BUDESONIDE NELLA BUDESONIDE NELLA MALATTIA DI CROHNMALATTIA DI CROHN

M. AstegianoM. AstegianoCentro di Diagnosi e Cura delle Malattie Centro di Diagnosi e Cura delle Malattie

dell’Intestinodell’IntestinoOspedale Ospedale Molinette Molinette -- TorinoTorino

Saint Vincent, 23 Settembre 2005

TERAPIA MEDICA DELLE TERAPIA MEDICA DELLE IBDIBD

• Guarigione dell’attacco grave e/o rapido miglioramento con un efficace controllo dei sintomi • Guarigione della mucosa • Prevenzione della riacutizzazione o della recidiva post-operatoria• Guarigione e prevenzione delle complicanze• Migliorare la qualità della vita• Riconoscimento dell’insuccesso e valutazione del giusto timing all’indicazione chirurgica

MALATTIA DI CROHNMALATTIA DI CROHNTERAPIA: PARAMETRI UTILITERAPIA: PARAMETRI UTILI

• Localizzazione• Estensione • Attività di malattia• Comportamento • Presenza delle complicanze• Risposta ai precedenti trattamenti• Sicurezza e tollerabilità dei farmaci

MALATTIA DI CROHN MALATTIA DI CROHN GRAVEGRAVE

Steroidi /TPN

risposta non risposta antiTNF

Steroidi a scalaredieta normale

AZA/6MP chirurgia

risposta

AZA/6MP per 4-5 anni metotrexate

non risposta

Effetti collaterali della terapia steroidea convenzionale a

medio-lungo termine:• Osteoporosi, necrosi ossea asettica• Diabete• Ipertensione• Cataratta• Miopatia• Acne• Irsutismo• Psicosi

TERAPIA STEROIDEA TERAPIA STEROIDEA LIMITILIMITI

• effetto anti-infiammatorio transitorio

• steroido-dipendenza, recidiva della malattia con la riduzione e la sospensione della terapia steroidea

• steroido-resistenza, necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto

CORTICOSTEROIDE SISTEMICOCORTICOSTEROIDE SISTEMICO ::METABOLISMOMETABOLISMO

• Somministrazione: parenterale, orale e topica

• Totale assorbimento sistemico• Azione antinfiammatoria sistemica• Inibizione dell’ asse ipotalamo-ipofisi-

surrene • Effetti sistemici indesiderati

TERAPIA STEROIDEATERAPIA STEROIDEA

• Solo nelle fasi acute delle IBD

• Nelle complicanze delle IBD

• Brevi periodi

• A scalare

NUOVI CORTICOSTEROIDINUOVI CORTICOSTEROIDI

•• Budesonide Budesonide

•• Beclometasone dipropionatoBeclometasone dipropionato• Fluticasone

• Prendisolone metasulfabenzoato

• Flunisolide

• Tixocortolo pivalato

CORTICOSTEROIDE CORTICOSTEROIDE ORALE TOPICO:ORALE TOPICO:METABOLISMOMETABOLISMO

• Somministrazione: orale e topica• Rapida attivazione nella cellula bersaglio• Azione antinfiammatoria locale• Scarso assorbimento sistemico:

– Elevato first pass epatico– Rapida metabolizzazione plasmatica

• Scarsi effetti sistemici indesiderati

EntocirEntocir Capsules Capsules Release and AbsorptionRelease and Absorption

Budesonide vs placebo inBudesonide vs placebo inactiveactive CD: doseCD: dose--rangerange studystudy

• 258 patients• Ileo-colic mild to moderately active CD• Randomized, double-blind multicenter

trial• Treatment: Budesonide 3, 9, 15mg/daily

or placebo for 8 weeks• Outcome: Clinical remission (CDAI <

150)Greenberg GR, NEJM 1994

Budesonide vs placebo in Budesonide vs placebo in activeactive CD: doseCD: dose--rangerange studystudy

0

10

20

30

40

50

60

budesonide 3mg budesonide 9mg budesonide 15mg placebo

2 wks 4 wks 8 wks

% o

fpat

ient

s in

rem

issi

on

GreenbergGR, NEJM 1994

M di Crohn ileo o ileoM di Crohn ileo o ileo--cieco attiva: cieco attiva: budesonide budesonide vs prednisolonevs prednisolone

