Bollettino n 2 · 2012-06-04 · ai più anziani di noi che con piacere mettiamo in discussione ......

Bollettino n° 144/maggio 2012

Aggiornamenti in epilettologia 2011

n° 144

Atti del 34° Congresso NazionaleCatania, 5-7 aprile 2011

Proceedings of the 34th National CongressCatania, 5-7 April 2011

Bollettino Lega Italianacontro l’Epilessia

RESPONSABILE

Roberto Michelucci

DIRETTORE EDITORIALE

Maria Paola Canevini

Via A. Di Rudinì, 820142 MilanoTel. 02 81844201Fax 02 50323159E-mail: [email protected]

COMITATO SCIENTIFICO

Francesca BeccariaAntonio GambardellaOriano MecarelliDario PrunaGuido RubboliLaura Tassi

REDAZIONE

[email protected]

Lega Italiana contro l’EpilessiaMaggio 2012 – Bollettino n° 144Autorizzazione del tribunale di Milano n°196 dell’1-5-73

ASSOCIATO UNIONE DELLA STAMPAPERIODICA ITALIANA

BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144

Presentazione

Cari Colleghi,

con vero piacere introduco il volume degli atti del 34° Congresso LICE tenutosi a Catanianell’aprile dello scorso anno.È stato un congresso più breve e sintetico, con un solo tema programmato oltre al giorno dedicatoalle comunicazioni e contributi a tema libero. Il numero di partecipanti è andato oltre le aspettativee si è voluto salvaguardare il fattore aggiunto dei giovani che appartengono alle nostre scuole e cherappresentano l’investimento più significativo e proficuo per la continuazione dell’epilettologia italiana.Sono stati seguiti con particolare attenzione tutti gli eventi scientifici, dai due simposi satellite allo svolgersi del continuum di aspetti clinici, neurofisiologici e terapeutici sullo stato di male nonconvulsivo, alla partecipazione corale dei gruppi itineranti nella discussione dei contributi a tema e a tema libero che rappresentano il cuore dei nostri congressi per la vivacità ed attualità delle propostescientifiche. Il volume degli atti riguarda in particolare questa specifica disamina di contributi, dalle speculazioni scientifiche delle scienze di base anatomiche biochimiche e farmacologiche, alle casistiche cliniche valutate in termini sia trasversali che longitudinalmente, con il nuovo proporsi alla ribalta del più giovane che inizia ad alimentare le problematiche epilettologiche ai più anziani di noi che con piacere mettiamo in discussione certezze precedenti per avvinarci ad altre ipotesi. Questi atti documentano e rappresentano la tipica vivacità intellettuale dei nostri centri,delle diverse scuole sparse sul territorio e le peculiarità delle diverse branche di pertinenza che identificanouna specifica sintonia nella diversità di vedute di neurologi, neuropsichiatri infantili, neurochirurghi,psichiatri e psicologi. Il tema sullo stato non convulsivo ha riscosso particolari consensi ed acceso varidibattiti per l’attualità dell’argomento e per i molteplici risvolti clinico-terapeutici ed anche su taleargomento vi sono stati significativi contributi scientifici. Con la speranza che il volume oltre che per la valenza scientifica faccia ben ricordare l’esperienza del soggiorno a Catania con una maggiore conoscenza del suo Etna e del suo barocco.

Cordialmente Roberto Biondi

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AbbreviazioniAbbreviazioni generiche

Anni aaAutori AACrisi tonico-cloniche generalizzate CTCGDestra dxDipartimento d’emergenza e accettazione DEADue volte al giorno (bis in die) b.i.d.Elettroencefalogramma EEGEpilessia a tipo di mioclonie palpebralicon assenze EMAEpilessia benigna con punte centro temporali BECTSEpilessia con punte-onda continuedurante il sonno lento ESESEpilessia del lobo frontale ELFEpilessia del lobo temporale ELTEpilessia mioclonica giovanile EMGEsame obiettivo neurologico EONFarmaci antiepilettici FAEFemmina FFigura Fig.Iperpnea HPNMaschio MMesi mParalisi cerebrale infantile PCIPaziente pzPer via endovenosa evPiccolo male assenza PMA

Polipunte-onda PPOPronto soccorso PSPunta/punte-onda POPunte/punta PQuoziente Intellettivo QIRisonanza magnetica RMScariche epilettiformi periodiche lateralizzate PLEDsSclerosi multipla SMSindrome S.Sinistra sxSistema sanitario nazionale SSNSpasmi infantili SIStato di punta onda continua nel sonno POCSStato epilettico SEStato epilettico convulsivo SECStato epilettico non convulsivo SENCStimolazione Luminosa Intermittente SLITabella Tab.Tomografia computerizzata TCTomografia computerizzata ad emissionedi fotoni singoli SPECTTomografia computerizzata ad emissionedi positroni PETTre volte al giorno (ter in die) t.i.d.Unità di terapia intensiva UTI

Abbreviazioni terapie anti-epilettiche

ACTH ACTH o altri cortisonici AZMAcetazolamideBDZ BenzodiazepineCBZ Carbamazepina CLB Clobazam CZP Clonazepam DZP Diazepam ESM Etosuccimide FLB Felbamato GBP Gabapentin GVGVigabatrin LEV Levetiracetam

LTG Lamotrigina NZP Nitrazepam OXC Oxcarbazepina PB Fenobarbital PHT Fenitoina PRG Pregabalin PRM Primidone TGBTiagabinaTPM Topiramato VPAValproatoZNS Zonisamide

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IndiceAtti del 34° Congresso Nazionale

Comunicazioni orali

CLINICA ADULTIL’esperienza emozionale in pazienti con epilessia temporale mesiale 11Emotional experience in mesial temporal lobe epilepsy patientsA. Bonora, F. Benuzzi, S. Tocchini, G. Monti, L. Mirandola, M. Pugnaghi, P. Nichelli, S. Meletti

Sudep: la familiarità per cardiopatia è un fattore predittivo? 14SUDEP: is family history of cardiopathy predictive?G. Pontrelli, T. Francavilla, P. Striano, M. Ladogana, N. Pietrafusa, G. Boero, C. A. Tassinari, P. Lamberti, A. La Neve

Morte improvvisa per infarto miocardico dopo crisi epilettica in paziente 18con encefalite limbica: risultati autopticiSudep after epileptic seizure in limbic encephalitiscaused by acute myocardial ischemia: autopsy resultsR. Rizzi, R. Zucco, A. Bernardi, E. Ghidoni, N. Marcello, G. De Berti, M. Ragazzi, G. Gardini, P. Parchi

Variante atonica del mioclono di Fejerman: 24una rara forma di MPNE pericolosamente inquadrata come epilessiaAtonia or negative myoclonus: a rare nonepileptic paroxysmal motor movementdangerously diagnosed as epilepsyB. Frassine, F. Beccaria, S. Cagdas, A. Montagnini, C. Peruzzi, G. Capovilla

Esiti a lungo termine dell’epilessia assenze con esordio nei primi tre anni di vita 26Long term outcome of early onset absence epilepsyS. Matricardi, C. Olivieri, A. Verrotti, S. Agostinelli, G. Coppola, P. Parisi, S. Grosso, A. Spalice, N. Zamponi, E. Franzoni, P. Iannetti, F. Chiarelli, P. Curatolo

Esordio di crisi epilettiche in soggetto con deficit di succinico semialdeide deidrogenasi: 30evoluzione naturale della malattia o effetto di un’encefalopatia acuta?Seizures’ onset in patient with succinic – semialdehyde dehydrogenase deficiency:natural history of disease or effect of acute encephalopaty?E. Vanadia, R. Pitino, P. Glorioso, E. Trapolino, D. Buffa, F. Vanadia

Livello di occupazione lavorativa in pazienti affetti da epilessia 35seguiti presso un centro di terzo livelloEmployment rate in patients with epilepsy followed by a tertiary epilepsy centreG. Boero, G. Pontrelli, T. Francavilla, M. Ladogana, N. Pietrafusa, V. Durante V., P. Lamberti,M. Bitetto, P. Mogavero, A. Di Gennaro, A. La Neve

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Movimenti periodici agli arti inferiori durante sonno (PLMs) ed epilessia: 38associazione o comorbidità?Periodic Leg Movements During Sleep (PLMs)and Epilepsy: association or comorbidity?I. Pappalardo, V. Sofia, G. Vitale, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, L. Giuliano, C. Sueri, M. Zappia

Diagnosi differenziale degli episodi notturni di sonnambulismo “complesso” 43Differential diagnosis of “complex” sleep walking episodesR. Silvestri, I. Aricò, L. Campolo, G. Mento

Poster

LO STATO EPILETTICO NON CONVULSIVO (SENC)Possibile correlazione tra l’età d’esordio e lo stato di male autonomico 49nella sindrome di Panayiotopoulos: studio retrospettivo su una casistica di 36 pazientiPossible correlation between the age of onset and the autonomic condition of illnessin the Panayiotopoulos syndrome: a retrospective study of 36 patients’ case historiesM.E. Piras, G. Nieddu, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. Casellato

Sindrome di Landau-Kleffner: evoluzione clinica e 53neuropsicologica di due casi ad insorgenza in età scolareLandau-kleffner syndrome: clinical and neuropsychological descriptionof two cases with onset in school ageG.Prato, M.M. Mancardi, F. Battaglia, M.S. Vari, P. Striano, M. Pezzella, E. Veneselli, M.G. Baglietto

Stato non convulsivo focale in bambina affetta da epilessia temporale 56e disturbi psicocomportamentaliNon convulsive status epilepticus in a child with temporal lobe epilepsy and psychiatric disordersN. Zanotta, R. Epifanio, C. Zucca

Severa epilessia farmaco-resistente con crisi prolungate in paziente con duplicazione in 14q12 58Severe drug resistant epilepsy with prolonged seizures in a patient with duplication in 14q12F. Deleo, G. Didato, G. Battaglia, R. Spreafico, F. Villani

Stato di male non convulsivo in paziente con crisi 61fotosensitive autoindotte ed encefalopatia epiletticaNonconvulsive status epilepticus in a patient withself-induced seizures and epileptic encephalopathyL. Paziente, F. Caramella, A. D’Alia, F. Consolo, G. Santangelo, D. Pandolfo, F. Vanadia

Crisi epilettiche focali non convulsive di lunga durata durante 64disassuefazione farmacologica per dipendenza cronica da BDZFocal non-convulsive seizures during detoxification for benzodiazepine abuseF. Brigo, A. Albiero, M. Storti, F. Lugoboni, A. Fiaschi, L.G. Bongiovanni

l’EEG nello stato epilettico non convulsivo in unità di terapia intensiva 67Eeg in nonconvulsive status epilepticus on the intensive care unitG. De Maria, G. Perone, B. Guarneri, L. Antonini

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INDICE

SIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal Discharges): 71un pattern EEG controverso. Descrizione di un casoSIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal Discharges): a controversial EEG pattern. A case reportE. Fallica, C. Tamborino, V. Govoni, E. Cesnik, F. Preda, A. Pacia, VC. Monetti

Stato di male epilettico non convulsivo sintomatico di encefalopatia posteriore reversibile 76Non convulsive status epilepcticus symptomatic of posterior reversible encephalopathy syndromeA. La Licata, F. Pizzo, B. Chiocchetti, F. Pescini, D. Gadda, E. Rosati, M. Paganini

Epilessie farmaco-resistenti in pazienti con prima crisi in adolescenza 79o in età adulta: uno studio prospettico di coorteDrug-resistant epilepsy after a first unprovoked seizurein adolescence and adulthood: a prospective cohort studyG. Monti, G. Giovannini, M. Pugnaghi, L. Mirandola, P. Nichelli, S. Meletti

Stato di male non convulsivo a ricorrenza settimanale: caso clinico 82Weekly recurring non convulsive status epilepticus: a clinical caseL. Giuliano, V. Sofia, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, A. Garifoli, A. Di Stefano, R. Biondi, M. Zappia

Afasia prolungata: descrizione di un caso clinico 86Prolonged aphasia: a case reportF. Pizzo, E. Rosati, B. Chiocchetti, A. La Licata, M. Moretti, S. Chiti, F. Pescini, M. Paganini

L’emicrania come unico sintomo di uno stato di male epilettico non convulsivo 90Migraine as symptom of nonconvulsive status epilepticusV. Belcastro, P. Striano, M. Arnaboldi, K. Parpaiola, P. Parisi

