tra sinalbumina e insulina oppure perché c’è un alterato rapporto tra i vari ormoni ipo e iperglicemizzanti perché voi sapete che esiste anche il glucagone che teoricamente se è in difetto anche un’insulina normale potrebbe determinare ipoglicemia, se è in eccesso potrebbe determinare iperglicemia però non esiste questa malattia. Poi abbiamo i glucocorticoidi che pure regolano il metabolismo del glucosio più altri

ormoni che, interagendo con altri metabolismi, vengono a coinvolgere il glucosio, cosi come l’insulina che agisce fondamentalmente sulla glicemia ma anche su quali altri metabolismi? È pan metabolico: sia su quello glicidico che su quello lipidico. Poi cos’altro dovete sapere? Il diabete cosa colpisce? Qual è l’organo bersaglio del diabete? Il danno della malattia diabetica dove si svolge? In quale apparato? Il microcircolo. Infatti, tutte le conseguenze che si hanno a livello del rene, a livello della retina, a livello del cervello sono tutte dovute ai danni che il diabete determina sul microcircolo. Inoltre, non si sa per quale motivo, il danno è distrettuale, cioè se colpisce il rene non colpisce un altro organo. E poi perché si ha questo danno? È dovuto alla iperglicemia che determina la glicosilazione delle proteine. Come è glicosilata l’emoglobina, saranno glicosilate tutte le proteine del nostro organismo e quindi ci sarà il danno che poi si ripercuote sul microcircolo. Cosa succede al microcircolo a causa di questa glicosilazione delle proteine del microcircolo? Che si accumulano sostanze e rende i capillari più rigidi, più fragili e quindi vanno facilmente incontro alla rottura, e se si rompe un capillare cosa succede? Si interrompe il flusso di sangue in quel distretto, e quel distretto senza sangue va in necrosi e poi subentrano i processi cicatriziali. È una necrosi di tipo ischemico;cause: che possono essere fisiche, microbiologhe etc…;meccanismi eziopatogenetici: come le cause a livello molecolare determinano le alterazioni in quel tipo di patologia. Eziopatogenesi sarebbero le cause e i meccanismi con cui le cause determinano la patologia;e se si tratta di fisiopatologia le

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conseguenze di queste patologie sugli organi e sugli apparati.

Ogni preparazione di un argomento, ogni risposta a una domanda va sempre strutturata in questo modo e chiedendosi perché avviene questo, perché avviene quest’altro e andando a rispolverare opportunamente la biochimica, la microbiologia, la chimica, la fisica, l’anatomia, la fisiologia che vi può aiutare in questo. Dovete imparare a collegare le cose, quando avrete imparato l’infiammazione potrete collegare l’infiammazione ai vari organi e vedere tutto quello che può

succedere, che alterazione determina e poi queste alterazioni come si ripercuotono a livello dell’intero organismo, è tutta una cosa sequenziale che però parte da una base molecolare. Nell’infiammazione cosa avete? Tumor, rubor, calor, dolor e functio lesa. Qualunque organo che sia infiammato non funziona bene, funziona di meno rispetto al normale. Se si ha un’infiammazione della mano hai dolore, la mano si gonfia, diventa rossa, la senti calda e poi appena fai qualche cosa ti fai male. E questo succede anche per il fegato, per i polmoni.

Cinzia Borgese

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Prof. Fimiani 18-10-2013

Introduzione all'esaminazione e al significato pratico della

fisiopatologia Le neoplasie, in genere, a parte qualcosa, non vengono chieste mai agli esami. Non si domanda "neoplasie del polmone o neoplasie del fegato" perché queste riguardano la fisiopatologia generale. Cosa si dovrebbe dire? L'eziopatogenesi, argomento di oncologia generale. Sarebbe pertanto inutile chiedere qualcosa che poi può essere domandato in oncologia generale.

Certamente, nei vari organi le cause sono diverse. Ad esempio, nel fegato vi sono neoplasie di origine virale, virus dell'epatite B, virus dell'epatite C; a livello del polmone si conoscono neoplasie di origine non virale. Qual è l'origine della maggior parte delle neoplasie polmonari? Collega: "Polveri di sughero?" Prof.: No. Le polveri di sughero danno forme croniche. Qual è la patologia polmonare neoplastica? Il carcinoma. E quali sono le cause del carcinoma polmonare? Le polmoniti non c'entrano: sono processi infiammatori che possono essere o acuti o cronici, ma rimangono processi infiammatori. La forma cronica può andare incontro ad una forma di guarigione particolare: siccome può perdersi sostanza, si riscontrano processi riparativi con cicatrizzazioni. Ma non ha nulla a che vedere con le neoplasie, a meno che non si parli di un eccesso di cicatrizzazione che, siccome è dovuta ad un eccesso di stimolazione, fa iperproliferare le cellule. Collega: "Polveri d'amianto." Prof.: E come determina una neoplasia? Come ci si arriva? Ciò fa parte delle cause dei tumori. Quindi è inutile che vi si chieda i tumori di organi perché si possono fare domande molto più interessanti e che rivelano se lo studente ha compreso o meno. Per quanto riguarda le neoplasie polmonari, a parte l'asbestosi (malattia di tipo professionale oppure incidentale), qual è la causa più importante? Il fumo di sigaretta. Perché? Cosa contiene il fumo di sigaretta (il fumo non è solo causa di neoplasia: si ricordi che è implicato in molteplici processi morbosi)? Il catrame, il quale è chimicamente costituito da idrocarburi policiclici insaturi che sono altamente cancerogeni1. Quindi proliferazione da un lato e regressione dall'altro, cioè la perdita di specializzazione della cellula, il ritorno ad un stato embrionale che dà alle cellule maligne delle caratteristiche peculiari. La principale è la metastasia, con il coinvolgimento di altri organi ed apparati. Ecco perché è importante per il medico riuscire a capire la malattia. Perché il malato non si rende conto del problema al cuore, il quale si manifesta con

1 V'è un paragrafo riguardo le cause di agenti chimici, con tutti i meccanismi d'azione - le modificazioni dal punto di vista elettronico che si hanno nella molecola e come gli agenti stessi interagiscono a livello del DNA su geni che regolano la proliferazione e la differenziazione; se i geni colpiti sono altri, si parla di un altro tipo di patologia.

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sintomatologie che coinvolgono altri distretti. Per poter fare una corretta diagnosi, è necessario esser a conoscenza dei concetti di patologia e fisiopatologia generali, senza i quali non si può fare il medico. Si faccia un'altra esemplificazione: quali sono le emorragie pericolose in cui la Semeiotica è molto importante? Quelle da stillicidio2, delle quali il paziente non si accorge. È pallido, ma perché? Si anemizza, ma come? È anche importante il modo in cui si anemizza! Si fanno gli esami del sangue che nell'immediato rivelano un'indicazione circa il tipo di anemia. Ecco perché è importante l'eziopatogenesi.

Claudio Zaccone

2 Con il termine stillicidio ematico, chiamato anche spotting, si indica una piccola e continua perdita interna di sangue – from http://it.wikipedia.org/wiki/Stillicidio_ematico

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2Fisiopatologia del cuoreFisiopatologia del cuore

La fisiopatologia del cuore è argomentata prima delle altre perché l'eziopatogenesi dei propri meccanismi è meno complessa. Il cuore ha la funzione di pompa, ergo funzioni meccaniche fondamentalmente. In un organismo superiore le funzioni meccaniche sono meno complesse rispetto alle altre. L'attività del cuore non è semplice perché l'organo deve funzionare sempre, non deve mai fermarsi, dunque deve essere, almeno relativamente, indipendente da qualunque variazione ci possa essere nell'organismo, comprese le patologie in altri organi ed apparati. Il cuore ha un'attività indipendente dal resto, cioè, per poter sempre funzionare, non dipende da nessun altro organo in quanto è in grado di autostimolarsi. Ed infatti, una volta, per mostrare ciò agli studenti, si prelevava il cuore ad una rana. Questo continuava a battere se, ovviamente, posto in soluzione fisiologica, sebbene fosse stato completamente asportato dall'organismo. Così accade anche col cuore umano, il quale continua a battere anche quando il paziente è morto (vedasi per trauma cranico), perché ha un'attività indipendente dal sistema nervoso centrale che, invece, regola l'attività di altri organi ed apparati. Funzione meccanica e funzionamento autonomo. Ecco

perché la sua fisiopatologia è più semplice rispetto ad altre.

Il cuore è un tessuto muscolare... come? Striato ma...? Involontario. Il muscolo scheletrico è volontario mentre il muscolo liscio è involontario, ad eccezione del cuore, il quale non può essere volontario. Se un pazzo vuole fermare il proprio cuore, muore! Quindi il cuore si mette al sicuro anche dalle patologie mentali3. Come avviene il ciclo cardiaco? Cosa rappresenta il tracciato di un elettrocardiogramma (ECG)? Cos'è l'ECG? La registrazione grafica del ciclo cardiaco4, quindi NON si possono avere dubbi sul ciclo cardiaco.

2.1 Ipertrofia cardiaca

Il cuore è un muscolo striato e, quindi, quando si crea un problema patologico a capo di quest'organo, come reagisce? Con l'ipertrofia. L'ipertrofia è una forma di adattamento, con la quale s'intende l'aumento del volume di un organo dovuto all'aumento del volume delle singole cellule che lo compongono. Bisogna pertanto distinguere

3 Tranne qualche caso particolare. Infatti sono stati eseguiti degli studi che dimostrano come, con le energie cerebrali etc., si riesce ad influenzare il funzionamento del cuore, la frequenza del battito cardiaco di altri individui ed eventualmente anche i propri. Però si parla di campi molto particolari e, al il momento, non sono pertinenti. - fonti: professore

4 NOOO!!! Degli eventi elettrici in seno al miocardio! - fonti: sbobinatore

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l'ipertrofia dall'iperplasia, nella quale si verifica un aumento del volume di un organo dovuto all'aumento del numero delle cellule che lo compongono. L'aumento di volume può essere un fenomeno del tutto fisiologico, così come altamente patologico, specie nel caso del cuore. Il cuore è muscolo che reagisce soltanto ipertrofizzandosi, a differenza degli altri muscoli striati i quali vanno anche incontro ad ipotrofia. Ciò, ovviamente, non può verificarsi nel cuore, poiché incompatibile con la vita, perché deve funzionare sempre. Mentre è possibile anche volontariamente non utilizzare i muscoli scheletrici - e se non si stimolano, diventano sempre più piccoli. Il cuore no, deve essere usato sempre, quindi l'unica forma di adattamento è l'ipertrofia. Il cuore che deve far fronte ad un aumento del lavoro - per motivi e fisiologici e patologici -, si ipertrofizza per poter funzionare meglio, in base alla legge di Starling. Questa stabilisce che maggiore è la distensione delle fibre muscolari, maggiore è la forza di contrazione entro certi limiti. Se si va oltre il limite, l'effetto è opposto. Un cuore in cui aumentano le dimensioni dei miocardiociti, si adatta alla legge di Starling? Sì o no? Alla perfezione perché "mi allungo, aumento il mio spessore, mi contraggo con una forza maggiore". Tutto a vantaggio di cosa (fisiologicamente parlando)? Si sa che tutti coloro i quali praticano un'attività fisica, hanno il cuore ipertrofico, ed è un'ipertrofia fisiologica. Perché un cuore s'ipertrofizza? Collega: "Per distribuire una maggiore quantità di ossigeno". Prof.: distribuire una maggiore quantità di ossigeno è il fine. Perché chi fa maggior lavoro, ha bisogno di una maggiore quantità di ossigeno.

Come può il cuore fornire una maggiore quantità di ossigeno? Collega: "Aumentando la gittata sistolica". Prof.: Sì. In quanti modi il cuore può aumentare la gittata sistolica? O aumentando la frequenza cardiaca5 o aumentando la forza di contrazione. Se aumenta la frequenza cardiaca, cosa accade? Che il miocardio ha bisogno di una maggiore quantità di energia. Quando finisce le riserve, non può far più niente. Invece, se si considera l'altra possibilità, qual è il vantaggio? Un cuore ipertrofico cosa fa? Si contrae con maggiore forza e quindi si svuota completamente. Perché, quando c'è una normale gittata cardiaca, non è che tutto il sangue contenuto nel ventricolo passi in circolo. Una parte rimane inutilizzata nel ventricolo stesso. Quando c'è bisogno di una maggiore quantità di sangue per una migliore ossigenazione, si ricorre alla quota inutilizzata senza dover contare sulle altre funzioni del cuore. Ecco perché l'atleta ha una frequenza normale pur avendo una capacità di circolazione maggiore. Collega: "Ma un atleta non ha una frequenza cardiaca minore anche a riposo?" Prof.: Per determinati tipi di sport, in cui il cuore deve lavorare per un tempo abbastanza lungo, l'individuo che fisiologicamente ha una frequenza cardiaca più bassa, è maggiormente adatto. Quindi cosa succede? Se già il cuore in condizioni normali non funziona bene... Invece, se il cuore s'ipertrofizza, si svuota meglio, quindi può fare uno sforzo maggiore e, se per caso c'è bisogno di un ulteriore sforzo, può aumentare la sua frequenza, rimanendo però sempre in limiti perfettamente tollerabili dall'organismo. Ecco perché

5 NOOO!!! Se aumenta la frequenza cardiaca, aumenta la gittata cardiaca e non la sistolica! - fonti: sbobinatore

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determinati sport possono soltanto essere fatti da individui che hanno delle particolari attitudini e anatomiche e fisiologiche.

2.1.1 Ipertrofia concentrica

La patologia del cuore si estrinseca sempre coll'ipertrofia. C'è l'ipertrofia fisiologica, che non ha niente a che vedere con la patologia, perché è dell'atleta. Quali sono le varie forme di ipertrofia fisiologica? Quando l'organismo è sottoposto a sforzi maggiori, quindi:1. atleti;2. lavorati che devono utilizzare la massa muscolare;3. altitudine6;4. neonati - è normale che il rapporto tra le dimensioni del cuore e dell'organismo sia a favore del cuore.

Le ipertrofie cardiache vengono distinte in due tipi:1. ipertrofia concentrica;2. ipertrofia eccentrica.

Se si fa una radiografia, in entrambi i casi si vede che il cuore è aumentato di volume. Però, mentre nell'ipertrofia concentrica è aumentato di volume perché è aumentato lo spessore delle pareti sia degli atrii sia dei ventricoli, nell'ipertrofia eccentrica, sebbene sia un po' aumentato lo spessore dei ventricoli, è aumentato soprattutto la

6 Gli individui che vivono a maggiori altitudini, hanno un cuore ipertrofico perché l'ossigeno è più rarefatto, quindi hanno bisogno di una maggiore quantità di globuli rossi per compensare. Quando i globuli rossi aumentano in numero, il sangue diventa viscoso e quindi richiede al cuore una maggiore forza di contrazione. Se il cuore diventa ipertrofico, può spingere il sangue senza che si stanchi. Quindi gli individui che si trovano in montagna sono avvantaggiati rispetto agli altri, hanno una maggiore predisposizione a certi tipi di sport. - fonti: professore

capacità del ventricolo, cioè il ventricolo contiene una maggiore quantità di sangue rispetto al normale, invece nella ipertrofia concentrica la quantità di sangue contenuta nel ventricolo è perfettamente normale. Quindi c'è una profonda differenza. L'ipertrofia concentrica può essere o fisiologica o patologica, mentre l'ipertrofia eccentrica è sempre patologica. Collega: "Ma in alcuni tipi di sport, ad esempio nel sollevamento del peso, non v'è fisiologicamente un aumento della camera ventricolare?" Prof.: Be', è un tipo di sport particolare in cui viene richiesto uno sforzo intenso in un intervallo di tempo brevissimo, però la prestazione dipende dalle caratteristiche individuali: c'è chi ha il ventricolo più grande, chi più stretto. Quindi i soggetti maggiormente indicati per praticare questo tipo di sport, hanno normalmente il ventricolo più grande. Si parla di ipertrofia eccentrica solo in casi patologici. Si analizzi la differenza tra e l'ipertrofia concentrica fisiologica e patologica. Nella prima, è vero che aumenta lo spessore della parete muscolare per aumento delle dimensioni dei miocardiociti ma contemporaneamente il letto capillare accompagna questo sviluppo. Pertanto l'ossigenazione delle fibrocellule muscolari rimani sempre ottimale. Invece, nella seconda ciò non si verifica: praticamente aumenta lo spessore della parete muscolare ma il letto capillare non accompagna tutto il resto. Che succede quando si aumentano le dimensioni dei miocardiociti? Aumenta la necessità di ossigeno. Inoltre le cellule si distanziano dal vaso e, siccome l'ossigeno viene somministrato per perfusione, ne ricevono di meno.

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Ancora, la cellula più grande che fa? Tende a comprimere i vasi. Mentre nell'ipertrofia concentrica fisiologica aumento in numero dei vasi quindi la compressione non sortisce alcun effetto, qui la cellula non solo si allontana, per giunta comprime i poveri capillari, quindi ottiene meno sangue. Quindi è un meccanismo di compenso del tutto inefficace, anzi, è più dannoso. Siccome però il cuore reagisce solo in questo modo agli insulti patologici, in questo caso “s'impicca”.

2.1.2 Ipertrofia eccentrica

Cosa succede invece nell'ipertrofia eccentrica? Aumenta la capacità o del ventricolo o dell'atrio. Quindi la parete va incontro ad uno stiramento e ad una compressione da parte del liquido risiedente all'interno. Per resistere all'aumento della capacità, la parete deve ispessirsi, però con la concentrica non ha niente a che vedere. Cosa accade in una simile situazione? All'interno della cavità c'è il sangue che, essendo liquido, è incomprimibile, quindi crea un ostacolo. La parete che c'è intorno, è una parete muscolare, quindi in grado di contrarsi. Cosa succede ai capillari della parete? Che sono estremamente compressi: da un lato v'è un liquido incomprimibile, dall'altro v'è la contrazione muscolare volta a spingere un volume ampio di sangue. La compressione è molto più importante in questo caso rispetto a quella che si verifica nell'ipertrofia concentrica, quindi arriva pochissimo ossigeno. Da ciò dipende la gravità della malattia: un paziente con l'ipertrofia concentrica, prima di arrivare allo scompenso7 cardiaco

7 L'insufficienza cardiaca (IC) o scompenso

(cioè il cuore non riesce più a funzionare), impiega 25-30 anni; invece, in caso di ipertrofia eccentrica, in un anno e mezzo il paziente se n'è andato. La differenza è molto notevole proprio perché il miocardio è ossigeno meno bene.

2.1.3 Analisi biochimica delle ipertrofie cardiache

Si faccia un po' di ragionamento generale per poi arrivare a spiegare il motivo della patologia. Se riduco l'apporto di ossigeno ad una cellula, cosa succede al suo metabolismo? C'è l'ossigeno ma in quantità inferiore. A cosa serve l'ossigeno in una cellula? Al metabolismo. In pratica, si vada alle molecole, serve a fornire l'energia per formare l'ATP, indispensabile per tutti i metabolismi. Quali sono i metabolismi che vigono in una cellula? Metabolismi glucidico, lipidico e protidico. Si faccia il collegamento tra la riduzione dell'apporto di ossigeno in una forma di ipertrofia concentrica per poi arrivare allo scompenso cardiaco. Minore quantità di ossigeno, minore ATP, rallentano i tre metabolismi. Quando questi rallentano, cosa succede? Che interrelazioni ci sono? Il risultato dev'essere un fenomeno degenerativo. Cosa si accumula all'interno di una cellula? Non bisogna essere drammatici: la cellula ancora funziona! Più lentamente ma funziona. Nella patologia non si deve saltare alcun passaggio, altrimenti non si capisce più niente. Diminuisce

cardiaco è una sindrome clinica complessa definita come l'incapacità del cuore di fornire il sangue in quantità adeguata rispetto all'effettiva richiesta dell'organismo o la capacità di soddisfare tale richiesta solamente a pressioni di riempimento ventricolari superiori alla norma. - fonti: http://it.wikipedia.org/wiki/Insufficienza_cardiaca

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l'apporto di ossigeno, quindi diminuisce il metabolismo glucidico, con conseguenze sui metabolismi lipidico e proteico. Come? La proteine da chi vengono prodotte? Dal DNA, ed essendoci una minor quantità di energia, c'è una diminuzione della sintesi proteica. Quali tra le varie proteine possono essere importanti per la cellula? La cellula accumula lipidi, che non possono essere ossidati, quindi le proteine che si legano ai lipidi formando lipoproteine che poi vanno in circolo. Però il metabolismo proteico è rallentato, per cui i lipidi si accumulano all'interno della cellula - ovviamente si parla di trigliceridi. Quindi sono processi degenerativi legati all'accumulo di lipidi all'interno della cellula. Siccome i processi sono molto lenti, lo scompenso insorge dopo tanti anni. Quando una cellula è infarcita di lipidi, a cosa va incontro? Al blocco totale. Quando le fibrocellule muscolari sono degenerate, cominciano a non funzionare più e si va quindi allo scompenso cardiaco. Si analizzi l'ipertrofia eccentrica. Siccome la carenza di ossigeno è marcata, le cellule vanno incontro allo scompenso in un periodo di tempo molto più breve, un anno, un anno e mezzo.

2.1.4 Eziopatogenesi

Che domanda si presenta a questo punto? "Com'è possibile che lo stesso organo possa andare incontro alla ipertrofia concentrica e non alla ipertrofia eccentrica?" Il cuore, anche nella ipertrofia concentrica fisiologica, va incontro al processo della ristrutturazione o del rimodellamento cardiaco. L'ispessimento della parete muscolare o l'aumento di dimensioni

della cavità sono dei fenomeni completamente diversi. Invece, il rimodellamento permette la spiegazione dei due fenomeni a secondo delle cause patologiche che determinano le alterazioni a livello cardiaco. Quindi il cuore riesce ad adattarsi alla situazione patologica reagendo in un modo oppure in un altro. Com'è costituito il tessuto del miocardio? Dalle fibrocellule muscolari (cellule parenchimatose) e, come in tutti gli altri organi, dall'impalcatura che si trova intorno. I tessuti connettivi possono avere caratteristiche molto diverse tra loro: si pensino il tessuto osseo, che è durissimo, ed altri che invece sono fragili. Quel che dà la struttura al tessuto è il collageno. Quanti tipi di collageno si conoscono? Ve n'è un numero notevolissimo. A seconda del tipo di molecola di collagene che vengono prodotte... da chi? Dai fibroblasti, si hanno i diversi tipi di tessuto, che vanno da un tessuto durissimo (osseo), a tessuti semiduri (cartilagineo) e a tessuti molli (come il parenchima8 polmonare). Però, pur molti che siano, devono avere la propria impalcatura. Quindi il tipo di collageno che viene utilizzato dai vari tessuti è diverso in base alle funzioni. Cosa succede quando abbiamo il rimodellamento della struttura del miocardio? Evidentemente, quando c'è la necessità di aumento della muscolatura (prevalentemente) ventricolare, i miociti, non possono aumentare di numero9-10.

8 Attenzione ai termini! - fonti: sbobinatore9 Non è una legge assoluta: in genere,

nell'ipertrofia si verifica anche un minimo fenomeno di iperplasia, fenomeno comunque di secondaria importanza. - fonti: professore

10 L'unica scienza con basi matematiche d'importanza in medicina è la statistica, che può aiutare nell'interpretazione dei

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Cosa succede nell'ipertrofia concentrica? Che, nell'ambito del rimodellamento, è necessario disporre i miociti in parallelo per poter aumentare lo spessore della parete. È necessaria quindi la sintesi di un connetivo molto denso che permette la disposizione dei miociti l'uno accanto all'altro. Quindi lo scorrimento l'uno sull'altro può avvenire in minima parte. Pertanto, l'isoforma del collegeno è molta robusta. Invece, nell'ipertrofia eccentrica, si deve aumentare la capacità del ventricolo. L'unico modo è far scorrere i miocardiociti l'uno sull'altro! In questo caso è necessaria la sintesi di un collageno più lasso, che appunto permetta lo scorrimento.

Nell'ipertrofia concentrica, il cuore deve compiere un maggior lavoro per poter spingere il sangue con una forza maggiore. Quindi, in tutte le patologie in cui v'è un ostacolo alla eiezione del sangue da parte di uno dei due ventricoli, si verifica un'ipertrofia concentrica11. Quale può essere l'ostacolo a valle? L'ipertensione, ad esempio, in cui aumenta la pressione a valle e giustamente il cuore deve poter vincere l'ostacolo. Poi? Una stenosi congenita o acquisita. Aterosclerosi, che causa irrigidimento dei vasi, è sempre legata all'ipertensione. Fenomeni di compressione (una massa che comprime il vaso). Quando i ventricoli devono vincere un ostacolo, si sviluppa un ispessimento della parete. Invece, nelle patologie in cui il

fenomeni biologici. La medicina è tutta basata sulla statistica, non su leggi matematiche. - fonti: professore

11 Non una maggiore quantità di sangue ma una maggiore forza di contrazione per poter vincere l'ostacolo a valle. - fonti: professore

sangue non può essere ritenuto nel ventricolo, quest'ultimo deve contenere una maggiore quantità di sangue necessaria a compensare la quantità di sangue che o torna o se ne va, per cui deve avere una dimensione maggiore e va incontro all'ipertrofia eccentrica. Sono questi i casi di problemi di funzionamento delle valvole. Per curiosità, ma agli esami non si fanno problemi a riguardo: nell'ipertrofia concentrica, i fibroblasti produco l'isoforma (I) del collegeno; nell'ipertrofia eccentrica, l'isoforma (III).

2.2 Vizi cardiaci congeniti

I vizi cardiaci congeniti sono presenti alla nascita ed interessano i 6‰ dei nati vivi. Per le cause, hanno importanza:

• fattori endogeni (familiarità, genetica - geni a bassa penetranza12) su cui poi devono agire fattori esterni;

• anomalie cromosomiche (ad esempio, i soggetti affetti da sindrome di Down possono presentare malformazioni cardiache);

• fattori alimentari (anche loro possono accoppiarsi a fattori endogeni oppure agire per i fatti propri), come determinate sostanze chimiche13;

• fattori fisici (soprattutto

12 Nella genetica il termine penetranza indica la frequenza con cui un allele (sia esso dominante o recessivo) si manifesta fenotipicamente all'interno di una popolazione, ciò dipende sia dal genotipo (ad esempio la presenza di geni epistatici o di altri geni) sia dall'influenza dell'ambiente. - fonti: http://it.wikipedia.org/wiki/Penetranza

13 In gravidanza è vietata l'assunzione di qualunque tipo di farmaco, perché non si sa quale può essere l'effetto teratogeno sull'embrione. - fonti: professore

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radiazioni ionizzanti14);• fattori biologici (come i virus,

rosolia porta bandiera15);• incompatibilità materno-fetali

(primariamente il fattore Rh e poi sottogruppi).

Le malformazioni cardiache possono essere ricongiunte a due meccanismi:1. mancata, insufficiente o anormale sviluppo di alcune strutture;2. persistenza eccessiva o inadeguato riassorbimento di adeguate strutture.

O alcune strutture non si formano bene o altre strutture che dovrebbero ritirarsi alla nascita, permangono. Quindi le cardiopatie si distinguono in:1. cardiopatie congenite con abnormi comunicazioni tra circolo polmonare e circolo sistemico;2. cardiopatie congenite con

14 I radiologi devono sempre fare attenzione, chiedere sempre alle donne quando hanno avuto l'ultima mestruazione. Tutte le donne, in età fertile, devono mettere la protezione a livello delle ovaie. Dopo la menopausa non ci sono più problemi. - fonti: professore

15 In ogni caso, qualsiasi tipo di virus è teoricamente pericoloso per il feto, in quanto i virus si riproducono all'interno delle cellule. Siccome nei primi mesi di gravidanza v'è la formazione di vari organi ed apparati, se la malattia virale dovesse colpire nel momento in cui c'è la formazione di un organo, questo si formerebbe male, perché il virus si riprodurrebbe nelle cellule del feto, determinerebbe la lisi e quindi l'alterazione del tessuto. Perché soltanto alcuni virus determinano le alterazione mentre altri no? Quando la madre non ha avuto da bambina la malattia, perché altrimenti avrebbe gli anticorpi. I virus possono quasi tutti passare la placenta. Quindi la madre deve essere immunizzata nei confronti del virus. E quali sono i virus che possono creare dei problemi? I virus delle malattie esantematiche. Bene o male gli altri virus vengono contratti e gli anticorpi prodotti sono sufficienti per proteggere il feto. - fonti: professore

abnorme separazione tra circolo polmonare e circolo sistemico;3. cardiopatie congenite con ostacoli al flusso del sangue;4. cardiopatie con anomalie di sviluppo anatomo-funzionali;5. cardiopatie congenite complesse - derivano dalla compresenza delle altre forme. Alla nascita i due circoli devono rimanere separati. Perciò, se si hanno comunicazioni tra i due circoli, si mescolano sangue arterioso e venoso. Se il mescolamento interessa la parte sinistra del cuore, in circolo andrà un sangue poco ossigenato.La classificazione che si deve tenere in mente è che i vizi cardiaci congeniti vengono distinti in:

• acianogeni;• potenzialmente cianogeni;• cianogeni.

Quindi fa riferimento alla cianosi. Cos'è la cianosi? E' la colorazione bluastra della cute e delle mucose dovuto all'aumento della quantità assoluta di deossiemoglobina presente nel sangue a livello dei capillari. Il valore dev'essere di 5g/dl o più. La cianosi si distingue in:

• centrale - mescolamento di sangue arterioso con sangue venoso o incompleta ossigenazione;

• periferica - maggiore riduzione di ossigeno nel sangue per circolazione capillare rallentata.

Nel congelamento, il freddo provoca vasocostrizione che riduce l'afflusso di sangue nella zona. Però poi il sangue presente si desatura completamente di ossigeno e si colora in azzurrognolo. Infatti prima pallore dell'estremità, poi cianotiche.

Importantissima la distinzione tra cianosi centrale e cianosi periferica. Quand'è che la cianosi è centrale? O

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quando a livello del cuore avviene il mescolamento di sangue arterioso con sangue venoso oppure quando si ha un'alterazione polmonare per cui il sangue non si ossigena. Nei polmoni è facile. Per il cuore si può sbagliare perché in caso di scompenso cardiaco, si può avere una riduzione della forza di contrazione, quindi diminuisce la gittata cardiaca ma anche il ritorno venoso. Per conseguenza, il sangue ristagna nei capillari, si desatura si ossigeno e si ha cianosi periferica. Quindi il cuore può determinare sia cianosi a livello centrale sia cianosi periferica (quando il sangue ristagna nei capillari). Per l'esame, dopo aver definito i tipi di cianosi, bisogna fare un esempio di vizio cianogeno, vizio potenzialmente cianogeno, vizio cianogeno. Vizio acianogeno: stenosi pura di una valvola cardiaca - ad esempio della polmonare. Quando c'è la stenosi, passa una quantità minore di sangue però non c'è cianosi. Il vizio va comunque corretto. Vizio cardiaco potenzialmente cianogeno: persistenza del dotto di Botallo.