• 176 pazienti• 88 pazienti: budesonide 9 mg x 8

settimane 6 mg per 2 settimane• 88 pazienti: prednisolone 40 mg x 2

settimane scalare di 5 mg ogni settimana

• 10° settimana:– Budesonide remissione 53%– Prednisolone remissione 66%

Rutgeerts, NEJM 1994

Malattia di Crohn Malattia di Crohn lievelieve--moderatamoderata

16 settimane:

Budesonide 9 mg vs 5ASA 4 g più efficace

nell’indurre remissione e nel migliorare

qualità di vita

Thomsen, NEJM 1998

Budesonide 9mg/Budesonide 9mg/dailydaily vs vs mesalamine 4g/mesalamine 4g/dailydaily in in active active CDCD

0

20

40

60

80

8 weeks 12 weeks 16 weeks

Budesonide 9mg Mesalamine 4g

% o

fpat

ient

sin

rem

issi

on

Thomsen O, NEJM 1998

P= 0.001 P= 0.004 P< 0.001

Budesonide vs prednisolone inBudesonide vs prednisolone inactiveactive CD: doseCD: dose--rangerange studystudy

• N= 178 patients• Ileo-colic mild to moderately active CD• Randomized, double-blind multicenter

trial• Treatment: Budesonide 9mg/o.d. or

4,5mg/b.i.d. or prednisolone 40mg for 8 wks

• Outcome: Clinical remission (CDAI < 150)

Campieri M, Gut 1997

Budesonide once Budesonide once dailydaily vs vs budesonide budesonide twice dailytwice daily vs vs prednisolone in prednisolone in active active CDCD

0

20

40

60

80

2weeks 4weeks 8weeks

Budesonide 9mg Budesonide 4,5mgb.i.d. Prednisolone 40mg

% o

fpat

ient

sin

rem

issi

on

Campieri M, Gut 1997

BUDESONIDE E BUDESONIDE E CORTISOLEMIACORTISOLEMIA

→Studio randomizzato in doppio cieco su 178 pazienti con diagnosi di m. di Crohn in fase attiva (CDAI ≥ 200) di cui 58 trattati con budesonide 9 mg/die in unica somministrazione e 58 trattati con prednisolone (i rimanenti erano trattati con budesonide 4.5 mg x 2).

→Alla 12° settimana solo il 36% dei pazienti trattati con budesonide presentavano livelli di cortisolemia al di sotto dei limiti normali di riferimento contro il 76% dei pazienti trattati con prednisolone (p < 0,0001)

Campieri M. Gut 1997; 41:209-214

SwitchSwitch da prednisolone ada prednisolone abudesonidebudesonide::

• 120 pazienti steroido-dipendenti con CD in remissione

• Prednisolone a scalare fino alla sospensione in 4-10 settimane

• Switch a budesonide 6 mg/die o placebo per 12 settimaneRiduzione effetti collaterali del 50% in entrambi i gruppiA 13 settimane da stop prednisolone recidiva gruppo budesonide 32% vs 65% gruppo placebo

Cortot, Gut 2001

Passaggio dal mantenimento con Passaggio dal mantenimento con steroidi sistemici a steroidi sistemici a budesonidebudesonideBudesonide alla dose di 6 mg/die può essere proposto come alternativa agli steroidi sistemici, in attesa che inizi a manifestarsi l’efficacia della terapia immunosoppressiva (3-6 mesi) o per quei pazienti nei quali quest’ultima sia controindicata.

Cortot A., Gut 2001; 48: 186-190

Budesonide Budesonide vs 5ASA nel vs 5ASA nel mantenimento della remissione mantenimento della remissione in pazienti in pazienti steroidosteroido--dipendentidipendenti:• 75 pazienti con CD steroido-dipendente

in remissione• Recidiva a 1 anno: budesonide 55% vs

5ASA 82%• Pz con budesonide rimangono più a lungo

in remissione (241 ± 114 gg vs 147 ± 117 gg)

• Pz con budesonide: migliore qualità di vita

Mantzaris, J Clin Gastroenterol Hepatol, 2003

Budesonide vs placebo in Budesonide vs placebo in maintenance maintenance of of remission remission in CDin CD

• N= 176 patients• Ileo-colic quiescent CD• Randomized, double-blind multicenter

trial• Treatment: Budesonide 6, 3mg/daily or

placebo for 12 months• Outcome: Clinical remission (CDAI <

150) and time to relapse

Lofberg R, Gut 1996

MaintenanceMaintenance of of remissionremission after after steroidssteroids treatment in CDtreatment in CD