CLINICA ADULTICrisi epilettiche e psicosi indotte dall’associazione di gamma-idrossibutirrato 92(GHB) ed acido valproicoGamma-hydroxybutyric acid - induced psychosis and seizuresM. Saladini, V. Manfioli, A. Cagnin

Cardiomiopatia Takotsubo indotta da crisi epilettica. Descrizione di un caso 95Takotsubo cardiomyopathy induced by partial seizure. Case reportP. Benna, E. Montalenti, R. Colonna

Epilessia generalizzata sintomatica in due fratelli con fenotipo Bardet-Biedl-like 97Symptomatic generalized epilepsy in two brothers with phenotype Bardet-Biedl syndrome-likeC. Ciampa, A. Coppola, L. Del Gaudio, L. Santulli, M. Pezzella, F. Zara, P. Striano, S. Striano

Peri-ictal drinking water: descrizione di due casi 101Peri-ictal drinking water: description of two casesV. Durante, A. La Neve, T. Francavilla, G. Pontrelli, N. Pietrafusa, S. Internò, A. Tinelli, M. Prontera, V. Internò, G. Boero

Caratteristiche neuropsichiatriche dei pazienti con crisi autoindotte da stimoli visivi 104Neuropsychiatric features in patients withvisually self-induced seizuresA.M. Bonanni, L. Nunziata, A. Mittica, M. Brinciotti, M. Matricardi

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INDICE

La gestione delle emozioni dei soggetti con epilessia 107The emotions management of patients with epilepsyG. Gangemi, L. Messina, I. Pappalardo, C. Sueri, L. Giuliano, A. Garifoli, G. Lo Castro, V. Sofia

Conoscenza, false credenze e pregiudizi riguardo l’epilessia 110in un campione di popolazione giovanileKnowledge, misconceptions and prejudices concerning epilepsy in a high school students sampleS.Tonini, P.G. Garofalo, C. Durisotti, E. Marotti

Alterazioni parossistiche EEG e disturbo misto del linguaggio. Descrizione di un caso clinico 119EEG Paroxysmal alterations and mixed speech and language disorder. Description of a clinical caseC. Impallomeni, A. Saporito, G. Burrascano, A. Guarnera, N. Alosi, M.G. Figura, G. Tortorella

Studio video-poligrafico nella sindrome delle assenze con mioclonie periorali 122Ictal video-polygraphic features of perioral myoclonia with absencesM. Trivisano, G. d’Orsi, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, V. Demaio, L.M. Specchio

Studio pilota “placebo-controlled” e “cross-over” per valutare sicurezza 125ed efficacia della alfa-lattoalbumina in pazienti con mioclono cronicoA pilot randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trialof the whey protein alfa-lactoalbumin in chronic cortical myoclonusM. Pezzella, L. Errichiello, L. Santulli, G. Giudizioso, A. Ferrari, G. Prato, S. Vari, M. M. Mancardi, M.G. Baglietto, S. Striano, P. Mainardi, P. Striano

Efficacia delle lenti Z1 blu cobalto sulla risposta fotoparossistica 128di 3° e 4° grado: casistica di 66 pazientiEfficacy of the cobalt blue Z1 lenses on the 3rd and 4th gradephotoparoxysmal response: case study of 66 patients G. Nieddu, M.E. Piras, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. Casellato

Sindromi epilettiche e crisi riflesse da stimoli visivi 133Epileptic syndromes and visually induced reflex seizuresL. Nunziata, A. M. Bonanni, M. Brinciotti, A. Mittica, M. Matricardi

Ciliopatia come ipotesi etiopatogenetica di “lissencefalia”: descrizione di un caso clinico 137Ciliopathy as etiopathogenetic hypothesis of “lissencephaly”: description of a clinical caseB. Salis, M.E. Piras, G. Nieddu, D.M. Simula, M. Pezzella, P. Striano, M.Tondi, S. Casellato

Assenze tipiche e crisi focali: un continuum? 142Un caso di epilessia-assenza associata a crisi parziali sempliciTypical absence seizures and focal seizures: a continuum? A case of childhood absence epilepsy associated with simple partial seizuresD. Serino, G. Mazzotta

Malrotazione dell’ippocampo: presentazione di un caso di difficile inquadramento 145Hippocampal malrotation (HIMAL): presentation of an unclear caseL. Siri, A. Cohen, P. Tortori Donati, R. Gaggero

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INDICE

Difficoltà di inquadramento sindromico di una epilessia focale 149non sintomatica con punte-onda occipitaliNon symptomatic focal epilepsy with occipital spikes and waves:troubles in syndromic classificationS. Conti, M. Santucci, A. Posar, L. Alvisi, P. Tinuper

Epilessia parziale sintomatica e patologia vascolare acuta: 154descrizione di una casistica in età pediatricaPartial symptomatic epilepsy and acute vascular disease: a pediatric seriesR.Vittorini, C. Davico, F. Torta, M. Valerio, E. Rainò, B. Bassi, M. Agostini, P. Saracco, G. Capizzi

GENETICA - MDB - MALFORMAZIONI - NEUROFISIOLOGIA - SONNO

Encefalopatia epilettica da duplicazione 17p11.2: due pazienti con variante 160della sindrome di Potocki-Lupski o una nuova entità sindromica?Epileptic encephalopathy with 17p11.2 duplication: two patients with a variantof Potocki-Lupski syndrome or a new clinical entity?M. Asunis, A. Nucaro, F. Madeddu, M. C. Serci, C. Cianchetti, D. Pruna

Sindrome da delezione del 22q13.3: un caso associato ad epilessia farmacoresistente 16422q13.3 deletion syndrome: a case with severe phenotype and drug-resistant epilepsyS. Cappanera, C. Passamonti, E. Cesaroni, N. Zamponi

Soglia epilettogena e leptina nei ratti Wistar in dieta chetogena 166Seizure threshold and leptin in Wistar rats in the ketogenic dietA. D’Aniello, D. Fortunato, T. Messana, C.D. Rippa, A. Pascotto, G. Coppola

“Tripla corteccia” e agenesia del corpo calloso 171associate a delezione del cromosoma Xq22.3“Triple cortex” and corpus callosum agenesisassociated with a deletion on chromosome Xq22.3J. Galli, L. Pinelli, P. Accorsi, P. Finelli, A. Tiberti, L. Tassi, L. Giordano

Epilessia generalizzata idiopatica con stati di male mioclonici palpebrali 173e duplicazione 7q31 coinvolgente kcnd2Idiopathic generalized epilepsy with eyelid myoclonic statusand 7q31 duplication involving kcnd2 geneL. Santulli, A. Coppola, M. Pezzella, R. Paravidino, L. Del Gaudio, C. Ciampa, S. Striano, F. Zara, P. Striano

Cromosoma 17 ad anello ed epilessia: report di due fratelli con fenotipo clinico discordante 176Ring chromosome 17 and epilepsy: report of two brothers with different fenotypeC. Serpino, T. Francavilla, A. La Neve, M. Pezzella, N. Pietrafusa, V. Durante, G. Pontrelli,

T. Lisi, M. Ladogana, P. Lamberti, G. Boero, P. Striano

Mutazione gene ATRX causa di ritardo mentale ed epilessia? Descrizione di due fratelli 179Is ATRX gene mutation a cause of mental retardation and epilepsy? Description of two brothersM.S. Vari, M.M. Mancardi, S. Janis, G. Prato, M. Di Rocco, M. Viri, E. Veneselli, A. Consales, F. Zara, M. Pezzella, P. Striano, M.G. Baglietto

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Analisi computerizzata dell’Eeg in pazienti affetti da epilessia correlata 181a neoplasia cerebrale in terapia in add-on con lacosamide: valutazione preliminareQuantitative Eeg in patients with brain tumor-related epilepsy treatedwith lacosamideas add-on: preliminary dataM. Maschio, M. Mingoia, L. Dinapoli, G. Petreri, F. Sperati, P. Muti

Disturbi respiratori nel sonno in pazienti pediatrici con encefalopatie epilettiche catastrofiche 183Sleep-related breathing disorders in children with catastrophic epileptic encephalopathyT. Messana, A.M. Gaeta, G. Fiorentino, A. D’Aniello, R.Santalucia, A. Torino, A. Montesanto, A. Verrotti, G. Coppola

Ruolo dell’EEG pre- e postprandiale nella diagnosi di Glut 1-ds 186The role of pre and post prandial EEG recordings in diagnosing Glut 1-dsC. Sueri, V. Sofia, I. Pappalardo, P. Magnano San Lio, S. Lo Fermo, C. Giliberto, R. Barone, M. Zappia

Disfunzioni sessuali, farmaci antiepilettici e profilo ormonale sierico 190negli uomini affetti da epilessiaSexual disfunctions, antiepileptic drugs, blood hormonal profile in epileptic menL. Urso, L. Zummo, D. Urso, C. Pavone, O. Daniele

TERAPIA FARMACOLOGICA

Lacosamide come antiepilettico in add-on in pazienti affetti 195da epilessia secondaria a tumore cerebraleAdd-on lacosamide in brain tumor-related epilepsy. Preliminary report: efficacy and tolerabilityL. Dinapoli, M. Maschio, M. Mingoia, F. Sperati, A. Fabi, A. Pace, Petreri G, P. Muti

Lacosamide: tollerabilità ed efficacia nelle prime esperienze di utilizzo nella pratica clinica 198Lacosamide: tolerability and efficacy in early experiences of use in clinical practiceM.S. Ferrara, G. d’Orsi, M. Trivisano, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, L. M. Specchio

Efficacia e tollerabilità a lungo termine della Rufinamide 202nelle encefalopatie epiletticheSafety and efficacy of Rufinamide in patients with epileptic encephalopathyand long-term follow-upF. Madeddu, M. Asunis, M. Celeste Serci, S. Cossu, D. Pruna

La dieta a basso indice glicemico (LGIT) in bambini e adolescenti 205con epilessia farmaco-resistente: prima esperienza italianaLow glycemic index diet (LGIT) in children and young adults with refractory epilepsy:first Italian experienceC.D. Rippa, A. D’Aniello, F. Di Pasquale, D. Fortunato, F. Operto, A. Pascotto, G. Coppola

Lacosamide orale in un caso di stato di male afasico 208con punta-onda continua dell’adultoOral Lacosamide as treatment option in a case of aphasic status epilepticuswith continuous spike-and-wave discharges of the adultL. Mirandola, G. Monti, A. Bonora, M. Pugnaghi, F. Benuzzi, G. Vinceti, M. Zucchelli, P. Nichelli, S. Meletti

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SummaryDefective social abilities have been observed in patientswith Mesial Temporal Lobe Epilepsy and HippocampalSclerosis (MTLE), particularly in facial expression recog-nition of negative emotions1-3. The aim of this study wasto test the existence of a supramodal system for recog-nizing signals of fundamental emotions and whetherthese abilities are linked to the experience of the sameemotions. A group of MTLE patients has performed twodifferent tasks: 1) emotions recognition from facial ex-pressions and prosody of five basic emotions (happiness,fear, disgust, anger and sadness); 2) evaluation of subjec-tive experience of emotions of fear, anger and disgust.The results show a significant correlation between facial

emotion and emotional prosody recognition tasks,whereas no correlation was found between subjectivemeasures of fear, anger, disgust and the recognition ofthese emotions in the visual and auditory domain.These preliminary data suggest the existence of asupramodal system for recognizing fundamental emo-tions and that the neuronal systems involved in therecognition of the visual and prosodic expression ofemotion may not be necessary for the subjective expe-rience.

Key words: temporal lobe epilepsy and hippocampalsclerosis, basic emotion, facial expression, prosody, emo-tional experience.

Introduzione L’Epilessia Temporo-Mesiale (ETM) con Sclerosi Ippo-campale può essere associata a significative alterazioni delleabilità di riconoscimento delle emozioni, sia quando essesiano comunicate attraverso l’espressione facciale1,2 che at-traverso la prosodia3. Data l’esiguità di dati disponibili inletteratura che descrivano l’esperienza emozionale in que-sti pazienti, il presente lavoro ha lo scopo di valutare inun gruppo di pazienti con ETM se le abilità di riconosci-mento delle emozioni abbiano substrati neuroanatomici

differenti rispetto a quelli implicati nell’esperienza sog-gettiva delle emozioni.