Il dotto di Botallo è un vaso che mette in comunicazione, durante la vita fetale, l'arteria polmonare con l'aorta. Perché? Perché nel feto i polmoni non funzionano, per cui c'è bisogno di una comunicazione tra circolo polmonare e circolo periferico. Quando il bambino nasce, non ha più bisogno del detto di Botallo, perché respira per i fatti propri. Nella stragrande dei casi, la comunicazione si oblitera. Però in alcuni casi, rimane pervio. Se è così, in condizioni normali non accade nulla, perché il sangue arterioso, a maggior pressione, passa dall'aorta all'arteria polmonare, per cui non succede niente. Però, se il bambino sforza l'apparato respiratorio, o attraverso la tosse o attraverso un pianto, fanno aumentare la pressione del circolo polmonare e il flusso del sangue attraverso lo shunt s'inverte. Il mescolamento sangue arterioso e sangue venoso, in questo caso, avviene a livello

periferico, e la cianosi è centrale.

Vizi cianogeni: tetralogia di Fallot, a cui possono essere associate la trilogia e la pentalogia. Nella tetralogia di Fallot, ci sono quattro vizi o difetti che si assommano nello stesso individuo:1. stenosi o atresia della polmonare;2. ipertrofia ventricolare destra (ed è normale conseguenza: non potendo il sangue svuotarsi liberamente attraverso la polmonare, richiede una maggiore forza ed il ventricolo destro, per quanto detto prima, s'ipertrofizza);3. pervietà interventricolare (che, a causa dell'ipertrofia del ventricolo destro, che può avere anche pareti più spesse del ventricolo sinistro, può determinare un'inversione di flusso attraverso l'apertura - il setto interventricolare non si forma bene);4. destroposizione dell'aorta (l'aorta nasce a cavallo dei due ventricoli).

Il sangue deriva dalla parte destra e dalla parte sinistra da più vie, quindi il vizio è completamente cianogeno. Nel caso della pentalogia di Fallot, si aggiunge la pervietà del forame ovale di Botallo. Nella trilogia di Fallot, manca la destroposizione dell'aorta.

2.3 Infiammazioni cardiache

Com'è costituito anatomicamente il cuore? V'è un pericardio, un miocardio ed un endocardio. In qualunque delle tre strutture, possono verificarsi dei processi patologici che possono determinare danni. I processi patologici a cui il cuore va incontro difficilmente, sono le neoplasie, sono del tutto

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eccezionali. Il cuore va incontro più frequentemente, invece, a fenomeni infiammatori e degenerativi. Quelli più comuni sono i processi infiammatori, che possono interessare sia il pericardio, sia il miocardio, sia l'endocardio. Se interessano il pericardio, si va incontro alle pericarditi che, come tutte le infiammazioni, possono essere acute o croniche.

2.3.1 Pericarditi

Le pericarditi acute sono caratterizzate dalla formazione di essudato o edema infiammatorio. Le pericarditi croniche sono caratterizzate da fenomeni cellulari che prevalgono su quelli di tipo essudatizio. Se l'infiammazione è acuta, v'è la formazione dell'edema infiammatorio, che si chiama essudato. Com'è fatto il pericardio? E' formato da due foglietti che scorrono l'uno sull'altro. Questi sono costituiti da una struttura fibrosa molto robusta, e poi da un epitelio di rivestimento. Cosa fanno i foglietti del pericardio? Scivolare l'uno sull'altro per il corretto funzionamento del cuore e anche impedire che si abbia una sovra-distensione del cuore stesso, quindi il pericardio ha la funzione di regolazione dell'attività cardiaca. Se si forma l'essudato, dove si deposita? Tra i due foglietti. Quindi, in maniera più o meno veloce, si forma un accumulo di liquido che comprime le strutture sottostanti, cioè il miocardio. Per conseguenza, viene parzialmente impedita l'espansione della muscolatura cardiaca (l'essudato è un liquido e, in quanto tale, è incomprimibile). A ciò segue una diminuzione della capacità cardiaca, con conseguente aumento della frequenza e diminuzione della

gittata. Nel caso in cui dovesse esserci un accumulo di liquido all'interno dei foglietti pericardici molto rapido (cosa che avviene raramente : l'infiammazione è sì un processo rapido però non estremo come il caso in esame), come in un'emorragia, si ha il tamponamento cardiaco, proprio perché i foglietti sono scarsamente distensibili. Nelle pericarditi croniche prevalgono i fenomeni cellulari, sempre dentro i foglietti. Successivamente al processo infiammatorio, avviene la cicatrizzazione. Tra i foglietti si formano delle briglie cicatriziali che tendono a tenerli uniti l'uno all'altro, impediscono lo scorrimento. Non solo, se il processo infiammatorio è molto violento, l'essudato si forma anche al di fuori dei foglietti. Il pericardio confina con la pleura, con l'esofago, con l'aorta, con lo sterno, con il diaframma. Quindi si formano delle briglie cicatriziali che saldano il pericardio alle strutture vicine e, saldandosi alle pleure, creano problemi respiratori mentre, saldandosi all'aorta, creano un cappio con problemi circolatorii. Si va a finire sotto i ferri, perché i fenomeni cicatriziali sono massivi. Sul tessuto cicatriziale si possono depositare sali di calcio, con conseguente calcificazioni e si ha il cosiddetto cuore a corazza.

2.3.2 Cardiomiopatie

Quando il disturbo colpisce il miocardio, si parla in generale di cardiomiopatie. Queste possono essere conseguenze di processi o degenerativi o infiammatori.Le cardiomiopatie si distinguono in:

• primitive - si conosce il meccanismo ma non la causa che ha determinato la partenza del meccanismo;

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• secondarie - conseguenza di altre patologie dell'organismo che coinvolgono il cuore.

Le forme primitive si distinguono in:1. dilatative;2. restrittive;3. ipertrofiche.

Nelle forme primitive dilatative, in genere a genesi multifattoriale, si chiama in causa il meccanismo di tipo disreattivo che porta alla denaturazione degli elementi cellulari, cioè viene alterata la conformazione della struttura quaternaria delle proteine, per cui non viene più riconosciuta self dall'organismo, il quale produce anticorpi contro le proteine modificate.

IgM in prima istanza, poi IgG, reagiscono con le proteine modificate. Quando avviene la reazione antigene-anticorpo, si attiva il complemento. In particolare, il C3a ed il C5a, che sono mediatori dell'infiammazione acuta, per cui si scatena un processo infiammatorio. In un processo infiammatorio, cosa accade? Intervengono i neutrofili i quali e fagocitano e liberano enzimi lisosomiali, dannosi per il tessuto, ed effettuano il burst respiratorio, liberando radicali liberi dell'ossigeno. Compiendo il danno, reiterano il processo infiammatori, poiché dalle cellule in necrosi si liberano fattori che attivano l'infiammazione: citochine proinfiammatorie.

Perché ciò si verifica? Perché il sistema immunitario riconosce solo la struttura quaternaria; terziaria, secondaria e primaria non vengono riconosciute16. Quindi, se qualche meccanismo altera la struttura quaternaria o evidenzia la terziaria, secondaria, s'innesca un fenomeno autoimmune. Meccanismo autoimmune, IgM prima, IgG dopo, queste attivano il complemento, alcune frazioni

16 Ma esistono anche proteine in forma terziaria in MEC... - fonte: sbobinatore

proteiche del quale sono mediatori chimici dell'infiammazione - C3a e C5a

o anafilotossine o mediatori plasmatici preformati dell'infiammazione acuta17. Gli anticorpi creano problemi anche al sistema RNA-DNA per cui non si può avere una reazione ipertrofica normale. Ne consegue un indebolimento delle strutture e lesioni degenerative, che comportano dilatazione della cavità: ipertrofia eccentrica. Nelle forme primitive restrittive, è

17 Nell'infiammazione acuta ci sono vari mediatori chimici. Il primo in ballo è l'istamina, che è preformato ma è cellulare, ed agisce per un periodo breve, 20-30min, perché poi viene metabolizzata da MAO e DAO. Il posto dell'istamina viene preso dai mediatori plasmatici preformati, che si trovano nel plasma in forma in attiva e che, all'atto del processo infiammatorio, vengono attivati. Vengono attivati da chi? Dal fattore di Hageman, che entra in funzione. L'approfondimento è per puntare l'attenzione sul momento d'esame, durante il quale, se vien chiesto "quali sono i mediatori chimici dell'infiammazione?", lo studente afferma immediatamente "citochine", che sono mediatori chimici. Le citochine, però, di per sé, non determinano i processi infiammatori. Perché prima ci sono istamina e fattori plasmatici preformati che determinano la formazione dell'essudato, e poi subentrano i fattori di nuova formazione, che sono l'ossido nitrico, i trombossani, i leucotrieni e le prostaglandine. Intervengono quindi le citochine (che non sono preformate; inoltre nessuna di esse, tranne una, il TNF, può agire direttamente sull'endotelio per far aumentare la permeabilità e far formare l'essudato) che continuano il processo dell'infiammazione. In quest'ultima cosa dev'esserci? La liberazione d'istamina in primis e di altri mediatori chimici, e dell'intervento dei neutrofili. Ora, C

3a e C

5a,

da soli, possono determinare tutto ciò: C5a

è il più potente fattore chemioattrattante per i neutrofili; il C

3a è pur

chemioattrattante ma meno potente del primo, però determina la liberazione d'istamina da parte delle mastcellule e dei basofili. - fonti: professore

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stata osservata la presenza di eosinofili, probabilmente un meccanismo di tipo immunoallegico, con conseguente cicatrizzazione che si retrae con la guarigione. Pertanto la cavità si restringe, proprio perché la cicatrice "tira e stringe". Il fenomeno può anche coinvolgere le valvole atrioventricolari, in seno alle quali si determina un restringimento. Nelle forme primitive ipertrofiche, solo il setto interventricolare viene interessato. L'ipertrofia è asimmetrica, con disorganizzazione delle fibre ed è ereditata in base ai geni autosomici dominanti a penetranza incompleta. L'ipertrofia del setto asimmetrica cosa fa? Spinge il lembo della mitrale verso l'alto, verso l'apertura, e quindi la valvola si setta. Ne consegue la diminuzione e dell'apporto di sangue alla cavità ventricolare e della distensibilità ventricolare. Qual è il problema oltre l'alterazione meccanica? Che viene interessato anche il tessuto specifico e quindi ci sono alterazioni della conduzione.

Le forme secondarie possono essere di origine:1. infettiva (qualunque virus, batterio, tossina, sostanza chimica può provocare danni, soprattutto a livello embrionale);2. metaboliche (cioè su base endocrina);3. pseudo-ismosica18 (per accumulo di sostanze all'interno delle fibrocellule muscolari - ad esempio, la steatosi);4. malnutrizionali (diminuito apporto di aminoacidi che comporta un'alterazione nella struttura delle proteine);5. sistemica (come le collagenopatie, le sarcoidosi, le

18 Nessun risultato sul web. - fonti: sbobinatore

leucemie);6. neuromuscolare (come distrofie, ed il cuore può esser coinvolto come qualunque altro muscolo);7. allergica;8. tossica.

Queste possono presentare sia quadri dilatativi, sia quadri restrittivi, in base a come evolve la malattia.

2.4.3 Endocarditi

La maggior parte delle endocarditi è causata dallo streptococco β-emolitico di tipo A, microrganismo che si localizza esclusivamente nell'orofaringe e da tale sito non si muove. Come a un microrganismo a localizzazione orofaringe a creare problemi a livello cardiaco? Con il meccanismo di base autoimmune legato al rilascio di esotossine, cioè enzimi di aggressione, quindi di natura chimica proteica, pertanto ottimi antigeni. L'azione dello streptocco non si ferma al cuore: può interessare anche le articolazione e, soprattutto, il rene. Il meccanismo autoimmune è completamente diverso, in quanto è determinata da un fenomeno di ipersensibilità diverso. Vi sono diversi tipi di autoimmunità. I principali sono quattro:

• I tipo o Ig-mediata o allergica;

• II tipo o cellulo-mediata (ADCC);

• III tipo o da immunocomplessi;

• IV tipo o ritardata.

Tra la glomerulonefrite post-streptococcica e la endocardite reumatica, la differenza è proprio nel meccanismo d'azione: la prima è un meccanismo autoimmune di III tipo,

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nella seconda è di III tipo.Lo streptococco produce le esotossine, enzimi di aggressione, le quali hanno un tropismo specifico per le cellule dell'endocardio e per le sinovie delle articolazioni. Cosa fanno gli enzimi quando vengono a contatto con queste strutture? Essendo enzimi proteolitici, cominciano, una volta a contatto con le proteine, la degradazione. La degradazione della proteina cosa comporta? O la modificazione della struttura quaternaria o addirittura l'esposizione della struttura terziaria o secondaria. Ci si trova nelle condizione suddette: l'organismo non riconosce self le proteine modificate, produce anticorpi non contro lo streptococco ma contro le strutture modificate. Gli anticorpi sono nella prima infezione IgM e, nelle infezioni successive IgG. Per avere un'endocardite bisogna avere diversi episodi di tonsilliti streptococciche subentranti. Quindi cosa accade? Si attiva il complemento, si formano le anafilotossine, processo infiammatorio acuto. Qual è la sede preferita dell'azione di tali enzimi? Fondamentalmente l'endocardio valvolare. E di quali valvole? Mitralica, tricuspide ed aortica. La polmonare non è mai colpita. Perché? Non si sa. Cosa succede? Il processo infiammatorio può localizzarsi a livello della base della valvola oppure a livello dei lembi valvolari. Predilige, comunque la base della valvola. Cosa ne segue? I lembi sono delle "vele" che hanno origine dagli anelli fibrosi delle valvole. Quindi, se c'è un processo infiammatorio con

cicatrizzazione, la cicatrice si forma tra i lembi e tendi a saldarli, pertanto si ha un restringimento valvolare a cui consegue una stenosi valvolare. Quando l'orificio valvolare arriva a 2,5cm, cominciano i problemi. Se invece il processo interessa prevalentemente la porzione libera dei lembi valvolari, si ha il processo infiammatorio, poi il processo di guarigione con cicatrizzazione, le cicatrici si retraggono e deformano i margini dei lembi. Per conseguenza, quando la valvola deve chiudersi, lascia degli spazi attraverso cui, in sistole, il sangue refluisce indietro nell'atrio (caso del ventricolo) o indietro nel ventricolo nel caso in cui l'aorta di contrae (caso della valvola aortica). In ogni caso, si parla di insufficienza valvolare. In caso di stenosi, l'ipertrofia come si presenta? Concentrica, perché deve vincere l'ostacolo. Invece, nel caso di insufficienza della valvola aortica, si verifica un aumento del volume di sangue. Che orientamento ha il flusso sanguigno? Prima va avanti, poi indietro, condizione questa definita caput mortuum (il ventricolo viene sovraccaricato di lavoro). Lo stesso dicasi nel caso delle valvole atrioventricolari: nel momento della sistole ventricolare, il sangue refluisce nell'atrio. Anche qui si verifica il caso di caput mortuum. I fenomeni di stenosi ed insufficienza possono avvenire contemporaneamente, però si ha il prevalere dell'uno o dell'altro. Quindi, quando si ausculta il cuore, si sente il soffio tipico di una delle situazioni.

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07/11/2013 Prof. Fimiani

2Fisiopatologia del cuoreFisiopatologia del cuore

(continua)(continua) 2.5 Disaritmie

Per disaritmie, si intende la comparsa di un ritmo diverso da quello fisiologico sinusale. Può essere determinato da varie cause, le più comuni sono rappresentate da fenomeni che possono interessare il tessuto di conduzione o anche il tessuto cardiaco contrattile, poi abbiamo infezioni, naturalmente un processo infettivo a carico del miocardio coinvolgerà sia i processi muscolari destinati alla contrazione che quelli destinati alla conduzione. Poi abbiamo anche le enteropatie, la somministrazione di farmaci o principi attivi che possono interferire con l’attività cardiaca perché determinano un equilibrio, il cosiddetto rapporto sodio-potassio; il normale equilibrio è importante per la funzionalità del cuore, poi i cortisonici, i beta-stimolanti, psicofarmaci, sostanze eccitanti come la caffeina. C’è un asse che mette in collegamento il SNC con l’attività cardiaca. In genere è di tipo eccitatorio perché l’emozione comporta tachicardia. Gli stati emotivi possono influire in maniera importante, dal punto di vista cardiaco, nel senso della stimolazione. Questo processo su

quali basi si fonda? Tutto in base alla funzione della sopravvivenza, o risposta di fuga o risposta di aggressione. Noi ci siamo civilizzati però questi meccanismi atavici sono rimasti perfettamente funzionanti, ma sono stati indirizzati in maniera diversa a seconda delle esigenze e possono avere influenza diversa sulla frequenza cardiaca, però esiste anche un meccanismo che può agire in senso contrario. Infatti, alcuni tipi di sport possono essere fatti soltanto da alcuni individui che riescono a mantenere una frequenza cardiaca più bassa di quella del normale e quindi fare uno sforzo più prolungato. I disturbi del ritmo sinusale si distinguono in tachicardie quando la frequenza è aumentata e bradicardie quando la frequenza è diminuita; inoltre abbiamo la cosiddetta aritmia respiratoria che si ha nei bambini in cui c’è un aumento dei battiti durante l’inspirazione ed un rallentamento durante l’espirazione. Lo stesso fenomeno dell’aritmia respiratoria si può verificare nell’adulto quando si hanno forme di rapidità neurovegetativa. Le tachicardie o aumenti di frequenza si distinguono in:

• battiti ectopici (o extrasistolici);• tachicardie parossistiche;

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• fibrillazione.

Possono essere atriali o ventricolari a seconda della parte del cuore interessata. Alcune possono essere solo atriali perché se diventano ventricolari sono letali se la frequenza di stimolo supera determinati livelli. Perché si sta male con la tachicardia? La frequenza non riesce a compensare lo svuotamento e quindi siamo in deficit e se aumenta la frequenza a livello ventricolare? Si muore. Perché si muore? (non per shock perché lo shock è una conseguenza dell’alterata attività cardiaca) Che succede quando la frequenza diventa troppo elevata? Si perde il sincronismo della contrazione a livello delle singole cellule, il cuore rimane paralizzato in diastole. Quindi abbiamo frequenze molto elevate in cui si perde il sincronismo e il paziente muore a meno che non sia abbia un defibrillatore a portata di mano. Invece quando questi processi sono a livello atriale perché non si muore? Perché c’è il cosiddetto blocco di progressione: se la frequenza atriale supera il valore di 120 b/m gli stimoli passano al ventricolo. L’atrio non ha nessuna importanza specifica nella meccanica cardiaca di fatto se l’atrio non funziona l’impulso passa dall’atrio al ventricolo. I processi atriali ci fanno stare male perché la frequenza aumenta molto. Si parla di battiti ectopici quando abbiamo uno o pochi battiti soprannumerari; si parla di tachicardia parossistica quando la frequenza arriva tra 170 e 220; si parla di platter atriale quando la frequenza va dai 200 ai 400 e di fibrillazione atriale quando la frequenza va dai 400 ai 600. I processi sono sempre gli stessi ma sono fenomeni diversi in base alla

frequenza che si viene a realizzare. Aumentando la frequenza si va alla perdita del sincronismo della contrazione muscolare quindi alla paralisi in diastole. Ora vediamo i motivi per i quali si instaura questa aumentata frequenza. Il motivo reale non lo conosce nessuno, ma abbiamo delle teorie che possono essere valide:

• teoria dei foci ectopici: zone del cuore che per un motivo del tutto ignoto cominciano a scaricare alla frequenza simile a quella del nodo seno atriale per cui annullano l’attività del nodo seno atriale e si sostituiscono ad essa. Il focus ectopico può essere o uno solo o possono essere anche più foci che entrano in azione contemporaneamente e avremo la teoria unifocale e la teoria plurifocale. Il processo può anche dipendere dal quesito specifico, dal nodo del seno che comincia a funzionare a una frequenza maggiore di quella fisiologica;

• teoria del cosiddetto movimento circolare: a livello della muscolatura cardiaca si crea una fascia di tessuto che stimola in tempi successivi. Appena una parte del tessuto entra in fase di stabilità relativa viene stimolata e poi a sua volta stimola la parte successiva; c’è sempre questa zona del cuore che funziona per i fatti suoi e che sostituisce l’attività del nodo seno-atriale. Questo noi lo ascriviamo nelle lacerazioni dell’automatismo;

• attivita friggered: quella dei cosiddetti post potenziali tardivi o precoci; si creano dei potenziali che fanno seguito a quelli normali, sono a basso

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voltaggio, ma in grado di stimolare, mediano un aumento del calcio intracellulare che provoca un flusso centripeto di sodio e quindi l’avvicinamento del PTR al TF(?). Questo per quanto riguarda i tardivi, quelli precoci invece, il motivo non si sa, in genere si verificano in casi di ipossia o ipercapnia quindi con i farmaci che annullano il potenziale di azione, comunque sono piuttosto rari.

Un meccanismo importante è il fenomeno del rientro; in condizioni fisiologiche ci sono due condizioni, una rapida rappresentata dal tessuto specifico e una lenta rappresentata dal tessuto muscolare contrattile in grado di condurre l’impulso. Il fenomeno del rientro avviene quando in una zona a circuito chiuso una via y a causa di un blocco unidirezionale non conduce lo stimolo, la conduzione si realizza allora lungo l’altra via z, ma a velocità minore e dopo un certo intervallo. Dopo un certo intervallo l’impulso rientra in senso retrogrado nella via y. Condizione indispensabile è la lenta velocità di conduzione della via z. L’impulso parte, incontra una zona in cui ci sono fibre veloci e fibre lente, per un processo patologico la via delle fibre veloci non riesce a recepire lo stimolo perché in refrattarietà assoluta, lo stimolo allora prende la via che ha a disposizione cioè quella più lenta e procede. Nel frattempo la via veloce si è almeno parzialmente attivata e questo impulso la stimola però tornando indietro. L’impulso una volta che parte è pluridirezionale, va in avanti e poi lateralmente per cui interesserà tutto il tessuto disponibile (in questo caso il tessuto che prima era in refrattarietà assoluta passa in refrattarietà relativa o normale e

quindi viene stimolato); quindi questo stimolo riprende la via. Però ci sono tre diversi tipi di rientro: il cosiddetto macrorientro, quando il circuito interessato è ampio e questo da origine alla Sindrome di Wolff-Parkinson-White, una forma di tachicardia piuttosto grave in pazienti che non hanno a livello elettrico nessuna alterazione cardiaca e all’improvviso si attiva questa via. In questa sindrome è innescata dall’extrasistole che innesca il processo a livello di questo circuito per cui si hanno tutta una serie di rientri. Poi abbiamo il micro- rientro quando il circuito è di piccole dimensioni e interessa soltanto le zone delle cellule del Purkinje e poi abbiamo il rientro per riflessione quando le vie sono parallele e adiacenti e allora si crea una doppia via. Poi abbiamo le attività elettriche ridotte che sono caratterizzate dai cosiddetti blocchi di branca, la frequenza cardiaca diminuisce perché si ha un’alterazione a carico del tessuto di conduzione che può portare, se leggera a un ritardo della conduzione atrio-ventricolare dello stimolo, oppure si può avere un progressivo allungamento del tempo fino a saltare un battito (si chiama blocco di secondo grado) oppure abbiamo il blocco totale di terzo grado nel qual caso la conduzione di stimolo è completamente bloccata perché c’è stato un processo patologico che ha interessato le vie di conduzione e le ha interrotte. Poi abbiamo il blocco di branca quando è interessata soltanto una branca. Poi abbiamo le attività con riduzione della frequenza che sono in genere determinate dai blocchi che sono dovuti o al taglio della conduzione fino a far saltare l’impulso oppure a delle patologie che hanno alterato la struttura anatomica delle fibrocellule

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cardiache per esempio nell’infarto(nel tessuto in cui si ha una necrosi ischemica si forma tessuto cicatriziale).

2.6 Scompenso cardiaco

È una sindrome clinica caratterizzata da un insieme di sintomi e segni clinici determinata dall’incapacità del miocardio a soddisfare in maniera adeguata le esigenze metaboliche dei vari tessuti dell’organismo. (NON CONFONDERE LO SCOMPENSO CON LO SHOCK). Lo scompenso è un processo che riguarda il cuore mentre lo shock è un processo che riguarda il circolo periferico, però si possono sovrapporre, il cuore per funzionare ha bisogno di sangue e se il sangue non gli arriva non può funzionare e quindi uno shock può portare ad uno scompenso cardiaco cosi come uno scompenso può portare ad uno shock. Esso si può verificare:1. a funzione miocardica non alterata: la causa sarà il minor afflusso di sangue al cuore (quindi cause extracardiache); 2. a funzione miocardiaca alterata: se il cuore ha un’alterazione di tipo infiammatorio, degenerativo, non potrà funzionare al meglio quindi non potrà sopperire le esigenze dell’organismo.

Può essere classificato in:a) acuto o cronico: a seconda del modo di insorgenza e del decorso;b) destro o sinistro: a seconda della sezione del cuore primitivamente interessata dal processo patologico e qua lo scompenso diventa inevitabilmente biventricolare perché se un ventricolo funziona di meno, l’altro ventricolo immediatamente deve funzionare di meno anche se non ha alcuna patologia perché se no il sangue si

accumulerebbe in poco tempo o in periferia o nei polmoni; quindi quando un ventricolo diminuisce la sua attività coinvolge l’altro ventricolo pur essendo l’altro ventricolo perfettamente sano perché lo svuotamento deve essere della stessa quantità altrimenti si crea un accumulo di sangue in una regione o in un’ altra(quando un ventricolo diventa patologico, l’altro si adegua pur essendo completamente sano);c) iposistolico o ipodiastolico: a seconda se il deficit riguarda primitivamente la gittata sistolica o il riempimento diastolico.

Quindi, didatticamente lo scompenso cardiaco si dividerà in: scompenso ventricolare sinistro perché è stata colpita la parte sinistra del cuore, scompenso ventricolare destro oppure scompenso biventricolare quando abbiamo delle patologie che coinvolgono entrambe le parti solo che lo scompenso diventa biventricolare, dal punto di vista funzionale, perché l’attività del ventricolo sarà uguale a quella del ventricolo alterato.

2.6.1 Scompenso ventricolare sinistro

Noi abbiamo il ventricolo sinistro che non funziona bene perché è stato colpito da un infarto oppure per un processo degenerativo, infiammatorio o ha subito un’ipertrofia congenita o altre cause, allora questo ventricolo sinistro non riesce più a sopperire le esigenze e quindi, dal punto di vista meccanico, rappresenta un ostacolo al deflusso del sangue. Quindi reagisce tentando di vincere questo ostacolo aumentando la pressione a livello sinistro. Chi è che mantiene la pressione alta? Inizialmente, a monte, troviamo le arterie e le vene

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polmonari. I vasi polmonari andranno incontro a un processo di ipertensione nel tentativo di vincere l’ostacolo, ma i vasi polmonari non sono di dimensioni molto notevoli, non possono sostenere questo lavoro per un tempo lungo per cui il compito di mantenere alta la pressione nel circolo polmonare è dato al ventricolo destro. Dovendo affrontare un lavoro maggiore, va incontro a una ipertrofia di tipo congenito che comporta, dopo un certo numero di anni, uno scompenso del ventricolo. Uno scompenso ventricolare sinistro, un aumento della pressione a livello ventricolare comporta che questa aumentata pressione è la pressione idrostatica. Se aumenta la pressione idrostatica ci sarà un po’ di fuoriuscita di liquido che fuoriesce dai capillari polmonari e va a finire nell’alveolo, quindi aumenta lo spessore di liquido che ricopre la parte interna dell’alveolo e va a diminuire la perfusione: abbiamo l’asma cardiaco. Scompenso ventricolare sinistro, ipertensione a livello del circolo polmonare, aumento della pressione idrostatica a livello capillare, fuoriuscita di liquido dai capillari che si riversa negli alveoli e aumenta lo spessore del liquido che riveste la parte interna dell’alveolo. E qui si parla di asma cardiaco o di edema polmonare cronico. Poi abbiamo l’edema polmonare acuto che è una patologia drammatica letale; per avere l’edema polmonare acuto, la condizione sine qua non indispensabile è lo scompenso ventricolare sinistro. In questo caso si verifica quello che abbiamo già detto e abbiamo ipertensione a carico del circolo polmonare. Quand’ è che si verifica l’edema polmonare acuto? Quando si creano delle condizioni per cui, all’improvviso, la quantità di liquido che fuoriesce dai capillari

diventa notevole e riempie completamente gli alveoli. Quali sono queste condizioni per cui si può verificare questo aumento improvviso di permeabilità a carico dei capillari polmonari? Ci vuole la pressione elevata o un processo infiammatorio concomitante che interessa il polmone perché in questo caso aumenterà la quantità di liquido che fuoriesce e andrà a finire nell’alveolo, ma deve essere un fenomeno infiammatorio molto grave per cui è raro, ma possibile. Invece qual è il processo più comune che costa la vita a tanti cardiopatici? Non è il processo infettivo. Si raccomanda ai cardiopatici di non prendere patologie polmonari ecc.. ma bisogna anche evitare le emozioni. L’emozione coinvolge il sistema nervoso autonomo partendo da una base centrale; allora, che fa questo sistema nervoso autonomo? Come funziona? Aumenta la frequenza. Intanto l’impulso viene dal centro, si trasmette attraverso le sinapsi e si scatena, ma come fa l’impulso a passare da una cellula all’altra? Come comunicano le cellule? Quali sono i neurotrasmettitori? Catecolammine, acetilcolina e questi mediatori funzionano solo sul SN oppure hanno anche un altro effetto sulle cellule? Le volete collegare queste sostanze chimiche con l’aumento della permeabilità capillare, o no? È un problema emotivo che parte dal sistema nervoso centrale e poi si riflette su quello periferico e arriva fino alla circolazione capillare. Quali sono i mediatori chimici del SNC che hanno un effetto vasopermeabilizzante? Perché aumenta la permeabilità nell’infiammazione? Che cos’ è dei fattori, che si liberano nella terminazione nervosa, che determina la contrazione delle cellule endoteliali? L’acetilcolina che è quella

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quando c’è un fattore emotivo che si libera per cui, fermo restando che c’è una ipertensione polmonare, appena queste cellule vengono retratte, parte l’ondata.