0

20

40

60

80

3 months 12 months

Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo

Clin

ical

rela

pse

(%)

Lofberg R, Gut 1996

MaintenanceMaintenance ofof remissionremission afteraftersteroidssteroids treatment in CDtreatment in CD

0

50

100

150

200

250

300

Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo

Day

s

Time-to-relapse

p= 0.021

Lofberg R, Gut 1996

TERAPIA DI MANTENIMENTO TERAPIA DI MANTENIMENTO NELLA M. DI CROHNNELLA M. DI CROHN

→Analisi di 4 studi indipendenti, randomizzati in doppio cieco vs placebo, della durata di 1 anno, condotti su un totale di 380 pazienti con somministrazione giornaliera di budesonide 6 mg

→La durata mediana della remissione è stata di 268 giorni contro i 154 gg del placebo (p < 0,0024)

→A 3 e 6 mesi la differenza nelle percentuali dei pazienti in recidiva è risultata statisticamente significativa (p < 0,05)

Lofberg R., Gut 2003; 52 (suppl IV): A-213

TERAPIA DI MANTENIMENTO NELLA M. DI CROHN

→ A 1 anno, le percentuali di pazienti con cortisolemia basale nella norma erano del 73% nel gruppo trattato con budesonide e del 90% nel gruppo placebo e le percentuali di pazienti con normale risposta della cortisolemia dopo stimolo con ACTH erano dell’83% nel gruppo budesonide e del 90% nel gruppo placebo)

Lofberg R., Gut 2003; 52 (suppl IV): A-213

Budesonide vs placebo in Budesonide vs placebo in prevention prevention of postof post--operativeoperative

relapserelapse129 patients

• Surgical induced remission CD• Randomized, double-blind multicenter

trial• Treatment: Budesonide 6mg/daily or

placebo for 12 months• Outcome: Endoscopic relapse after 3

and 12 monthsHellers G, Gastroenterology 1999

PostPost--surgicalsurgical endoscopic endoscopic relapserelapse in CDin CD

0

1020

30

40

5060

70

13 wks 52 wks 13 wks 52 wks

Budesonide 6mg placebo

Rel

apse

(%)

Terminal ileum Anastomosis

Hellers G, Gastroenterology 1999

PostPost--surgicalsurgical endoscopicendoscopicrelapserelapse in CDin CD

0

20

40

60

80

13 wks 52 wks

Budesonide 6mg placebo

Patie

ntsi

n re

mis

sion

(%)

P=0.047

Hellers G, Gastroenterology 1999

CONCLUSIONI ICONCLUSIONI I

La budesonide rappresenta la terapia di I° scelta nella malattia di Crohn lieve-moderata:

→Nell’induzione della remissione:Stessa efficacia degli steroidi tradizionali con ridotti effetti sistemici

Efficacia superiore alla mesalazina

Campieri M. Gut 1997; 41:209-214

Thomsen OØ., N Engl J Med 1998; 339: 370-74

CONCLUSIONI IICONCLUSIONI II

→Nella terapia di mantenimentoDurata della remissione significativamente superiore al placebo, con tasso di recidive inferiore

Buona conservazione della massa ossea rispetto agli steroidi sistemici a parità di efficacia terapeutica

Lofberg R., Gut 2003

Stockbrügger RW, Gastroenterology 2003

CONCLUSIONI IIICONCLUSIONI III→Utilizzabile nel passaggio del

mantenimento con steroidi sistemici a budesonide:

La sospensione dello steroide sistemico con switch a budesonide mantiene la remissione in proporzioni significativamente superiori al placebo

Efficacia superiore alla mesalazina nella steroido-dipendenza, non trattabile con immunosoppressori

Cortot A., Gut 2001

Mantzaris GJ., Clin Gastroenterol Hepatol 2003

La nostra La nostra esperienzaesperienza

MATERIALI E METODI 1MATERIALI E METODI 134 pazienti affetti da m. di Crohn dell’ileo o ileo-colon dx

- 19 M (56%); età media 46 anni (18-54) - 18 pz con attività lieve-moderata- 16 pz in remissione- durata media di malattia: 11 anni (1-26)- 21 fumatori (62%)- 17 pz: localizzazione ileo (50%)- 30 pz atteggiamento infiammatorio (91%)- 9 pz: patologia perianale (26.5%)- 20 pz: pregressa resezione ileo colon destro (56%)