Materiali e metodiLo studio è stato condotto su due campioni di soggetti:35 pazienti (13 maschi e 22 femmine) affetti da EpilessiaTemporale Mesiale (di cui 31 con Sclerosi Ippocampale)ed un gruppo di controllo costituito da 16 soggetti (7 ma-schi e 9 femmine) privi di patologie neurologiche o psi-chiatriche. L’età media dei pazienti era di 47 anni (± 12

L’esperienza emozionale in pazienti con epilessia temporale mesiale

Emotional experience in mesial temporal lobeepilepsy patients

A. Bonora, F. Benuzzi, S. Tocchini, G. Monti, L. Mirandola, M. Pugnaghi, P. Nichelli, S. MelettiDipartimento Integrato di Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena

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Fig. 3 - Correlazione tra la percentuale di corretto riconoscimento della paura (sia dall’espressione facciale che dalla prosodia) e le risposte date dai soggetti al Novaco Anger Inventory

0

20

40

60

80

100

0 2010 30 40 50 60 70 80

R2 = 0,0278

90 100

RABBIA

% Riconoscimento

NA

I

Fig. 1 - Correlazione tra la percentuale di corretto riconoscimento della paura (sia dall’espressione facciale che dalla prosodia) e le risposte date dai soggetti all’Inventario delle Paure.

100

20

40

60

80

100

120

140

20 30 40 50 60 70 80

R2 = 0,002

90 100

PAURA

% Riconoscimento

IP-F

Fig. 2 - Correlazione tra la percentuale di corretto riconoscimento del disgusto (sia dall’espressione facciale che dalla prosodia) e le risposte date dai soggetti al Disgust Sensitivity Scale-Revised.

0

20

40

60

80

100

20 30 40 50 60 70 80

R2 = 0,1367

90 100

DISGUSTO

% Riconoscimento

DS-

R

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L’ESPERIENZA EMOZIONALE IN PAZIENTI CON EPILESSIA TEMPORALE MESIALE

d.s.), mentre quella dei soggetti di controllo era di 51 anni(±6 d.s.); la scolarità media dei pazienti era di 9 anni (± 3d.s.), mentre quella dei soggetti di controllo di 8 anni (±1d.s.). Ai soggetti sono stati somministrati test di controllo(il Beck Depression Inventory ed il Maudsley ObssessiveCompulsive Questionnaire) al fine di escludere una sin-tomatologia psichiatrica, responsabile secondo dati di let-teratura di un’alterazione nel riconoscimento delle espres-sioni di tristezza e del disgusto.I soggetti sono quindi stati sottoposti a due compiti di ri-conoscimento delle emozioni: dalle espressioni facciali edalla prosodia emozionale. Al soggetto era richiesto di ri-conoscere l’emozione, comunicata dal volto o dalla pro-sodia, scegliendo tra cinque etichette verbali che rappre-sentavano le cinque emozioni di base (felicità, tristezza,rabbia, paura, disgusto). È stata inoltre indagata l’esperienzaemozionale di tre emozioni di base (paura disgusto e rab-bia) attraverso la compilazione di questionari auto-som-ministrati specifici per ognuna delle tre emozioni indagate:rispettivamente l’Inventario delle Paure versione ridotta4,la Disgust Sensitivity Scale-Revised5 ed il Novaco AngerInventory6. Infine, ai soggetti è stato chiesto di compilareun questionario di valutazione del benessere soggettivo epsicosociale (Quality of Life in Epilepsy-31, versione 1.0).È stato quindi calcolato il punteggio di corretto ricono-scimento di ciascuna categoria emozionale nella modalitàvisiva ed uditiva nelle prove di riconoscimento. In seguito, la performance di riconoscimento di ogniemozione è stata correlata (Rho di Spearman) con il pun-teggio ottenuto alla scala che indaga l’esperienza della me-desima emozione (ex: riconoscimento della paura ed espe-rienza soggettiva della paura).

Infine, abbiamo analizzato la correlazione tra il punteggioQOLIE-31 e l’esperienza soggettiva di rabbia, paura e di-sgusto.

RisultatiI dati confermano nei pazienti la presenza di un deficit diriconoscimento delle emozioni negative sia dall’espressio-ne facciale che dalla prosodia ed una forte correlazionetra le percentuali di corretto riconoscimento ottenute aidue compiti (Rho Spearman p<0,05). Nessuna delle cor-relazioni calcolate tra la performance di corretto ricono-scimento delle emozioni ed i punteggi relativi l’esperienzaemozionale è risultata significativa (Fig. 1-3). Al contrario, è risultata significativa la correlazione tra lavalutazione soggettiva della qualità di vita e l’esperienzaemozionale di paura (p<0,05).

ConclusioniI risultati di questo studio hanno mostrato che in un grup-po di pazienti con Epilessia Temporale Mesiale e SclerosiIppocampale è presente una forte correlazione tra le abilitàdi riconoscimento delle emozioni dall’espressione del vol-to e dalla prosodia (modalità visiva e uditiva). Tuttavia, nonè evidente alcuna correlazione con l’esperienza soggettivadelle emozioni di paura, rabbia e disgusto ed il loro rico-noscimento. Questi dati preliminari suggeriscono: 1) l’esistenza di un sistema sopramodale per il riconosci-

mento delle emozioni negative fondamentali; 2) che i sistemi neuronali coinvolti nel riconoscimento

delle emozioni dall’espressione facciale e dalla prosodiapotrebbero non essere responsabili dell'esperienza sog-gettiva delle emozioni.

1 Meletti S, Benuzzi F, Rubboli G, et al. Impaired facial emotionrecognition in early-onset right mesial temporal lobe epilepsy.Neurology 60: 426-431, 2003.

2 Meletti S, Benuzzi F, Cantalupo G, et al. Facial emotion recognitionimpairment in chronic temporal lobe epilepsy. Epilepsia 50:1547-1559,2009.

3 Bonora A, Benuzzi F, Monti G et al. Recongnition of emotion from faces

and voices in medial temporal lobe epilepsy. Epilepsy Behav 20 (4):648-54, 2011.

4 Sanavio E, Bertolotti G, Michelin P, et al. CBA 2.0 Scale Primarie O.S.Organizzazioni Speciali Firenze, 1986.

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BIBLIOGRAFIA

14


SummarySudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is themost common cause of death directly epilepsy-related. The existence of a large number of triggering factorscontrasts with the relatively low SUDEP incidence, sug-gesting predisposing individual factors, eg., genetic ones.We wanted to investigate clinical markers predisposingto SUDEP. We evaluated family history of sudden death(SD) and SUDEP in 671 consecutive outpatients usinga questionnaire created by ourself. 20/671 (2.9%) pa-

tients had a family history of SD and/or SUDEP. We identified a control group of 40 epileptic patientswithout family history of SD or SUDEP matched bysex, age and epileptic syndrome. We analyzed clinical anddemographic features and family history of arrhythmo-genic cardiopathy in both groups.

Key words: sudden death, sudden unexpected death inepilepsy (SUDEP), questionnaire study, genetics

Introduzione La SUDEP è definita come morte improvvisa, inaspettata,in paziente con Epilessia (E), non traumatica e non dovutaad annegamento, che si determini con o senza la presenzadi testimoni, con o senza l’evidenza di una crisi epilettica,non dovuta a stato di male epilettico e in cui il riscontroautoptico non evidenzia alterazioni strutturali o tossico-logiche responsabili della morte1, 2. La SUDEP è classificata in:1. Definita (con riscontro autoptico); 2. Probabile (senza riscontro autoptico); 3. Possibile (senza riscontro autoptico e con limitate in-formazioni sulle circostanze e presenza di un’altra spie-gazione plausibile per la morte)3.

L’incidenza riportata della SUDEP è diversa in rapportoal tipo di popolazione studiata, variando dal 0,35 ca-si/1000/ anno nei pazienti con epilessia di nuova insor-genza e nei pazienti in remissione, al 3-9/1000/anno neipazienti con epilessia cronica e refrattaria4.È la principale causa di morte direttamente correlata al-l’epilessia3. Il più importante fattore di rischio sembrereb-be essere l’elevata frequenza di crisi, particolarmente crisit-c generalizzate, suggerendo che la SUDEP è un eventocrisi-correlato5. I dati più recenti suggeriscono che i mec-canismi coinvolti sarebbero di tipo cardiaco e respirato-rio6-11.L’esistenza di un elevato numero di fattori precipitanticontrasta con l’incidenza relativamente bassa di SUDEP

SUDEP: la familiarità per cardiopatia aritmogenaè un fattore predittivo?

SUDEP: is family history of arrhythmogenic cardiopathy predictive?

G. Pontrelli1, T. Francavilla1, P. Striano4, M. Ladogana1, N. Pietrafusa1, G. Boero2,C. A. Tassinari3, P. Lamberti1, A. La Neve11Centro per l’Epilessia, Clinica Neurologica Amaducci, Università di Bari; 2S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata, Taranto;3Clinica Neurologica, Ospedale Bellaria, Università di Bologna; 4Dipartimento di neuroscienze, Istituto G. Gaslini, Genova

15

suggerendo la presenza di fattori predisponenti individuali,ad es., su base genetica12. In particolare recenti studi hanno ipotizzato la possibilitàche una canalopatia comune possa essere alla base sia dellamalattia cardiaca sia dell’epilessia e quindi potrebbe con-tribuire alla maggiore incidenza di SUDEP attraverso unaaritmia cardiaca letale13. Una storia familiare positiva è considerata un fattore dirischio di morte improvvisa (MI) e numerosi autori hannosuggerito uno screening cardiologico predefinito in fami-liari di persone decedute di MI14, 15. Obiettivo del nostro studio è l’identificazione dei markersclinici di predisposizione alla SUDEP, comprendendo an-che la familiarità per MI/SUDEP e per cardiopatie arit-mogene.

Materiali e metodiStudio prospettico nel quale sono stati reclutati tutti i pa-zienti consecutivamente afferiti dal 1 Febbraio al 31 Di-cembre 2010 presso il Centro per le Epilessie dell’Uni-versità di Bari con diagnosi confermata di epilessia. Sonostati esclusi i pazienti con diagnosi di crisi sintomaticheacute, prima crisi epilettica non provocata e quelli condiagnosi dubbia. Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla domanda standardse avessero un familiare, affetto o meno da epilessia, dece-duto per MI/SUDEP, definita come morte improvvisa einaspettata, con o senza testimone, non legata a trauma oannegamento, avvenuta in condizioni di buona salute e incircostanze non pericolose.I pazienti che rispondevano affermativamente alla doman-da erano sottoposti a un questionario strutturato a rispostechiuse da noi ideato, in parte riferendoci al questionarioutilizzato dalla SIDS Family Association giapponese16, ri-guardante fattori clinici, strumentali e demografici.In rapporto al tipo di risposte si poneva o meno la dia-gnosi di MI o SUDEP. In rapporto alla disponibilità delriscontro autoptico e alle informazioni disponibili si clas-sificava l’evento in Definito, Probabile o Possibile. La MI è stata classificata secondo gli stessi criteri della SU-DEP. Sono stati selezionati solo pazienti con familiarità diI grado per MI e/o SUDEP Definita o Probabile (casi);ciascun caso è stato matchato con un rapporto 1:2 con

controlli dello stesso sesso, età e sindrome epilettica afferitinello stesso mese al centro. Di ogni caso e controllo sono state raccolte le caratteri-stiche demografiche e cliniche. I casi e i controlli sonostati inoltre indagati sulla familiarità di primo grado percardiopatia aritmogena, e se avessero o non avessero avutofamiliari portatori di device cardiaci quali defibrillatore opace-maker.L’analisi statistica è stata effettuata mediante software SPSS6.0 per windows. Sono stati utilizzati i test t Student percampioni indipendenti e chi quadro; il livello di significa-tività stabilito è 0.05.