2.6.2 Scompenso ventricolare destro

In caso di scompenso ventricolare destro, cosa si verifica come patologia generale grave? Se il ventricolo destro non funziona si accumula il sangue in periferia perché aumenta la pressione a monte, il sangue ristagna nel sistema splancnico e a livello degli arti. Quando il sangue ristagna si impoverisce di ossigeno, aumenta l’emoglobina ridotta e le cellule, alla diminuzione di ossigeno, reagiscono modificando il loro metabolismo e liberano delle sostanze vasopermeabilizzanti come adenosina, ma soprattutto radicali liberi dell’ossigeno che fanno aumentare la permeabilità dell’endotelio. Le cellule che funzionano in maniera anaerobica nel nostro organismo sono i fagociti macrofagi e neutrofili che producono radicali liberi dell’ossigeno che aumentano la permeabilità; ogni qual volta c’è un processo di carenza di ossigeno, si formano metaboliti vasopermeabilizzanti e ciò avviene sempre. In questo caso è successo che il sangue ristagna in periferia, si impoverisce di ossigeno, si liberano dalle cellule, che modificano il loro metabolismo, radicali liberi ed aumenta la pressione idrostatica, il liquido attraversa il vaso e si forma l’edema periferico agli arti inferiori prima e poi può arrivare al livello addominale e coinvolgere anche il fegato, il rene e avremo patologie legate a questi organi che sono sempre conseguenze di una

cardiopatia. In questi casi il sintomo che si ha è epatico oppure renale. Se io vi chiedo la patologia reumatica voi dovete rispondere cosi: La patologia reumatica è una malattia autoimmune indotta dallo streptococco, si localizza a livello orofaringeo, ma danneggia cuore e articolazioni. Per qualunque tipo di edema la genesi è sempre questa; impoverimento di ossigeno, liberazione di sostanze vasopermeabilizzanti con pressione idrostatica aumentata e quindi formazione dell’edema che può iniziare a livello degli arti inferiori, portare all’ascite, liquido a livello delle pleure. Poi abbiamo il cosiddetto cuore polmonare cronico; in questo caso la patologia non riguarda il cuore, ma il cuore viene coinvolto secondariamente; sono patologie di tipo polmonare che determinano un ostacolo alla circolazione, quest’ostacolo si può verificare a livello del polmone perché si ha una riduzione del tessuto polmonare capillarizzato. In questo caso si creano degli shunt arterio-venosi per cui la pressione a livello polmonare è elevata; quando la pressione è elevata, il lavoro scarica sul ventricolo destro che diventa ipertrofico. Il cuore polmonare acuto si può verificare soltanto in caso di ostruzione dei vasi polmonari perché il sangue non passa più. Quindi, cuore polmonare acuto patologie che riguardano il circolo polmonare, o un’embolia polmonare o una trombosi dell’arteria polmonare; cronico quando invece si hanno delle patologie croniche che alterano la struttura del polmone essendo che determinano una distruzione dei setti e quindi l’insorgenza di shunt arterio-venosi. È un cuore di per sé sanissimo che però poi si scompensa

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a causa delle patologie polmonari. Le grosse patologie vascolari sono: trombosi, embolia e infarto; sono tre processi patologici completamente distinti, ma che si incrociano.

2.7 Trombosi

È un processo di coagulazione intravasale. Tenete presente che esiste il coagulo post mortem nei vasi ma non si può parlare di trombosi perché il soggetto è morto quindi non è una patologia; ovviamente il sangue non circolando più formerà un coagulo all’interno dei vasi. Affinché si possa verificare questo processo di coagulazione intravasale o trombosi, è necessaria la concomitanza di tre attori che prendono il nome di triade di Wirchow, questi tre fattori sono:- alterazione dell’intima dei vasi o dell’endocardio (perché il cuore è un ex vaso che si è trasformato in una pompa); - rallentamento della stasi;- modificazioni a carico del processo coagulativo.

Se non ci sono queste tre condizioni contemporaneamente, la trombosi non ci sarà. I fattori predisponenti possono essere l’età, la costituzione, l’obesità, le malattie cardiovascolari, infezioni, neoplasie maligne, stati post operatori. Tutto può concorrere alla formazione del trombo. Quindi è necessaria un’alterazione dell’endotelio e non appena l’endotelio va incontro ad un processo lesivo, si innescano contemporaneamente il processo della emostasi e della formazione di fattori della coagulazione (NON CONFONDERE L’EMOSTASI CON LA COAGULAZIONE). Contemporaneamente intervengono piastrine e fattori della coagulazione.

Le piastrine innescano il processo di coagulazione su fattore chimico. La situazione diventa drammatica quando in una patologia che riguarda le piastrine, queste arrivano a 10.000. Appena c’è la lesione, da un lato intervengono le piastrine che si aggregano, fanno la metamorfosi diffusa e producono dei fattori che attivano la coagulazione; l’aggregarsi di piastrine di per sé forma un trombo che prende il nome di trombo bianco perché se il flusso sanguigno fosse normale le piastrine verrebbero portate via. Sulle piastrine aggregate si depositano i leucociti, si forma la fibrina in cui rimangono impigliati per cui poi col passare del tempo, il colore del fondo cambia e diventa rosso e si parla di trombo rosso; a volte invece si formano degli strati(globuli rossi sui bianchi) e si ha il trombo variegato. Per quanto riguarda la posizione nei vasi, i trombi possono essere:

• parietali o murali quando aderiscono alla parete;

• occludenti quando occupano tutto il volume del vaso;

• poliploidi quando sono legati al vaso, all’endotelio con un peduncolo.

L’evoluzione del trombo può essere o la risoluzione ad opera dei fattori fibrinolitici liberati dalle piastrine e dai leucociti oppure si può avere la frammentazione del trombo, quando questo si fa grande, i fattori fibrinolitici non ce la fanno a dissolverlo e allora lo riducono in frammenti più piccoli; oppure si può avere l’organizzazione del trombo, viene ricoperto da endotelio e quindi trasformato poi in tessuto connettivo; a volte si ha la ricanalizzazione del trombo cioè i leucociti riescono a scavare nella massa che si è formata, che si riempie di endotelio; infine si

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può avere la calcificazione, cioè in questo materiale, che è diventato vecchio, si depositano sali di calcio e in questo vaso avremo un disco di calcificazione che si definisce distrofica cioè con tasso di calcemia normale. La trombosi si può realizzare a livello arterioso o venoso. Qual è il rischio della trombosi? O l’ostruzione completa del vaso con conseguente ischemia quindi infarto, oppure la frammentazione e quindi l’embolo. È vero che trombosi e infarto sono connessi tra di loro come conseguenze però l’eziopatogenesi è completamente diversa.

2.8 Embolia

L’embolia è la presenza nel sangue di un corpo estraneo che può essere solido, liquido o gassoso. Non confondere l’embolia che è la patologia con l’embolo che invece corrisponde al corpo estraneo. Gli emboli solidi sono dati dalla frammentazione di un trombo oppure dalla presenza di un corpo estraneo, frammenti di cellule di tessuti patologici, frammenti di neoplasie, agglomerati di microrganismi che prendono il nome di emboli peptici, schegge, aghi. Poi abbiamo gli emboli liquidi che sono costituiti da liquidi che non sono miscibili nel sangue quindi sostanze liquide di natura oleosa o grassa; ecco perché bisogna stare attenti quando si fanno le iniezioni endovenose perché alcuni farmaci non sono solubili in acqua. Gli emboli gassosi sono tipici dei subacquei quando sono particolarmente profondi. Quando io mi immergo sott’acqua la pressione aumenta man mano che si scende, l’azoto contenuto nel sangue, essendo un gas, all’aumentare della pressione, diventa molto più solubile.

Quando faccio il fenomeno inverso, diminuisce la pressione e l’azoto forma delle bollicine per cui il sub deve stare attento a eliminare queste bollicine attraverso l’apparato respiratorio; ma se risalgo troppo rapidamente non ho il tempo necessario quindi queste bollicine si aggregano formando una bolla grande che forma l’embolo gassoso.

2.9 Infarto

Necrosi ischemica di un tessuto. L’ischemia relativa è quando si ha una diminuzione dell’apporto di ossigeno, quella acuta è quando l’apporto di ossigeno cessa completamente. Altra condizione indispensabile è che questo processo si verifichi in maniera rapidissima in modo che non ci sia la possibilità della formazione di un circolo collaterale. La necrosi ischemica di un tessuto è un processo dovuto a una ischemia che si instaura in maniera molto rapida e il vaso deve essere almeno funzionalmente terminale, anche se non lo è anatomicamente (se il vaso non è terminale subito si formeranno circoli collaterali che ripristinano la circolazione). Queste sono le condizioni per l’infarto. L’infarto si distingue poi in infarto bianco o rosso; bianco quando l’ostruzione dell’arteriola risulta totale, il sangue non arriva in quel tessuto che rimane privo di ossigeno e si ha una necrosi di tipo qualitativo (nella zona periferica dell’infarto bianco si crea un alone infiammatorio che prende il nome di flogosi reattiva perché le cellule in necrosi liberano una quantità di sostanze che liberano fattori di crescita per le cellule vicine, il più importante tra questi è l’anfoterina B che è il più potente dei fattori di stimolazione e si trova nel DNA; quindi in corso di

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necrosi viene liberato perché il DNA viene distolto, invece in caso di apoptosi non si può liberare mai). Queste sostanze che si liberano dalle cellule richiamano fattori di infiammazione. Infarti di tipo bianco sono quelli del miocardio e quello venale. L’infarto rosso si verifica quando all’ostruzione dell’arteriola resisteva una stasi venosa quindi in quei tessuti in cui c’è una ricchissima quantità di capillari; quando si ostruisce l’arteria la pressione diventa zero e allora viene risucchiato il sangue dalle zone circostanti che erano infarcite di sangue perché c’era stata la stasi, quindi questo sangue si riversa nella zona, c’è stato l’afflusso di sangue normale quindi in questo caso i tipi di infarto sono l’infarto polmonare sempre però se c’è stasi. Gli organi che vanno più facilmente incontro a infarto sono: miocardio, polmone, rene, fegato, milza, utero, intestino, cervello, ma teoricamente qualunque organo può andare incontro ad un infarto. Per quanto

riguarda l’infarto del miocardio si ha la necrosi del tessuto miocardico sia nella sua parte contrattile sia nella sua parte specifica di conduzione. Nella zona centrale alla necrosi subentra il processo riparativo che porta alla formazione di un tessuto cicatriziale che serve per chiudere e lo riconosciamo in un elettrocardiogramma perché dà un’area piatta. Questa zona di cicatrizzazione è un punto di debolezza perché ha una struttura diversa rispetto al tessuto miocardico sano e potrebbe col tempo andare incontro alla rottura, alla fessurazione. Le cause dell’infarto del miocardio sono: arteriosclerosi, diabete, embolie, trombosi, fattori su base emotiva che determinano vasocostrizione perché in un cuore normale la vasocostrizione riduce l’afflusso però poi si risolve; quando c’è già un processo aterosclerotico o diabetico, la vasocostrizione può diventare fatale.

Federica Stracuzzi

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11/11/2013 Prof. Fimiani

3Malattie dell'apparatoMalattie dell'apparato

cardiovascolarecardiovascolare 3.1 Aterosclerosi

Oggi parleremo di un argomento ostico, che sui libri è trattato in maniera confusionaria: l’Arteriosclerosi e l’aterosclerosi, che sono due cose diverse. Arteriosclerosi vuol dire “indurimento delle arterie “, che può essere causato da diversi fattori compresa l’aterosclerosi. Infatti parlare di arteriosclerosi e aterosclerosi non è la stessa cosa. L’aterosclerosi è una delle cause dell’arteriosclerosi, che può essere dovuta anche ad altri fattori come calcificazioni o può anche istaurarsi con meccanismi diversi da quelli che sono propri dell’aterosclerosi. Si verifica un indurimento delle pareti delle arterie che perdono la loro elasticità, e questo fa risentire le sue conseguenze sul flusso ematico, perché le arterie partecipano in maniera attiva alla progressione del

flusso sanguigno continuo. Il cuore ha un‘attività ritmica ma non continua, così in certi momenti dovremmo avere un flusso di sangue e in altri momenti non ci dovrebbe essere, invece grazie al sistema arterioso, il flusso diventa continuo. Così un irrigidimento delle pareti arteriose comporterà inevitabilmente una modificazione a livello del flusso, in quanto si verranno a creare delle resistenze che contrastano l’avanzamento del sangue. Aumentando le resistenze, il ventricolo sinistro del cuore si dovrà caricare del lavoro necessario per far favorire il flusso sanguigno, attraverso una contrazione che è concentrica perché c’è un ostacolo. Inoltre l’aterosclerosi è una delle cause di ipertrofia attraverso l’aumento della pressione definita ipertensione, che ha una patologia molto ampia tra cui l‘aterosclerosi che è appunto una delle cause dell’arteriosclerosi.

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L’aterosclerosi è un processo localizzato (mentre l’arteriosclerosi interessa i grossi tratti dei vasi), è un processo cronico, che si può ripetere nel tempo e per questo può interessare i vasi. Questa patologia è riferita ad un complesso di alterazioni della parete arteriosa che consistono nell’accumulo focale dei lipidi. Cosa si intende per accumulo focale di lipidi? Per accumulo si intende l’aumento della quantità di lipidi, mentre con focale intendiamo che è un processo localizzato. Oltre ai lipidi si accumuleranno anche carboidrati complessi e prodotti derivati dal sangue. L’evoluzione di questo fenomeno porterà alla formazione di tessuto fibroso ed eventualmente a deposito di sali di calcio .Il processo aterosclerotico evolve in tre momenti:

• lesione dell’endotelio;• interazione fra parete arteriosa

e fattori del circolo;• proliferazione delle cellule

muscolari lisce nonché dei fibroblasti con conseguente sclerosi del vaso.

Ricapitoliamo: l’aterosclerosi è un processo cronico, di tipo fondamentalmente degenerativo che evolve in tre momenti: la lesione dell’endotelio, interazione di fattori vari che si trovano in circolo e proliferazione delle cellule muscolari lisce e dei fibroblasti con conseguente fibrosi. Per quanto riguarda le descrizioni di ciò che si trova nella placca ateromasica, a me non interessa in quanto si tratta di anatomia patologica.

3.1.1 Lesione dell'endotelio

Le cause possono essere :• fisiche;• chimiche; • biologiche.

Non le potremo trattare tutte per motivi di tempo, faremo solo un

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esempio per ciascuna causa.

3.1.1.a Cause fisiche

Le cause fisiche principali sono quelle di natura meccanica, tra queste la più importante è l’ipertensione (che consiste in un aumento della pressione arteriosa). Dal punto di vista fisico la pressione di un liquido che scorre in un vaso viene espressa attraverso dei vettori, che rappresentano delle forze.Le forze che consideriamo sono espresse con:

• vettore orizzontale, che spinge il sangue in periferia e che praticamente non dà nessun danno a livello della parete;

• vettore verticale che è indice della pressione esercitata dal sangue sul vaso e infine;

• un vettore tangenziale o obliquo che si esercita in quelle porzioni dei vasi dove ci sono movimenti vorticosi, per esempio a livello del cuore e soprattutto a livello di diramazioni, o comunque dove ci sono delle alterazioni o delle modificazioni nel decorso del vaso.

Le forze oblique esercitate dal liquido sono le più pericolose perché tendono a “scollare” la cellula endoteliale dalla sua sede. Anche il fattore (forza) perpendicolare è estremamente importante perché è poi quello che agisce su ogni individuo, in quanto nel corso della vita di un individuo ci sono momenti dove la pressione aumenta o per motivi volontari o involontari quindi siamo soggetti a sbalzi di pressione. Il vettore perpendicolare può essere un fattore che favorisce il processo aterosclerotico (e quindi accumulo di

lipidi al di sotto dell’endotelio etc). Dobbiamo attenzionare il sangue. Questo tessuto è costituito da una parte corpuscolata (globuli bianchi, rossi e piastrine) e una parte liquida (dove si trovano acqua e principalmente le lipoproteine). Le lipoproteine sono importanti perché veicolano i lipidi insolubili a tutte le cellule, anche a quelle endoteliali. Un aumento delle forze perpendicolari facilita l’entrata delle lipoproteine all’interno delle cellule endoteliali. Queste lipoproteine una volta entrate dentro la cellula devono pure poter uscire sennò i lipidi si accumulerebbero all’interno di essa. L’aumento del vettore perpendicolare e quindi della pressione da un lato favorisce l’entrata delle lipoproteine ma dall’altro ne ostacola l’uscita. Le cellule dovrebbero, quindi, spendere parecchia energia per favorirne l’uscita, cosa che non fanno. La conseguenza di ciò è che, man mano nel tempo, i lipidi (soprattutto i trigliceridi) tendono ad accumularsi in maniera abnorme all’interno delle cellule endoteliali e questo fenomeno viene definito steatosi, si definisce steatosi in quanto l’accumulo di lipidi riguarda essenzialmente i trigliceridi. Se persiste la steatosi la cellula va in degenerazione e muore. Quindi sia con il vettore obliquo e sia con il vettore perpendicolare avremo un danno a carico all’endotelio.

3.1.1.b Cause chimiche

In linea generale gli agenti chimici agiscono determinando o provocando azioni lesive a carico della membrana cellulare o degli organelli cellulari oppure alterando il metabolismo delle cellule. Abbiamo tante sostanze chimiche nel sangue ma quelle pericolose per l’aterosclerosi sono il sale, il fumo (perché il fumo contiene

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diverse sostanze chimiche che sono pericolose) e le sostanze introdotte con la dieta (se introduciamo sostanze in quantità normali fanno bene all’organismo, ma in quantità eccessiva diventano un agente chimico che determina una patologia, infatti si hanno malattie da ipoalimentazione o iperalimentazione, tra queste ultime è compresa anche l’aterosclerosi). L’aterosclerosi può essere definita malattia da iperalimentazione perché, se consideriamo le fonti di nutrimento per l’uomo (protidi, glucidi e lipidi), tutte queste sostanze nell’organismo vengono trasformate in lipidi, quindi anche se introduciamo un’ eccessiva quantità di carboidrati (pur non introducendo lipidi) questi vengono trasformati in lipidi determinando comunque l’aterosclerosi. Quindi qualunque tipo di alimentazione, se eccessiva, può favorire il processo aterosclerotico e tutte quelle malattie che colpiscono specificatamente i vasi tra cui soprattutto il diabete (diabete, ipertensione e aterosclerosi perciò sono collegate). Per quanto riguarda il fumo di sigaretta da un lato esercita un effetto meccanico attraverso la nicotina che provoca vasocostrizione e, quindi, un aumento momentaneo della pressione. Provoca quindi un’alternanza di vasocostrizione e vasodilatazione. Questi frequenti cambiamenti di pressione tra valori alti e bassi sono più pericolosi rispetto ad una pressione costante esercitata sul vaso. Un altro fattore contenuto nel fumo di sigaretta che può favorire il processo aterosclerotico è Il monossido di carbonio o CO, perché si lega all’emoglobina con un’affinità maggiore rispetto all’ossigeno, quindi nel fumatore abbiamo un minor apporto di ossigeno all’intero organismo umano comprese le cellule endoteliali, le quali, ovviamente, per

funzionare hanno bisogno di ossigeno. La riduzione dell’ossigeno a livello cellulare fa diminuire la quantità di energia che la cellula è in grado di produrre e quindi rallenta i metabolismi. Questo determina da un lato una riduzione del metabolismo glicidico e quindi della produzione di ATP pronto e dall’altro rallentano il metabolismo lipidico e anche quello proteico. Il rallentamento del metabolismo proteico comporta la carenza oltre che degli enzimi soprattutto delle proteine che trasportano i lipidi i quali, seppur diminuiti perché rallenta anche il metabolismo lipidico, si accumulano all’interno della cellula, perche non possono essere portati fuori, con conseguente steatosi per la cellula.

3.1.1.c Cause biologiche

Tra le cause biologiche possiamo considerare qualsiasi microrganismo che si localizza al livello del circolo che può causare con azione diretta un processo infiammatorio con conseguente lesione e quindi tutta una serie di fenomeni riparativi che porteranno alla cicatrizzazione oppure può agire attraverso tossine che altereranno con vario meccanismo le cellule endoteliali. Dobbiamo considerare poi anche la cosiddetta ipotesi virale in cui viene chiamato in causa il virus che ha maggiore diffusione nella popolazione mondiale: l’herpes virus. Questo virus si lega al recettore specifico ed entra all’interno della cellula con lo scopo di riprodursi, come fanno tutti i virus. In particolare questo virus utilizza come recettore quello per il Fibroblast Growth Factor (FGF) che si trova sui fibroblasti, sulle cellule muscolari lisce e anche sulle cellule endoteliali. All’interno della cellula il virus, come tutti i virus, dapprima si

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“spoglia”, subito dopo entra in funzione il suo acido nucleico e poi blocca con le sue proteine precoci il metabolismo della cellula in modo da potersi riprodurre. Ma in questo modo blocca anche i segnali di trasmissione provocando un rallentamento dei metabolismi cellulari tra cui quello glicidico, quello proteico e soprattutto quello lipidico determinando un accumulo di lipidi soprattutto di esteri del colesterolo sottoforma di “goccioline”. In particolare l’alterazione del metabolismo lipidico comporterà un aumento del legame tra LDL ed esteri del colesterolo, una diminuzione di acido arachidonico e quindi di prostaglandine I₂, diminuzione di AMP ciclico, diminuzione delle protein-chinasi e delle idrolasi per gli esteri del colesterolo e quindi si avrà l’accumulo sotto forma di “goccioline”. Il virus all’interno della cellula si replicherà determinando la lisi della membrana e i lipidi, fuoriuscendo, si accumuleranno nel sottoendotelio. Ma questo non basta, perché la lesione aterosclerotica comincia dall’endotelio, prosegue con le cellule muscolari lisce e con i fibroblasti. Le cellule muscolari lisce e i fibroblasti contengono il recettore per il Fibroblast Growth Factor (FGF), quindi possono essere infettate da Herpes virus, però questo è un virus potenzialmente oncogeno e quindi ha la capacità integrare il proprio DNA in quello della cellula ospite. Il virus integrerà il proprio genoma nei fibroblasti e nelle cellule muscolari lisce ma non nelle cellule endoteliali, e in particolare il DNA si integra nel sistema protooncogene - gene oncosoppressore con effetto stimolante sul protooncogene per cui le cellule prolifereranno (sia le cellule muscolari lisce che i fibroblasti). La proliferazione delle cellule muscolari lisce determinerà l’aumento dello

spessore della parete. Le cellule lisce, proliferando, si porteranno all’interno del vaso dove c’è l’endotelio che è molto debole. Le cellule muscolari lisce proliferano dal lato del lume del vaso e non dal lato della tonaca avventizia perché quest’ultima è robusta, mentre l’endotelio è debole. Ciò porta all’occlusione dei vasi. Non dite all’esame che le cellule muscolari lisce migrano nel vaso, perché i fibroblasti possono migrare mentre le cellule muscolari lisce non hanno capacità di movimento, ma la proliferazione delle cellule muscolari più esterne spinge quelle più interne verso il lume del vaso. Tutto ciò determina nel vaso un accumulo di lipidi, la cosiddetta placca ateromasica, la quale va incontro a processi di ossidazione che richiamano macrofagi che entrano in questa massa lipidica e fagocitano i lipidi, diventando cellule schiumose che sono caratteristiche della lesione endoteliale. Per quanto riguarda i fibroblasti, essi possono migrare e proliferare e produrranno quantità enormi di connettivo che rivestirà tutta la struttura provocando una fibrosi attorno alla placca ateromasica, che sarà rivestita nuovamente da endotelio. Ma la placca è una nota molto pericolosa perché protraendo verso il vaso tende a restringerlo, però questo processo di restrizione vasale ha importanza soltanto nei vasi di piccole dimensioni come le arteriole. I capillari non vengono interessati al processo, così come i grossi vasi come l’aorta perché non hanno problemi di restrizione grazie alle dimensioni del loro diametro, però la presenza del tessuto connettivo determina l’indurimento del vaso. Quindi nelle arterie di piccole dimensioni il pericolo è rappresentato dalla riduzione del lume vasale, mentre per i vasi di grosse dimensioni il pericolo

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è rappresentato dalla fibrosi a carico della tonaca muscolare. L’aterosclerosi è alla base di un vizio a carico dell’aorta: l’insufficienza aortica. Se il vaso si sclerotizza perde elasticità, diventa rigido, tende ad allargarsi un tantino per cui le valvole semilunari non chiudono più bene e il sangue rifluisce. Le altre cause di insufficienza aortica sono la malattia reumatica che colpisce le valvole semilunari deformando i lembi vascolari e impedendone la chiusura, e la sifilide o lue che agisce in maniera completamente diversa determinando la formazione di una specie di lingue gelatinose che si infiltrano tra i lembi vascolari e ne impediscono la chiusura.Quindi le tre cause di insufficienza aortica sono tre:d) ateroscleosi;e) malattia reumatica;f) sifilide o lue.

A parte il virus che fa tutto da solo, dobbiamo considerare quando entrano in ballo gli altri fattori: abbiamo parlato della lesione dell’endotelio, a questa segue l’esposizione di collagene sotto endoteliale, appena questo viene esposto, da un lato, si attiva il fattore di Hagemann e, dall’altro, intervengono le piastrine. Il fattore di Hagemann non riveste un ruolo particolare mentre le piastrine prima aderiscono, poi vanno incontro ad aggregazione e poi alla metamorfosi viscosa. A seguito della metamorfosi le piastrine liberano di tutto e di più, ma a noi interessa il PDGF che stimola sia le fibrocellule muscolari lisce che i fibroblasti a proliferare, con conseguente produzione di collagene e quindi aterosclerosi. La placca ateromasica è un punto debole, perché può andare incontro a delle complicazioni a causa della sua particolare struttura e posizione: nel

tempo ci potrà essere la fessurazione o la disendotelizzazione, ciò attiverà processi di coagulazione intravasale e, quindi, il fenomeno trombotico con la riduzione del calibro del vaso. Nel caso in cui in un vaso già precedentemente ridotto di calibro ci dovesse essere un processo di vasocostrizione, specie se prolungata, potrebbe provocare una forma ischemica vera e propria. Talvolta i vasi pur avendo vasocostrizione consentono un minimo flusso di sangue che non determina danni ischemici al tessuto, ma quando un vaso ha già ridotto il calibro, una volta che si stringe, si chiude completamente ed è per questo che l’aterosclerosi è alla base degli infarti del miocardio (le coronarie sono vasi abbastanza piccoli che si ostruiscono facilmente e vanno incontro a processi aterosclerotici). Infine abbiamo la lesione complicata e la placca può andare incontro ad ulcerazioni, emorragie, trombosi e calcificazione.

3.2 Alterazione delle pressione

3.2.1 Ipertensione

È un’affezione molto diffusa che interessa per lo meno il 20% della popolazione adulta ed è caratterizzata dall’avere una pressione al di sopra della norma. Per norma si intende un fattore variabile che dipende da tanti parametri: età, sesso, razza etc. I valori normali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità sono 80mmHg la minima e 140mmHg la massima (mica la popolazione è costituita tutta da ventenni ci sono pure gli ultrasessantenni i quali inevitabilmente vanno incontro a processi di aterosclerosi e quindi una

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persona più anziana comunque presenterà una pressione arteriosa più alta di un ventenne). Il ventenne non deve superare i 120mmHg mentre un sessantenne può arrivare tranquillamente a 140mmHg.Si distinguono diverse forme di ipertensione:

• ipertensione primitiva o idiopatica o essenziale di cui non si conosce la causa, ma si conosce il meccanismo che la caratterizza;

• ipertensione secondaria di cui si conosce benissimo il meccanismo che l’ha generata.

Nell’ipertensione essenziale entra in funzione il sistema renina-angiotensina-aldosterone, ma non si sa chi la mette in funzione. Un ruolo molto importante nell’ipertensione lo rivestono le prostaglandine, di cui alcune hanno un effetto antiipertensivo, altre avranno effetto ipertensivizzante e nel rene sono in equilibrio con l’angiotensina II, ecco perché possono avere un ruolo molto importante. Poi abbiamo tutte le forme secondarie che sono moltissime, di cui si conosce la causa che le ha generate.Ipertensioni secondarie:

• si riscontra ipertensione nelle patologie renali (qualsiasi patologia del rene comporta una perdita dell’equilibrio della pressione),

• ipertensione nelle malattie endocrine:

1. patologia del corticosurrene, questa ghiandola produce i mineralcorticoidi e glucocorticoidi, quelli importanti per la pressione sono i mineralcorticoidi. Ricordatevi il Morbo di

Cushing;2. perproduzione di

catecolammine che determinano il feocromocitoma, che è una neoplasia, e teoricamente dovrebbe essere benigna perché il tumore è secernente, però porta il paziente a morte perché ha rialzi di pressione molto alti;

3. patologie che determinano l’ipersecrezione di renina;

4. patologie tiroidee perché gli ormoni tiroidei determinano modificazioni metaboliche in senso positivo per cui la pressione aumenta;

• ipertensione in caso di patologie cardiovascolari: restringimenti dei vasi causano ipertiensione o patologie del miocardio (come lo scompenso cardiaco…);

• ipertensione in caso di affezioni neurologiche ad esempio nelle crisi epilettiche o negli avvelenamenti da tallio e arsenico;

• ipertensione su base emotiva perché aumenta la frequenza cardiaca e quindi aumenta la pressione;

• ipertensione iatrogena o da farmaci che può causare o il medico superficiale e/o il paziente presuntuoso che si deve curare da solo e si prende medicinali che gli fanno aumentare la pressione;

• ingessature possono portare all’aumento della pressione;

• obesità (quasi sempre concomitante con l’ipertensione);

• ustioni, sindrome di Turner,

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nelle porfirie, leucemie, anemie (non in tutte), endocarditi batteriche, nei tumori ovarici;

• ostruzioni delle prime vie respiratorie;

• a seguito di un’eccessiva ingestione di liquirizia perché questa contiene l’acido glicirrizico che è un ipertensivizzante.

3.2.2 Ipotensione

Abbiamo l’ipotensione quando la pressione è più bassa del normale. Si distinguono:

• ipotensione primitiva che è un disturbo della regolazione arteriolare dovuto a ipotonia vascolare, causato generalmente da alterazioni congenite del sistema neurovegetativo quando non si riesce a regolare bene lo stato dei vasi;

• ipotensione sintomatiche o secondarie: derivano o da alterazioni del sistema endocrino come insufficienze corticosurrenali o ipofisarie, o può dipendere dal sistema nervoso o ancora dal cuore.

3.3 Sincope

Sincope: improvvisa perdita di coscienza determinata da anossia cerebrale acuta della durata di pochi minuti, che causa limitato apporto di ossigeno che determina, a sua volta, l’accumulo di cataboliti (come ad esempio l’acido lattico) nel sistema nervoso centrale. Il S.N.C è particolarmente sensibile e il paziente perde coscienza per qualche

minuto. Le forme di anossia che possono interessare il sistema nervoso centrale sono:

• anossia anossica quando il sangue non si ossigena completamente nel polmone, quindi porta meno ossigeno al cervello;

• anossia anemica quando è diminuita la capacità dell’emoglobina di fissare l’ossigeno e in genere è dovuta a farmaci o sostanze chimiche;

• anossia stagnante quando il sangue non può circolare regolarmente, tende a ristagnare e si impoverisce di ossigeno determinando la formazione di radicali liberi;

• anossia istotossica che sia ha solo quando si ha avvelenamento da cianuri che inibiscono il processo ossidativo dei tessuti;

• anossia aglicidica quando si ha ipoglicemia allora il cervello pur avendo ossigeno non lo può utilizzare a seguito della caduta del glucosio.

3.4 Shock o scompenso cardiocircolatorio periferico o collasso

Si tratta di una sindrome dovuta alla diminuzione del volume circolante a livello capillare, con riduzione del ritorno venoso e della gittata sistolica. Le cause possono essere:

• a partenza cardiaca;• a partenza periferica.