MATERIALI E METODI 2MATERIALI E METODI 2Budesonide compresse 3 mg 3 cp/die per 3 mesi e

2 cp per ulteriori 3 mesi in CD lieve-moderatoBudesonide 3 mg 2 cp/die per 6 mesi in CD in

remissione

Attività di malattia (CDAI e test ematochimici di laboratorio) valutati al tempo 0 (visita 1) a 3 mesi (visita 2) e a 6 mesi (visita 3)

Remissione: CDAI<150 o diminuito di almeno 70 punti

RISULTATI 1RISULTATI 118 pazienti presentavano una malattia

clinicamente attiva all’inizio dello studio: remissione nel 66% dei pazienti.

161.7140.4229.7CDAI

Visita 3

Visita 2

Visita 1

P 0.012P 0.012

RISULTATI 2RISULTATI 2

12/16 pazienti mantengono la remissione a

distanza di 6 mesi dall’inizio della terapia.

CONCLUSIONI 1CONCLUSIONI 1

La terapia con budesonide compresse appare in grado di indurre la remissione nel 66% dei pazienti con malattia di Crohn lieve-moderata dell’ileo e/o del colon destro.

Le donne non fumatrici presentano la migliore risposta alla terapia.

CONCLUSIONI 2CONCLUSIONI 2

La budesonide è in grado di mantenere

lo stato di remissione nel 75% dei

pazienti affetti da malattia di Crohn

dell’ileo e/o del colon destro a 6 mesi.

TERAPIA MEDICA IBDTERAPIA MEDICA IBDPaziente

MMG

Centro di diagnosi e cura IBD

Gestione multidisciplinare

CD E OSTEROPOROSICD E OSTEROPOROSI• 34 centri• 272 pazienti con CD ileo e/o colon destro

1. 181 pz per 2 aa steroidi

98 mai trattati con steroidi83 trattati con steroidi precedentemente

2. 90 pz corticodipendenti in remissione

budesonide

prednisolonecontinuativi

CD E OSTEROPOROSICD E OSTEROPOROSI

• Nessuna differenza neii 2 gruppi tra pazienti trattati con budesonide e prednisolone sulla densità ossea

• Solo pazienti steroido-naive trattati con budesonide hanno una minore diminuzione della densità ossea rispetto ai pazienti trattati con prednisolone

Matrix Study Group,

Clin J Gastroenterol Hepatol 2005

Budesonide vs placebo in Budesonide vs placebo in inactiveinactive CD: doseCD: dose--rangerange studystudy• N= 105 patients• Ileo-colic quiescent CD• Randomized, double-blind multicenter

trial• Treatment: Budesonide 3, 6mg/daily or

placebo for 12 months• Outcome: Clinical remission (CDAI <

150) and time to relapse

Greenberg GR, Gastroenterology 1996

MaintenanceMaintenance ofof remissionremission afteraftersteroidssteroids treatment in CDtreatment in CD

0

20

40

60

80

Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo

Clin

ical

rela

pse

(%)

Relapse at the end of the studyGreenberg GR, Gastroenterology 1996

MaintenanceMaintenance ofof remissionremission afteraftersteroidssteroids treatment in CDtreatment in CD

0

50

100

150

200

Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo

Day

s

Time-to-relapse

p= 0.027

Greenberg GR, Gastroenterology 1996

Budesonide 3 or 6mg vs placebo Budesonide 3 or 6mg vs placebo in in maintenance maintenance of of remissionremission75 patients

• Ileo-colic quiescent CD (CDAI <150) after 12 wks of treatment with prednisolone or budesonide

• Randomized, double-blind multicenter trial• Treatment: Budesonide 3, 6 mg/daily or

placebo for 12 months• Outcome: Clinical relapse (CDAI > 150 or an

increase of at least 60 units from entry)

Ferguson A, Aliment Pharmacol Ther 1998

MaintenanceMaintenance ofof remissionremission afteraftersteroidssteroids treatment in CDtreatment in CD

0

20

40

60

80

Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo

Clin

ical

rela

pse

(%)

Ferguson A, Aliment Pharmacol Ther 1998

MaintenanceMaintenance ofof remissionremission afteraftersteroidssteroids treatment in CDtreatment in CD

0

100

200

300

400

Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo

Day

s

Time-to-relapse

p= NS

Ferguson A, Aliment Pharmacol Ther 1998