RisultatiSono stati sottoposti a screening 671 pazienti, 20 (2,9%)dei quali presentavano familiarità di I grado per MI e/oSUDEP Definita o Probabile; uno dei casi è anche porta-tore di sindrome del QT lungo. 4/20 (20%) dei casi ave-vano una familiarità per SUDEP, 16/20 (80%) per MI,3/20 (15%) sia per MI sia per SUDEP. L’età al momentodei decessi era 37,9 ± 21,7 (0-77) anni.Il gruppo di controllo risulta costituito da 40 pazienti.Tutti i casi sono stati sottoposti a prelievo venoso per laricerca di difetti genetici a carico dei canali ionici cardiacipotenzialmente responsabili di una suscettibilità geneticaalla SUDEP (analisi in corso).Le caratteristiche cliniche e demografiche del nostro cam-pione sono riportate nella Tabella 1.Dopo analisi statistica non è emersa alcuna differenza sta-tisticamente significativa tra i due gruppi in relazione a:familiarità per Epilessia ( 2 0.850) e Convulsioni Febbrili( 2 0.186); ricorrenza delle crisi in sonno ( 2 0.509), veglia( 2 0.232) e sonno/veglia ( 2 0.375); storia di farmacore-sistenza ( 2 0.134); storia di remissione per due anni ini-ziale ( 2 0.653) o terminale ( 2 0.679); assenza di storia diremissione ( 2 1); età media di esordio (t 0.902) e duratamedia (t 0.933) dell’Epilessia. L’unico parametro per il quale si è ottenuto un trend po-sitivo ( 2 0.067) tra i due gruppi è la più alta ricorrenzadi una familiarità di I grado per cardiopatie aritmogenenei casi rispetto ai controlli (Fig. 1).

SUDEP: LA FAMILIARITÀ PER CARDIOPATIA È UN FATTORE PREDITTIVO?

Discussione e conclusioniIl nostro studio vuole sottolineare l’importanza di unostrumento di facile e relativamente rapida utilizzazione, ilquestionario da noi ideato, nell’identificare la familiaritàper SUDEP/MI e per poterne effettuare una giusta clas-sificazione.L’uso di tale strumento con rigore metodologico (pazienticonsecutivamente screenati) potrebbe inoltre fornire datidi tipo epidemiologico sulla familiarità per SUDEP/MInei pazienti con Epilessia che allo stato attuale non sonodisponibili. Solo due studi infatti hanno cercato di valutare la storiafamiliare di MI di pazienti deceduti per SUDEP ma sitratta di indagini retrospettive; in uno dei due il dato era

ricavato da intervista semistrutturata sottoposta a familiarifra cui anche coniugi/conviventi e quindi a persone po-tenzialmente con una non completa informazione sullastoria clinica della famiglia in questione17,18. Infine seppur con le limitazioni dell’esiguità del campione,il nostro studio suggerisce di approfondire l’eventuale ruo-lo del background genetico (familiarità per cardiopatia)nella predisposizione alla SUDEP.

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CASI (N.20) CONTROLLI (N. 40)

Sesso F 15 / M 5 F 29 / M 11

Età (anni) 37,6±18 (7 - 70) 38,1±17,6 (7 - 72)

Familiarità E 7 (35%) 15 (37,5%)

Familiarità CF 3 (15%) 2 (5%)

Sindrome Epilettica:

EGI 1 (5%) 2 (5%)

EFC 14 (70%) 32 (80%)

EFL 5 (25%) 6 (15%)

Età esordio E (anni) 20,9±17,9 (2 - 67) 21,5+18,5 (0 - 69)

Durata Malattia (anni) 17,1±15,8 (1 - 44) 17,4±14,8 (1 - 45)

Tipo crisi:

PE 3 (15%) 8 (40%)

PC 11 (55%) 26 (65%)

PSG 13 (65%) 33 (82,5%)

Assenze 0 (0%) 2 (5%)

Mioclonie 0 (0%) 1 (2,5%)

t-c generalizzate 1 (5%) 1 (2,5%)

Ricorrenza crisi:

Sonno 1 (5%) 4 (10%)

Veglia 16 (80%) 26 (65%)

Sonno/veglia 3 (15%) 10 (25%)

Familiarità Sudep 4 (20%) 0

Familiarità MI 19 (95%) 0

Familiarità cardiopatia aritmogena 3 (15%) 1 (2,5%)

Diagnosi personale di cardiopatia 1 (5%) 1 (2,5%)

Tab. 1 - Caratteristiche demografiche e cliniche dei casi e dei controlli

17

SUDEP: LA FAMILIARITÀ PER CARDIOPATIA È UN FATTORE PREDITTIVO?

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BIBLIOGRAFIA

Fig. 1 - Familiarità per cardiopatia aritmogena

50

40

30

20

10

0Casi Controlli

FamArit - SIFamArit - NOx2 0,067

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SummarySUDEP (sudden unexpected death of patients withepilepsy) is the most common seizure-related cause ofdeath in epilepsy and usually occurs after convulsiveseizures. It has been postulated that SUDEP is the re-sult of respiratory arrest after a seizure although cardiacarrhythmias may also be responsible for a proportionof cases.

We describe a case of SUDEP after epileptic seizurecaused by acute myocardial ischemia documented by au-topsy in a patient with limbic encephalitis.

Key words: limbic encephalitis, antibodies against anti-voltage-gated-potassium-channel (VGKC), SUDEP, peri -vascular cuffing, cardiac ischemia, myocardial fibrosis

Introduzione La SUDEP viene definita come “morte improvvisa e inat-tesa, non traumatica e non causata da soffocamento, di pa-zienti affetti da epilessia con o senza evidenza di una crisi,escluso lo stato di male epilettico, e in cui l’esame autop-tico non abbia rivelato una causa strutturale o tossica dimorte”1. L’esatto meccanismo della SUDEP non è noto,ma è probabilmente multifattoriale. Si ritiene che a montepossa esservi un’interazione tra sistema autonomico peri-ferico e cardiopolmonare2. Un’eccessiva stimolazione au-tonomica può determinare aritmie cardiache, ma una ri-petuta stimolazione autonomica può anche condurre adun danno strutturale del miocardio che lo espone adun’aumentata suscettibilità alle aritmie cardiache o al-l’ischemia. La fibrosi miocardica è stata già decritta in pa-zienti con SUDEP3.

Descriviamo il caso di un paziente affetto da encefalitelimbica, deceduto improvvisamente e in modo inattesodopo una crisi epilettica, in cui l’esame autoptico ha evi-denziato nelle sezioni cardiache un pattern suggestivo diischemia miocardica nel territorio dell’arteria coronaricadiscendente anteriore associata a lieve miocardiosclerosifocale, senza alcun altro danno strutturale. I reperti neuropatologici hanno confermato la diagnosidi encefalite limbica.

Materiali e metodiUn uomo di 54 anni, senza precedenti patologie signifi-cative ed in particolare con anamnesi patologica remotanegativa per patologie cardiovascolari, inizia a manifestare,in alcuni mesi, cambiamento di carattere (irritabilità) emovimenti involontari rapidi delle braccia e del volto

Morte improvvisa per infarto miocardico dopo crisi epilet-tica in paziente con encefalite limbica: risultati autoptici

SUDEP after epileptic seizure in limbic encephalitiscaused by acute myocardial ischemia: autopsy results

R. Rizzi1, R. Zucco1, A. Bernardi1, E. Ghidoni1, N. Marcello1, G. De Berti2, M. Ragazzi3, G. Gardini3, P. Parchi41Department of Neurology, Arcispedale S. Maria Nuova, IRCCS, Reggio Emilia, 2Diagnostica per immagini, Arcispedale S. Maria Nuova,IRCCS, Reggio Emilia; 3Anatomia Patologica, Arcispedale S. Maria Nuova, IRCCS, Reggio Emilia; 4Laboratorio di Neuropatologia, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna

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(dx>sn), che diventano sempre più frequenti e invalidanticol passare del tempo. Contemporaneamente sviluppa calodi memoria, depressione dell’umore e disturbi del sonnocon frequenti arousals causati dai movimenti involontari.In 6 mesi deve abbandonare il lavoro e smette di guidare;inoltre diviene più instabile nel cammino a causa dellefrequenti crisi facio-brachiali con possibile perdita di co-scienza e caduta. Dopo una crisi più severa accompagnatada emissione di un urlo, estensione del capo e contrazionetonica diffusa con respiro stertoroso il paziente viene ri-coverato nel nostro reparto. Il paziente viene trattato conlevetiracetam (LEV) fino a 3000 mg/die (LP 17.9mcg/ml) in associazione a oxcarbazepina (OXCA) fino a900 mg/die (LP 11.0 mcg/ml), lorazepam (LZP) 1.5mg/die, clonazepam (CZP) 5 mg/die con riduzione del-l’intensità delle manifestazioni critiche ma senza ottenerneil controllo. Dopo la dimissione temporanea, in attesa egliesiti della ricerca degli anticorpi anti canale potassio(VGKC), il paziente muore improvvisamente e in modoinatteso dopo una crisi epilettica con manifestazioni con-vulsive generalizzate prolungate. I soccorsi, chiamati per

il protrarsi dello stato convulsivo, giungono entro pochiminuti sul posto e constatano il decesso del paziente. Viene quindi effettuato esame autoptico.Esame obiettivo neurologico: parzialmente orientato,distimico, a tratti disinibito, subcontinui tics del volto(smorfia del volto con deviazione a dx della rima orale,chiusura dell’occhio dx) e delle braccia (più spesso rapidaelevazione della spalla dx), non deficits focali.EEG di veglia: rari complessi punta-onda sulle deriva-zioni temporo-frontali sn.EEG in privazione ipnica: (intercritico) attività theta-delta associate a complessi punta-onda sulle derivazionitemporali e frontali sn (critico) durante il sonno le bouf-fées di punte-onde diffuse tendono a divenire periodichee talora accompagnate da attività critiche e manifestazioniclinicamente evidenti. Si osservano appiattimenti del-l’EEG sulle derivazioni fronto-temporali sn seguiti da de-flessione tonica lenta dell’attività fornto-temporale sn delladurata di 10-15 secondi durante i quali il paziente presentauna smorfia dell’emivolto dx ed uno scatto mioclonicodel braccio dx (Fig. 1 e 2).

MORTE IMPROVVISA PER INFARTO MIOCARDICO DOPO CRISI EPILETTICA IN PAZIENTE CON ENCEFALITE LIMBICA: RISULTATI AUTOPTICI

Fig. 1 - EEG critico

Tali crisi provocano arousals ripetuti in cui il paziente ma-nifesta espressione di paura e di ansia ed automatismi dimasticazione.Valutazione neuropsicologica: quadro complesso dicoinvolgimento di aspetti motori e psichiatrici oltre adimportanti aspetti cognitivi che coinvolgono soprattuttol’attenzione (concentrazione), le funzioni esecutive, la me-moria verbale, visuo-spaziale e il linguaggio (fluenze)nell’accesso al magazzino, ma non nelle fasi di apprendi-mento; diverse, infine le bizzarrie. Tale quadro motorio, cognitivo e psichiatrico fa sospettareun coinvolgimento delle aree fronto-temporo-parietali,con un maggiore impegno dell’emisfero sx; date le carat-teristiche singolari con rapide fluttuazioni e evidente in-terferenza transitoria sui compiti in atto, si può ipotizzareuna encefalopatia epilettica (da causa da definire) con di-sgregazione cognitiva indotta da frequenti crisi minori. RM encefalo: lieve dilatazione di amigdala e ippocampodi sn con iperintensità di segnale in FLAIR (Fig.3) e pic-cola area di 4 mm ippocampale sn caratterizzata da ipe-rintensità di segnale in T2 e FLAIR (Fig.4) e ipointensità

in T1 senza enhancement dopo gadolinio (Fig.5).TC torace e addomino-pelvica: nella normaL’esame chimico-fisico, citologico, la ricerca DNA per vi-rus herpetici e la tipizzazione linfocitaria del liquor cefa-lo-spinale sono nella norma. Risulta positiva la ricerca dibande oligoclonali esclusivamente liquorali. Nei limiti ri-sultano la proteina Tau, pTAU. Al di sotto dei limiti infe-riori il livello della beta-Amiloide.Si dimostra negativa la ricerca degli autoanticorpi anti cel-lule di Purkinje, anti cellule neuronali, anti sinapsi gaber-giche, anti-Ri, anti-Hu, anti-Yo, anti- amfifisina, anti-cer-velletto anti CV2, anti cervelletto Ma. Risulterà positivala ricerca degli anticorpi anti canale potassio (voltage-gatepotassium channels) VGKCs: 290,60 pmol/l.