Le cause a partenza cardiaca: sono l’emopericardio, i versamenti pericardici acuti, le embolie polmonari, il trombo a valvola o a palla (che si forma nel cuore

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ostruendo e non consentendo il normale passaggio del sangue), tumore dell’atrio, l’aneurisma dissecante a livello del cuore. Cause di natura periferica: diminuzione della volemia con deficit del ritorno venoso al cuore (anche se il cuore non presenta anomalie), riconducibile a perdita massiva di liquidi o ristagno periferico di masse circolanti. Al primo tipo come cause consideriamo: le ustioni, le emorragie, l’accumulo di liquidi importanti (ascite), edemi diffusi in tutto l’organismo, la diarrea profusa, il vomito incoercibile mentre al secondo tipo tutti i meccanismi che mettono in moto i riflessi attivati dal sistema nervoso periferico (traumi, gangrena gassosa, infezioni varie, tossinfezioni, esposizioni a radiazioni massive etc). Per quanto riguarda lo scompenso, esso evolve in tre fasi:

• fase di compenso in cui l’organismo cerca di compensare la situazione attraverso tachicardia, polipnea, ipertono del simpatico (determinando vasocostrizione e quindi fa aumentare il ritorno venoso al livello del cuore), aumentano le catecolammine, aumenta l’ACTH, gli ormoni

corticosurrenalici, aumenta la glicemia, il catabolismo proteico etc. Quindi l’organismo cerca di reagire per ristabilire la situazione normale e se ci riesce è tutto a posto, se non si riesce si passa alla cosiddetta fase di progressione;

• durante la fase di progressione l’organismo ancora reagisce, però privilegia i distretti vitali, quindi il cervello e il cuore, in modo da non generare acidosi che a questi livelli sarebbe letale;

• alla fine, se la causa persiste si passa alla fase irreversibile dello shock: si accumulano metaboliti acidi che determinano la perdita di tono degli sfinteri arteriolari contemporaneamente alla costrizione venulare e quindi si ha ristagno di sangue nel territorio capillare con aumento della pressione idrostatica, liberazione di ROS e fattori permeabilizzanti e quindi formazione di edema. Si instaura il cosiddetto ”circolo vizioso di shock”. Quando il paziente entra nel circolo vizioso è perduto, nel senso che non si può fare più niente.

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Il circolo vizioso consiste in ipotensione, che a sua volta determina anossia tissutale, che a sua volta determina il sequestro di sangue perché si liberano radicali liberi e fattori permeabilizzanti. Questi fattori determinano vasodilatazione e il sangue fuoriesce dai vasi e tende a ristagnare in periferia, venendo quindi perso e questo aggrava l’ipotensione. L’ipotensione agisce anche a livello della circolazione del miocardio, quindi un’ anossia miocardica determinerà una diminuzione delle funzionalità del cuore. Il cuore funzionando di meno determinerà il ristagno di sangue in periferia perché il ritorno venoso sarà diminuito. Oltre che dai fattori periferici, lo shock sarà determinato dalla diminuzione delle capacità meccaniche del cuore ed ecco che non si può fare nulla. Quindi la fase finale dello shock è sempre uguale, ciò che cambia dal punto di vista eziopatogenetico è l’inizio, cioè quello che mette in moto tutto il processo. La fase iniziale può essere dovuta a:

• perdita di liquidi che determina ipovolemia diretta

con caduta del ritorno venoso diminuzione del volume minuto entrata nel circolo vizioso;

• anafilassi, tossinfezione e fattori neurogenici in cui si ha la perdita del tono arteriolare

con ristagno di sangue nei distretti periferici conseguente diminuzione del

ritorno venoso quindi circolo vizioso;

• cause cardiache: per deficit di energia contrattile diminuzione della gittata quindi di conseguenza del ritorno venoso ristagno del sangue in periferia circolo vizioso.

Questo determina il rallentamento del flusso e quindi la cosiddetta acidosi metabolica (dallo shock si passa al coma e poi si muore). L’acidosi agisce soprattutto sul cuore facendone diminuire la funzionalità, poi agisce anche a livello del circolo periferico determinando vasoparalisi e formazione di aggregati di eritrociti e trombociti che possono bloccare la circolazione capillare. Infine abbiamo un caso particolare di shock definita “Crush Syndrome” o “sindrome da schiacciamento”. Si verifica quando una persona resta schiacciata sotto le macerie, per cui quando arrivano i soccorsi per liberare il paziente, questo va incontro ad uno shock perché i tessuti erano ischemizzati e per l’ischemia liberano tutti quei fattori che conosciamo. I tessuti prima ischemizzati allo ristabilirsi della circolazione si gonfiano e in essi si accumulano radicali, ioni vari e soprattutto mioglobina (che si libera dalla muscolatura che era stata in sofferenza per parecchio tempo). Questa mioglobina arriva nel rene e siccome è una proteina, essa “infarcisce” le cellule tubulari e determina un arresto della funzionalità renale.

Federico Maccarrone(rivista da Antonino Cincotta)

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18/11/2013 Prof. Fimiani

4Fisiopatologia del fegatoFisiopatologia del fegato

Voi sapete che il fegato è una ghiandola di notevole importanza per l'organismo perché svolge un’immensità di funzioni, quindi la patologia a livello epatico può essere molto importante, può determinare delle conseguenze a carico del paziente piuttosto importanti. Le cause che possono danneggiare il fegato sono rappresentate dalle solite: fisiche, chimiche e biologiche. A livello di cause fisiche abbiamo quelle meccaniche che sono fondamentalmente determinate:

• da processi di compressione;• da processi di ostruzione.

Questi sono diretti sia a livello dei vasi, che irrorano il fegato, sia a livello delle strutture canalicolari che si trovano nel fegato che servono a trasportare la bile. E la bile che cos'è? La bile è un insieme di sali e acidi che serviranno per l’assorbimento dei lipidi a livello dell’intestino tenue. E oltre questo la bile è un prodotto di scarto e viene eliminata perché è altamente tossica. Da un lato è utile però dall'altro bisogna eliminarla. Poi abbiamo cause chimiche. Le principali sono rappresentate da:

• alcol etilico;• farmaci.

Poi possiamo avere altre sostanze

esogene o endogene che possono determinare alterazioni a livello del fegato, ma che sono meno importanti perché a diffusione molto poco limitata.Infine abbiamo le cause biologiche che sono un'infinità e che sono rappresentate da:

• batteri; • virus; • protozoi; • miceti.

Inoltre fra le cause biologiche io aggiungerei anche quelle su base immunologica tipicamente autoimmune che vengono sempre innescate però da cause biologiche o fisiche o chimiche e che sono piuttosto secondarie, non esistono delle patologie immunologiche ab initio tali. Queste varie cause possono determinare a livello epatico:

• processi infiammatori; • processi degenerativi;• processi neoplastici.

I processi sia infiammatori sia degenerativi determinano la cosiddetta insufficienza epatica, cioè il fegato non può funzionare al 100% delle sue possibilità. E in genere inizialmente si parla di insufficienza reversibile o lieve perché voi sapete che il fegato ha delle capacità di

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ripresa veramente eccezionali anche perché è un organo che può rigenerare e quindi riesce a sopportare bene gli insulti che possono venire dall’esterno. D'altra parte essendo un organo unico non doppio o ha queste capacità o non potremmo raggiungere la maggiore età tranquillamente. Le varie cause possono determinare delle patologie abbastanza tipiche che sono:

• ittero;• cirrosi; • epatiti;• sindromi venose con l'infarto

del fegato.

Questi processi determineranno la cosiddetta insufficienza epatocellulare o insufficienza grave che ovviamente è irreversibile e che evolve immancabilmente determinando: ascite, edemi, turbe idroelettrolitiche e infine l'encefalopatia epatica o coma epatico. Questo perché il fegato è un organo deputato alla detossicazione dell'organismo, quindi, se non funziona più bene, rimarranno in circolo talmente tante sostanze che alla fine diventeranno tossiche per il SNC, che è il più sensibile ai componenti tossici che noi eliminiamo dall'organismo. [[N. B.: Siete pregati di imparare rigorosamente a memoria tutte le sostanze che non vengono eliminate attraverso il fegato e che poi determinano il coma epatico, che sono diverse da quelle che determinano il coma renale, che sono diverse da quelle che determinano i comi diabetici sono diverse da quelle che determinano altri tipi di comi dovuti o a ostruzioni vascolari a livello cerebrale o da traumi o da processi espansivi endocranici di varia natura, ma queste qua sono

cose che approfondirete meglio quando farete la neurologia, io ve le accenno soltanto per farvi capire come c'è un coinvolgimento generale quando un organo si ammala in maniera piuttosto grave. Ecco perché la fisiopatologia si deve sapere tutta, non potete saltare i capitoli interi tanto questo all'esame viene chiesto poco perché anche se specificamente viene chiesto poco poi rientra nell'ambito di una domanda più generale.]] Com'è la circolazione epatica, una circolazione normale o un po' speciale? È una circolazione portale, abbiamo la vena cava inferiore che si va a diramare e la vena porta. La vena porta da dove parte? Dietro la testa del pancreas, dal tronco spleno-mesenterico, dalla confluenza delle vene mesenteriche e della vena splenica si forma la vena porta. La vena porta entra all'interno del fegato diramandosi in una rete fittissima di capillari, i quali poi sfociano in un'altra rete venosa e quindi avremo nel fegato una rete mirabile. Oltre alla circolazione venosa c'è anche la circolazione arteriosa che deve rifornire naturalmente di ossigeno il fegato che altrimenti, sebbene abbastanza resistente all'ipossia, non potrebbe funzionare se non avesse le quantità sufficienti di ossigeno. Questo tipo di circolazione particolare del fegato lo espone a delle patologie che non si notano in altri organi che non sono dotati di una rete mirabile. Quindi, a livello del fegato abbiamo vene epatiche, organo, vena porta. A livello del circolo venoso epatico si possono verificare dei fenomeni ostruttivi o compressivi che verranno distinti in:

• sovraepatici o pre-epatici; • epatici e “preepatici” (penso

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che volesse dire post-epatici) a seconda della zona dove si verificano e questo si ribalta direttamente sulla patogenesi degli itteri.

E voi sapete che se c'è un'ostruzione a livello dei vasi o del fegato succede che la bile non riesce a essere eliminata e quindi può stravasare determinando un ittero in genere post-epatico. Oppure se il fegato non funziona bene, qual è una delle funzioni del fegato che può portare all'ittero? Cosa metabolizza il fegato? La bilirubina. Quindi se il fegato non funziona bene e non capta la bilirubina in maniera normale, questa bilirubina si può accumulare in circolo determinando un ittero che sarà ovviamente pre-epatico perché sarà al di fuori, oppure si può avere anche se il fegato è normale però c'è un eccesso di bilirubina in circolo dovuta a una lisi dei globuli rossi: quindi, il tasso di emoglobina e in questo caso il fegato funziona bene però non ce la può fare perché si trova in una situazione eccessiva per le sue notevoli capacità. Poi un processo molto importante è quello dell'ipertensione portale che si viene a instaurare ogni qual volta c'è un'alterazione nella circolazione dovuta a processi di tipo ostruttivo o compressivo: L'ipertensione portale viene classificata in:

• ipertensione da blocco extraepatico che può essere sovraepatica o sottoepatica perciò a

• livello o delle vene epatiche o della vena porta,

• oppure può essere dovuta a un blocco intraepatico, allora in questo caso è interessata la parte interna del fegato e in questo caso si parla di

un'ostruzione presinusoidale o postsinusoidale a seconda di dove avviene.

Però non mi cambia niente perché il sovraepatico e il presinusoidale corrispondo perché si ribaltano i processi sempre a monte e si ha sempre ipertensione portale, vuoi che venga interessata direttamente la porta o il circolo portale all’interno del fegato il risultato è sempre lo stesso. Oppure si può fare un altro tipo di classificazione distinta in ipertensione:

• presinusoidale a pressione splenica aumentata che può essere di tipo extraepatico o intraepatico;

• postsinusoidale a pressione splenica e sovraepatica aumentata che può essere di tipo intraepatico o extraepatico.

Ovviamente quando si ha un processo di ipertensione portale cioè questo accumulo di sangue, si devono trovare delle vie attraverso le quali smaltire questo sangue, sennò non riesce a passare attraverso il fegato e quindi non può essere detossificato ecco perché poi si hanno i comi e altre cose. Allora in questo caso cosa deve succedere? Si devono creare degli shunt artero-venosi, che contribuiscono all'aumento della pressione perché è la pressione arteriosa più alta di quella venosa che poi viene ad influire sull'albero venoso e naturalmente queste vie di sfogo sono rappresentate dal plesso esofageo, paraombelicale ed emorroidario. Quindi si avranno come conseguenza di processi di questo genere a livello del fegato, le cosiddette varici, quelle gravi sono ovviamente quelle esofagee, perché

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se si arriva alla rottura di una varice esofagea come si blocca? L'esofago non lo si può ostruire con un palloncino o con qualcos’altro perché davanti all'esofago si trova la trachea e quindi il palloncino ostruisce la trachea e quindi se non muore per emorragia si muore per soffocamento e quindi sono molto gravi le varici esafogee e quindi bisogna fare moltissima attenzione. E poi si forma il caratteristico caput medusae caratteristico per le vene ombelicali per quelli che ce le hanno residue. Il fegato può andare incontro all'infarto se si ha un'ostruzione improvvisa ecc ecc e ovviamente tutte le caratteristiche dell'infarto basta che le portate a livello epatico e non ci sono problemi. L'infarto del fegato può essere causato da embolia più raramente dalla trombosi del tronco dell'arteria epatica uno dei rami, occlusione anche dei grossi rami portali e delle vene epatiche, sempre per processi embolici oppure ostruttivi vari. Allora come infarto nel fegato si distingue un infarto anemico che è quello di origine arteriosa e che dà un aspetto caratteristico al fegato, a carta geografica viene detto, e l'infarto emorragico detto anche atrofico di Punnet che si verifica quando viene interessata la vena porta per il reflusso di sangue dalle vene epatiche e si presenta con la classica forma a cuneo e naturalmente essendo una zona ben infarcita di sangue l'infarto è di tipo rosso non di tipo bianco.

4.1 Ittero

Per ittero si intende la colorazione giallastra delle sclere, delle mucose e della cute associata all'aumento dei livelli sierici di bilirubina che deve superare i 2-3mg/100ml (Imparatevi

bene tutti questi valori perché li chiedono agli esami e poi ve li ritrovate quando fate la patologia clinica per cui li dovete sapere volenti o nolenti). La bilirubina è la causa dell'ittero e il suo aumento può essere dovuto a iperproduzione e allora in questo caso l'iperproduzione della bilirubina si ha soltanto quando c'è iperemolisi dei globuli rossi. Per quanto riguarda l'iperemolisi può essere dovuta a cause congenite o acquisite e in genere si associa ad anemia perché lo sapete che quando avete distruzione dei globuli rossi ovviamente poi andate incontro a un capitolo molto importante e molto doloroso agli esami che si chiama anemie che non so se riusciremo in qualche modo a fare altrimenti se ne parla ai seminari . Quindi abbiamo gli itteri congeniti come per esempio l'ittero di Israel quando c'è iperproduzione midollare fondamentalmente, oppure acquisita quando fondamentalmente c'è lisi dei globuli rossi o per cause ereditarie nella maggior parte dei casi e quindi…(non si capisce). Che tipo di ipersensibilità si verifica nella lisi dei globuli rossi? E’ una ipersensibilità di tipo secondo. Ricordatevi anche l'eritroblastosi fetale la questione dell'incompatibilità, il fattore Rh materno e quello fetale per cui la madre produce poi, non alla prima gravidanza, ma successivamente se si sensibilizza, immunoglobuline di tipo IgG che attraversano la placenta contro i globuli rossi del feto e quindi si può arrivare anche o a delle lesioni gravi del feto con malformazioni alla nascita o il feto può non arrivare alla nascita muore prima . Oppure abbiamo poi delle forme di iperemolisi dovute a sostanza tossiche come la “fenotiazina”(penso sia questa) a delle malattie parassitarie come la malaria perché

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voi lo sapete il ciclo della malaria vedrete poi la lisi dei globuli rossi perché lo sapete poi l'organismo si riproduce nei globuli rossi dell'uomo non della zanzara, nell'animale diciamo nel mammifero. E poi abbiamo anche delle forme neoplastiche come nel morbo di Hodgkin. Quindi, le “iperproduzioni” non sono molto difficili, è chiaro che fondamentalmente l’immunità (non so cosa volesse dire) e le potete tranquillamente collegare con l’eziopatogenesi delle anemie da cause extraglobulari. Come vedete studiando bene le anemie automaticamente vi ricavate gli itteri extraepatici, significa parlare della stessa cosa. Io ho parlato delle forme più frequenti, oppure possiamo avere itteri dovuti a un difetto funzionale dell’epatocita. Allora il difetto funzionale può essere a vari livelli. Qual è il metabolismo della bilirubina? Captata da recettori di membrana. Qualunque molecola si presenti davanti a una cellula, deve essere captata da un recettore, quando passiamo a livello di microrganismi potete nominare l’endocitosi quello che volete, ma le molecole biologiche hanno dimensioni tali che non possono innescare un processo come l’endocitosi o la fagocitosi. Là bisogna arrivare a microorganismi che per quanto piccoli possano essere sono più grandi rispetto a una molecola come può essere la bilirubina. Quindi, recettori, poi i recettori internalizzano questa bilirubina che dal polo vascolare deve passare al polo biliare. Ma qual è il meccanismo con cui la bilirubina entra dentro la cellula? Come funzionano i recettori? C’è ligando, recettore… . Ci sono tanti tipi di recettori deputati a funzioni

diverse. Questa è una funzione importantissima del segnale di trasduzione, ma questa è per far passare un messaggio; qui noi dobbiamo portare all’interno una molecola quindi non ci interessa affatto il segnale. S: Ma quindi è endocitosi mediata da recettore? P: Me lo dovete spiegare. Cioè come avviene questa endocitosi? Si lega a un recettore poi questo recettore si internalizza e automaticamente si porta dentro la molecola. Poi una volta internalizzata, la bilirubina deve arrivare al polo biliare. Come fa ad arrivarci? Attraverso le proteine di trasporto. Quali e quante sono queste proteine di trasporto? Le proteine Y e Z. Comunque abbiamo queste proteine vettrici che dal polo vascolare trasportano la bilirubina al polo biliare. A livello del polo biliare deve avvenire la coniugazione con acido glucuronico ad opera dell’enzima glucuronil-transferasi. Vengono esposte a livello del polo biliare e finalmente entrano a far parte della bile e ce le leviamo di torno. Quindi il deficit funzionale dell’epatocita può verificarsi in uno qualunque di questi punti del metabolismo della bilirubina ed ovviamente saranno tutte cause di tipo congenito. Quindi o avremo una carenza o una incapacità di legame da parte dei recettori ed è ovviamente su base congenita, oppure c’è una carenza delle proteine vettrici, oppure c’è una carenza della glucuronil-transferasi, oppure c’è un’alterazione a livello del trasbordo del polo biliare. Sono tutte quante cause di natura congenita fondamentalmente. Oppure ci possono essere ancora delle sostanze che interferiscono con questo processo e allora saranno di natura acquisita.

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E allora il deficit di ricaptazione della bilirubina prende il nome di sindrome di Gilbert e ancora non è stato completamente chiarito a che livello si verifichi questa alterazione. In ogni caso si trasmette come carattere autosomico dominante, ma non è di una notevole gravità, infatti ci sono tanti che hanno contratto la sindrome di Gilbert e vivono benissimo però devono tenuti sempre sotto controllo perché un eccesso di bilirubina può determinare qualche danno nell’organismo. Poi c’è un tipo di Gilbert che pur essendo presente non viene evidenziato alla nascita, ma viene evidenziato dopo un’infezione virale a livello del fegato, dopo un’epatite virale acuta e questo prende il nome di ittero di Kalk, infatti gli studiosi pensano che sia una sindrome di Gilbert a tutti gli effetti che però viene slatentizzata dal virus. Quindi, deficit di ricaptazione della bilirubina sindrome di Gilbert autosomica dominante e poi la forma che si slatentizza in seguito a un’epatite virale che si chiama ittero di Kalk. Poi abbiamo la possibilità di un deficit del processo di glicuronazione e allora in questo caso la malattia prende il nome di sindrome di Crigler-Najjar che è dovuta a un difetto assoluto di glucuronil-transferasi. Naturalmente è una malattia grave perché l’impossibilità di glicuronazione determina la presenza in circolo alla nascita di bilirubina. Siccome alla nascita dovreste sapere che la barriera emato-encefalica non è completa, questa bilirubina passa molto facilmente a livello dell’encefalo e si va a depositare a livello dei nuclei della base provocando il cosiddetto ittero nucleare o kernicterus, che lascia delle conseguenze neurologiche molto gravi, ma poi lo studierete in

pediatria perché è una patologia tipica dei bambini. Quindi, questo quando il deficit è assoluto. Se invece il deficit è parziale non si arriva ovviamente a questa situazione e la malattia viene chiamata sindrome di Gilbert di secondo tipo che si trasmette sempre come carattere autosomico dominante a penetranza incompleta, quindi non si manifesta in tutti con la stessa gravità. S: Professore mi scusi come si fa a riconoscere questi tipi di itteri dall’ittero fisiologico neonatale? P: Ovviamente avendo l’ittero fiosiologico immediato al momento della nascita non capisci niente però l’ittero fisiologico del neonato passa dopo pochissimi giorni, se quest’ittero tende a perdurare, subito fai le analisi e vedi se ha bilirubina diretta ora ne parliamo, si può riconoscere facilmente dal tipo di bilirubina. S: Come tempistica si può intervenire efficacemente? P: No sono malattie in cui c’è sempre quest’ittero. Puoi intervenire e ridurre i danni però la bilirubina è già passata nell’encefalo del neonato, certo prima te ne accorgi meglio è in qualche modo si può neutralizzare. Poi abbiamo l’ittero parafisiologico dei prematuri e dei neonati, perché all’atto della nascita possono essere carenti le proteine vettrici soprattutto la Y oppure la glucuroniltransferasi. Però nello spazio di pochi giorni si normalizza e quindi non si creano danni.

Poi abbiamo l’ittero familiare neonatale o da latte materno che si verifica in quelle donne che nel loro latte contengono il 3,20-pregnandiolo che inibisce l’enzima glucuronante del neonato. In questo caso si interrompe l’allattamento. Poi abbiamo ancora l’ittero dei neonati di Lucey-Driscoll che è

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sempre trasmesso attravero l’allattamento perché nel latte materno così come nel siero è presente una sostanza probabilmente di natura steroidea che inibisce la glucuronil-transferasi. Non è sempre la stessa sostanza è un’altra sostanza steroidea che si trova nel latte e nel siero della madre. E infine naturalmente tutte le epatiti tossiche e infettive che determinano una lesione epatica diffusa, determineranno un deficit del processo di….. questo per diminuzione ovviamente degli epatociti funzionanti. Ancora possiamo avere il deficit del trasporto ed escrezione della bilirubina coniugata del polo biliare e allora si avrà la cosiddetta sindrome di Dubin-Johnson che è caratterizzata dal fatto che all’interno dei lisosomi degli epatociti si accumula un pigmento bruno di lipofuscina o melanina. Poi abbiamo la sindrome di Rotor che è uguale però senza il deposito del pigmento di melanina. Poi possiamo avere lesioni a carico del fegato dovute a farmaci sempre a livello del parenchima, infezioni, neoplasia, cirrosi. Ora a seconda di dove si verifica il difetto voi potrete avere, quando richiedete gli esami di laboratorio, la bilirubina diretta o indiretta a seconda se è coniugata oppure no. La presenza di bilirubina diretta o indiretta già vi suggerisce a che livello del metabolismo della bilirubina c’è il difetto. Quindi, in caso del deficit di ricaptazione troverete bilirubina non coniugata e quindi indiretta. Nel caso di deficit del processo di glicuronazione sarà sempre indiretta perché non viene glucuronata. Quando abbiamo il deficit del trasporto ed escrezione, la bilirubina può essere o indiretta o diretta a seconda se il problema è interno all’epatocita che rimane vivo

o se è dovuto a distruzione degli epatociti e in questo caso la bilirubina sarà indiretta (viene coniugata però poi compare in circolo?) S: La totale come varia? Nel senso: difetto di ricaptazione quindi Gilbert, la bilirubina entra di meno quindi aumenta l’indiretta, di conseguenza la diretta mi dovrebbe diminuire visto che c’è meno ricaptazione e meno acido glucuronico che va … P: Si ma la totale è sempre aumentata. Non c’è un equilibrio. In patologie di questo tipo è sempre aumentata e tu devi riuscire a vedere di che tipo è per poter fare la diagnosi. Poi abbiamo ancora gli itteri dovuti a un ostacolo funzionale o organico a livello delle vie biliari che prende il nome di colestasi. La colestasi può essere:

• intraepatica;• extraepatica.

Quella intraepatica si verifica all’interno del fegato per alterazioni varie a carico dei canalicoli biliari oppure dei capillari, per fenomeni tossici, meccanici tutto quello che volete. E naturalmente potete avere anche l’epatite virale, processo infiammatorio acuto, nel processo infiammatorio acuto cosa si determina? La formazione di edema che ha effetto compressivo a carico delle strutture che ci sono all’interno oltre alla distruzione che può determinare il virus a carico dell’epatocita. In tutti questi casi la bilirubina sarà diretta perché bene o male avremo una distruzione degli epatociti. Perché che succede? Quando voi create un ostacolo al flusso del sangue, si ha un impoverimento di ossigeno e quindi tutti i metabolismi rallentano e quindi che cosa si accumula nell’epatocita? I lipidi. Rallentano tutti i metabolismi e

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quindi i lipidi non possono essere portati fuori e si accumulano e danno steatosi epatica. Se il processo non cessa, ma perdura nel tempo dalla degenerazione passeremo alla necrosi degli epatociti e avremo quindi bilirubina diretta. Tutte le forme ostruttive di qualsiasi origine siano, esitano sempre in un processo cronico che prende il nome di cirrosi epatica ne parleremo con dovizia di particolari. Invece la colestasi extraepatica può essere o da ostruzione interna per la presenza di calcoli che si innestano nel coledoco e quindi ostruiscono oppure da ostruzione esterna come neoplasie o cisti o briglie cicatriziali che comprimono il coledoco. Allora in questo caso cosa succede quando avete un’ostruzione oppure una compressione sul coledoco? Che è impedito il deflusso della bile e quindi aumenta la pressione all’interno dei canalicoli biliari. P: Ricordate come è fatto un canalicolo biliare? S: Inizialmente con le pareti degli epatociti, poi abbiamo un tratto di cellule piatte e poi abbiamo i colangiociti che sono cellule cubiche… P:… e poi abbiamo specie di dilatazione che si chiama ampolla di Hering. Siccome il punto di maggiore debolezza qual è? Proprio l’ampolla di Vater che è una dilatazione in cui la parete è più sottile. L’aumento della pressione può determinare la rottura e quindi la bilirubina passa in circolo e avrete bilirubina diretta. Inoltre è da tenere presente che la bile è molto tossica per cui quando si hanno questi processi di ipertensione con stravaso di bile questa bile agirà sugli epatociti sani determinando la morte. Gli itteri sono una domanda facile perché è mnemonica cosa che voi adorate dai tempi dell’anatomia ecc ecc, però come vi ho detto mi dovete

spiegare per ogni tipo di ittero mnemonico il meccanismo patogenetico che non è mnemonico, ma è da ragionarci sopra. I processi che possono riguardare il fegato possono essere o di tipo degenerativo, o di tipo infiammatorio o di tipo neoplastico. I processi degenerativi prendono il nome di epatosi e sono determinati da tutti quegli agenti che con meccanismo tossico diretto o indiretto determinano una sensibilizzazione di tipo allergico fondamentalmente che può essere anche accompagnata da note flogistiche per infiltrazione di polimorfonucleati e quindi non avremo i caratteri tipici dell’infiammazione, anche se poi il processo infiammatorio sarà una conseguenza del processo degenerativo che voi avete studiato. Praticamente che succede quando la cellula va in necrosi cosa si libera? Tante sostanze e cosa accompagna la necrosi sempre? Il processo infiammatorio. Quindi se a livello del fegato avremo un processo infiammatorio degenerativo che si chiama epatosi, se cessa la causa regredisce e non succede niente però se la causa non dovesse cessare e permane le cellule andranno in degenerazione e necrosi e come conseguenza della necrosi si avranno le alterazioni di tipo infiammatorio che potete notare. Quindi, l'infiammazione è sempre secondaria. L’epatosi è un processo precipuamente degenerativo che però può dare in seguito alla necrosi un processo infiammatorio. Le cause di questa epatosi possono essere tossinfezioni alimentari determinate nella maggior parte dei casi da batteri: stafilococchi e streptococchi, produttori di enterotossine che sono delle esotossine. Poi abbiamo anche i veleni fungini soprattutto quelli

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derivanti dalla amanita phalloides, le amanitine, che provocano i processi degenerativi a carico dell’epatocita perché interferiscono con i metabolismi degli epatociti. Voi sapete che le intossicazioni da funghi sono letali perché basta un pezzettino che uno se ne va all’altro mondo. Poi abbiamo i deficit nutrizionali, carenze vitaminiche, carenze di amminoacidi e il cosiddetto kwashiorkor o malnutrizione calorico proteica. Cioè nel kwashiorkor cosa succede? Succede soprattutto nei bambini che assumono una quantità di calorie sufficiente, però rappresentate soltanto da carboidrati e mancano le proteine. Ovviamente mancando le proteine cosa succede? Manca il trasporto dei lipidi che si accumulano e i carboidrati vengono convertiti in lipidi. Il metabolismo lipidico funziona bene in queste persone ecco perché poi si ha un processo così grave. E poi abbiamo sostanze chimiche che sono epatotossiche ad esempio: il fosforo giallo, il benzolo, il DDT (diclorodifeniltricloroetano) che si usava prima contro gli insetti invece poi si è visto che faceva male alle persone, il cloruro di metile, il tetracloruro di carbonio. Del tetracloruro di carbonio dovete sapere vita, morte e miracoli come determinano l’accumulo di lipidi all’interno degli epatociti; dovete sapere benissimo l’effetto dell’alcol all’interno degli epatociti con dovizia di particolari a livello metabolico e a livello molecolare e del tetracoloruro di carbonio dovete sapere le differenze di meccanismo d’azione fra i due agenti. Poi abbiamo il piombo e in seguito ad avvelenamento da piombo si può avere epatosi, manganese e l’alcool etilico ovviamente. Tenete presente che l’alcol etilico può determinare sia l’epatosi sia l’epatite, dipende dalla

quantità che se ne assume e anche dalla predisposizione ereditaria del soggetto. Infatti, I'epatopatia alcolica si verifica solo nei soggetti che sono geneticamente predisposti a causa della carenza dell’enzima che prende il nome di alcool-deidrogenasi, poi sono anche carenti di coenzima ossidato cioè di NAD+, di capacità di trasporto degli elettroni che assicura la deossidazione del coenzima. L’alcol viene metabolizzato sia dell’alcol deidrogenasi che dai MEOS lo sapete, ma che succede quando viene metabolizzato dai MEOS? Si forma l’acetaldeide che è più tossica dell’alcool stesso. L’alcol è tossico, la cellula cerca di metabolizzarlo, ma non avendo l’alcol deidrogenasi utilizza gli altri enzimi deidrogenanti, quelli della meos, però produce un metabolita che è altamente tossico. È vero che nella cellula c’è anche l’enzima per metabolizzare l’acetaldeide però in questi individui la quantità è talmente alta che il sistema non ce la fa. Vuoi l’alcol per effetto diretto, vuoi per un eccesso di acetaldeide si hanno dei processi degenerativi a carico dell’epatocita. Invece negli individui non geneticamente predisposti non si verifica mai la comparsa della cirrosi dovuta solo all’alcool, perché è chiaro che se si piglia l’epatite è un’altra storia, però a cosa possono andare incontro? Se bevono eccessive quantità di alcol si può avere un effetto infiammatorio e quindi un’epatite alcolica, chi non è predisposto geneticamente alla cirrosi. Oppure se il fegato lo sopporta quale altro organo subisce le conseguenze dell’alcol etilico? Il sistema nervoso centrale. Quindi, non so se è meglio avere la cirrosi o il delirium tremens. Perché poi l’effetto a livello del sistema nervoso centrale comporta la sindrome neurologica

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che è molto brutta. Naturalmente questo si associa al fatto che questi pazienti ingerendo quantità notevoli di alcol dal punto di vista calorico sono perfettamente soddisfatti perché l’alcol contiene una notevole quantità di calorie quindi non si nutrono in maniera adeguata e vanno incontro a carenze nutrizionali soprattutto di proteine, con le conseguenze di sopra sia a livello del fegato sia a livello del SNC. Poi abbiamo le epatosi da cause endogene che si verificano in genere nelle disormonosi, perché voi sapete che molti ormoni regolano i metabolismi dell’organismo Quindi nel caso dell’ipertiroidismo e nel morbo di Cushing inevitabilmente si verifica un’epatosi, il fegato viene coinvolto in maniera abbastanza lineare. Poi abbiamo le epatiti che sono i processi infiammatori a carico del fegato e possono essere o acute o croniche. A questo punto dobbiamo vedere i vari meccanismi. Ovviamente le epatiti vengono distinte in acute e croniche. Le epatiti acute possono essere o infettive o tossiche. Le epatiti acute infettive possono essere causate da virus e voglio tutto l’elenco completo dei virus che possono causare un’epatite. Quali sono? I virus epatitici ovviamente A, B, C, , /E, detti anche non A e non B. poi altri virus che determinano infiammazione a carico del fegato e non sono specifici proprio per il fegato, ma ci arrivano tranquillamente: Epstein Barr, il citomegalovirus, poi quelli intestinali che ci possono arrivare facilmente, i Coxsackie B soprattutto, e poi esiste un virus che da una febbre che si dice gialla: l’arbovirus B della febbre gialla, ed è chiaro che si localizza a livello epatico se da la febbre gialla perché dà l’ittero.

Oltre ai virus abbiamo altri microrganismi che determinano epatiti acute. Le Rickettsie se mai ne avete sentito parlare e quali sono le Rickettsie che provocano epatite? Prowazekii che dà il tifo petecchiale e la febbre Q che è determinata non da un virus, ma da una rickettsia.Poi abbiamo batteri: quali batteri si possono localizzare a livello del fegato per dare un’epatite? I soliti stafilococchi e streptococchi, poi abbiamo ancora lo pneumococco che si può localizzare a livello epatico per via ematica discendente dai polmoni ecc, il meningococco, il gonococco. Che patologia dà il gonococco? La gonorrea o blenorragia però può arrivare anche a livello epatico quando non viene curata, determinando un processo infiammatorio. Sono malattie sessualmente trasmesse e quindi le dovete conoscere tutte. Poi abbiamo ancora le enterobacteriaceae sono nell’intestino al fegato ci arrivano tramite il coledoco con una facilità estrema e quali sono le enterobacteriaceae classiche? Le salmonelle, shigelle, E.coli, e ancora le brucelle. Poi abbiamo le spirochete, vi dovete ricordare una in modo particolare che è la leptospira icterohaemorrhagiae che ammazza in 48 ore e determina il morbo di Weil, una malattia tropicale. Poi abbiamo le epatiti su base tossica, sempre acute, che sono determinate da farmaci e sono cosiddette iatrogene che sono causate o dal medico stesso o dal paziente che vuole fare il medico. Quindi, l’iproniazide alcuni famaci volatili che si usano per l’anestesia come l’alotano e il cloroformio, la penicillina, le tetracicline che sono di uso comune, l’isoniazide, i barbiturici, i sulfamidici, antireumatici, antiuremici, miorilassanti, contraccettivi orali, diuretici,

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antidiabetici orali e chi più ne ha più ne metta. Ogni farmaco se non preso per la patologia che ti serve e nelle dosi giuste è tossico, infatti farmaci si chiamano anche droghe o veleni. Provate a dare la digitale a un individuo che sta bene cosa gli viene? Una fibrillazione e muore. Se invece la date a un cardiopatico che ha problemi di questo genere ne trae grandi benefici. Quindi, quando date la digitale dovete sempre monitorare il paziente. Lo mandate subito in farmacologia a vedere la dose che rimane in circolo di digitale perché appena aumenta, sono farmaci che si accumulano quindi pur prendendo le dosi terapeutiche si può accumulare e quindi poi il paziente può stare male e morire. Ecco perché con i farmaci non si può scherzare mai, a parte che il paziente non sia allergico a qualche farmaco. Ci sono stati casi che mi toccano personalmente che un ragazzo per un’aspirina è morto perché era allergico. Perché purtroppo le allergie non si manifestano subito. Uno diventa allergico prendendo il farmaco ripetutamente. Gli unici rimedi che dovete rispolverare e diffondere è la vecchia medicina tradizionale quella che utilizzava o erbe non velenose o i rimedi della nonna che sostituiscono i farmaci molto bene. Quindi utilizzando sostanze naturali che per quanto possano essere tossiche non se ne può prendere mai una quantità tale da essere dannosa. Per esempio lo sapevate che il prezzemolo è tossico perché appartiene alla stessa famiglia della cicuta e contiene un principio attivo che si chiama apiolo che è velenoso. Però per avere un’intossicazione da prezzemolo se ne deve mangiare qualche chilo. Una volta le donne per abortire utilizzavano questo sistema mangiare molto prezzemolo perché essendo tossico poteva dare l’aborto, ma non

in tutti i casi. Quindi vedete qualunque cosa anche banalissima potrebbe essere velenosa. Quindi nell’epatite ricordatevi che l’epatite A è l’epatite acuta per eccellenza, le altre forme di epatite possono venire o in forma acuta, ma più spesso vengono in forma cronica, l’epatite B infatti è cronica. Le forme croniche vengono distinte in evolutive e non evolutive. Quelle evolutive a loro vengono distinte in resistenti e aggressive, quelle non evolutive in: reattive, interstiziali e granulomatose (dovrebbero chiamarsi così). Poi ci sono delle epatiti fulminanti come quelle da leptospire icterohaemorrhagiae, a volte possono essere anche quelle virali in cui si instaura il quadro dell’atrofia giallo acuta del fegato che è mortale e non c’è niente da fare. Allora il nome di cirrosi deriva dal greco “” che significa giallo perché il fegato del cirrotico quando muore e viene fatta l’autopsia appare di questo colore giallastro. La cirrosi è la tappa terminale di varie affezioni epatiche quindi l’eziologia può essere molto differente. Le cause più comuni sono rappresentate dall’alcol che determina il 30-40% delle cirrosi nei paesi occidentali perché i paesi poveri non hanno dove prendere l’alcol. Poi abbiamo l’epatite virale, segue l’alcol, il 30% è dovuta all’epatite virale. Poi abbiamo la malnutrizione associata all’alcol pure per i fatti suoi, le ostruzioni biliari, l’insufficienza cardiaca congestizia perché voi sapete quando il cuore non riesce a pompare il sangue che succede? Che il sangue ristagna in periferia, quindi si impoverisce di ossigeno e quindi il fegato riceve meno ossigeno e ricevendo meno ossigeno rallentano i metabolismi quindi si accumulano i lipidi all'interno della cellula e dalla

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steatosi si arriva alla morte della cellula, dal processo degenerativo si arriva alla necrosi. Poi abbiamo fattori tossici, veleni di origine vegetale, la teleangectasia ereditaria, l’autoimmunità e poi abbiamo le forme criptogenetiche che sono quelle a causa ignota. Ancora abbiamo delle forme di sclerosi del fegato che però non si possono definire cirrosi vera e propria anche se le conseguenze sono le stesse perché la cirrosi come vedremo esita sempre in una fibrosi. Potremo avere una fibrosi epatica in caso di malaria, in caso di lue o sifilide che voi avete anche studiato che c’è il cosiddetto granuloma che si chiama luetico. Ma se nel fegato si formano tanti granulomi luetici vi rendete conto che il fegato diventa così tutto sclerotizzato, però non è un fegato cirrotico nel senso stretto e la diagnosi si può fare alla semplice palpazione. In caso di cirrosi epatica il margine del fegato quando lo ascoltate è tagliente, invece in caso di granuloma è bozzuto quindi toccandolo lo riconoscete. E poi altre infezioni come la tubercolosi e la brucellosi in cui si hanno la presenza di queste e poi la presenza di parassiti come lo schistosoma. Quindi, indipendentemente dalla causa il processo cirrotico evolve in alcune tappe fondamentali che siete pregati di scolpirvi nella mente e poi di sapere opportunamente spiegare. Quindi la prima tappa è la lesione epato-cellulare cioè ci vuole la necrosi degli epatociti altrimenti di cirrosi non se ne può parlare. Poi abbiamo l’inizio del processo fibrotico. Che succede? Cioè il parenchima epatico com’è formato? Dagli epatociti però questi epatociti sono delle cellule debolucce e devono essere in qualche modo organizzate, sostenute da uno stroma connettivale. Quindi quando gli

epatociti vanno in necrosi succede che questi setti connettivali che formavano il lobulo epatico collabiscono e quindi comincia il processo fibrotico e inizialmente voi vedete che si ha l’inversione della struttura del lobulo epatico: le vene centrolobulari sembrano perilobulari, quelle perilobulari sembrano centrolobulari. Questo è il riscontro anatomo-patologico. Però il processo fibrotico comincia in questo modo, ma non si ferma qui. Dopo la necrosi degli epatociti e questo collasso dei setti abbiamo la rigenerazione che però sarà di tipo nodulare con formazione di neolobuli epatici, nell’ambito dei quali gli epatociti non saranno disposti a struttura lamellare come è normale ma saranno a struttura nodulare cioè in maniera confusionaria senza un’organizzazione istologica ben definita. Ovviamente per avere questi processi di rigenerazione nodulare qual è il meccanismo che entra in gioco? Necrosi degli epatociti, naturalmente se la cellula va in necrosi tra le tante sostanze si liberano per la rigenerazione dei neolobuli fattori di crescita tra cui il più importante è l’anfoterina B che è legata agli istoni del DNA. Questa anfoterina insieme ad altre sostanze stimola gli epatociti a proliferare sebbene in maniera disordinata. E questo effetto avverrà anche sui fibroblasti che produrranno collagene e contribuirà alla fibrosi del fegato insieme con il collabimento dei setti dei lobuli. Ovviamente quando il fegato si rigenera, si formano oltre agli epatociti anche dei neoduttili, dei neovasellini che però non saranno mai funzionali per cui il nuovo fegato che si forma non è funzionante è soltanto dannoso. Praticamente è una specie di massa sclerotica quindi dura, che, essendo frutto di rigenerazione, andrà a comprimere le

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strutture sane che erano vicini. Questa compressione schiaccerà i vasi e i duttuli biliari; quindi da un lato avremo poco ossigeno agli epatociti che andranno incontro a degenerazione, accumulo di lipidi ecc. ecc. Inoltre si può anche avere stravaso di bile e quindi necrosi degli epatociti e quindi il processo piano piano col passare degli anni si estenderà a tutto il fegato finché non arriva alla parte terminale e noi ci accorgiamo che c’è questa cirrosi perché prima è difficile, non dà segni perché il fegato riesce a recuperare. Una volta che si creano questi fenomeni di compressione all’interno del fegato si apriranno degli shunt arterovenosi per permettere il bypass del fegato che non è più funzionante e si avrà l’instaurarsi dell’ipertensione portale. Quindi, l’ipertensione portale che cosa determinerà? Un aumento della pressione idrostatica che si associerà a una diminuzione della pressione colloido-osmotica perché un fegato che è alterato produrrà meno albumine che sono quelle che mantengono la pressione colloido-osmotica; inoltre si aggiunge che il fegato è deputato a metabolizzare alcuni ormoni ad esempio l’ADH. Quindi questi ormoni tendono a rimanere in circolo per un periodo di tempo maggiore e qual è l’azione di questi ormoni? Di ritenere sodio e richiamare acqua per cui peggiora questo fatto della pressione idrostatica. Quindi, a livello del fegato si ha la congestione del sistema linfatico e quindi il liquido abbandonerà il circolo e si riverserà nel peritoneo determinando quella cosa che si chiama ascite. Questa è la genesi dell’ascite. Poi naturalmente compaiono le varici esofagee, gastriche, intestinali, emorroidarie e poi si avrà anche splenomegalia perché lo sapete che il

circolo tra il fegato e la milza è intimamente connesso e quindi una volta che la milza non si può scaricare nel fegato diventa più grande e quindi avremo splenomegalia; alterazioni pancreatiche dovute a iperplasia connettivale e lesioni rigenerative parenchimali per i soliti motivi. Decorre senza sintomi per molti anni poi all’improvviso comincia a comparire l’ascite, l’ittero, emorragie per rottura delle varie varici e quindi cominciano a comparire anche i segni encefalici perché si accumulano sostanze tossiche e poi avremo sintomatologia dolorosa. Ora vediamo perché quest’ascite si aggrava sempre e continuamente: infatti è inutile prelevare il liquido dall’addome perché si riforma con una rapidità enorme. Allora che succede? Abbiamo da un lato la ridotta sintesi di albumine perché il fegato non funziona, dall’altro abbiamo ostruzione vascolare intraepatica perché si sono formati questi neolobuli, quindi abbiamo da un lato il deflusso venoso che viene ostacolato, dall’altro lato l’ipertensione portale e dall’altro la pressione colloido-osmotica diminuita. Tutte queste cose nel loro insieme determinano la fuoriuscita di liquido che attraverso la glissoniana gocciola dal fegato nell’addome. Naturalmente questo liquido che gocciola nell’addome a chi viene sottratto? Al circolo generale e quindi determinerà ipovolemia. Come viene recepita l’ipovolemia a livello del rene? Come riduzione dell’afflusso sanguigno e quindi scatta il meccanismo renina-angiotensina-aldosterone e l’ADH che fa? Non viene metabolizzato dal fegato e quindi peggiora la situazione. Dall’altro lato avremo il blocco del terzo fattore sempre a livello renale e quindi una massiva ritenzione di

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acqua e sodio. Quindi un’espansione del volume circolante con aggravamento dell’ascite; diventa un circolo vizioso. Poi accanto alla cirrosi epatica abbiamo anche la cosiddetta cirrosi biliare che è fondamentalmente dovuta a fenomeni di tipo ostruttivo cronico, in cui aumenta la pressione a livello del circolo biliare, si ha la rottura e questo stravaso di bile mi determina la necrosi degli epatociti, oppure più comunemente si tratta dell’innescarsi di processi su base autoimmune che colpisce di più le donne rispetto agli uomini nella loro forma primitiva. Quella che da…è la forma secondaria. Allora in genere si pensa che il meccanismo sia dovuto a virus che determinano un danno epatico che negli individui normali va incontro a guarigione, negli individui predisposti geneticamente alla malattie autoimmuni con il sistema … che poi dovete sapere anche per il diabete, determinerà la comparsa di autoanticorpi anti-mitocondri poi anti-epatociti con necrosi dei duttuli biliari e quindi stravaso di bile che determinerà necrosi dell’epatocita che è il punto di partenza della cirrosi biliare. In questi casi si assiste a una alterazione delle vie biliari intraepatiche mentre quelle extraepatiche risultano del tutto indenni, quindi è un movimento anticorpale ben mirato. Poi abbiamo la cirrosi emocromatosica. L’emocromatosi è una patologia dovuta alla deposizione di pigmenti di ferro all’interno di vari tessuti e organi compreso il fegato. Quando il ferro si deposita all’interno del fegato e non può essere rimosso andrà incontro a un processo degenerativo e quindi la necrosi dell’epatocita …poi abbiamo nel corso del morbo di Wilson o degenerazione epato-lenticolare in

cui si ha una carenza congenita di ceruloplasmina che serve a veicolare il rame. Quando questo rame non è veicolato dalla ceruloplasmina chi se ne assume il trasporto? Le albumine che scaricano il rame a livello del fegato e dei gangli della base e a livello della cornea, per cui avremo deficit al livello del SNC, anello di Kayser -Fleischer verde tipico della cornea e poi cirrosi epatica. Poi abbiamo il morbo di …. che praticamente è un processo che interessa prima la milza e poi si trasmette al fegato, in genere si tratta di fenomeni ostruttivi poi abbiamo ancora la sindrome di Budd-Chiari. Poi ricordatevi il fegato da stasi nelle cardiopatie. Infine abbiamo l’encefalopatia epatica. Allora le cause sono dovute principalmente all’ammoniaca che si genera nell’intestino ad opera della flora batterica e che non viene opportunamente detossificata a livello del fegato. Poi abbiamo amminazione riduttiva dell’acido -chetoglutarico ad acido glutammico, a livello cerebrale questo deficit di acido -chetoglutarico fa risentire i suoi effetti. Poi ridotta decarbossilazione dell’acido piruvico ad acetil-coA, inibizione della sintesi di acetilcolina, accumulo di acido gamma-aminobutirrico. Questi sono tutti effetti che l’ammoniaca ha sul SNC. Oltre all’ammoniaca hanno effetto tossico metionina e triptofano, ammine biogene che sostituiscono le catecolamine a livello delle sinapsi e acidi grassi a catena corta che agiscono sulla membrana dei neuroni. Per quanto riguarda invece i tumori del fegato ricordate invece quelli che sono associati con l’epatite B. Sono associati perché voi sapete che il virus dell’epatite B dà soprattutto un’epatite di tipo cronico, è un virus oncogeno e quindi si integra nel DNA

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degli epatociti. Allora succede che praticamente gli epatociti una volta che sono stati infettati espongono gli antigeni virali sulla loro superficie, legati a molecole di classe seconda e questi attiveranno i linfociti T citotossici i quali interverranno, produrranno le loro sostanze tossiche e distruggeranno l’epatocita. Alla distruzione degli epatociti segue la liberazione di fattori di crescita. Se per caso nelle cellule c’è integrato il virus dell’epatite B, la cellula con il virus integrato è una cellula già

indotta e aspetta l’intervento del cocancerogeno per passare dallo stato di induzione a quello di promozione. E il fattore di crescita che si libera, anfoterina B è proprio questo cocancerogeno. Ecco perché il carcinoma epatico nei cirrotici è percentualmente molto maggiore che in una popolazione normale proprio perché il virus epatitico B è un oncogeno. Quindi, molto spesso la cirrosi si associa al carcinoma epato-cellulare. Col fegato abbiamo finito.

Alice Severo

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27/11/2013 Prof. Fimiani

5Insufficienza respiratoriaInsufficienza respiratoria

Non solo le patologie polmonari, ma anche altre patologie possono determinare insufficienza respiratoria. La condizione clinica è caratterizzata dalla pressione parziale di ossigeno quando diventa inferiore a 60 mmHg e ad una pressione di CO2 quando diventa superiore a 45 mmHg. Da questa situazione va esclusa l’ipossiemia da shunt intracardiaco e l’ipercapnia da compenso respiratorio all’alcalosi metabolica. L’insufficienza respiratoria si può definire latente quando si manifesta in seguito a sforzo o manifesta in seguito a riposo.Può essere acuta e si manifesta all’improvviso. Cronica quando è sempre presente e riacutizzata quando ci sono delle fasi in cui regredisce e fasi in cui si manifesta. Può essere ipossiemica (o parziale) e ipercapnica-ipossiemica (o globale). Quella ipossiemica può avere cause polmonari e cause extrapolmonari. Le cause polmonari possono essere dovute o a patologie che interessano l’alveolo o a patologie che interessano l’interstizio polmonare sia di tipo degenerativo che edematoso oppure a patologie a localizzazione vascolare. In quest’ultimo caso si creano dei problemi che riguardano l’irrorazione dei polmoni come l’embolia o

l’ipertensione polmonare. Abbiamo poi le cause extrapolmonari che possono essere: insufficienza di organi e apparati come si verifica nello shock oppure nei casi di insufficienza epatica o nella sindrome uremica. In questi casi si supera la barriera ematoencefalica, agiscono a livello centrale dove si trovano i centri respiratori. Altre cause extrapolmonari possono essere processi infettivi (sepsi, peritoniti, pancreatiti acute) che fanno sentire gli effetti anche a livello respiratorio e poi gli stati post-traumatici o post-chirurgici. Poi abbiamo l’insufficienza respiratoria ipercapnica che si associa con quella ipossiemica e quindi si definisce globale. Anche in questo caso possiamo avere cause polmonari e cause extrapolmonari. Le cause polmonari sono tutte quelle che determinano bronco-costrizione sia acute che croniche oppure malattie del parenchima polmonare dovuti a processi infiammatori sia su base infettiva sia su base immunitaria o malattie vascolari a livello del polmone come embolie, congestioni venose, trombosi ecc.. Le cause extrapolmonari sono quelle su base centrale nei centri del respiro, poi le forme su base

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neuromuscolare che riguardano i muscoli respiratori, le patologie che interessano la gabbia toracica come le cifosi, lordosi ecc e poi le malattie metaboliche soprattutto il mixedema dovuto all’ipotiroidismo e obesità. È abbastanza comune vedere una persona obesa che respira affannosamente. Qualunque patologia polmonare porta a insufficienza respiratoria. Anche quelle extrapolmonari come quelle cardiache, centrali o tossiche in genere. La manifestazione clinica dell’insufficienza respiratoria è la dispnea che si divide in dispnea da sforzo e dispnea a riposo.

5.1 Respiri patologici

Per i respiri patologici bisogna prendere il libro di semeiotica e osservare i grafici altrimenti a mente non si capiscono. Se per caso venissero chiesti all’esame, cosa che accade, prendete un foglio di carta e fate un bel disegnino spiegando quello che succede.I principali respiri patologici sono:

• respiro di Biot - abbiamo delle fasi di apnea che si alternano a gruppi irregolari di atti respiratori di uguale ampiezza. Il disegnino è apnea-atti respiratori della stessa ampiezza-apnea. Si verifica nelle forme di depressioni neuroniche centrali e nelle lesioni del bulbo. È interessato il sistema nervoso centrale;

• respiro di Cheyne-Stokes - abbiamo sempre una fase di apnea della durata di 10-15 secondi che si alterna ad un respiro di profondità prima crescente e poi decrescente. E’ simile al Biot soltanto che, mentre nel Biot la profondità del respiro è sempre uguale,

qui cresce e poi decresce. Questo è dovuto alla perdita di regolazione omeostatica. Quando la concentrazione parziale di CO2 raggiunge concentrazioni elevate i pazienti iperventilano eliminando la CO2 in eccesso rispetto alla produzione metabolica. Quindi, a causa dell’iperventilazione, la CO2 scende nel sangue a livelli molto bassi e il respiro si arresta (apnea) finchè la concentrazione di CO2 e la contemporanea diminuzione di ossigeno non stimolano di nuovo il respiro. Questo si verifica nelle malattie celebro-vascolari e nell’insufficienza cardiaca. Nel Cheyne-Stokes voi avete apnea-respiro crescente-respiro decrescente-apnea;

• respiro di Kussmaull - è caratterizzato da una profonda inspirazione seguita da una breve pausa e da una profonda espirazione seguita da una pausa. È determinata dall’aumento della concentrazione idrogenionica nel sangue che ovviamente stimola i centri in modo anomalo e si verifica nell’acidosi metabolica scompensata;

• respiro apneustico – è caratterizzato da pause della durata di 2-3 alla fine dell’inspirazione ed è dovuto a danni a livello del ponte, precisamente a livello del centro pneumotassico;

• respiro atassico - si ha alterazioni sia nel ritmo sia nella profondità del respiro, quindi un ritmo molto irregolare ed è dovuto ad alterazioni del midollo allungato.

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• apnee del sonno - sono molto pericolose. Si verificano in alcuni individui durante il sonno. Sono degli improvvisi arresti anche ripetitivi della respirazione con durata anche di due minuti. Possono essere dovuti sia a cause centrali per alterazioni dei riflessi che controllano i muscoli respiratori sia a cause ostruttive nei bambini di pochi mesi.

Quando si hanno dei problemi a carico dell’apparato respiratorio, se sono di una certa gravità si può andare incontro ad un encefalopatia.

Nell’adulto si distinguono 4 stadi:1) cefalea, irritabilità ed inversione del ritmo;2) deficit della memoria, diminuzione della capacità di attenzione, tremori;3) disorientamento temporo-spaziale, stato confusionale e perdita della memoria recente;4) coma prima rigido e poi profondo perché il sistema nervoso centrale in carenza di ossigeno non può funzionare come gli altri organi dell’organismo.

Per il neonato abbiamo una situazione particolare rispetto all’adulto che va sotto il nome di asfissia perinatale. Fa sentire i suoi effetti a livello metabolico determinando ipoglicemia e ipocalcemia. Riduce la contrattilità miocardica sia per carenza di ossigeno sia perché ipocalcemia e ipoglicemia agiscono insieme a livello cardiaco per cui si può avere una riduzione della gittata cardiaca. Dall’altro abbiamo vasocostrizione arteriolare polmonare, ipertensione polmonare e quindi maggior lavoro per il ventricolo destro. A livello

atriale si potrebbe avere un shunt destro-sinistro perché nel bambino potrebbe essere non completamente chiuso il dotto o forame di Botallo e quindi avremo un mescolamento di sangue con ipossia arteriosa sistemica che poi si riversa sul cuore con deficit dell’attività miocardica. Quando il neonato è prematuro la lesione è a livello cerebrale soprattutto nel centro semi-ovale invece nella gravidanza a termine gli effetti si notano a livello dei gangli basali e cellule del Purkinje del cervelletto. Tutto ciò è detto solo per informazione perché sarà oggetto di un’altra materia e non verrà chiesto agli esami.

5.2 Patologie proprie dell’apparato respiratorio

Abbiamo detto che l’apparato respiratorio è formato dai polmoni e dalle pleure che si trovano localizzate all’interno della gabbia toracica e la respirazione è dovuta ad una serie di muscoli che servono per l’inspirazione, invece l’espirazione è un fenomeno passivo legato all’elasticità degli alveoli, che può essere aiutato da una piccola parte di muscoli della cassa toracica. Le patologie polmonari possono riguardare o l’organo respiratorio propriamente detto quindi il polmone o le pleure che avvolgono i polmoni oppure la cassa toracica che è costituita dallo sterno, costole e colonna vertebrale. Patologie a questi livelli possono far risentire le conseguenze a livello dei polmoni. Per quanto riguarda le pleure non c’è niente di nuovo, tutto quello che valeva per il pericardio vale per le pleure. Sono sierose come il pericardio. Una volta che si hanno processi infiammatori, pleuriti acute

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ad esempio, si formerà essudato che intanto si localizza nelle basi del polmone, tenderà a comprimere facendo diminuire lo spazio a disposizione per l’espansione polmonare. Nelle forme acute si ha il processo fibrotico, si avrà adesione delle pleure con problemi sempre che interesseranno l’espansione dei polmoni. Anche in questo caso si avranno processi fibrotici che interesseranno le strutture vicine come pericardio, aorta e sono tutte strutture mediastiniche e tutto ciò che accade è identico. Quello che abbiamo detto per il pericardio vale anche per le pleure. Cause di pleurite possono essere batteriche, virali e micotiche. Anche le neoplasie a livello polmonare possono portare a versamenti a livello pleurico. Interessamento infiammatorio degli alveoli e avremo le alveoliti o meglio polmoniti che interessano o gli alveoli e si chiameranno alveoliti o l’interstizio e si chiameranno interstiziopatie infiammatorie. Le alveoliti sono generalmente di origine batterica e tra questi vi è lo pneumococco che determina la polmonite lobare franca che interessa un intero lobo polmonare. È costituita da diverse fasi quali:

• fase della congestione; fase della epatizzazione rossa;

• fase della epatizzazione grigia;• fase della risoluzione se il

paziente non muore.

La fase della congestione è quella iniziale in cui si cominciano ad avere i primi dati dell’infiammazione con coinvolgimento dei capillari polmonari. Quello che è interessante è che tutte le fasi di questa polmonite si possono seguire semeiologicamente con auscultazione, percussione e palpazione. La fase della congestione

soltanto a livello di auscultazione si presenterà con il tipico rumore che è ottuso. Infatti tale fase comincia con la formazione dell’essudato che si riverserà nell’alveolo che si riempirà di liquido e avremo, quindi, il rumore ottuso. Questo essudato sarà di tipo fibrinoso e una volta che il fibrinogeno entra negli alveoli si organizza in fibrina e nelle maglie della fibrina vi restano i globuli rossi. Si parla di epatizzazione rossa perché il lobo del polmone assume un colore simile a quello del fegato, un colore marrone. Successivamente se il paziente non muore in questa fase, i globuli rossi verranno sostituiti dai globuli bianchi perché interverranno neutrofili e macrofagi i quali digeriranno i globuli rossi e li sostituiranno e si avrà un colore grigiastro (epatizzazione grigia). Poi gli enzimi prodotti risolveranno il reticolo di fibrina e si avrà la fase della risoluzione. Caratteristica è anche la febbre della polmonite che è una febbre continua ma cessa all’improvviso con crisi della polmonite. Per quanto riguarda le pneumopatie interstiziali si tratta di tutte quelle patologie in cui è preso di mira l’interstizio polmonare. L’interstizio polmonare è costituito dai setti interalveolari che subiranno questi processi infiammatori che possono essere acuti ma nella maggior parte dei casi saranno cronici. Mentre nella polmonite il paziente o muore o vive, e nel caso in cui sopravviva non rimangono residuati di nessun genere perché l’alveolo è vuoto e non possono danneggiare niente, a livello dell’interstizio si creano dei problemi molto seri. Quando si crea il processo infiammatorio cronico intervengono i fagociti che liberano enzimi lisosomiali, metalloproteinasi (elastasi, collagenasi), adatti per ledere il tessuto connettivo. Si avrà

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come conseguenza di questi processi infiammatori una lesione dei setti interalveolari. Questi setti verranno indeboliti se non completamente distrutti. Le patologie polmonari sono sempre accompagnati dalla tosse. La tosse è un’espirazione forzata con aria che esce a velocità notevole. Se questo setto è già danneggiato, sotto l’effetto dello sforzo della tosse che è ripetuto continuamente tenderà a rompersi. Succede che diminuendo i setti, diminuisce la superficie di scambio. Riduzione notevole della funzionalità. Si creeranno questi mega alveoli e avremo da un lato riduzione della superficie di scambio e dall’altro aumento dello spazio morto. Si creeranno, di conseguenza, degli shunt artero-venosi per i quali avremo anche ipertensione polmonare che farà risentire i suoi effetti a livello del ventricolo destro che si ipertrofizzerà e nel tempo darà origine a scompenso cardiaco destro. Quando questo spazio alveolare aumenta e aumenta la quantità di aria nel polmone, avremo una patologia importante che è l’enfisema. Alla base dell’enfisema vi sono tutte le interstiziopatie polmonari che portano alla distruzione dei setti per motivi biochimici e meccanici che sfociano nell’enfisema. Le patologie che portano all’enfisema sono molte e tra le principali vi sono le interstiziopatie. Al danno determinato in questi modi seguono i processi riparativi. Il processo riparativo è caratterizzato dalla formazione di una cicatrice che è costituita da tessuto connettivo fibroso. Queste cicatrici vanno incontro a retrazione determinando fenomeni di trazione sulle strutture vicine sane. I setti alveolari sono sottoposti a queste forzature meccaniche dovute alla retrazione delle cicatrici e avremo

peggioramento della situazione con fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria. Nell’ambito delle varie patologie avremo le pneumoconiosi che sono malattie professionali determinati dalla inspirazione di polveri sottilissime di silicio, di carbonio, bario ecc che daranno problemi gravi, in quanto queste polveri una volta che arrivano nel polmone stimolano i processi fagocitari. Ovviamente i fagociti non possono distruggere queste particelle e vanno incontro alla autolisi, specialmente i neutrofili con liberazione di enzimi lisosomiali che provocheranno il danno, formazione delle cicatrici e processi riparativi che aumenteranno il danno. Ecco perché sono malattie professionali perché si hanno solo in quegli individui in cui residuano queste polveri.