Reperti anatomo-patologiciL’esame autoptico ha rilevato:- a livello miocardico: quadro istologico di ischemia miocar-dica acuta (IMA) con infiltrato interfibrillare costituitoprevalentemente da granulociti neutrofili. (Fig.6). Talequadro è particolarmente evidente nei prelievi effettuati

20


Fig. 2 - EEG critico

dalla parete anteriore del ventricolo sinistro e dal setto in-terventricolare (area di distribuzione della coronaria di-scendente anteriore). Focale e modesta miocardiosclerosilocalizzata prevalentemente in sede perivascolare (Fig.7)

- a livello encefalico: aspetti morfologici caratteristici del-l’encefalite limbica, evidenti soprattutto nell’amigdala edippocampo, ma anche a livello dei nuclei caudato e pu-tamen e del telencefalo basale:- “perivascular cuffing”: linfociti a distribuzione preva-lentemente perivascolare (Fig.8)

- astrocitosi reattiva di grado moderato-severo- perdita neuronale di grado moderato

I linfociti sono risultati prevalentemente di tipo T cito-tossico (CD8+), sia perivascolari che intraparenchimali(Fig. 9), ma, in parte, anche di tipo B (CD20+) confinatiin sede perivascolare.

ConclusioniL’encefalite limbica è una forma di encefalite autoimmuneche si associa caratteristicamente a crisi epilettiche ripe-

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Fig. 3 - RM encefalo – sezione assiale FLAIR Fig. 4 - RM encefalo – sezione coronale T2

Fig. 5 - RM encefalo – sezione coronale T1 con gadolinio

tute4. Nel nostro paziente le indagini estesamente eseguitee un follow-up di 10 mesi non hanno evidenziato la pre-senza di neoplasie e pertanto in questo caso l’encefalitelimbica era di tipo non paraneoplastico (NPE), associataagli anticorpi anti canale potassio (VGKC). Nell’esame autoptico dell’encefalo sono stati riscontrati isegni dell’infiammazione in forma di aggregati di linfociti

a livello perivascolare e intraparenchimale, perdita neuro-nale di grado variabile, attivazione della microglia e gliosilocalizzati a livello del sistema limbico e dei gangli dellabase. La videoEEG ha documentato la presenza di crisiepilettiche ripetute responsabili della disfunzione cognitivacronica, non apparentemente correlata ad una condizionein grado di ridurre acutamente l’aspettativa di vita. La morte improvvisa del paziente dopo una crisi epiletticaè apparsa un evento inaspettato e ingiustificato per cuiabbiamo eseguito l’esame autoptico onde accertare le cau-se della morte. L’autopsia ha evidenziato un quadro istologico di IMA inun’area localizzata accompagnata da lieve e focale mio-cardiosclerosi, senza evidenza di una patologia delle arteriecoronarie. La fibrosi miocardica è un reperto già descrittoin pazienti deceduti per SUDEP. Ipotizziamo che le crisi ripetute possano aver determinatoun danno strutturale del miocardio che ha causato la mor-te del nostro paziente5.

22


Fig. 6 - Quadro istologico di IMA: infiltrato interfibrillarecostituito prevalentemente da granulociti neutrofiliTale quadro è particolarmente evidente nei prelievi effettuatidalla parete anteriore del ventricolo sinistro e dal settointerventricolare (area di distribuzione della coronariadiscendente anteriore).

Fig. 7 - Focale e modesta miocardiosclerosi localizzataprevalentemente in sede perivascolare

Fig. 8 - “Perivascular cuffing”: linfociti a distribuzioneprevalentemente perivascolare; astrocitosi reattiva di gradomoderato-severo; modesta perdita neuronale

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Fig. 9 - I linfociti sono in parte di tipo B (CD20+), confinati in sede perivascolare e prevalentemente di tipo T citotossico (CD8+), siaperivascolari che intraparenchimali

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SummaryIn 2009, to redefine benign myoclonus of early infancy(BMEI) and with the aim to widen the spectrum of thesyndrome, Fejerman presented a number of differentclinical expressions of transient nonepileptic paroxysmalmovements and recognized 5 different groups:(1) myoclonus, (2) spasms and brief tonic contractions,(3) shuddering, (4) atonia or negative myoclonus,(5) more than one type of motor phenomenon.

Even if it is a rare condition, atonia or negative my-oclonus has to be considered in differential diagnosiswith epilepsy. We describe 3 cases.

Key words: nonepileptic negative myoclonus, none -pileptic attacks, atonia, infants.

Razionale e obiettivi Dopo la prima descrizione del 1977 ad opera di Lom-broso e Fejerman1 lo spettro del mioclono benigno del-l’infanzia è stato recentemente ridefinito nelle sue carat-teristiche cliniche e neurofisiologiche ad opera del gruppodi Fejerman con il contributo di due Centri Italiani, tra iquali il nostro2. All’interno dello spettro sono compresi:mioclono, spasmi e brevi contrazioni toniche, shudderinge manifestazioni di tipo atonico. Abbiamo avuto successi-vamente l’opportunità di documentare delle manifesta-zioni di quest’ultimo tipo. L’obiettivo del lavoro è quellodi presentare un tipo di manifestazione parossistica nonepilettica poco conosciuta per la quale si pone sia un pro-

blema di diagnosi differenziale nei confronti dell’epilessiache di esatto inquadramento nosografico.

Materiali e metodiAll’interno della popolazione di bambini giunti alla con-sultazione per sospette crisi di natura epilettica o con dia-gnosi di epilessia formulata presso altri Centri abbiamoconsiderato 3 casi accomunati dal tipo di manifestazionepresentata, documentata dalla Video-EEG poligrafia es-senzialmente costituita da atonie del capo.

RisultatiSono stati identificati tre casi dei quali si presentano le ca-

Variante atonica del mioclono di Fejerman:una rara forma di MPNE pericolosamente inquadratacome epilessia

Atonia or negative myoclonus: a rare nonepileptic paroxy-smal motor movement dangerously diagnosed as epilepsy

B. Frassine1, F. Beccaria1, S. Cagdas1, A. Montagnini1, C. Peruzzi2, G. Capovilla11Centro Regionale per l’Epilessia, Ospedale C. Poma – Mantova; 2Neuropsichiatria Infantile, Novara

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ratteristiche cliniche ma soprattutto la documentazionevideo e poligrafica di quello che può essere consideratoun mioclono negativo non epilettico.

Conclusioni Il riconoscimento della natura non epilettica di manife-stazioni di questo tipo è di fondamentale importanza se siconsidera che dei tre casi presentati ben due avevano unadiagnosi di epilessia ed erano in trattamento farmacolo-

gico, uno addirittura con due farmaci antiepilettici vistala mancata risposta al primo. Si corre pertanto un duplicerischio, quello di trattare aggressivamente con dei farmaciantiepilettici manifestazioni non epilettiche e quello discambiare poi per una risposta agli antiepilettici una re-missione spontanea di questa manifestazioni, benigne siain termini di scomparsa che di normalità dello sviluppopsicomotorio.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryEarly onset of absence epilepsy (EOAE) is rare and hasnot yet been included in the International LeagueAgainst Epilepsy classification. Recently, several reportssuggest that EOAE is a distinct epileptic syndrome, man-ifesting itself primarily with typical absences in earlychildhood. The global prognosis of EOAE may be lessfavorable than childhood absence epilepsy (CAE), butmost studies described few patients with heterogeneousforms of EOAE. To better define the long-term outcome of EOAE, amulticenter retrospective study was carried out in orderto collect a meaningful number of patients with absenceepilepsy and onset before the age of three years. We col-lected the medical records of 40 children from eight Ital-ian neuropediatric centers, focusing particularly on theelectro-clinical features of absence seizures, personal andfamily histories for epilepsy and febrile convulsion, alongwith follow-up, cognitive function, antiepileptic drug(AED) treatment and outcome. Enrolled patients fulfilledthe criteria for absence epilepsy with 3 Hz spike-wavecomplexes on the EEG, normal neurological examina-tion and no other seizures types. Nobody showed brainabnormalities on imaging studies.

The mean follow-up was 6,7 ± 3,8 years. During fol-low-up all patients underwent periodic clinical and EEGevaluation. At last evaluation cognitive functions weretested using the Wechsler Intelligence Scale for childrenappropriate for age. Seizures onset occurred mainly be-tween 24,1 and 36,0 months of age. There was a positivefamily history for epilepsy in 28% of the cases, and offebrile convulsions in 13%. Thirty-three patients weretreated with valproic acid (VPA), in monotherapy (26patients) or in association with ethosuximide (ESM). At final follow-up, 33 patients were seizure-free, and 29had normal EEG recordings. Thirty-four patients had anormal intelligence quotient (IQ), whereas 6 showedcognitive skills below the normal range; 4 of them werenot seizure free, and at the end of the follow-up period.In our series, EOAE showed a good long-term clinicalprognosis. The neuropsychological outcome was com-parable to that of CAE. EOAE appears to be a distinctform of epilepsy characterized by absence seizures, nor-mal early psychomotor development, good AED re-sponse and normal intellectual outcome.

Key words: early-onset absence epilepsy, valproic acid,ethosuximide, outcome.

Esiti a lungo termine dell’epilessia assenzecon esordio nei primi tre anni di vita

Long term outcome of early onset absence epilepsy

S. Matricardi1, C. Olivieri1, A. Verrotti1, S. Agostinelli1, G. Coppola2, P. Parisi3, S. Grosso4, A. Spalice5, N. Zamponi6, E. Franzoni7, P. Iannetti5, F. Chiarelli1, P. Curatolo81Clinica Pediatrica, Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti; 2Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi “Federico II”, Napoli; 3Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Roma “II Facoltà”, Roma; 4Clinica Pediatrica, Università degli Studidi Siena, Siena; 5Clinica Pediatrica, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma; 6UO Neuropsichiatria Infantile, Ospedale “G. Salesi”,Ancona; 7Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Bologna, Bologna; 8UOC Neuropsichiatria Infantile, Dipartimentodi Neuroscienze, Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma

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Introduzione Le assenze tipiche sono definite come un’improvvisa ecompleta perdita di contatto con l’ambiente, di breve du-rata (4-20 s), coincidenti con scariche bilaterali, sincronee simmetriche di complessi PO a 3 Hz su un’attività difondo normale1.La classificazione internazionale delle epilessie e delle sin-dromi epilettiche2 definisce quattro tipi di epilessie gene-ralizzate idiopatiche (EGI) caratterizzate da assenze tipi-che: l’epilessia con assenze dell’infanzia (EAI), l’epilessiacon assenze miocloniche (EAM), l’epilessia con assenzegiovanile (EAG) e l’epilessia mioclonica giovanile (EMG).In particolare l’EAI rappresenta il prototipo di EGI: inquanto geneticamente determinata, età-dipendente, coninsorgenza in bambini adeguati dal punto di vista intel-lettivo3; l’età di esordio è classicamente tra i 4 e i 10 annid’età, con un picco tra i 5 e i 6 anni.Nonostante l’età di esordio dell’EAI prima dei 4 anni siaincerta, alcuni autori hanno recentemente osservato e,quindi, descritto crisi di assenza con esordio nei primi 3anni di vita4-14. Le manifestazioni cliniche ed EEGraficheappaiono del tutto simili alle assenze tipiche, ma i dati ine-renti l’evoluzione a lungo termine risultano scarsi e, talora,contraddittori. La maggior parte di questi studi risulta, tut-tavia, basata su un esiguo numero di pazienti, con caratte-ristiche cliniche, peraltro, eterogenee.Pertanto, al fine di comprendere meglio le caratteristicheelettro-cliniche, il management e soprattutto la prognosia lungo termine dell’epilessia con assenze ad esordio pre-coce, è stato condotto il presente studio multicentrico

Materiali e metodiI pazienti sono stati arruolati secondo i seguenti criterid’inclusione: esordio delle crisi di assenza prima dei 3 annid’età, documentazione clinica ed EEGrafica di improvviseperdite di coscienza associate alla concomitante comparsadi scariche generalizzate di complessi PO a 3-4 Hz, bila-terali, sincroni e simmetrici, su un’attività di fondo nor-male. Sono stati esclusi dal presente studio soggetti concrisi epilettiche differenti dalle assenze (ad eccezione delleconvulsioni febbrili), con esame neurologico patologicoe/o con presenza di alterazioni morfostrutturali alle neu-roimmagini.

Sono stati così selezionati complessivamente 40 soggetti(17 F e 23 M), la cui documentazione clinica è stata re-trospettivamente valutata con particolare attenzione allastoria personale e familiare per epilessia e/o per convul-sioni febbrili, nonché alla risposta clinica, EEGrafica e al-l’eventuale terapia farmacologica antiepilettica.I pazienti selezionati sono stati seguiti per un periodo diosservazione di 6,7 ± 3,8 anni (M ± DS), nel corso delquale tutti sono stati sottoposti a controlli clinici edEEGrafici periodici, nonché a valutazione delle specifichecompetenze cognitive e neuropsicologiche con sommi-nistrazione delle scale di valutazione standardizzate ade-guate all’età (Wechsler Preschool and Primary Scale ofIntelligence – Revised: WPPSI-R; Wechsler IntelligenceScale for Children – Revised: WISC-R).