5.3 Forme su base autoimmuni

Un esempio è la sindrome di Goodpasture che ritroverete anche nel rene, che è dovuta alla formazione di autoanticorpi contro la membrana basale. In questo caso sono prodotti anticorpi contro la membrana basale, quindi c’è una predisposizione genetica e si innesca una immunoreazione appartenente ad una ipersensibilità di secondo tipo. L’anticorpo agisce contro la cellula, questa reazione attiva le anafilotossine C3a e C5a. le anafilotossine sono in grado da sole di innescare un processo infiammatorio. In particolare il C3a ha 2 azioni: capacità di indurre la degranulazione delle mast-cellule e dei basofili e quindi la liberazione di istamina che inizia il processo infiammatorio. L’altra funzione è quella di avere un effetto

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chemiotattico per i neutrofili anche se questa azione è minore di quella del C5a, che ha prevalentemente questa funzione chemiotattica. Quindi cosa succederà nel sito in cui è avvenuto questo processo infiammatorio? Si avrà liberazione dei soliti enzimi lisosomiali e il danno a cui seguiranno i processi di riparazione e fibrosi a livello polmonare e renale con conseguenze diverse da applicare all’organo. Abbiamo anche le forme alveolari allergiche con immunoreazioni di tipo primo e sempre per intervento del C3a e C5a. Potremmo avere anche precipitazione di immunocomplessi circolanti e ipersensibilità di terzo tipo in cui l’antigene non è cellulare ma più piccolo. Il pneumotorace si verifica quando entra aria a livello delle pleure dove, fisiologicamente, si ha una pressione negativa per favorire il processo respiratorio. Quando si creano delle comunicazioni con l’esterno si ha il pneumotorace perché può entrare aria dall’esterno che giunge nelle pleure e aumenta la pressione comprimendo il polmone. Il pneumotorace può essere o spontaneo quando l’aria entra per rotture delle pleure ma per cause patologiche o traumatico. Quello spontaneo si distingue in:- pneumotorace chiuso se la perforazione permette il passaggio di una certa quantità di aria direttamente dal polmone però quando gli alveoli polmonari si svuotano collassano e chiudono l’apertura, per cui non è molto grave;- pneumotorace aperto quando la comunicazione è con l’esterno per cui la pressione atmosferica sostituisce quella negativa con le pleure,;- pneumotorace a valvola che è il più pericoloso. È sempre in comunicazione con l’esterno in cui si crea un lembo di tessuto che si

muove a valvola per cui nella inspirazione permette l’ingresso dell’aria, poi chiude e non permette la fuoriuscita dell’aria per cui questa si accumula e può provocare la morte del paziente se non curato.

Poi abbiamo il pneumotorace traumatico che è causato o da aggressioni (quindi ferite da arma da taglio o da arma da fuoco) o da incidenti. Una volta si usava il pneumotorace curativo per curare ad esempio i pazienti affetti da tubercolosi. Poi abbiamo la mucoviscidosi che è una malattia genetica trasmessa come carattere autosomico recessivo in cui si ha una disfunzione delle ghiandole esocrine e mucose. Questo è dovuto a delle alterazioni che riguardano il canale del cloro per cui lo scambio non avviene con l’interno della cellula e si ha una aumentata concentrazione del cloro che determina una diminuita solubilità delle glicoproteine che precipitano con formazione di muco molto denso. Questo muco ristagna nei bronchi e negli alveoli ed è un ottimo terreno di coltura per i microrganismi. Inoltre questo muco provoca il blocco dell’attività ciliare per cui questa non si verifica ed è anche alterato il trasporto di membrana e la distribuzione delle poliammine. Il ristagno intrabronchiale di muco determina una infezione respiratoria ricorrente che può dare origine o ad una bronchiolite obliterativa oppure ad una broncopolmonite a lenta evoluzione. In ogni caso si instaura l’ostruzione bronchiale che comporterà la possibilità, forzando con i muscoli, di inspirare però l’espirazione sarà notevolmente impedita e quindi si avrà un enfisema di tipo ostruttivo. Ciò porterà ad una broncopatia cronica ostruttiva che potrà portare ad uno pneumotorace,

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al cuore polmonare e a forme necrotizzanti con emolisi e quindi alla morte e si verifica nei bambini. Questa mucoviscidosi si chiama anche fibrosi cistica perché le cellule mucipare oltre che nel polmone si trovano nel pancreas e possono portare a ostruzione dei dotti pancreatici provocando un minor reflusso del succo pancreatico accumulandosi sottoforma di cisti e se per caso gli enzimi presenti nel succo si attivano si ha una pancreatite acuta che è mortale. La malattia non è grave tanto per i problemi respiratori che comunque sono importanti ma quanto per i risvolti pancreatici che può avere. Non si può curare in nessun modo. L’enfisema può essere primitivo o secondario. Nel primitivo vi è una base genetica che consiste praticamente nella carenza di alfa-1 antitripsina che sarebbe la proteina che serve a neutralizzare gli enzimi prodotti dai fagociti. Se geneticamente ne produciamo di meno, gli enzimi proteolitici non verranno disattivati e avremo il processo. Oppure secondario quando l’alfa1-antitripsina è normale però ci sono dei fattori che possono influire sul suo funzionamento. Questi possono essere o il fattore infettivo in cui abbiamo un eccesso di enzimi lisosomiali che l’alfa1-antitripsina anche se è normale non riesce a neutralizzare e poi il fumo di sigaretta che agisce sull’alfa1-antitripsina facendone diminuire l’attività almeno del 50%. Il fumo oltre che l’effetto diretto sull’alfa1-antitripsina ha una azione irritante sulle mucose respiratorie che attiva i neutrofili e liberano gli enzimi lisosomiali. L’enfisema può essere acuto o cronico a seconda delle modalità con cui si instaura. Oltre all’enfisema di questo tipo, abbiamo l’enfisema senile che si

sviluppa nelle persone anziane ma non è pericoloso perché è un fattore parafisiologico. Nelle persone anziane accade che i dischi intervertebrali diminuiscono di spessore e si ha accorciamento della colonna vertebrale e si ha lordosi e le costole sono spinte in avanti e si forma il torace a botte aumentando il volume interno del torace seguito dall’aumento di volume del polmone. Il polmone è enfisematoso ma è perfettamente funzionante. Può però peggiorare il quadro in una persona anziana se ad esso si associano bronchioliti o fumo di sigaretta e si possono creare questi problemi. Se il paziente ha solo l’enfisema senile sta bene. Poi abbiamo l’enfisema bolloso cistico che si instaura per fenomeni ostruttivi con meccanismo a valvola. L’aria entra ma tende a rimanere intrappolata e a lungo andare la pressione genera la rottura dell’alveolo. L’enfisema vicariante si manifesta quando una parte del polmone va in atelettasia. L’atelettasia è la perdita del contenuto aereo degli alveoli. Le cause di atelettasia possono essere ostruttive o complessive. Complessive quando vi è una massa che comprime dall’esterno e il polmone fa uscire aria a forza oppure quando si crea un processo di ostruzione bronchiale, l’aria non arriva più, viene consumata l’aria all’interno dell’alveolo che collassa. Patologia regina dell’apparato respiratorio: asma bronchiale. Definizione: L’asma è una sindrome da iperreattività respiratoria di fronte a sostanze eterogenee o ad altri stimoli in cui la predisposizione costituzionale può avere una sua importanza. È dovuta a spasmo della muscolatura liscia dei bronchioli, edema (sempre a livello bronchiolare) ed ipersecrezione di muco a livello

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bronchiale che determineranno un processo di natura ostruttiva. Distinguiamo un asma primario o estrinseco che può essere di origine allergica, infettiva, psicogena, mista o indeterminata (criptogenetica quindi) e un asma secondario o intrinseco che è dovuto a patologie dell’apparato respiratorio (bronchiti, enfisema), cardiopatie (asma cardiaco dovuto all’ipertensione polmonare che si genera in corso di patologie cardiache in cui si ha un aumento di trasudazione di liquido che va ad aumentare il liquido che si trova nell’epitelio alveolare e a diminuire la perfusione dell’ossigeno), neoplasie polmonari (che sono diffuse per fenomeni compressivi) e alla ingestione di corpi estranei. In caso di introduzione di corpi estranei i bronchi reagiscono con broncospasmo e quindi il corpo estraneo rimane imprigionato e si creano problemi molto grossi. L’asma primario prevede una predisposizione ereditaria che può essere di tipo dominante o recessivo. Quello che si eredita è la facilità alla iperproduzione di anticorpi reaginici (IgE) oppure alla produzione di sostanze in seguito a vari stimoli. Poi ci possono essere altri fattori che possono favorire il processo come le condizioni metereologiche (smog, umidità dell’aria, il freddo ecc…) lo sforzo fisico, le irritazioni meccanico-chimiche, le infezioni specie-virali che praticamente alterano l’epitelio bronchiale e superficializzano i recettori J che diventano più sensibili ai vari fattori esterni che li possono stimolare, ormoni, alterazioni del sistema neurovegetativo perché l’apparato respiratorio è regolato da attività del vago e simpatico e quando uno dei due non mantiene il suo equilibrio può determinare un processo asmatico. Le forme di asma più comuni sono

quelle su base immunologica. In questo caso abbiamo una forma atopica e non atopica in quello che è definito asma allergico. L’asma allergico è quello che si sviluppa in seguito a meccanismi esclusivamente immunologici. Le altre forme sono definite non allergiche. L’asma allergico è definito atopico e non atopico. Atopico se si verifica secondo un meccanismo di immunoreazione di primo tipo e non atopico se si sviluppa secondo una immunoreazione di terzo tipo. Nell’asma atopico si ha produzione di immunoglobuline delle classe E o IgG-STS del 4 sottotipo. Quali sono le caratteristiche di questo tipo di immunoglobuline? Quella di essere citofile cioè non andranno ad attivare il complemento ma andranno a legarsi con il frammento cristallizzabile a dei recettori specifici presenti sulle membrane cellulari. Quindi praticamente il processo patologico è determinato dall’eccesso di queste immunoglobuline. Le immunoglobuline le produciamo tutti però non tutti siamo allergici. Evidentemente gli individui allergici avranno un’alterazione con predisposizione genetica caratterizzata dall’eccesso di immunoglobuline. Le immunoglobuline E e IgG-STS sono prodotte dalle plasmacellule che derivano dai linfociti B. Questi linfociti B vengono a loro volta indirizzati dai linfociti T CD4. Ovviamente è necessario un antigene che prende il nome di allergene che metta in moto tutto il meccanismo e che agisce mediante due processi: il processo sensibilizzatore e il processo scatenante. Al primo contatto non accade niente dal punto di vista clinico mentre dal punto di vista immunologico succede di tutto. Abbiamo la stimolazione del sistema immunologico, produzione di

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immunoglobuline che poi si fissano alle mast-cellule. Se per caso, nel corso della vita, dovesse tornare lo stesso antigene e venire a contatto con l’organismo si verifica il problema patologico altrimenti non accade nulla. Però essendo su predisposizione genetica dove è il difetto? Potrebbe essere a livello delle plasmacellule, a livello dei linfociti B e a livello dei linfociti T. Il difetto è proprio a livello dei linfociti T CD4 positivi, che rispondono ad un normale stimolo allergenico in maniera anomala. Quando il linfocita T è stimolato dall’antigene, va incontro all’espansione clonale. Negli individui geneticamente predisposti si ha un’espansione clonale eccessiva per cui verranno prodotte eccessive quantità di interleuchina 4 che stimolerà i linfociti B che in maniera massiva si differenzieranno in plasmacellule produttrici di immunoglobuline E. Le IgE vengono prodotte in quantità enorme e si fisseranno a tappeto sulle mast-cellule. Perché nel primo contatto non avviene niente? Perché gli antigeni vengono metabolizzati in un tempo relativamente breve, non persistono per molto tempo. È un tempo inferiore a quello necessario per la proliferazione clonale e produzione delle IgE. Essendo una risposta di tipo primario quanto tempo ci impiegherà l’organismo per produrre tutte queste IgE? Abbiamo due tipi di risposta anamnestica. Quella primaria è quella che si ha al primo contatto con l’antigene ed è caratterizzata dalla produzione prima di immunoglobuline M e poi immunoglobuline G. Queste compaiono in circolo dopo circa 2 settimane dal contatto con l’antigene. In 2 settimane l’allergene è stato abbondantemente metabolizzato. Ecco perché nel primo contatto non accade nulla perché le immunoglobuline si formano dopo

che l’allergene è stato metabolizzato dall’organismo. Nel secondo contatto le immunoglobuline si formano dopo pochi giorni, da 4 gg a 1 settimana. In questo caso la risposta sarà immediata perché ci saranno le immunoglobuline disposte nelle mast-cellule e si avrà il legame tra allergene e immunoglobuline E. Quando l’allergene si avvicina alle mast-cellule che cosa fa? L’allergene è una molecola grossa con la presenza di tanti determinanti antigenici e, quando si avvicina, le immunoglobuline si legano con due frammenti Fab all’allergene stesso. Tale fenomeno si chiama bridging o meccanismo a ponte. Questo legame porterà alla trasduzione di segnali intracellulari che porteranno alla degranulazione. Ecco perché è immediata, perché il bridging avviene subito ed è importante. Nelle terapie desensibilizzanti si somministrano piccole concentrazioni di antigeni volta per volta in modo tale che si occupano i siti senza creare il fenomeno massivo del bridging e quindi si neutralizza. Dai granuli si libera istamina che a livello della muscolatura liscia bronchiale ha effetto di vasocostrizione, sui vasi ha effetto vasodilatatrice e sulle cellule mucipare stimola la secrezione del muco. La liberazione di istamina provoca tutto questo. L’asma bronchiale non è una patologia di natura infiammatoria. L’errore di affermare che sia una patologia su base infiammatoria è indotto dal fatto che c’è la liberazione di molte sostanze e vengono richiamati i neutrofili. Esiste un solo caso in cui il processo infiammatorio può determinare l’asma ed è la bronchite asmatica. In questo caso si ha il processo infiammatorio a livello dei bronchi che prende il nome di bronchite. Quando questa bronchite si riacutizza, determina la liberazione

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di istamina che a livello bronchiale provoca broncocostrizione. In tutti gli altri casi il meccanismo è diverso e non si può dire che l’asma è un processo infiammatorio. Dopo che si è scatenato il processo asmatico si può scatenare il processo infiammatorio. È l’asma allora a determinare il processo infiammatorio e non il contrario (tranne nella bronchite asmatica) e, proprio per questo, si può affermare che l’asma non è un processo su base infiammatoria. L’asma comincia con immunoglobuline E che non sono mediatori chimici infiammatori e non possono manco attivare il complemento. Quindi il processo asmatico è un meccanismo diverso da quello infiammatorio. La noxa infiammatoria subentra ma secondariamente. L’altra forma (non atopica) è basata su immunoreazione di terzo tipo in cui l’antigene deve essere solubile e non corpuscolato. Quando entra nell’organismo determina l’attivazione del complemento e in modo particolare delle anafilotossine, C3a e C5a. Il C3a ha l’effetto di liberare istamina. Abbiamo la precipitazione dei complessi immuni a livello dell’apparato respiratorio che attivano le anafilotossine. Quindi rispetto al precedente è un meccanismo diverso. È stato visto piuttosto recentemente che, sempre su base a predisposizione genetica e sempre coinvolgendo i linfociti T CD4 positivi, si può avere accesso di asma in cui non vi è intervento di anticorpi nè reaginici nè non reaginici. In questi casi vengono stimolati dall’allergene i linfociti T CD4 positivi i quali vanno incontro all’espansione clonale abnorme con liberazione prevalentemente, anziché di interleuchina 4, di interleuchina 13. La 13, quindi, prevale sulla 4. La 13

non stimola i linfociti B ma agisce direttamente sulle mast-cellule e si lega alla superficie delle mast-cellule sul recettore per l’interleuchina 4 a livello della catena α determinando la liberazione di istamina. Quindi è sempre su base immunologica ma senza l’intervento di anticorpi. Questo caso è mediato dalla produzione di interleuchina 13 che agisce direttamente sulle mast-cellule. Le asme dovute a fattori esterni e non su base genetica. Abbiamo i fattori chimici che non hanno bisogno di predisposizione di alcun genere perché agiscono direttamente. Ad esempio il vapore di una sostanza acida come l’acido muriatico giunge subito alle terminazioni nervose e le stimola, provocando l’accesso asmatico. Forme secondarie a patologie infettive dell’apparato respiratorio e in questo caso ci potrebbe essere una predisposizione genetica come suscettibilità alle infezioni dell’apparato respiratorio dovute ad assetto immunologico un po’ deficiente. Soprattutto le infezioni virali alterano l’epitelio bronchiale e superficializzano i recettori e quindi i fattori esterni, umidità, sforzo li stimolano più facilmente. Forme su base emotiva in cui si rompe l’equilibrio tra simpatico e vago, o perché si ha la diminuzione dell’uno o l’eccesso dell’altro o viceversa. Praticamente, da un lato, agiscono i recettori d’irritazione, recettori di tensione e recettori J che determinano attivazione del parasimpatico. Il parasimpatico può essere stimolato anche da prostaglandine F2 e da altri mediatori delle mast-cellule. Poi abbiamo che il parasimpatico si attiva attraverso recettori colinergici, muscarinici ed alfa con aumento del GMP-ciclico che determina contrazione della

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muscolatura liscia. Invece il simpatico, come la prostaglandina E, agendo sui recettori β provoca un

aumento dell’AMP-ciclico che favorisce il rilasciamento della cellula della muscolatura liscia.

Pierluigi Russo

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29/11/2013 Prof. Fimiani

6AnemieAnemie

Oggi iniziamo con il trattamento delle anemie, non faremo granché perché è un capitolo molto vasto e richiederebbe molto tempo, faremo soltanto le caratteristiche generali così che possiate seguire le mie linee guida e approfondire lo studio per conto vostro a casa. Per quanto riguarda l'anemia è richiesta una approfondita conoscenza della fisiologia soprattutto per quanto riguarda il metabolismo dell'emoglobina. Ripassatevi anche benissimo il metabolismo del ferro, perché molte anemie dipendono da carenze di ferro o da mancata utilizzazione del ferro, facendo un distinguo per le diverse forme che hanno manifestazioni diverse. Definizione di anemia: “per anemia s'intende la riduzione della concentrazione di emoglobina e/o del numero dei globuli rossi”. Perché ovviamente dal numero dei globuli rossi dipende la concentrazione dell'emoglobina, però non sempre il numero dei globuli rossi è diminuito, ma c'è comunque una minore quantità di emoglobina in ogni globulo rosso. Infatti abbiamo una forma di anemia in cui troviamo un numero di globuli rossi aumentato, ma è ugualmente una forma anemica. Quindi non vi potete appigliare ad un

ragionamento mnemonico perché potete sbagliare, sulle anemia bisogna ragionare partendo dalle classificazioni e conoscendo la causa ricavarsi tutte le alterazioni che ci sono al livello dei globuli rossi e dell'emoglobina. Allora partiamo dalla classificazione. Le anemie si classificano in cinque modi diversi, in base alla dimensione dei globuli rossi, in base alla concentrazione dell'emoglobina nel globulo rosso (sui libri fate la parte mnemonica del valore globulare che vi servono anche per la patologia clinica), in base alla sideremia, in base alla reattività midollare o attività midollare, ed infine in base alla eziopatogenesi. La classificazione più importante è quella eziopatogenetica perché vi fa capire la causa ed in base a questa vi ricavate automaticamente se l'emoglobina è aumentata, se le dimensioni del globulo rosso sono normali o no, se c'è sideremia (cioè se è ipo- normo- ipersideremica) e qual è il comportamento del midollo. Quindi dalla classificazione eziologica vi ricavate tutte le altre, quindi se non sapete singolarmente il significato non potete ricavarle. Vediamo di fare una classificazione semplice ed esauriente perché quando le leggete sui libri fate una confusione enorme.

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Le anemie le distinguiamo fondamentalmente in due gruppi grandissimi:

1. anemie da ridotta produzione;

2. anemie da aumentata distruzione o perdita.

6.1 Anemie da ridotta produzione

Nelle anemie da ridotta produzione abbiamo appunto una produzione di globuli rossi ridotta, quindi il difetto può essere o al livello del midollo che non riproduce adeguatamente, o dovuto al difetto del metabolismo dei vari costituenti del globulo rosso, che se mancano nonostante il midollo sia sano non può produrre un numero sufficienti di globuli rossi. Le anemie da ridotta produzione sono anche dovute alla carenza di fattori che sono indispensabili al metabolismo dell'eme e quindi alla sintesi dell'emoglobina. Le anemie da aumentata distruzione o perdita sono quelle in cui i globuli rossi vengono distrutti precocemente. Voi sapete che il globulo rosso quando è vecchio viene distrutto, ma quando la distruzione avviene prima che il globulo rosso compia il suo ciclo vitale di circa 120 giorni abbiamo un'anemia, questo anche se il midollo ha un'attività normale perché non riesce a compensare la distruzione dei globuli rossi. Poi da perdita quando ovviamente si perde sangue, in questo caso i globuli rossi non vengono distrutti però si verifica una ugualmente una carenza. Le anemie da ridotta produzione possono essere da ridotta proliferazione e differenziazione della cellula staminale cioè l'eritroblasto che se ha una qualche

alterazione farà risentire le sue conseguenze sulla forma matura del globulo rosso. Anemia aplastica, l'aplasia è la mancata formazione di un organo o apparato per una mancata proliferazione della cellula “ab initio”.Ab initio perché se non fosse così avremmo l'atrofia dove la cellula è normale ma poi a causa di una patologia si ha un alterazione che fa regredire l'originale sviluppo dell'organo o tessuto. Poi abbiamo l'anemia secondaria a mielodisplasia o leucemia, dove abbiamo un midollo normale con una produzione normale di globuli, poi arriva il processo patologico che altera la struttura del midollo che non funziona così più bene. Ad esempio le leucemie che comportano l'infiltrazione delle cellule neoplastiche nel tessuto sano a danno del tessuto sano stesso, che viene sostituito da quello neoplastico per cui avremo la perdita della produzione di globuli rossi normali.) Da ridotta proliferazione e differenziazione dello stipite eritroide, (anemia eritroblastopenica pura, anemie diseritropoietiche congenite, queste sono di immediata comprensione, il midollo per un motivo o per un altro non può funzionare e quindi non produce globuli rossi normali). Da ridotta sintesi di DNA, qui iniziano le complicanze. Anemie megaloblastiche da deficit di vitamina B12 o di folati. I folati e la vitamina B12 servono per la sintesi del DNA, quindi in carenza di questi avete ridotta capacità di sintesi del DNA che significa che il midollo è impedito a funzionare bene anche se questo non ha difetti. Quindi sarà sintetizzata una minore quantità di DNA ovvero di globuli rossi. Da ridotta sintesi di emoglobina,

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anemia da carenza di ferro, da deficit di transferrina, talassemie. Le talassemie sono un grosso problema perché vengono classificate come anemia da ridotta produzione però allo stesso tempo sono emolitiche, quindi potrebbero essere classificate anche come anemie in alcune talassemie la produzione di globuli rossi è aumentata, fino a 6 milioni su mm3. Inoltre nelle talassemie è rallentata la sintesi dell'emoglobina fino a zero). Anemie da cause multiple, anemia secondaria a malattie croniche, anemia mieloftisica, anemia sideroblastica da non confondere con l'anemia eritroblastica.

6.2 Anemie da aumentata distruzione

Si distinguono varie anemie da aumentata distruzione. Da difetto intraglobulare cioè il difetto è proprio del globulo rosso:

a) da difetto di membrana, cioè il difetto è nella membrana del globulo che ha quindi un'alterazione (sferocitosi che è molto gettonata all'esame e va fatta perfettamente anche sotto il profilo strutturale e biochimico, ellissocitosi meno gettonata all'esame perché è meno grave, emoglobinuria parossistica notturna);

b) da difetto enzimatico, (deficit della glucosio-6-P deidrogenasi cioè favismo, o piruvato chinasi o qualunque altro enzima della via dei pentoso-fosfati che sono

però molto rari e che quindi non si studiano. Il più comune e grave è il favismo che bisogna sapere in tutte le sue forme e componenti);

c) da emoglobine patologiche, (drepanocitosi o anemia falciforme, anemie da emoglobine instabili. Sono tutte di natura ereditaria su base genetica, quindi bisogna sapere se il carattere è dominante, recessivo, autosomico, eterocromosomico o X-Linked. Le anemia da emoglobina instabile sono un gruppo di 5-6 anemie che non vengono chieste di solito, ma un'idea bisogna averla.

Da difetto extraglobulare dove i globuli rossi sono perfettamente normali ma vengono distrutti per fattori esterni al globulo rosso. Va da se che quando si tratta di queste anemie,e il globulo rosso è normale, sarà tutto normale: la forma, le dimensioni, la concentrazione di emoglobina. L'unica cosa che varierà sarà la sideremia perché se i globuli rossi vengono distrutti va da se che il ferro aumenta in circolo ed allora troverete la sideremia aumentata. Ovviamente in queste anemie il midollo è normale ed alla distruzione dei globuli rossi risponderà cercando di compensare aumentandone la produzione, allora in circolo troveremo molti globuli rossi giovani cioè reticolociti:

d) da causa meccanica, (emolisi da marcia che si vede negli atleti; da protesi valvolare che si vede nei cardiopatici, dove ci sono difetti

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valvolare - la valvola viene sostituita con una artificiale che è simile strutturalmente ma che essendo costituita da materiali estranei è più rigida e genera al passaggio dei globuli una rottura precoce rispetto alla situazione fisiologica -; anemie microangiopatiche, dovute al fatto che i globuli quando passano dai capillari si impilano e se per caso al livello del microcircolo si formano ostacoli parafisiologici il globulo costretto a passare subisce uno stress meccanico rompendosi);

e) da cause chimico-fisiche, (tipo radiazioni che se sono molto forti possono distruggere una cellula; cause chimiche avete tante sostanze che agiscono al livello di membrana danneggiando il globulo rosso);

f) da infezioni, (ci sono alcune malattie infettive in cui si viene a determinare la lisi dei globuli rossi, ricordate le spirochetosi causate dal Treponema pallidum e dalla Leptospire icterohemorrhagiae. Anche il plasmodio della malaria che prevede una parte del ciclo all'interno del globulo rosso termina con la lisi di quest'ultimo quando lo sporozoite fuoriesce; questa è una forma anemica transitoria che si ha nel picco febbrile in quanto se il paziente sopravvive si ha

dopo tale fase la compensazione da parte del midollo;

g) da anticorpi, dovete ripassare l'immunologia (anemie emolitica da auto-anticorpi caldi e freddi, anemie da alloanticorpi, ricordiamo l'eritroblastosi del neonato in cui le Ig materne per questioni di Rh attaccano attraverso la placenta le emazie del neonato; anemia da farmaci attraverso meccanismo indiretto sennò sarebbe una causa chimica, quindi il farmaco agisce con una reazione di iper-sensibiltà di tipo 2 in quanto il farmaco si lega sulla superficie del globulo rosso raggiunge un peso molecolare elevato ed ha la funzione di antigene, si formano Ig che reagiscono contro il farmaco legato al globulo attivando anche il complemento, perforando a causa del complesso Ag-Ig il globulo e avendo emolisi);

h) da iperattività del sistema monocito-macrofagico, (sindromi emofagocitiche, cioè quando avete un eccesso di attività fagocitaria da parte del sistema macrofagico che inevitabilmente fagocita tutto quello che si trova davanti compresi i globuli rossi, quando ad esempio i macrofagi splenici sono iperattivi causano una lisi non fisiologica; ipersplenismo).