RisultatiL’analisi dei risultati evidenzia un’età d’esordio delle crisid’assenza tra i 12 ed i 36 mesi (26,4 ± 7,1), con una pre-valenza tra i 24,1 e i 36 mesi (60%).Dei 40 pazienti: 11 soggetti (28%) hanno presentato unastoria familiare positiva per crisi epilettiche, mentre altri5 soggetti (13%) hanno riportato una familiarità per con-vulsioni febbrili; 13 pazienti (33%) hanno, invece, mostratouna storia personale positiva per convulsioni febbrili.Tutti i pazienti sono stati trattati con farmaci antiepilettici(AEDs), ad eccezione di due casi con crisi sporadiche enormalizzazione EEGrafica senza terapia farmacologica apochi mesi dall’esordio.La terapia farmacologica antiepilettica è stata assunta perun periodo di 4,2 ± 2,6 anni.Complessivamente 31 pazienti, dei 38 in terapia farma-cologica, erano in monoterapia, mentre i restanti 7 hannorichiesto la somministrazione di un secondo farmaco, perscarso controllo delle crisi. Dei 38 pazienti in trattamento:33 hanno assunto acido valproico (VPA) come farmacodi prima scelta, al dosaggio di 20,2-34,6 mg/kg/die. Diquesti, 26 soggetti hanno ricevuto VPA in monoterapia,mentre in 7 casi con persistenza delle crisi è stato aggiuntoun secondo farmaco, con l’etosuccimide (ESM) come se-conda scelta.Il trattamento farmacologico con VPA è stato efficace nelcontrollo delle crisi in 23 pazienti su 26 in monoterapia;

ESITI A LUNGO TERMINE DELL’EPILESSIA ASSENZE CON ESORDIO NEI PRIMI TRE ANNI DI VITA

inoltre, dei 31 pazienti in monoterapia il 90% ha presen-tato un controllo delle crisi, con normalizzazione del-l’EEG in 23 soggetti. Tuttavia, solamente 3 pazienti su 7in biterapia (43%) sono risultati liberi da crisi al terminedel periodo di osservazione.Nel corso dello studio, nessun paziente ha presentato crisitonico-cloniche generalizzate o mioclono-astatiche. Al termine del periodo si osservazione, dei 40 pazienti:33 soggetti (83%) sono risultati liberi da crisi, con nor-malizzazione dell’EEG in 29 casi (73%). Le abilità cogni-tive valutate sono risultate nella norma in 34 soggetti,mentre 6 pazienti hanno ottenuto un livello intellettivoglobale inferiore alla media, 4 dei quali non sono risultati,comunque, liberi da crisi.

DiscussioneL’esordio precoce dell’epilessia assenze nei primi 3 annid’età è un’eventualità piuttosto rara, rappresentando l’1%delle epilessie con esordio in tale fascia d’età13-14.Alcuni autori5 hanno evidenziato una prognosi poco fa-vorevole riguardo al controllo delle crisi e all’outcomecognitivo dei bambini con assenze ad esordio precoce; al-tri4-12 sostengono il contrario. Questi risultati contraddit-tori potrebbero essere dovuti ai differenti criteri d’inclu-sione dei pazienti nei diversi studi e all’esigua numerositàdei casi clinici descritti.Con il presente lavoro multicentrico, che rappresenta at-tualmente la raccolta casistica più ampia presente in lette-ratura, è stato possibile definire l’esito a lungo termine ela risposta alla terapia farmacologica di questa forma diepilessia, dato il lungo periodo di osservazione.I dati presentati suggeriscono, inoltre, che questa entitàclinica possa essere riferibile ad una specifica sindromeepilettica15-16 caratterizzata da ereditarietà verosimilmentepoligenica. Della casistica riportata, e valutata retrospetti-vamente, è presente un’anamnesi familiare positiva perepilessia e per convulsioni febbrili: in percentuali sensi-bilmente maggiori rispetto a quelle presenti in letteratu-ra6-11-14. Recentemente alcuni autori17-18 hanno eviden-ziato nel 10-12% dei pazienti con esordio precoce di crisidi assenza mutazioni a carico del gene SLC2A1, che co-difica per il trasportatore GLUT1: responsabile del tra-sporto di glucosio attraverso la barriera emato-encefalica.

Queste mutazioni insorgono “de novo”, oppure possonoessere trasmesse con un meccanismo autosomico domi-nante, e comunque determinano una riduzione funzionaledella proteina trasportatrice con conseguente fenotipo ditipo intermedio e manifestazioni cliniche più lievi rispettoalla sindrome descritta de De Vivo19-20. Sull’evidenza della correlazione di queste caratteristichecliniche ed EEGrafiche, la sindrome da deficit di GLUT1dovrebbe, quindi, essere considerata nella diagnosi diffe-renziale delle EGI con assenze ad esordio precoce, soprat-tutto in presenza di caratteristiche atipiche, al fine d’in-staurare precocemente la terapia adeguata caratterizzatadalla dieta chetogenica.

ConclusioniL’epilessia con assenze ad esordio nei primi 3 anni di vitaè caratterizzata da un fenotipo elettro-clinico del tutto as-similabile all’EAI, rappresentando, quindi, un’entità clinicaspecifica ad esordio più precoce. I soggetti affetti presentano, infatti, un buon controllo dellecrisi con terapia farmacologica, una normalizzazionedell’EEG ed uno sviluppo psicomotorio armonico edadeguato; tali caratteristiche risultano essere, inoltre, cor-relate ai ristretti ed omogenei criteri d’inclusione adottatinella selezione dei pazienti. Rare mutazioni genetiche efamiliarità per EGI possono essere associate con il precoceesordio delle assenze tipiche. Occorre, infine, sottolineare l’importanza dello studio delgene SLC2A1, mutato in una percentuale di pazienti concrisi di assenza in età precoce, come strumento utile perla diagnosi differenziale ed il corretto approccio terapeu-tico. I clinici dovrebbero essere, in definitiva, consapevolidell’esistenza di questa entità clinica, associata ad una pro-gnosi favorevole, nonostante il precoce esordio, sia in ter-mini di outcome cognitivo che di controllo delle crisi. La presenza di tale specifica sindrome epilettica potrebbeessere, quindi, considerata nelle prossime revisioni dellaclassificazione internazionale delle epilessie e delle sindro-mi epilettiche.

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ESITI A LUNGO TERMINE DELL’EPILESSIA ASSENZE CON ESORDIO NEI PRIMI TRE ANNI DI VITA

1 Commission of Classification and Terminology of the InternationalLeague against Epilepsy. Proposal for revised clinical andelectroencephalographic classification of epilepstic seizures.Epilepsia, 22: 489-501, 1981.

2 Commission on Classification and Terminology of the InternationalLeague against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsiesand epileptic syndromes. Epilepsia, 30: 389-399, 1989.

3 Loiseau P, Duche B, Pedespan JM. Absence epilepsies.Epilepsia, 36: 1182-1186, 1995.

4 Shahar E, Genizi J, Nevo Y, et al. Typical absence epilepsy presentingprior to age of 3 years: an un common form of idiopathic generalizedepilepsy. Eur J Paediatr neurol, 11: 346-352, 2007.

5 Cavazzuti GB, Ferrari F, Galli V, Benatti A. Epilepsy with typical absenceseizures with onset during the first year of life. Epilepsia, 30: 802-806, 1989.

6 De Marco P. Petit mal epilepsy during early infancy.Clin Electroencephalogr, 11:38-40, 1980.

7 Aicardi J. Typical absence during the first two years of life.In: Duncan J, Panayiotopoulos CP, editors. Absences and relatedepileptic syndromes. London: Churchill Livingstone, 1995, pp. 284-288.

8 Darra F, Fontana E, Scaramuzzi E, et al. Typical absence seizures in thefirst three years of life: electroclinical study of 31 cases.Epilepsia, 37: 95, 1996.

9 Covanis A. EEG and clinical correlates of early-onset typical absences(age less than three years). Epilepsia, 39: 92, 1998.

10 Guerrini R, Sanchez-Carpintero R, et al. Early-onset absence epilepsyand paroxysmal dyskinesia. Epilepsia, 43: 1224-1229, 2002.

11 Audenaert D, Claes L, Ceulemans B, et al. A deletion in SCN1B isassociated with febrile seizures and early-onset absence epilepsy.Neurology, 61: 854-856, 2003.

12 Fernandez-Torre JL, Herranz JL, Martinez-Martinez M. Early-onsetabsence epilepsy: clinical features in three children. Brain Dev, 28: 311-314, 2006.

13 Titomanlio L, Romano A, Bellini G. et al. Familial occurrence of early-onset childhood absence epilepsy.Eur J Paediatr Neurol, 11: 178-180, 2007.

14 Chaix Y, Daquin G, Monteiro F, et al. Absence epilepsy with onset beforeage three years: a heterogeneous and often severe condition.Epilepsia, 44: 944-949, 2003.

15 Verrotti A, Agostinelli S, Olivieri C, et al. Early-onset pure absenceepilepsy: a distinct epileptic syndrome. Acta Pediatr, 100: 647-650, 2011.

16 Verrotti A, Olivieri C, Agostinelli S, et al. Long term out come in childrenaffected by absence epilepsy with onset before the age of three years.Epilepsy Behav, 20: 366-369, 2011.

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18 Mullen SA, Suls A, De Jonghe P, et al. Absence epilepsies with widelyvariable onset are a key feature of familial GLUT1 deficiency.Neurology, 75: 432-440, 2010

19 De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, et al. Defective glucose transportacross the blood-brain barrier as a cause of persistenthypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay.N Engl J Med, 325: 703-709, 1991.

20 Brockmann K. The expanding phenotype of GLUT1-deficiencysyndrome. Brain Dev, 31: 545-552, 2009.

BIBLIOGRAFIA

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SummarySuccinic-semialdehyde dehydrogenase deficiency (SSAD-HD), also known as 4-hydroxybutiryc aciduria (4-HBA),is a rare autosomal recessive disorder of the degradationpathway of GABA, the most important inhibitory neu-rotransmitter in human CNS. About 400 patients worldwide have been identified sincethe description of the index patient in 1981. Psychomo-tor delay, cognitive deficiency, language deficit and be-havioural problems are typical clinical signs; seizures oc-cur in 50%.

We describe the case of a young girl hospitalized in emergency at our hospital for acute encephalopathy withseizures’ onset, who had not yet been diagnosed asSSADHD patient. We discuss the origin of the seizures: natural history ofdisease or effect of acute encephalopathy?

Key words: succinic semialdehyde dehydrogenase(SSADH), 4-hydroxybutiric aciduria, magnesium val-proate, seizures, behavioural symptoms

Esordio di crisi epilettiche in soggetto con deficitdi succinico – semialdeide deidrogenasi:evoluzione naturale della malattia o effettodi un’encefalopatia acuta?

Seizures’ onset in patient with succinic – semialdehydedehydrogenase deficiency: natural history of diseaseor effect of acute encephalopaty?

E. Vanadia, R. Pitino, P. Glorioso, E. Trapolino, D. Buffa, F. VanadiaU.O.C. NPI ARNAS Civico-Di Cristina, Palermo; Scuola di Specializzazione NPI, Università degli Studi di Palermo

Introduzione La 4-idrossibutirrico aciduria è una rara malattia metabo-lica a trasmissione autosomica recessiva causata da muta-zioni del gene ALDH5A1, localizzato sul cromosoma6p22, che codifica per la succinico-semialdeide deidroge-nasi (SSADH o ALDH5A1), enzima mitocondrialeNAD+ dipendente coinvolto nel catabolismo del GABA,il principale neurotrasmettitore inibitore del SNC, attra-

verso l’ossidazione del substrato succinico-semialdeide asuccinato, che a sua volta entra nel ciclo di Krebs (Fig.1)1. L’identificazione della localizzazione del gene ALDH5A1sul cromosoma 6p22 ha condotto a studi relativi al suoruolo sulle funzioni cognitive e non solo: il locus 6p22sarebbe implicato in diversi processi e le mutazioni sareb-bero correlate, oltre che al deficit cognitivo, a dislessia,schizofrenia ed epilessia.

Nella 4-HBA, a causa del deficit enzimatico di SSADH,si verifica l’accumulo di due neuro modulatori, GABA eGHB, nei tessuti e nei liquidi fisiologici dei pazienti. Il GHB è meglio conosciuto come neuro modulatoreanalogo del GABA e si ritrova nel cervello umano in bassilivelli (concentrazione inferiore all’1% rispetto a quelladel GABA). Sebbene non sia ancora del tutto chiarito ilruolo del GHB come neurotrasmettitore, è stata descrittaun’alta affinità per recettori GHB-specifici localizzati indiverse aree cerebrali; il GHB ad alte dosi sarebbe inoltrein grado di interagire con recettori GABA-B, dopami-nergici, serotoninergici, NMDA talamici e degli oppioi-di.6-7 L’ipotesi patogenetica più accreditata è che alti livellidi GABA e GHB determinino down-regulation dei re-cettori cerebrali ed altri effetti neurotossici.8

Le caratteristiche della 4-HBA sono state ben definite esono principalmente di carattere neuropsichiatrico, conesordio nell’infanzia o nella prima adolescenza, e consi-stono in ipotonia con iporeflessia, atassia, ritardo psico-motorio, deficit cognitivi e del linguaggio, problemi com-

portamentali e disturbi del sonno. In circa la metà dei pa-zienti si verificano crisi epilettiche, talora fino a configu-rare uno stato di male.L’EEG mostra solitamente un rallentamento del ritmo difondo ed attività parossistica generalizzata9-10; più raramen-te sono stati osservati fotosensibilità e attività di punte-onda continue durante il sonno. In un terzo dei casi l’EEGè normale.11

La RMN encefalo, che può essere normale (circa il 40%dei casi), è frequentemente caratterizzata da alterazioni in-tensitometriche dei globi pallidi e talvolta della sostanzabianca, dei nuclei cerebellari e del tronco encefalico. (12)

Studi recenti su modelli murini hanno dimostrato altera-zioni elettrofisiologiche nei neuroni ippocampali in topiSSADH-/-.13

La caratteristica biochimica primaria della 4-HBA è l’ac-cumulo di gamma-idrossibutirrato (GHB) nelle urine, nelplasma e nel liquor. È possibile eseguire test di geneticamolecolare per l’analisi di mutazioni del gene ALDH5A1.La terapia, ancora molto discussa, è sintomatica: per le crisiepilettiche la miglior scelta sarebbe, in linea teorica, ilGVG in quanto, essendo un inibitore irreversibile delleGABA-transaminasi, previene la formazione di GHB; tut-tavia non sono riportati in letteratura risultati consistentinel trattamento delle crisi epilettiche associate a 4-HBAed il farmaco non è tra quelli raccomandati dalla FDA acausa degli effetti tossici sulla retina. CBZ, LTG, TPM, PHE, BDZ e PB non hanno dato ri-sultati univoci. ETO è stata efficace nei casi con epilessiatipo assenza. Il VPA, generalmente sconsigliato in quantoinibitore della SSADH, ha determinato il controllo dellecrisi in casi isolati, in assenza di effetti (positivi o negativi)sugli aspetti neurocomportamentali.Tra i farmaci attivi sui sintomi comportamentalie psichia-trici sono descritti metilfenidato, risperidone, fluoxetina,fluvoxamina. Sono stati prospettati buoni risultati con l’usodella taurina, aminoacido presente nel latte materno adeffetto antiossidante, e della dieta ketogena sul controllodelle crisi.

Caso clinicoViene riportato il caso di una ragazza di 14 anni, ricoveratain urgenza c/o la nostra U.O. di NPI per encefalopatia

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ESORDIO DI CRISI EPILETTICHE IN SOGGETTO CON DEFICIT DI SUCCINICO – SEMIALDEIDE DEIDROGENASI: EVOLUZIONE NATURALE DELLA MALATTIA O EFFETTO DI UN’ENCEFALOPATIA ACUTA?

Fig. 1 - La via metabolica del GABA.

Glutamate

GABA

GHB Succinate

Succinicsemialdehyde

GAD

SSARGHBDH SSADH

Krebs cycle

acuta con crisi epilettiche subentranti, compromissionefluttuante della vigilanza, disorganizzazione motoria ecomportamentale, alla quale in tale occasione è stata postadiagnosi di 4-HBA.La paziente, secondogenita di due, nata a termine per par-to eutocico con buon adattamento perinatale, presentavanella prima e seconda infanzia ritardo psicomotorio conipotonia ed iporeflessia, ritardo del linguaggio, deambula-zione atassica tendenza all’ipercinesia, labilità attentiva, at-tività di gioco stereotipata e, dall’età di 3 anni, anomalieelettroencefalografiche in assenza di crisi epilettiche. Ad 1 anno di vita venivano eseguiti esami ematochimici,esami metabolici di base e RMN encefalo che risultavanonella norma.In considerazione dei disturbi comportamentali, che infi-ciavano il trattamento psicomotorio e logopedico, e dellealterazioni EEGrafiche veniva prescritto all’età di 7 anniValproato di Magnesio (MgVPA), somministrato in modocontinuativo ed in assenza di effetti collaterali fino all’etàdi 13 anni, epoca in cui veniva sospeso per il buon anda-mento neuroevolutivo.Un anno dopo, all’età di 14 anni, la paziente presentavaepisodio febbrile con graduale decadimento dello stato divigilanza e crisi subentranti a semeiologia focale caratte-rizzate da alterazione del contatto, disorientamento, sguar-do smarrito, espressione di paura, disartria e clonie all’emi-soma sinistro, per cui veniva ricoverata in UTI e, risolta lafase critica, presso la nostra U.O. di NPI. Le registrazioniEEG mostravano disorganizzazione del ritmo di fondocon O lente di alto voltaggio prevalenti sull’emisfero de-stro, PO lente ad andamento pseudo periodico prevalentisulle derivazioni temporo-posteriori di destra.La RMN encefalica eseguita in urgenza mostrava estesaalterazione di segnale bilaterale e simmetrica delle por-zioni parasagittali contrapposte dei lobi frontali nella lororegione anteriore; alterazione di segnale, iperintenso in T2e FLAIR, ipointenso in T1, ed evidente alterazione dellamappa DWI con rigonfiamento della corteccia; sfumataiperintensità in FLAIR nella regione insulo antimurale didestra e temporale profonda omolaterale con evidentecorrispettivo in DWI; area di alterato segnale nella regioneposteriore uncale e temporo-mesiale di sinistra. Non modifiche in seguito a somministrazione del m.d.c.

Normale aspetto del poligono di Willis alla valutazioneAngio-RM.Veniva istituita terapia antivirale, antibiotica, cortisonica ebarbiturica per via endovenosa.Gli esami biochimici (comprese ammoniemia e lattacide-mia), ematologici, ormonali, autoanticorpali e virologicisu campione ematico sono risultati negativi, eccetto iso-lato riscontro di iperglicemia a digiuno e positività perpregressa, ma recente infezione da EBV. L’esame chimico-fisico, batteriologico e virologico del li-quido cerebrospinale era anch’esso negativo.La ricerca degli acidi organici urinari mostrava medio au-mento di acido 4-idrossi-butirrico (GHB). È stata succes-sivamente condotta l’analisi genetica che ha evidenziatouna mutazione in omozigosi del gene ALDH5A1.Iniziava un tortuoso iter terapeutico: CBZ, sospesa dopopochi mesi per l’insorgenza di effetti collaterali (reazioneorticarioide, febbricola persistente, aumento delle transa-minasi, accentuazione dei movimenti involontari); OXC,anch’essa sospesa per l’accentuazione dei movimenti in-volontari; LEV, sospeso per l’insorgenza di nausea, doloriaddominali, peggioramento delle manifestazioni compor-tamentali con agitazione e comparsa di aggressività, disi-nibizione e coprolalia (non di certa origine iatrogena). Per alcuni mesi è stato utilizzato PB in associazione conOlanzapina, per la persistenza e l’ingravescenza della sin-tomatologia psichiatrica, senza evidente miglioramento. Dopo circa 1 anno, a causa della persistenza delle crisi epi-lettiche e dei disturbi comportamentali e psichiatrici, ve-niva reintrodotto in terapia il MgVPA alla posologia di800 mg/die, farmaco che la paziente aveva già assunto peranni in assenza di effetti collaterali. In considerazione dellapatologia diagnosticata durante il ricovero, la 4-HBA, èstato effettuato stretto monitoraggio dei parametri ematicied in particolare funzionalità epatica, ammoniemia ed esa-me emocromocitometrico, sempre risultati nella norma.A due anni di distanza dalla reintroduzione del MgVPAnon sono state riferite, né registrate ulteriori crisi epilet-tiche; si è assistito ad un netto miglioramento della sinto-matologia comportamentale e ad una migliore qualità divita della paziente e, di conseguenza, della famiglia.Le RMN encefaliche di controllo, effettuate alcuni mesidopo l’episodio acuto e poi ad 1 e a 2 anni di distanza

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hanno mostrato parziale regressione delle lesioni con de-finizione dell’area lesionale in sede temporale destra su-perficiale e profonda che coinvolge anche estesamentel’uncus con evidente perdita di sostanza; presenza di duesimmetriche aree di alterato segnale corticali in sede fron-to-basale bilaterali e simmetriche di 1,5 cm di diametromassimo.L’EEG mostra migliore organizzazione del ritmo di fondo,con riscontro di sequenza di O lente trifasiche sulle deri-vazioni posteriori di destra con tendenza alla diffusionesulle regioni omologhe contro laterali. In sonno si regi-strano le figure fisiologiche.

RisultatiIl caso descritto rappresenta un singolare riscontro dalpunto di vista clinico, strumentale e terapeutico.La diagnosi di 4-HBA è stata posta all’età di 14 anni inseguito ad un episodio di encefalopatia acuta con crisiepilettiche subentranti e disorganizzazione motoria ecomportamentale, fino a quel momento mai descritte, inassenza di significative alterazioni dei parametri ematici eliquorali.La paziente aveva presentato fino a quel momento un an-damento neuroevolutivo compatibile con la patologia (ri-tardo psicomotorio e del linguaggio, deficit cognitivi, pro-blemi comportamentali).In occasione dell’encefalopatia acuta, le lesioni riscontratealle neuroimmagini non sono risultate invece sovrappo-nibili a quelle patognomoniche di 4-HBA (alterazione disegnale a livello dei globi pallidi, dei nuclei cerebellari etalamici), essendo localizzate prevalentemente a livellotemporale profondo e del sistema limbico.Un dato da tenere in considerazione è stato quello relativoalla terapia: la paziente non ha tollerato la maggior partedei farmaci antiepilettici, mostrando diversi tipi di effetticollaterali, rispondendo invece positivamente al MgVPA. Quest’ultimo ha avuto effetti benefici sia sul controllodelle crisi epilettiche che sugli aspetti comportamentali.

DiscussioneL’insorgenza di crisi epilettiche nei pazienti affetti da 4-HBA è un evento che si verifica nel 50% dei casi. Ciònonostante, nel caso descritto, l’esordio critico appare dinon univoca definizione dal punto di vista patogenetico.La coincidenza temporale con l’episodio febbrile e con laglobale disorganizzazione motoria e comportamentalepotrebbero deporre per un’eziologia secondaria a soffe-renza cerebrale acuta, evidenziata alla RMN encefalo conriscontro di aree lesionali scarsamente compatibili conquelle tipicamente descritte nella 4-HBA.La semeiologia delle crisi ed i riscontri EEGrafici inoltreben correlano con le suddette, ma insolite, lesioni.È pur vero che la recente dimostrazione su modelli murinidi alterazioni elettrofisiologiche nei neuroni ippocampaliin topi SSADH-/- potrebbe far ipotizzare una maggioresuscettibilità di questa regione ad un insulto acuto a caricodel SNC in pazienti con 4-HBA. Resta incerto il signifi-cato della positività agli Ab anti-EBV, che depone per unainfezione recente ma non in atto e che apre una finestrasu una possibile patogenesi neuro-immuno-mediata.Anche l’outcome della nostra paziente è piuttosto insolito:se da una parte il miglioramento clinico (controllo dellecrisi e riduzione dei disturbi comportamentali) potrebbeessere sostenuto dal superamento della fase di sofferenzacerebrale acuta, dall’altra va tenuta in considerazione lacorrelazione con la reintroduzione del MgVPA, che potràcostituire oggetto di studi futuri.