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Da perdita ematica che sono le anemie post emorragiche (anche se non ci sono nel capitolo del circolatorio bisogna fare tutte l'emorragie nel capitolo delle anemia). Le emorragie si distinguono in: interne, esterne, acute, croniche. Nelle emorragie abbiamo perdita di sangue abbondante. Quindi se facciamo un prelievo al paziente troviamo un rapporto globuli rossi- liquidi normale, perché nella totalità sono diminuiti ma per mm3 sono rimasti uguali. Quando blocchiamo il fenomeno emorragico vengono ripristinati prima i liquidi ed allora i globuli rossi verranno diluiti. Allora se facciamo un prelievo ora troviamo l'anemia. Poi entra in funzione il midollo produce globuli rossi e tutto torna alla normalità. Invece nell'emorragia cronica o da stillicidio succede che facendo gli esami chimico-clinici troviamo effettivamente la riduzione del numero dei globuli rossi perché vengono perduti continuamente anche se in piccola quantità quindi la volemia non muta perché viene ripristinata velocemente, mentre il numero dei globuli diminuisce per mm3 e il midollo non ce la fa a compensare. Le anemie da stillicidio passano allora inosservate e solo quando il paziente si sente male ci si accorge di questa situazione. Queste anemie sono caratteristiche del tratto gastro-enterico (ulcere, neoplasie in stadi terminali). Questa è la classificazione generale. Per ogni anemia importante dovete sapere, a parte la definizione, la causa e da questa bisogna ricavare l'alterazione del globulo e risalire alla quantità di emoglobina, al numero dei globuli rossi, alla sideremia e all'attività midollare. [Le seguenti anemie non sono state state classificate] Le anemie da sequestro (ritenuta

dal professore poco importante) sono quelle in cui non si ha vere e proprie emorragie, ma i globuli rossi vengono sequestrati dall'organismo. Tra le anemie secondare a varie patologie bisogna ricordare quelle secondarie a varie patologie endocrine per deficit di eritropoietina, poi quelle da carenza di estrogeni, ormoni tiroidei, di GH e di corticosteroidi. Cioè qualunque disfunzione della produzione di un ormone che altera la sintesi proteica comporta una influenza sulla sintesi dell'emoglobina che è una proteina. L’anemia da carenza di vitamina C, o scorbuto. La carenza di vitamina C determina anemia, bisogna pensare al metabolismo del ferro: la vitamina C interviene in due livelli… il ferro entra con gli alimenti in forma 3+, però può essere assorbito dalle nostre cellule soltanto in forma 2+. Questo passaggio, da 3+ a 2+, avviene a livello gastrico sia per l’acidità del pH sia per la presenza della vitamina C. Dopo essere stato convertito in 2+, viene assorbito a livello duodenale. A questo punto il ferro prima deve essere captato a livello del polo luminale dell’enterocita e poi viene internalizzato. Dopodiché una parte viene portata a livello del polo vascolare, una parte viene conservata sotto forma di deposito all’interno della ferritina. Sono presenti inoltre una transferrina enterica ed una plasmatica: l’apoferritina lo deposita e l’aptoferritina lo trasporta verso il polo vascolare. Quindi passa in circolo in forma bivalente, però deve essere trasportato dalla transferrina che è sintetizzata a livello epatico (ecco perché le epatopatie si accompagnano sempre ad anemie sideropeniche). Per poter essere trasportato dalla transferrina deve essere in forma trivalente. Per il

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passaggio da 2+ a 3+ interviene la ceruloplasmina (nel morbo di Wilson oltre al rame viene coinvolto anche il ferro). In questa forma viene portato a livello del midollo. Il trasporto di ferro a livello enterico è regolato da un ormone: ormone del ferro o epcidina. Questa agisce regolando la funzione della ferroportina, a seconda delle esigenze dell’organismo (se è troppo determina delle patologie da accumulo di ferro). Una volta arrivata a livello del midollo, il ferro deve entrare nella molecola dell’emoglobina in forma bivalente, ma era trasportato in forma trivalente. Interviene di nuovo la vitamina C. Quindi la vitamina C agisce a livello gastrico e a livello midollare. Ecco perché in caso di carenza di vitamina C si ha una patologia detta scorbuto che ha una sintomatologia piuttosto complessa. Tra i vari sintomi c’è un’anemia sideropenica. Anche se il ferro è presente l’anemia è sideropenica, in quanto non può essere utilizzato. I globuli rossi avranno le caratteristiche della sideropenia. Qualunque alterazione del metabolismo del ferro che ne infici l’assorbimento o il trasporto determina un’anemia sideropenica. Queste potranno essere primitive o secondarie. Primitive se per motivi genetici si ha un’alterazione o dell’assorbimento o del trasporto del ferro. Secondarie dovute o ad una ridotta introduzione di ferro o ad una aumentata perdita (non compensata con l’introduzione) o per patologie che possono interferire col metabolismo del ferro. Per esempio patologie epatiche; patologie in cui il ferro viene sequestrato da parte del reticolo endoteliale. Quest’ultimo caso si verifica nel corso di patologie infettive perché, essendo il ferro importantissimo per i microrganismi per la loro replicazione, l’organismo si

difende sottraendolo. In questo modo instaura una anemia. Anemie sideropeniche: motivi congeniti o alterazioni del metabolismo (eziopatogenesi). Microcitiche: c’è meno ferro, quindi meno emoglobina e il globulo rosso sarà più piccolo (dimensioni del globulo rosso). Le anemie in base alle dimensioni del globulo rosso si distinguono in: normocitiche, macrocitiche e microcitiche. Ipocromiche: la concentrazione di emoglobina sarà ridotta. Le anemie in base alla concentrazione dell’emoglobina si classificano in: normocromiche, ipercromiche ed ipocromiche. Una anemia può essere anche ipercromica perché il numero dei globuli rossi sarà talmente basso che non verrà compensato dalla maggiore presenza di emoglobina. La sideremia sarà fondamentalmente diminuita a meno che non consideriamo le forme particolari in cui si potrebbe non avere una riduzione della sideremia. Esempio: se manca la transferrina il ferro c’è ma non può essere usato, quindi avremo un’anemia sideropenica. Questo ferro che rimane in giro può determinare teoricamente anche una ipersideremia, in genere però viene trasportato altrove dove genererà altri problemi. Per quanto riguarda la reattività midollare saranno iporigenerative, in quanto manca la “materia prima”.[[Il prof Fimiani, riguardo la reattività midollare, ha detto che li classifica solamente in ipo- ed iperrigenerativa. Ha però specificato che gli altri professori considerano anche se è inefficace o insufficiente. Insufficiente è quando l’eritropoiesi di per sé non basta; inefficace è quando l’eritropoiesi è presente, ma non può compensare in alcun modo. In questo caso sarà inefficiente.]]

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Il numero dei globuli rossi sarà ovviamente diminuito. In linea di massima le anemie sideropeniche sono tutte: microcitiche, ipocromiche, iposideremiche ed iporigenerative. Tranne forme particolari su base genetica o patologica, non legate direttamente al ferro di per sé, ma al suo trasporto. Ci possono essere anche forme da ridotto apporto di ferro, assoluto o relativo. Si considera ridotto apporto relativo quando aumentano le esigenze come nella crescita, gravidanza e allattamento. Per quanto riguarda il ridotto assorbimento possono influire: ipocloridria, gastrectomia, presenza di farmaci chelanti o carenza di vitamina C. Si può avere una riduzione dell’assorbimento a livello duodenale nel caso del morbo celiaco. Per aumentata perdita può essere dovuta a neoplasie, benigne o maligne, soprattutto a carico dell’apparato ginecologico; varici esofagee; ulcere; ernia iatale; tumori; angiodisplasie; diverticoli; malattie infiammatorie croniche; qualunque tipo di emorragia in altre sedi (epistassi, emoglobinuria parossistica notturna, sindrome nefrosica, emodialisi periodica, emosiderosi polmonare idiopatica, salasso-terapia, frequenti donazioni di sangue…). Ovviamente tenete presente che le richieste di ferro alimentare sono molto basse perché quasi tutto viene recuperato. Anemie megaloblastiche: In questo caso il volume medio dei globuli rossi è maggiore rispetto alla norma. Queste si verificano quando c’è il blocco della sintesi del DNA. Quindi in caso di carenza della vitamina B12 e folati, le più frequenti. Non potendosi formare il DNA in quantità sufficienti, vengono ridotte il numero delle mitosi. La cellula non potrà raggiungere le dimensioni

piccole del globulo rosso normale e rimane più grande. Il difetto da carenza della vitamina B12 determina una carenza di timidinato, che deve essere sintetizzato ex novo. In questo caso è importante anche la carenza del fattore intrinseco di Castle, che può essere su base ereditaria o per patologie gastriche che interessano soprattutto il fondo dello stomaco (in caso di forme atrofiche, gastrectomie e forme neoplastiche si deve somministrare vitamina B12 dall’esterno). Queste anemie sono: macrocitiche, ipercromiche (non è alterata la sintesi di emoglobina, ma le dimensioni del globulo rosso. Le cellule sono più grandi e se ne accumula di più perché è ridotto il numero delle mitosi), il numero dei globuli rossi è notevolmente diminuito, la sideremia o è normale o è aumentata (diminuendo la sintesi di emoglobina il ferro utilizzato sarà minore di quello introdotto. Come reazione a questa carenza di globuli rossi il ferro tende ad essere introdotto maggiormente perché è come se mancasse), iporigenerativa, l’eritropoiesi è insufficiente (quelle iper-rigenerative potrebbero essere inefficaci!). Anemie sideroblastiche gruppo eterogeneo caratterizzato dal difetto della sintesi dell’eme [il prof consiglia di ripassare la biochimica della sintesi dell’eme]. Il problema è di natura genetica e riguarda uno qualunque degli enzimi della biosintesi dell’eme. È caratterizzata dalla presenza dei cosiddetti “sferoblasti ad anello” che sono dei precursori che hanno intorno al nucleo dei granuli particolari in cui si accumula il ferro. Le cellule non possono raggiungere la maturità, quindi in circolo troveremo gli sferoblasti. Questa anemia è: macrocitica, ipercromica, ipersideremica, iporigenerativa.

Alberto Romano

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02/12/2013 Prof. Fimiani

7Anemie emoliticheAnemie emolitiche

Abbiamo visto solo anemie emolitiche da cause extracellulari,cioè legate ad agenti chimici,fisici e biologici su globuli rossi perfettamente normali. Le anemie emolitiche extraglobulari sono causate da fattori esterni al globulo rosso, il quale è perfettamente normale. Si parlerà dunque di anemie normocitiche e normocromiche; essendo emolitiche saranno ipersideremiche. La reattività midollare sarà tale che, essendo il midollo osseo normale e non coinvolto in tal processo, saranno iperigenerative, cioè l’organismo cerca e riesce a compensare perché non gli manca altro. Anemie emolitiche intraglobulari: in questo caso si parlerà di un difetto eritrocitario. Tale difetto può interessare la membrana o gli enzimi deputati al ciclo dei pentoso fostati o l’emoglobina, ragion per cui sono estremamente complesse e tutte di natura ereditaria. Il problema di memoria sta nel ricordare il tipo di eriditarierà di ogni anemia. Possono essere eterocromosomiche o autosomiche, dominanti o recessive, X-linked.

7.1 Alterazioni della membrana eritrocitaria

Bisogna sapere tutto a livello

molecolare nei minimi particolari, perché la professoressa agli esami vuole saperlo così)Le alterazioni principali e più importanti sono quelle che riguardo lo scheletro della membrana.Com’è costituito lo scheletro della membrana di un globulo rosso? Abbiamo lo scheletro rappresentato dalle proteine,quelle del globulo rosso in particolare sono: actina, spectrina ,proteine della banda 3, anchirina, proteine della banda 4.1. Sono tutte presenti e stabiliscono tra di loro dei legami o di tipo verticale o di tipo orizzontale. Tra queste la più importante è la spectrina. Lo scheletro proteico serve per mantenere in sede i fosfolipidi (componente di membrana insieme alle proteine), grazie a questa struttura particolare della membrana del globulo rosso con il legame tra le varie proteine che lo compongono. Ricordate ora e per sempre che l’emoglobina è ancorata alla membrana del globulo rosso. Perché è ancorata alla membrana è non libera all’interno della cellula? La motivazione è strettamente legata alla funzione dell’emoglobina stessa, perché se fosse centrale sarebbe più difficile cedere l’ossigeno invece, trovandosi sulla superficie del globulo rosso, il rilascio avviene immediatamente. La posizione è

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importante. L’emoglobina è legata alla membrana del globulo rosso alla GPA (glicoforina A). Per quanto riguarda questa struttura è costituita da due categorie di proteine transmembranarie, che sono la proteina di banda 3 che è importante per i canali deputati al passaggio degli ioni, e le glicoforine che sono quelle che determinano gli antigeni polisaccaridici dei gruppi sanguigni,si distinguono la glicorina A (a cui è legata l’emoglobina), B e C; proteine strutturali che sono la spectrina, le proteine di banda 4, actina e anchirina. Le alterazioni della membrana che si possono avere sono rappresentate da sferocitosi e ellissocitosi e acantocitosi, queste sono le più importanti. La sferocitosi è trasmessa come carattere autosomico dominante nella maggior parte dei casi, ma ci sono alcune forme che sono anche recessive. Queste sono caratterizzate dalla carenza o dall’assenza di una o più di queste proteine, la forma più comune è caratterizzata dall’assenza di spectrina. La spectrina serve per mantenere i legami verticali, quindi quando è carente i legami non sono molto stabili ed il globulo rosso non può mantenere la forma biconcava e assume forma sferica, avremo quindi una riduzione del diametro del globulo rosso[però guai a chi mi dice che è una microcita e vi spiego anche perché non è una microcitica: perché è vero che il diametro è diminuito,ma il volume è invariato. Si dice microcitica quando il volume del globulo rosso è diminuito e non il volume],quindi è una normocitica; l’emoglobina è perfettamente normale sia come quantità che come qualità quindi è una normocromica. Ovviamente vi rendete conto che questa alterazione del globulo rosso per carenza di una proteina di legame

determina una debolezza della membrana che la rende più fragile, questo comporta che quando la membrana del globulo rosso passa attraverso gli organi emocateretici non ha una forma biconcava ma ha una forma sferica, quindi viene stressata di più, è più debole e la vita media si abbassa perché i fattori meccanici lo eliminano con grande facilità, quindi sarà un’anemia emolitica e la sideremia sarà elevata ed il midollo che è normale reagirà producendo una maggiore quantità di globuli rossi, iperigenerativa, però saranno sempre globuli rossi difettosi, per cui è un compenso che non serve a niente. […] E la vita media del globulo rosso è talmente ridotta che le capacità di compenso del midollo non sono sufficienti a bilanciare la lisi, ecco perché si ha poi l’anemia. Quindi come vedete sapendo bene quello che c’è vedete sul libro esattamente il tipo di legame qual è, con quale altro si lega etc etc perché è verticale, la professoressa le chiede sempre. Quando la professoressa quando fa le anemia a lezione mostra sempre perché proietta delle figure in cui ci sono tutti questi disegni, [...] sapendolo preparatevi approfonditamente, non che questo sia caso di bocciatura ma fa abbassare il voto. Quindi nella sferocitosi si può avere deficit parziale isolato di spectrina, deficit parziale combinato di spectrina e anchirina, deficit parziale della banda 3 o deficit della proteina di banda 4.1. Possono essere molto variabile. È una patologia ad ereditarietà autosomica recessiva, ma sembra che ci siano alcune forme ereditate come carattere dominante. La carenza di spectrina è recessiva nella maggior parte dei casi. Poi abbiamo l’ellissocitosi ,anche in questo caso c’è un difetto che però riguarda le proteine che riguardano i

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legami orizzontali, e quindi avremo la carenza o che riguarda o un difetto della catena alfa della spectrina o difetti della catena beta della spectrina o della proteina di banda 4.1. In questi casi succede che la membrana essendo possibili i legami verticali è un po’ più robusta rispetto alla sferocitosi, però la carenza di legami orizzontali porta i lipidi a spostarsi verso i poli della cellula, quindi il colesterolo si concentra sui poli della cellula che assumerà forma a pallone da rugby, ellittica con tutti gli annessi e connessi di una cellula alterata a livello delle proteine di membrana,quindi una lisi etc etc e vale tutto quello che abbiamo detto per la sferocitosi, solo che ha una membrana un po’ più resistente quindi i fenomeni sono meno dannosi. Mentre la sferocitosi può essere letale perché la lisi può essere così notevole che diventa incompatibile con la vita, nell’ellissocitosi questo non avviene mai perché la vita media del globulo rosso dura di più quindi si riesce a compensare. Naturalmente questo significa che quando il fenomeno riguarda tutte le proteine di membrana la forma diventa molto grave perché… Ah una cosa importantissima che mi dimenticavo di dire per quanto riguarda la sferocitosi è che queste alterazioni dei legami verticali comportano nel tempo una perdita di lipidi sotto forma di vescicolazione ed è per questo che diventano estramemente fragili questi globuli rossi, quindi i lipidi non vengono più trattenuti bene in sede e vengono perduti dalla cellula nel corso della vita, e questo riduce la loro vita media di moltissimo. Invece nell’ellissocitosi non si ha questa vescicolazione, i lipidi rimangono anche se migrano ai poli e danno quest’alterazione. Ecco mi stavo dimenticando proprio la

cosa più importante. Poi abbiamo l’acantocitosi che è un fenomeno che riguarda i lipidi, quindi in questo caso abbiamo le proteine della struttura della membrana sono perfettamente normali, però c’è un’alterazione a carico dei lipidi e questa acantocitosi si associa nella sua forma genetica con la beta-lipoprotinemia che è una patologia che voi studiare nella patologia dei lipidi. È autosomica recessiva l’acantocitosi e praticamente mancano completamente le beta-lipoproteine, che sono dei componenti normali di tutte quante le cellule, in particolare del globulo rosso. La carenza di questi lipidi si mette in evidenza perché queste emazie assumono una forma particolare che viene definita a ruota dentata, cioè sulla superficie compaiono una specie di spine, escrescenze, che la fanno sembrare una ruota dentata e quindi al microscopio si riconosce facilmente. Queste spinule, questi denti della ruota, possono andare da due a venti. Naturalmente oltre la forma congenita ci sono quelle forme acquisite, soprattutto in caso di epatopatie, quando le lipoproteine non possono essere prodotte e quindi si può associare questo tipo di anemia. Domanda: professore nell’ellissocitosi la malattia è autosomica recessiva? Sì, fondamentalmente sono autosomiche recessive ma siccome non dipendono da un solo gene ci sono anche delle forme dominanti. Poi abbiamo abbiamo ancora l’emoglobinuria parossistica notturna che è sempre causata da un difetto di membrana che per ha bisogno di un fattore esterno scatenante, quindi si dice che è un’eredità multifattoriale (quando c’è bisogno oltre ad un difetto genetico di un fattore esterno), quindi

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alterazione di base è a carico di un gene sul cromosoma X che codifica per la fostatidilinositolglicano di gruppo A, nella cellula staminale e questa molecola è importante per l’ancoraggio di varie proteine, per esempio CD55, della CD59 che sono dei recettori. Quando manca ad esempio il CD59 che è un inibitore della lisi reattiva di membrana succede che appena si attiva il complemento subito si ha la distruzione del globulo rosso, quindi in pratica il difetto si risolve in una carenza di sistemi inibitori del complemento (comunque questa agli esami non viene chiesta mai).

7.2 Alterazioni dovute a deficit enzimatici della via dei pontoso-fosfati

Quella più importante o la più diffusa è rappresentata dal favismo o deficit della glucosio-6P deidrogenasi. L’eredità è X-linked, quindi è l’unica insieme a quelle che si chiedono agli esami che ha questo tipo di eredità. Tutte le altre sono autosomiche o dominanti o recessive,come vedete in quelle li dovute a deficit di proteine della membrana non è che si può sbagliare molto sono fondamentalmente recessive, c’è anche qualche forma dominante e voi dite che sono dominanti con forme recessive e siete apposto. Allora a cosa serve questo enzima, la glucosio-6P deidrogenasi, nel globulo rosso? Come voi sapete il globulo rosso non ha il nucleo e quindi non ha la via degli esoso monofosfati, soltanto quella dei pentoso monofosfati e quindi si trova, rispetto alle altre cellule in notevole inferiorità. Quindi a che gli serve? Collega: “per produrre NAPH ridotto, che gli serve per ridurre il glucatione.” Quindi il globulo rosso ha

questo sistema per fornirsi di riserve di glucatione ridotto. Il glucatione ridotto a che serve? Qual è la sua funzione nel globulo rosso, in particolare? Serve per neutralizzare le specie reattive dell’ossigeno e quindi i fenomeni di ossidazione della membrana cellulare. Cosa determina l’ossidazione sulla membrana cellulare? La danneggia notevolmente, perché cosa danneggia le proteine o i lipidi? Collega: “i lipidi.” Non solo, i lipidi li danneggia provocando la beta-ossidazione, inoltre si lega ai gruppi sulfidrilici sia delle proteine di membrana e sia dell’emoglobina. Quindi quando un globulo rosso non riesce a difendersi dagli agenti ossidanti vi rendete conto che si espone ad un grossissimo rischio di danneggiamento, di lisi, per cui questa è un’anemia emolitica con tutti gli annessi e connessi. Tornando sempre a te che sei molto mnemonico, dimmi come si inserisce nelle varie classificazioni questa anemia. Dimensioni del globulo rosso come sono: maggiori, minori o normali? Se la patologia riguarda un enzima, la dimensione sarà perfettamente normale. Quindi è? Collega: “normocitica.” La concentrazione di emoglobina come sarà? Se il difetto riguarda gli enzimi, e non è un enzima della sintesi dell’emoglobina ad essere alterato, ma un enzima del metabolismo, quindi sarà normocromica. Abbiamo detto che le alterazioni dovute agli agenti ossidanti provocano la lisi del globulo rosso, quindi sarà ipersideremica. E per quanto riguarda la reattività midollare come sarà? Il midollo funziona benissimo, quindi sarà iperigenerativa, anche se verranno prodotto dei globuli rossi sempre con un difetto. Però c’è da dire che i globuli rossi giovani sono più resistenti agli agenti ossidanti che

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quelli vecchi, per cui l’iperigenerazione del midollo può avere un effetto compensatorio poiché mette in circolo molti globuli rossi giovani che sono più resistenti agli agenti ossidanti e quindi può compensare, tranne in quelle forme in cui la crisi è improvvisa, è rapida e allora non c’è niente da fare perché il midollo non fa in tempo a compensare, la distruzione del globulo rosso è talmente rapida e violenta che il paziente può morire. Vedete come conoscendo la causa vi ricavate tutte le classificazioni senza possibilità di errore? Poi l’eredità bene o male la dovete sapere. Per quanto riguarda la sferocitosi esistono due forme: una forma africana ed una forma mediterranea. La forma più grave quale sarà? La forma mediterranea, perché nella forma africana la suscettibilità è soltanto verso alcuni farmaci, come la fumachina, allora quando questi pazienti assumono questi farmaci allora si ha la crisi emolitica, che però essendo un farmaco viene dato in dosi crescenti, si ha il tempo di accorgersene e quindi non è così letale e la forma più grave è quella mediterranea. Nella forma mediterranea invece il difetto è la sensibilità a che cosa? Alle fave ed ai legumi in generale, non solo per via alimentare ma anche per via inalatoria, quindi i pollini sono estremamente pericolosi. Ecco perché ogni tanto compare il cartello vietato coltivare fave in un raggio di 600m, in quanto c’è qualcuno che è affetto da favismo che purtroppo non è una patologia rara, abbastanza comune non come le talassemie ma se la batte e purtroppo la forma mediterranea è letale. Quando uno ingerisce fave non è che ne mangia una o due, ne ingerisce un bel piatto e quando arriva una quantità di sostanza ossidante tale da avere una

crisi emolitica violenta e grave, quindi o viene ricoverato in ospedale e trasfuso abbondantemente o non sopravvive. Ancora peggio la forma inalatoria, perché nel periodo della fioritura i pollini sono presenti nell’aria a quintali, arrivano nel polmone e poi vengono assorbiti, quindi provocano comunque il processo emolitico. Ora a parte il danno diretto dell’agente ossidante a livello di membrana che altro tipo di danni fanno gli agenti ossidanti nel globulo rosso? Per spiegare meglio le forme africane, quella mediterranea non c’è molto da fare. Abbiamo detto che gli agenti ossidanti danneggiano la membrana perché ossidano i lipidi, e danneggiano l’emoglobina quindi riducono ulteriormente la capacità di trasporto di ossigeno dell’emoglobina e danneggiano anche il reticolo plasmatico del globulo rosso. Collega: “possono agire sul ferro alterando lo stato ionico da ferroso con ferrico?” No. Agiscono soltanto sui gruppi solfidrici delle proteine. Hanno talmente tante cose prima di arrivare al ferro che proprio ci non fanno caso. Anche perché nel ferro dovrebbero innescare una reazione chimica molto complessa, mentre sulle proteine si legano al posto di un altro ione etc, il ferro non ha la stessa funzione dei gruppi solfidrici o dei lipidi di membrana. Il gene della glucosio-6P deidrogenasi è posizionato sul braccio lungo del cromosoma X, per cui X-linked braccio lungo. Abbiamo il fenotipo mediterraneo ed il fenotipo Aaricano. Poi abbiamo numerosissime varianti ma non le facciamo poi le farete in ematologia ma ai fini nostri non ci servono, dite solo le due forme africana, sensibile ai farmaci, e quella mediterranea alle fave fondamentalmente, ai farmaci ma il danno è minore perché viene assunto in quantità e dosi stabilite, quindi non può provocare un danno come

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l’ingestione di fave. Per quanto riguarda il favismo oltre che l’alterazione a carico dei lipidi, delle proteine etc etc abbiamo anche un deficit dell’enzima che cosa comporta? Che abbiamo una quantità minore di? A cosa serve il ciclo dei pentoso fosfati nel globulo rosso come termine ultimo? A produrre che cosa? La parte dell’ossidazione l’abbiamo già vista. A rifornire la cellula di che cosa? Di che cosa ha bisogno la cellula per funzionare? Energia sotto forma di ATP […]. Se è carente l’enzima glucosio-6P deidrogenasi sarà diminuito anche, a cosa serve l’ATP al globulo rosso? Che non compaio perché il globulo rosso non ha il tempo di estrinsecare questi danni. L’ATP serve a far funzionare che cosa? La pompa sodio-potassio che è importantissima, perché una cellula molto sensibile. Il deficit dell’enzima comporta dunque una situazione in cui la pompa Na+/K+ non funziona a pieno regime, per cui una volta che arrivano degli agenti ossidanti il globulo rosso, per potersi difendere, non avendo il glutatione ridotto, metterà in campo gli enzimi riducenti che sono a sua disposizione, che sono il NADPH, che sottrae al ciclo dei pentoso fosfati. Così la cellula va in crisi energetica, non funziona più la pompa Na+/K+ e va incontro a lisi. Tutto ciò però non si ha il tempo di vederlo perché quando il globulo rosso va incontro ad agenti ossidanti, la menbrana si lisa per i fatti suoi, prima che si possa innescare questo meccanismo. Però nel caso in cui la quantità degli agenti ossidanti non dovesse essere in una quantità tale da provocare ingenti danni può entrare in gioco la carenza di ATP e quindi la lisi per diminuito funzionamento della pompa.

7.3 Emoglobinopatie

Per quanto riguarda l’emoglobinopatie facciamo solo l’anemia falciforme o drepanocitosi: è un’anemia che si eredita come carattere autosomico recessivo. Il difetto consiste in una mutazione puntiforme, con sostituzione della valina in posizione 6 della catena beta dell’emoglobina con un acido glutammico. Questa sostituzione altera la carica superficiale dell’intera emoglobina conferendole la prerogativa, in forma ossigenata, di polimerizzare. I polimeri sono costituiti da 7 doppi filamenti, ognuno dei quali formato da due molecole di emoglobina avvolte a spirale. Questo processo di polimerizzazione è in funzione anche del pH, della temperatura e della concentrazione dell’emoglobina. Il fattore fondamentale è rappresentato dalla pO2, coadiuvato dal pH dalla temperatura e dalla concentrazione della stessa emoglobina. Perché se ce n’è di meno in un globulo rosso, anche se precipita, non determina nessun danno particolare. Quando è molta, invece, precipita e si formano dei corpi tattoidi, il globulo rosso assumerà la forma a falce caratteristica che ovviamente perderà appena ritorna in condizioni normali di ossigenazione e di pH etc etc. Perché il globulo rosso assume la forma a falce? L’emoglobina essendo legata alle proteine di membrana, quando precipita fa inevitabilmente risentire la sua azione sulla membrana, nel caso dell’anemia falciforme determinando una modificazione della forma globulo rosso che diventa a forma di falce; in un’altra anemia che è la talassemia ugualmente avremo la precipitazione dell’emoglobina, per motivi

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completamente diversi che non determinerà una variazione della forma della membrana ma un irrigidimento della stessa che causerà altri pasticci che poi vedremo. In quale zona dell’organismo voi trovare queste condizioni di diminuzione della pO2, diminuzione del pH etc etc? Nella milza, i globuli rossi passano tutti dalla milza essendo un organo emocateretico per eccellenza in cui si trovano queste condizioni di diminuzione della pO2, diminuzione del pH, tutte condizioni ideali per questo. Ogni globulo rosso, ogni volta che passa dalla milza, cambia di forma e tornando in circolo ritorna alle condizioni normale. Allora, questo cambiare continuamente di forma è uno stress piuttosto notevole per la membrana, per cui si rovinerà molto rapidamente, quindi la vita media del globulo rosso risulterà diminuita perché poi viene distrutto. Inoltre questa membrana a seguito di questi processi diventerà per così dire appiccicosa, quindi questi globuli rossi tendono a impilarsi, formando i famosi rulot che determinano ostruzioni a livello dei capillari, in cui è costretto a passare nella forma piatta. Fenomeni di microstruzioni che determinano dei processi necrotici, dei microinfarti, a livello capillare, problema che con l’avanzare del tempo può diventare serio. Per cui non definite questi rulot trombi o cose del genere, perché la trombosi è un processo di coagulazione intravasale, mentre il rulot sono eritrociti impilati e non sono coaguli, quindi non possono definirsi trombi, tutt’al più li possiamo assemblare ai microemboli, che bene o male i globuli rossi fanno parte effettiva del nostro organismo ma quando sono alterati ed impilati formano un corpo che normalmente non dovrebbe esserci in circolo. È vero che nei trombi i globuli rossi

rimangono imprigionati tra le maglie di fibrina, ma qui fibrina e fibrinogeno non c’entrano nulla, quindi è profondamente sbagliato classificarle in quel modo. Questo tipo di anemia come sarà nella classificazione? Rimane comunque normocitica perché il volume non cambia, può essere a falce, a stella, rotonda, quadrata; normocromica, è un’emoglobina alterata ma la concentrazione è normale e non è diminuita; è emolitica quindi sarà ipersideremica; la reattività midollare sarà normale, abbiamo sottrazione di globuli rossi quindi è iperigenerativa ma non sufficiente perché darà sempre origine a globuli rossi alterati che non riusciranno a compensare a causa della riduzione della loro vita media in maniera sufficiente la perdita che si ha. In riferimento ai rulot, che spesso durante gli esami vengono considerati erroneamente da noi studenti come trombi, il prof spiega probabilmente una frase del libro. Dice che i globuli rossi reversibilmente danneggiati possiedono effetto procoagulante che può aggravare il quadro, ma non determinano la trombosi. Questo è in ultima analisi quello che succede. I rulot determinano un’ostruzione, poi i globuli rossi danneggiati hanno questo effetto pro coagulante, ma è l’ultima cosa che interessa. Ora ho capito da dove viene l’errore. Per quanto riguarda le ripercussioni delle crisi vaso occlusive dei diversi organi abbiamo infarti splenici e asplenia funzionale di quell’organo in cui avviene fondamentalmente, ictus cerebrale, microvasculopatia arteriolare cerebrale, aneurismi del circolo di Willis; nei polmoni si possono avere infarti polmonari, insufficienza respiratoria cronica o acuta, cuore polmonare cronico e

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adult respiratory distress syndrome (che mi sono dimenticato di fare quando abbiamo fatto il polmone); nel rene può dare anche una tubulopatia, sindrome nefrotica e necrosi varie fino ad insufficienza renale cronica; nella retina può dare delle lesioni occlusive con retinopatia e […] del visus; a livello della cute favorisce la formazione di ulcere soprattutto a livello degli arti inferiori; nello scheletro può dare osteonecrosi asettica. Quindi è un’anemia grave, con la quale non si scherza.

7.5 Talassemie

Ora veniamo alle anemia più rognose che ci siano sotto tutti i punti di vista, sia per la loro diffusione e sia per la loro complessità, che sono le talassemie o anemia mediterranea. Come il favismo anche questa è particolarmente diffusa nella zona del mediterraneo. Non è una malattia nata in Italia ma è stata importata dall’Oriente e poi diffusa in tutta la penisola da allora fino ad oggi. Qual è la popolazione che sembra abbia portato la talassemia in Italia? Gli Etruschi! Nelle zone in cui vivevano gli Etruschi, che sono praticamente alto Lazio, Toscana e poi si sono espansi perfino all’Emilia Romagna hanno lasciato un’incidenza di talassemia superiore rispetto alle altre popolazioni italiane. Nella zona della città etrusca di Spina, nel cuore dell’Emilia Romagna, hanno lasciato un focolaio di talassemia maggiore rispetto alle altre città dell’Italia del nord. Noi al sud abbiamo una storia completamente diversa, specialmente in Sicilia, Calabria e Puglia nelle quali ci sono stati i Turchi etc etc, provenienti da diverse zone dell’Oriente. Le talassemie si dicono talassemia perché ne esistono

diverse forme e ne abbiamo due più importanti, rispetto alle altre forme minori. Sono ereditarie e si ereditano tramite un carattere autosomico rigorosamente recessivo, ragion per cui prima del matrimonio è importante far il test della microcitemia, perché se si è portatori bisogna assicurarsi che la controparte non lo sia anche, se lo fosse c’è il 25% di probabilità ad ogni gravidanza che possa nascere un bambino talassemico. È dunque importante non sono da un punto di vista personale ma anche educare la popolazione a questo tipo di test. Si possono così avere cure migliori, trasfusioni mirate etc etc ,si evita il deposito del ferro, per cui il talassemico non conduce un tipo di vita ideale però può vivere per moltissimi anni, mentre prima la vita media era per un talassemico di 22-25 anni. Vengono classificate in due grossi gruppi: alfa-talassemie e beta-talassemie, a seconda che il difetto riguardi le catena alfa o le catene beta delle globine dell’emoglobina. Il difetto consiste, non dite nella mancanza o nella diminuzione, ma nel rallentamento della sintesi delle catene dell’emoglobina, difetto che può andare da 1 a 100, ovvero con il 100% non ci sarà completamente la catena dell’emoglobina. Quindi abbiamo una carenza enzimatica, che può essere a vari livelli,quindi abbiamo una forma più comune ed è quella che riguarda la sintesi della catena globinica,ma abbiamo anche una forma dovuta all’mRNA in cui non è direttamente coinvolta la sintesi dell’emoglobina ma la carenza di questo mRNA che poi fa risentire i suoi effetti sulla catena dell’emoglobina.

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7.4.1 Beta-talassemie

Per quanto riguarda la sintesi delle catene beta essa è regolata da due geni, per cui è una eredità semplice da ricordare e da capire. Ricordate che le patologie delle talassemia possono essere dovute o a delezione dei geni o a mutazione dei geni. Nelle catene beta è prevalente il fenomeno della mutazione, esistono anche delle forme, nelle catene alfa invece è prevalente il fenomeno delle delezioni, ma si conoscono anche alcune forme dovute a mutazioni. Per quanto riguarda le catene beta sono regolate solo da due geni, per cui si può avere la mutazione di un solo gene o di entrambi i geni,potremmo avere una forma eterozigotica detta microcitemia ed una forma omozigotica detta Morbo di Cooley. La forma in eterozigosi pur presentando delle alterazioni non è cosi grave da provocare dei processi che possono danneggiare l’organismo. Facendo uno striscio di sangue si può vedere che i globuli rossi sono più piccoli quindi è un portatore, se invece si tratta di un paziente che presenta la forma omozigotica si riscontrano delle caratteristiche, anche morfologiche, abbastanza tipiche tale da renderlo facilmente riconoscibile già nei prima anni di vita. La riduzione della sintesi o la mancata sintesi delle catene beta comporta che esse vengano sostituite, perché altrimenti incompatibili con la vita. Vengono sostituite o da catene gamma e delta, quindi avremo un incremento dell’emoglobina fetale (HbF) ed emoglobina adulta A2 (HbA2). Dalla percentuale di queste emoglobine si capisce la gravità della patologia. Se dovesse prevalere l’HbF, fisiologica per il feto ma non per l’adulto, perché avendo alta affinità per l’ossigeno

tende a cederlo più difficilmente creando una situazione di ipossia nel caso in cui dovesse trovarsi in concentrazioni elevate. Negli eterozigoti anche se dovesse essere presente in concentrazione abbastanza limitata non causa nessun problema (???). Le forme di beta-talamassemia per delezione sono poche e rare, moltissime sono invece quelle per mutazioni, che possono alterare una delle tappe che dalla trascrizione del gene portano alla formazione della catena globinica. Le forme più numero invece riguardano la maturazione dell’mRNA e la sua traduzione. Poi c’è tutta una simbologia. Quando vedete scritto la lettera “B” con un cerchietto sopra (beta 0), significa che c’è la delezione, se invece si hanno dei difetti di trascrizione si ha “B+”. Difetti di maturazione del mRNA: mutazioni del capping che è una B+, mutazione del sito di splicing e può essere B0 o B+, oppure mutazioni del sito di poliadenilazione del mRNA ed è sempre una B+; invece abbiamo tutte le forme di traduzione dell’mRNA per mutazioni del codone d’inizio, per mutazioni non senso o per mutazioni frame shift che danno tutte quante delle B0 (delezioni). Se la delezione riguarda solo una base terminale si parla di mutazioni e non più di delezioni. Si possono avere anche delle catene beta instabili, che portano sempre ad un processo del genere, o un crossing over ineguale che da l’emoglobina lepore, che è una forma particolare che da la beta-talassemia. Come classificazione delle talassemia distinguiamo la cosiddetta forma maior, in cui l’emoglobina è al di sotto di 7g/dl con il nome di Morbo di Cooley; poi abbiamo le forme intermedie come la maior ma non essendo troppo grave la concentrazione di emoglobina è

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maggiore e varia tra 7-9g/dl, comporterà microcitosi, ipocromia, reticolocitosi, iperbilirubinemia e splenomegalia. Poi abbiamo la forma minor, con emoglobina maggiore ai 9,5g/dl e si ha soltanto microcitosi ed una leggera ipocromia, e la forma minima che si ha quando si ha solo microcitosi senza alcun difetto del globulo rosso. Una cosa molto importante è che il midollo cerca di compensare la carenza dell’emoglobina incrementando notevolmente il numero del globuli rossi ed incrementando le sedi di produzione del globuli rossi. Oltre che nelle ossa lunghe le sedi di produzione saranno anche a livello delle ossa piatte, scapola e cranio da cui il famoso cranio a spazzola dei microcitemici. Cosa determina questo problema, questo notevole aumento dei globuli rossi? I microcitemici hanno un numero di globuli rossi superiori alla norma, aumento della viscosità del sangue e viene cosi coinvolto il cuore che deve pompare sangue più vischioso. Il cuore ha quindi bisogno di una maggiore forza di contrazione, e come fa ad aumentare la sua forza di contrazione? Ipertrofizza, di tipo concentrica e si scompensa dopo 25 anni, con precisione e si spiega il perché dei 25 anni di vita media del talassemico non curato. Dopo 25 anni il cuore si ipertrofizza, si scompensa e poi il paziente muore. Nel caso in cui le catene beta vengono tutte sostituite con le catene gamma, avremo la cosiddetta emoglobina di Bart, che è però incompatibile con la vita e si ha morte a livello fetale.

7.4.2 Alfa-talassemie

Per quanto riguarda le alfa talassemia la sintesi è invece regolata da quattro geni e sarebbero due da ogni genitore,sono fondamentalmente per delezione e anche in questo caso di avrà una carenza di catene alfa che verranno sostituite da catene beta. La sostituzione delle catene comporta una tendenza alla precipitazione dell’emoglobina, quindi all’interno di questi si noterà la presenza dei corpi di Heinz, e questa precipitazione determina un aumento della rigidità della membrana per cui questi globuli rossi sono più sensibili alla lisi meccanica, aumenta la loro distruzione durante il passaggio attraverso alla milza, e sono invece più resistenti alla lisi osmotica. Se la delezione riguarda tutti e quattro i geni, avremo allora la forma alfa0 e si tratterà di una forma omozigote con idrope fetale e morte intra(?) dovuta all’emoglobina di Bart, non nascono vivi quindi non si può osservare nell’adulto. Poi abbiamo la delezione di tre geni che si indica con alfa+, alfa0, genotipo alfa-alfa/alfa-alfa normale qui avremo alfa-/--, doppia eterozigosi e si ha la talassemia intermedia, compatibile con la vita anche se in modo poco piacevole. Se abbiamo la delezione di due geni alfa si possono creare due situazioni diverse o che siano assenti i geni sui due cromosomi ereditati da uno dei genitori o che sia assente un gene dell’uno e un gene dell’altro. La forma più grave è quando sono assenti entrambi i geni, quando ce n’è uno dell’uno e uno dell’altro la forma è più lieve, oppure c’è la carenza di un solo gene e sarà una forma asintomatica. Siccome la sostituzione di catene alfa può portare alla sostituzione di catene

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alfa solo con le catene fetali e catene beta si avranno globuli rossi che, con precipitazione di emoglobina meno grave delle beta talassemie, vita media dei gl rossi più lunga. E le forma in cui ha maggiore precipitazione sono quelle a tetramero beta, perché il tetramero gamma (…), mentre beta sono meno solubili quindi il fenomeno è più importante. Anche in questo caso i

globuli rossi hanno vita media ridotta, trovandoci nella stessa situazione dell’altra talassemia. Poi abbiamo la beta-delta talassemia con sostituzione della catena delta con le catene gamma, quindi aumenta solo HbF. Mi raccomando la parte di genetica, e che la forma intermedia può essere in eterozigosi oppure mancare da un solo genitore.

Anna Saraò

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04/12/2013 Prof. Fimiani

8DiabeteDiabete

Per quanto riguarda l’apparato endocrino, quando venite interrogati non dovete limitarvi a dire che l’ormone può essere aumentato o diminuito, cose che già sapete dalla fisiologia. Intanto dovete conoscere quali sono le patologie in cui si ha un aumento della secrezione dell’ormone e quali sono le patologie che determinano una diminuzione della secrezione dell’ormone, quindi dovete applicare la patologia generale alla fisiopatologia generale. Oltre questo, dovete sapere le alterazioni ormonali quali altri organi ed apparati coinvolgono nell’ambito dell’organismo e poi naturalmente dovete avere molto chiare le varie sindromi endocrine tipo Cushing ecc ecc, che non coinvolgono un singolo ormone, ma tutta un’intera ghiandola con delle conseguenze piuttosto varie, che comportano altri tipi di patologie tipo diabete ecc ecc. Quindi, non dimenticate il ruolo che gli ormoni hanno nell’ipertensione, il ruolo che gli ormoni hanno come procancerogeni, dovete avere una visione molto ampia, che non è quella che avete dalla fisiologia. Degli ormoni la domanda che ricorre più frequentemente riguarda la tiroide, l’ho sentita chiedere dalla professoressa che chiede gli ipertiroidismi e anche gli ipotiroidismi e comunque altri ormoni vengono

fuori parlando di altre patologie o renali o del fegato, che abbiamo già visto, quindi problemi ormonali non per un difetto specifico della ghiandola che li produce, ma per altre patologie renali, epatiche ecc ecc. Gli ormoni sono un capitolo molto complesso che va opportunamente collegato, quindi dovete studiare prima la fisiopatologia degli altri apparati vedere se c’è qualcosa sull’endocrino e fare i dovuti collegamenti. Quando si parla degli altri apparati l’endocrino viene fuori inevitabilmente, quando si parla di endocrino vengono fuori tutte le grosse patologie dell’organismo, a parte poi il diabete che è una sorta di isola che va fatto molto molto bene e che ha collegamenti a tutti i livelli dell’organismo. Iniziamo a parlare della malattia diabetica, non esiste il solo diabete mellito, ma abbiamo tre diabeti:- ex diabete mellito, malattia diabetica;- diabete insipido; - diabete renale.

Con il diabete insipido non ci dovrebbero essere problemi perché la glicemia non c‘entra niente, invece con il mellito e il renale i problemi cominciano a porsi. Qual è la differenza fra i due? (Un collega risponde e il professore comincia a

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dialogare con lui ma non si sente niente. Si comincia a sentire qualcosa…..) Nel diabete mellito la glicemia com’è? E’ aumentata, mentre nel diabete renale è normale. (Sparisce di nuovo) Dunque la differenza fra il diabete mellito e il diabete renale è la glicemia: nel diabete mellito è aumentata, nel renale è normale. Poi l’eziologia è completamente diversa, il diabete renale da che cosa dipende? E’ una malattia fondamentalmente ereditaria dovuta a un deficit del riassorbimento, che avviene per mezzo di recettori e trasportatori, che si trovano a livello dell’epitelio del tubulo renale. Per sapere bene il diabete renale dovete rispolverarvi come avviene il riassorbimento del glucosio a livello renale. Quindi, un deficit ereditario a livello di recettori e trasportatori comporta che il glucosio non può essere riassorbito. Importantissima è la definizione di diabete mellito o malattia diabetica, in cui dobbiamo comprendere i vari tipi di diabete che hanno meccanismi etiopatogenetici differenti. La definizione deve essere onnicomprensiva ed è: la malattia diabetica è una sindrome disendocrinia, dismetabolica, che parte come una patologia che riguarda uno o più ormoni però coinvolge tutti e tre i tipi di metabolismi (glucidico, lipidico e protidico). Quindi una sindrome disendocrinia e dismetabolica dovuta a deficit di AZIONE (sottolineatelo tre volte) insulinica, non mi dite a deficit insulinico perché così definite un solo tipo di diabete, quello insulino-dipendente, però sapete che esistono anche diabetici insulino-indipendenti in cui l’insulina è presente, è normale, è presente più del normale, ma il soggetto è diabetico lo stesso e quindi se gli

diamo quella definizione è troppo limitativa, invece quando parlate di “azione insulinica” comprendete qualunque tipo di alterazione che riguardi o l’ormone oppure le cellule che lo producono o le interrelazioni fra i vari ormoni o un problema di recettori. Può essere dovuta a predisposizione ereditaria, ma non in tutti i diabetici c’è predisposizione ereditaria (nel 90% dei casi, e forse più, si), quindi può essere dovuta tranne alcune eccezioni a predisposizione ereditaria, poi vedremo quale e una cosa molto importante da mettere in testa è l’organo bersaglio della malattia diabetica: il microcircolo. Non mi dite la retina, il cervello, il rene perché in ognuno di questi c’è il microcircolo; poi non si sa per quale motivo non colpisce sempre lo stesso organo, ma, a seconda dell’individuo, può colpire organi diversi sempre caratterizzati da un elevato microcircolo, quindi in uno può causare una retinopatia, in altri un’alterazione a livello cerebrale, in altri a livello cardiaco e quindi favorisce le sintomatologie infartuali, in altri a livello renale; l’unico organo che a livello di microcircolo non viene interessato dalla malattia diabetica è il fegato, il motivo è sconosciuto. Come complicanze del diabete si parla, oltre che della neuropatia, della vasculopatia diabetica che vi trae sempre in inganno, ma entrambe sono sempre conseguenze di alterazioni a livello del microcircolo. Le fibre nervose devono essere sempre ben irrorate, se vengono alterati i capillari che si portano al nervoso periferico si avrà una sintomatologia a carico del nervoso periferico. Le angiopatie, le conseguenze che può avere il diabete sui nostri vasi non sono effetto diretto del diabete sui nostri vasi, ma sui capillari che irrorano i nostri vasi.

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Infatti, le arterie, che hanno delle tonache molto spesse, non potrebbero ricevere ossigeno se non ci fossero i vasa vasorum, che sono i capillari che nutrono la parte più interna, escluso l’endotelio, la tonaca media e la tonaca avventizia. Quindi le alterazioni a carico dei vasa vasorum comportano poi la vasculopatia del diabete. Ecco perché il diabete è una malattia che come conseguenze colpisce tutte le parti dell’organismo e, sapendo questo, vi potrete spiegare qualunque tipo di complicanza diabetica che vedrete nel corso del vostro studio, per esempio: perché colpisce la retina? Perché nella retina ci sono un sacco di capillari. Vediamo cosa fa il diabete a livello dei capillari: praticamente i capillari presentano un inspessimento della membrana basale ad opera di una sostanza acidofila Pas positiva, invece le arteriole presentano inspessimento dell’intima per deposizione sottoendoteliale di materiale ialino. Queste alterazioni di tipo degenerativo da cosa sono determinate? Nella malattia diabetica si ha iperglicemia, che effetto ha il glucosio sulle proteine? Quando ce n’è troppo perché diventa dannoso? Perché determina la glicosilazione delle proteine. Questa reazione ve la andate a studiare bene con tutte le conseguenze che comporta. Non a caso oggi per studiare gli effetti del diabete si ricerca l’emoglobina glicata, che è la proteina più facile da prelevare, ma l’effetto che ha sull’emoglobina ce l’ha su tutte le altre proteina e in particolare a livello dell’endotelio. Così i capillari perdono elasticità, diventano rigidi e si ha facilmente la rottura di questi capillari. Ogni volta che se ne rompe uno, il tessuto irrorato da quel capillare non viene più ossigenato, avrete un’ischemia con conseguente

necrosi. Se il tessuto può rigenerare, si avrà la rigenerazione essendo una forma molto piccola, ma quando non può rigenerare come il nervoso, il problema è definitivo. La retina per esempio è tessuto nervoso anche se periferico, quando si ha la rottura di un capillare retinico, si ha la necrosi della parte di retina che veniva irrorata da quel capillare. Quando all’inizio sono poche zone non ci si fa caso, ma col tempo si accumulano e si creano delle zone in cui la visione non esiste più. Ecco perché la retinopatia diabetica porta a cecità progressivamente, a meno che non si hanno dei processi più violenti in cui si ha la rottura improvvisa di un vaso importante e in quel caso si ha l’accecamento improvviso del diabetico. Si ha riempimento di sangue della zona sopraretinica e il paziente perde la vista nell’arco di pochi minuti. Ovviamente lo stesso avviene a livello del SNC e si hanno dei piccoli ictus che si possono accumulare, idem a livello renale. Il diabete è una malattia cronica, cioè i suoi effetti si vedono gradualmente nel tempo. Può cominciare a età molto diverse e prima comincia peggio è, perché se comincia in una persona ottantenne voi medici che fate? Assolutamente niente, un ottantenne non si mette a dieta nella maniera più assoluta. Il diabete è una malattia che dà i suoi effetti in venti-trenta anni, ragion per cui… ancora non siamo arrivati a persone che campano 120 anni, per cui 90-95 anni mi pare che si può accontentare; è inutile stressare un paziente, basta solo mantenere la glicemia bassa con antidiabetici orali. Quindi, definizione di diabete, possibilità di predisposizione genetica, la malattia diabetica cosa colpisce e con quali meccanismi: queste sono le cose importanti da

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sapere anche perché poi le terapie si basano su questo. Ora vediamo le cose in maniera un po’ più approfondita per quanto riguarda la questione dell’ereditarietà. L’ereditarietà del diabete è molto complessa in quanto abbiamo:- le forme su base autoimmunitaria, non insulino-dipendenti;- le forme su base non immunologica, insulino-dipendenti.

Con tutta una serie di forme un po’ mescolate che partono in un modo e poi innescano l’altro processo. Per quanto riguarda le forme ereditarie classiche del diabete non giovanile, quello che si manifesta in età adulta, le ipotesi più recenti dicono che non dipende da un solo gene, ma da una serie di geni e ogni giorno se ne trovano altri, nei pazienti diabetici si fa la mappa dei geni e si vede quali sono i geni alterati e se trovano diversi, che però sono diversi da persona a persona anche fra consanguinei; quindi è una genetica complicata e quindi questi geni da soli, singolarmente, non sarebbero in grado di determinare la malattia, ma ci vuole una sinergia di geni che insieme determinano la malattia. E’ stato individuato un gene principale protagonista che è autosomico recessivo per le forme giovanile e dominante per le forme non giovanile, che è a bassa penetranza, e variabile espressività, a cui si associano i geni modificatori. Però l’assenza del gene principale non mette a riparo dal diabete, perché l’insieme degli altri geni modficatori possono arrivare a dare la malattia, ecco perché la genetica del diabete è estremamente complessa. Poi abbiamo ancora il lato autoimmunitario, quello che si eredita è la suscettibilità alle malattie autoimmuni: infatti, è stato visto che

nell’ambito delle stesse famiglie dove ci sono diabetici su base autoimmune ci sono altri che non hanno il diabete, ma che hanno altri tipi di malattie sempre su base autoimmunitaria. Quindi in questo caso la predisposizione ereditaria è quella alle malattie autoimmuni in cui sono chiamati in causa geni HLA DL/Q correlati che amplificano o innescano le malattie autoimmuni, quindi vi riguardate bene tutto il capitolo dell’ autoimmunità. Ora che sia chiaro non è il sistema HLA che provoca il diabete, il sistema HLA serve solo per capire se si è predisposti o meno alle malattie autoimmuni. Ci sono persone che hanno un certo HLA che sono più predisposti alle malattie autoimmuni, ma non sono questi geni a determinare la malattia. Molto probabilmente questi geni, a livello del cromosoma, sono in vicinanza dei geni responsabili e quindi quando avviene il crossing over o vengono ereditati, si eredita l’HLA compresi i geni che ci sono vicini e quindi c’è una maggiore predisposizione. Però può capitare anche che in seguito al crossing over si staccano quei geni e quindi una persona che ha un determinato HLA per cui dovrebbe essere predisposta poi in realtà non è predisposta perché ha ereditato l’HLA, ma non quei geni. Quindi mi raccomando non sono i geni che codificano per l’HLA a determinare il diabete, ma sono un indice di probabilità. L’ereditarietà del diabete quindi viene definita poligenica e multifattoriale, perché sia nel caso del diabete nell’adulto, in cui si eredita il gene protagonista, e vi ho detto che sono necessari molti geni per avere la malattia diabetica, sia per quanto riguarda la predisposizione a livello autoimmunitario, non è un solo gene, ma sono tanti geni che agendo

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sinergicamente determinano l’insorgenza della malattia autoimmune, quindi è una malattia poligenica. Ed è multifattoriale perché non basta soltanto avere l’habitus, i geni che predispongono alla malattia, ma si devono verificare delle condizioni esterne che permettono l’insorgenza della malattia. Nel caso del diabete nell’adulto i fattori esterni che possono influire sono l’alimentazione: la persona che pur essendo predisposta al diabete si sa regolare con l’alimentazione il diabete non lo prederà mai. Vi faccio l’esempio di mia nonna, figlia di un diabetico morto a causa del diabete. Quando è nato mio padre lei aveva 20 anni e ha avuto un’infezione puerperale e, a quel tempo, l’avevano messa a dieta non so per quale motivo e non so perché dai 20 anni questa dieta lei l’ha continuata per tutta la vita e il diabete non l’ ha mai preso. Mio padre giustamente ha ereditato il diabete, però siccome mangiava parecchio poi la malattia a una certa età è venuta fuori inevitabilmente. Però l’alimentazione non è l’unico fattore, quali altri fattori sono importanti nella genesi della malattia diabetica? La vita sedentaria è relativa, perché è sempre legata all’alimentazione. Lo stress, una volta del tutto ininfluente, oggi supera anche l’alimentazione. Se le nostre cellule Beta non sono sane e robuste si esauriscono. Nello stress sono stimolati tantissimi ormoni che hanno effetti sull’insulina e sul metabolismo. Per quanto riguarda le forme su base immunologica il diabete non compare subito, ma è necessario che la suscettibilità autoimmunitaria venga attivata, stimolata e chi è che può stimolare? Le infezioni e quali tipi di infezioni? Le infezioni nell’uomo le possono determinare batteri, miceti, protozoi, viroidi, rickettsie e virus…

Le malattie più comuni sono quelle su base virale; in seguito ad un’infezione virale, anche una semplice influenza, può scattare il meccanismo autoimmunitario e come scatta il meccanismo autoimmunitario? Avendo fatto l’immunologia dovreste saperlo alla perfezione: possiamo avere o il classico virus citopatico che infetta le cellule Beta e le lisa e in questo caso va da se che uno diventa diabetico, ma sono forme rarissime. In genere è conseguenza di una malattia virale che con le cellule Beta non ha nulla a che fare in maniera diretta. Come innescano i virus le forme autoimmuni? (Un collega risponde ma non si sente niente, comincia il solito dialogo) ….se il virus integra il suo corredo genetico in quello cellulare vengono sintetizzate delle proteine virali che vengono esposte legate a molecole MHC1 sulla superficie della cellula (ancora dialogo silenzioso, mi dispiace). Per quanto riguarda poi tutti i tipi di diabete abbiamo: insulino-dipendete, insulino-indipendente e alcune forme MODY, che sono forme simili a quelle dell’adulto, ma che compaiono nei giovani, nei bambini. Normalmente nel bambino dovrebbero comparire solo le forme su base autoimmunitaria, non si aspetta l’età adulta per vedere il diabete su base autoimmune; poi però abbiamo la forma MODY che è un diabete tipo quello dell’adulto non su base immunitaria che compare nel bambino. Nel diabete di tipo 2 la ricerca di geni responsabili della malattia ha portato all’identificazione di vari loci, ma nessuno sembra avere un ruolo di spicco: il gene dell’insulina, la mutazione però c’è solo nello 0,5% dei pazienti, il gene del recettore dell’insulina, il gene del substrato 1 del recettore dell’insulina, il gene

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della glicogeno sintetasi, il gene del glut2, il gene del glut 4: soltanto il sinergismo può giustificare. Poi c’è una forma particolare del diabete di tipo 2, quindi il MODY significa Maturity onset diabetes of the young, insorge al di sotto dei 24 anni, è autosomica dominante e c’è una variazione nel gene della glucosochinasi, non sempre presente, nella maggior parte dei casi però si. Oltre questo gene può essere mutato anche il gene HNF1alfa e HNF4alfa cioè Hepatocyte Nuclear Factor, localizzati sul braccio lungo del cromosoma 20 il primo e sul braccio lungo del cromosoma 12 il secondo. Ipotesi più recenti sui meccanismi che conducono alla morte delle cellule beta pancratiche chiamano in causa una delle vie principali di controllo dell’apoptosi, quella del Fas-Ligando. Per quanto riguarda invece il diabete di tipo 1, in alcuni casi sono coinvolti dei fattori che non sono diabetogeni, che però nell’ambito di una predisposizione vengono ad assumere un ruolo importante. Si può avere un coinvolgimento della Beta Caseina del latte vaccino, che è simile, ma non identica a quella umana e presenta una sequenza amminoacidica differente. Nei confronti di questa Beta caseina che non viene riconosciuta ovviamente self, negli individui sempre predisposti al diabete autoimmune, vengono prodotti, cioè si riscontra una reazione cellulare di tipo T nei parenti di primo grado dei soggetti con diabete di tipo 1. E nei soggetti affetti da questo tipo di diabete sono stati trovati anticorpi anticaseina. Siccome il latte vaccino tutti quanti lo beviamo ecco che si instaura immediatamente il processo immunologico, sempre in individui geneticamente predisposti. Poi è stata notata un’omologia molecolare

tra proteine virali e autoantigeni Beta cellulari, le proteine virali importanti sono una del Citomegalovirus, una del virus della Rosolia, gli amminoacidi 32 47 della proteina T2C del Coxsackievirus B e la proteina P76 dei Retrovirus, quindi sono virus molto comuni che sono alla base di queste risposte autoimmunitarie per omologia con auto antigeni Beta cellulari. Quindi praticamente gli anticorpi prodotti contro il virus che si trova all’interno della cellula, poi possono agire sui recettori esposti all’esterno. Questo per dimostrarvi perché eredità poligenica e multifattoriale. Veniamo alla classificazione del diabete, quella più comune:

1. diabete di tipo 1: caratterizzato da distruzione delle cellule Beta pancreatiche con meccanismo autoimmune ed in circolo sono presenti autoanticorpi che si chiamano ICA, anti GAD e anti IA2 e anti insulina;

2. diabete di tipo 2: si ha un difetto secretorio a livello delle cellule Beta, che può essere legato a insulina resistenza che si instaura progressivamente nel fegato;

3. altri:• MODY dovuto sempre ad

alterazioni delle cellule Beta nella secrezione dell’insulina;

• diabeti per difetti genetici legati alla molecola dell’insulina, sapete che la molecola dell’insulina per essere attiva deve perdere il peptide C se la molecola dell’insulina non perde il peptide C non è attiva, oppure se ci sono delle alterazioni di

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amminoacidi nella catena diventa inattiva;

• malattie del pancreas esocrino, patologie neoplastiche oppure infettive, infiammatorie che determineranno un’alterazione della sua funzionalità;

• varie endocrinopatie che possono creare uno squilibrio fra gli ormoni ipoglicemizzanti e gli ormoni iperglicemizzanti a favore degli ormoni iperglicemizzanti (glucagone e ormoni glucocorticoidi);

• forme indotte da farmaci e sostanze chimiche, tipo allossana;

• forme infettive quando praticamente viene preso di mira il pancreas dall’agente eziologico e quindi crea un processo infiammatorio;

• diabete gestazionale che si manifesta in gravidanza solamente.

Qui ho trovato una nota molto interessante circa i geni dell’HLA: i geni HLA denominati IDDM1 e quelli della regione BNTR (non si capisce se dica davvero queste lettere e non riesco a verificare su Internet), che è contigua al gene dell’insulina detta IDDM2 ecco perché quando si eredita quel tipo di HLA è molto probabile che si erediti anche l’alterazione del gene dell’insulina che si trova in contiguità. Così vi ho dato nome e cognome e li potete anche dire ma non è assolutamente indispensabile. Ancora per quanto riguarda l’etiopatogenesi avevamo due correnti di ipotesi, che poi sono state date entrambe valide, la cosiddetta

ipotesi centrale pancreatica e quella periferica o extrapancreatica e allora possiamo avere:

• un difetto del glicorecettore della cellula beta insulare, se questo è alterato la cellula Beta non può rispondere e questa è una malattia ereditaria a tutti gli effetti, poi abbiamo i fattori antagonisti ed inibitori;

• i vari ormoni di per sé non determinano il diabete però in caso di predisposizione possono entrare come fattore esterno non all’organismo ma alla cellula Beta del pancreas;

• fattori plasmatici come la sinalbumina di Vallans Owen (l’ho scritto come il prof lo ha pronunciato), l’insulina coniugata ad alto peso molecolare e la proinsulina che hanno effetto inibente in quanto competono per i recettori dell’insulina normale, competono, li bloccano e quindi impediscono l’azione insulinica;

• le forme di insulina circolante che sono molto importanti perché dovremmo avere in circolo l’insulina libera e quella coniugata, dall’attività biologica diversa, se la dinamica è alterata e prevale quella meno attiva avremo la diminuzione dell’attività dell’insulina;

• anomalie della molecola dell’insulina che sono ereditarie, anticorpi antinsulina e anticellula-beta e qua ritorniamo su quelle forme a base autoimmune;

• ridotta sensibilità negli organi bersaglio all’ormone per alterazione strutturale primitiva della membrana basale;

• iposecrezione dell’ormone perché una delle vie

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metaboliche di sintesi dell’ormone è alterata.

Ovviamente quando la malattia arriva negli stadi terminali si ha il coma, si hanno i comi diabetici:

• coma chetoacidosico che si ha quando il glucosio non può essere utilizzato dalle cellule perché non entra nelle cellule e ovviamente si ha la formazione dei corpi chetonici, i quali in eccesso abbassano il pH ematico anche di poco, ma il cervello è particolarmente sensibile a queste variazioni e quindi si ha il coma; coma chetoacidosico che si ha quindi solo negli individui in cui si ha l’impossibilità del glucosio di entrare nelle cellule;

• coma iperosmolare che si verifica solo quando la glicemia arriva a valori molto molto alti,

in questo caso succede che il glucosio per azione di massa riesce a entrare nelle cellule anche se i recettori sono alterati e quindi non si ha formazione di corpi chetonici, però l’eccesso di glucosio in circolo attira acqua dalle cellule e qual è la parte di organismo che non può sopportare la perdita di liquidi neanche minimi? Le cellule cerebrali e quindi si ha il coma iperosmolare;

• coma iperlatticidemico o acidosico senza acidosi, questo si verifica soltanto nel paziente diabetico in cui si venga a creare la situazione ipossica a livello epatico, renale e splenico che ostacola la conversione dell’acido lattico quindi rimangono concentrazioni elevate di acido lattico tali da abbassare il pH.

Marta Catalfamo

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