ConclusioniLa 4-HBA è una rara malattia ereditaria del metabolismoumano. Sebbene siano stati ben definiti finora i criteri dia-gnostici, le caratteristiche cliniche e strumentali dei pa-zienti affetti, rimangono ancora oggetto di studio e di-scussione i possibili meccanismi patogenetici e le strategieterapeutiche, specialmente riguardo le crisi epilettiche(presenti in circa la metà dei casi) ed i disturbi comporta-mentali e psichiatrici, sia in età evolutiva che nell’adulto.

ESORDIO DI CRISI EPILETTICHE IN SOGGETTO CON DEFICIT DI SUCCINICO – SEMIALDEIDE DEIDROGENASI: EVOLUZIONE NATURALE DELLA MALATTIA O EFFETTO DI UN’ENCEFALOPATIA ACUTA?

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryThe employment rates of people with epilepsy are lowerthan general population and vary by different studies.Furthermore, factors associated to unemployment arestill far from being fully understood.We conducted a study in a population of epileptic pa-tients followed in our tertiary epilepsy centre, in orderto estimate employment rate and to establish what de-mographic and clinical factors it is influenced by.

The employment rate of our patients resulted lower thanItalian population (49.4% and 56.7% respectively) andfactors associated with unemployment were: female sex;lower educational level; no driving license; focal epilepsy;politherapy; drug resistance; no early remission; no re-mission ever.

Key words: employment, epilepsy, prognostic factors

Introduzione Il lavoro, oltre al suo valore economico, contribuisce allapropria identità, alla stima di sé ed allo status sociale; essere“occupati” è un fattore fondamentale per la qualità di vitadi un soggetto. Nonostante i buoni risultati clinici nel trattamento del-l’epilessia ed il miglioramento della qualità della vita trale persone con epilessia, i diversi studi di letteratura rive-lano che tali pazienti sperimentano difficoltà nel trovare emantenere una regolare occupazione lavorativa1-4. La consistenza dell’inoccupazione e della sottoccupazionenei soggetti affetti da epilessia è spesso spiegata dal fattoche i problemi occupazionali non possono essere ridottiad un unico fattore (per es. gravità delle crisi); piuttosto,tali problemi sono il risultato di un insieme di fattori av-

versi interni (personali) ed esterni (sociali), che interagi-scono tra di loro in maniera complessa; i dati di letteratura,comunque, indicano che tali elementi sono ancora ine-splorati5.Obiettivo dello studio è valutare il livello di occupazionelavorativa ed i fattori che la influenzano in pazienti affettida epilessia, seguiti presso un Centro di terzo livello.

Materiali e metodiSi tratta di uno studio clinico trasversale; sono stati reclu-tati soggetti affetti da epilessia, di età compresa fra 15 e 64anni, consecutivamente afferiti presso il Centro dell’Epi-lessia dell’Università di Bari dall’1/9/2010 al 31/12/2010;per ciascun paziente è stato compilato un questionariostrutturato relativo a notizie demografiche, cliniche e ri-

Livello di occupazione lavorativa in pazienti affettida epilessia seguiti presso un centro di terzo livello

Employment rate in patients with epilepsy followedby a tertiary epilepsy centre

1G. Boero, G. Pontrelli, T. Francavilla, M. Ladogana, N. Pietrafusa, V. Durante V., P. Lamberti,M. Bitetto, P. Mogavero, A. Di Gennaro, A. La Neve1S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata, Taranto; Centro per l’Epilessia, Clinica Neurologica Amaducci, Università di Bari

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guardanti lo stato lavorativo. È stato calcolato sull’interocampione il tasso specifico di occupazione [N° occupati(15-64 aa)/popolazione (15-64 aa) x100]; è stata succes-sivamente effettuata un’analisi univariata per lo studio deifattori clinici e demografici che influenzano tale tasso.L’analisi statistica è stata effettuata attraverso il softwareSPSS 8.0 per windows; i test statistici utilizzati sono statiil t-student per campioni indipendenti ed il chi-quadro,con livello di significatività di 0.05. Definizioni:• Farmacoresistenza: assenza di remissione dopo assunzio-ne di almeno due farmaci antiepilettici a dosi adeguate

• Early remission: presenza di un periodo di remissione dialmeno 12 mesi dopo assunzione del primo farmaco adosi adeguate

• Terminal remission: presenza di un periodo di remissio-ne di almeno 12 mesi dall’ultimo controllo

• No remission ever: assenza all’interno della storia clinicadi un periodo di remissione di almeno 12 mesi

RisultatiSono stati valutati 360 pazienti [198 F; età media 39 anni± 13 (16-64)] affetti da epilessia (focale 314, generalizzata35, indeterminata 11). Le caratteristiche demografiche e cliniche del campionesono riportate in Tab. 1-2.Il tasso specifico si occupazione in Italia (Dati ISTAT gen-naio 2011) è pari al 56.7% (M 67.2%, F 46.3%).

Nella popolazione in studio 178 (49.4%) pazienti risultanooccupati (M 66.0%, F 39.8%), 166 (46.1%) inoccupati e16 (4.4%) studenti. Il tasso di occupazione risulta signifi-cativamente maggiore in presenza di: sesso maschile (X2

0.00), maggiore scolarità (11.2 vs 8.9 anni; t=0.001), pos-sesso della patente di guida (X2 0.00), esame neurologiconormale (X2 0.00), esame psichico normale (X2 0.00), dia-gnosi di epilessia generalizzata vs epilessia focale (X2

0.029), assunzione di una monoterapia vs politerapia (X2

0.00), assenza di farmacoresistenza (X2 0.00), presenza diuna storia di early remission (X2 0.00) o presenza nellastoria della malattia di almeno un periodo di remissionedi 1 anno (X2 0.00); al contrario non modifica il tasso dioccupazione una storia di terminal remission (X2 0.489),l’età di esordio dell’epilessia (t=0.287), la durata di malattia(t=0.078) e la presenza di più tipi di crisi nello stesso pa-ziente (X2 0.55).

DiscussioneIl nostro studio indica come l’epilessia sia una patologiache interferisce negativamente sulla possibilità di occupa-zione lavorativa di un individuo; i fattori che contribui-scono negativamente alle difficoltà occupazionali sono de-mografici e clinici, soprattutto quest’ultimi, legati ad unamaggiore gravità della forma di epilessia (presenza di far-maco-resistenza, assenza di periodi di remissione) e ad unainfluenza della malattia nei primi anni di vita, come di-mostrato dal maggiore tasso di occupazione in pazienti

CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE DEL CAMPIONE

N. 360 Sesso M 162 (45%) F 198 (55%)

Età (aa) M + SD (range) 39+13 (16-64)

Scolarità (aa) M + SD (range) 10+4 (0-19)

Stato civile Celibe/nubile 188 (52%)Coniugato 167 (46.4%)Vedovo 3 (0.8%)Divorziato 2 (0.6%)

Patente guida SI 195 (54.2%) NO 165 (45.8%)

Invalidità 100% N. 50 (15.1%)>65% N. 62 (18.7%)<65% N. 26 (7.9%)0% N. 193 (58.3%)

Tab. 1

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LIVELLO DI OCCUPAZIONE LAVORATIVA IN PAZIENTI AFFETTI DA EPILESSIA SEGUITI PRESSO UN CENTRO DI TERZO LIVELLO

con una storia di remissione iniziale e dalla assenza di dif-ferenza in relazione alla presenza di un remissione termi-nale; infine, una importante interferenza appare costituitadall’assunzione di una politerapia. I limiti del nostro studio sono legati al tipo di popolazionein esame che, provenendo da un Centro di terzo livello,non è completamente rappresentativa della popolazione

generale dei pazienti affetti da epilessia; l’assenza di unaanalisi multivariata, inoltre, impedisce di rilevare gli effettireciproci sui risultati dei fattori studiati. Infine, occorrerebbe estendere l’indagine alle informazionirelative alla qualità dell’occupazione lavorativa dei nostripazienti e dei fattori psicologici che possono interferirecon il livello occupazionale.

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BIBLIOGRAFIA

CARATTERISTICHE CLINICHE DEL CAMPIONE

N. 360 Es. Neurologico Normale 301 (83.6%) Patologico 59 (16.4%)

Es. Psichico Normale 292 (81.1%) Patologico 68 (18.9%)

Tipo Epilessia Focale Criptogenica 186 (51.7%)Focale Lesionale 128 (35.6%)Generalizzata idiopatica 35 (9.7%)Indeterminata 11 (3.1%)

Età esordio E (aa) M + SD (range) 18.2+15.3 (0-64)

Durata Malattia (aa) M + SD (range) 20.7+13.0 (0-57)

Unico tipo di crisi SI 309 (85.8%) NO 51 (14.2%)

Terapia Mono 172 (47.8%) Poli 179 (49.7%) NO 9 (2.6%)

Early Remission SI 112 (31.1%) NO 246 (68.3%) NV 2 (0.6%)

Terminal Remission SI 110 (30.6%) NO 247 (68.6%) NV 2 (0.6%)

No remission ever SI 137 (38.1%) NO 221 (61.4%) NV 2 (0.6%)

Farmacoresistenza SI 144 (40%) NO 216 (60%)

Tab. 2

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SummaryObjective: only a few studies have documented thepresence of pathological periodic leg movements duringsleep (PLMs) in patients with epilepsy. The aim of thisretrospective analysis was to evaluate the existence of as-sociation between PLMs and epilepsy.Materials and methods: patients monitored withVideo-Polysomnography in our hospital in the last yearwith diagnosis of epilepsy, were screened retrospectivelyfor the presence of PLM index > 5. Criteria of exclusionwere: age over 60 and the presence of Obstructive SleepApnea (OSA), Restless Legs Syndrome (RLS), REMSleep Behaviour Disorder (RBD), NeurodegenerativeDisease or therapy with antidepressant and/or anti-dopaminergic drugs. Results: we considered 85 patients with epilepsy. Ninepatients (20%) had pathological PLMs (12 women, 5men; age of 42,4±9,8 years).

Twelve of them (70%) had a temporal lobe epilepsy, two(11%) had frontal lobe epilepsy and three (17%) had ju-venile myoclonic epilepsy. Myoclonic movements oc-curred mainly in the first half of the night, coincidingwith N2, with mild to moderate severity. They had a dis-tribution that made them more similar to PLMs in RLS,than those associated with neurodegenerative diseases. Discussion and conclusions: our study confirms thepresence of PLMs in patients with epilepsy. It could beexplained by the fragmented structure of sleep oftenfound in epileptic patients and secondary to epilepticdischarges. Given the dopaminergic nature of PLMs,their presence in epilepsy could strengthen the role ofdopamine in the pathophysiology of epilepsy.

Key words: epilepsy, sleep disorders, periodic leg move-ments during sleep, PLMs, dopamine.

Introduzione I movimenti periodici agli arti inferiori durante sonno(PLMs), descritti per la prima volta da Symonds nel 1953,sono dei movimenti ritmici e stereotipati di estensionedell’alluce e flessione dorsale del piede, talora accompa-gnati da flessione della gamba e della coscia durante son-

no1 (Fig. 1 e Fig. 2). La patogenesi del PLMs è ancoracontroversa. Il fatto che alcuni fenomeni vegetativi e so-matici quali il respiro, la frequenza cardiaca e l’attività EEGcorticale vadano incontro durante il sonno ad oscillazioniritmiche con un periodismo analogo a quello dei PLMs,suggerisce l’esistenza di un pace-maker centrale comune,

Movimenti periodici agli arti inferiori durante sonno(PLMs) ed epilessia: associazione o comorbidità?

Periodic Leg Movements During Sleep (PLMs)and Epilepsy: association or comorbidity?

I. Pappalardo, V. Sofia, G. Vitale, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, L. Giuliano, C. Sueri, M. ZappiaDipartimento “G. F. Ingrassia”, Università degli Studi di Catania

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MOVIMENTI PERIODICI AGLI ARTI INFERIORI DURANTE SONNO (PLMS) ED EPILESSIA: ASSOCIAZIONE O COMORBIDITÀ

Fig. 2 - Caratteristiche poligrafiche del PLMS

Fig. 1 - Semeiologia dei PLMS

localizzato a livello della sostanza reticolare del tronco en-cefalico. L’ipotesi più accreditata è quella che alla base deiPLMs vi sia una disfunzione del sistema dopaminergicocentrale e sottocorticale che ha come conseguenza unagenerica multimielomerica ipereccitabilità spinale. Le evidenze che supportano tale ipotesi sono diverse, traqueste ricordiamo: l’efficacia immediata di basse dosi didopamino-agonisti2,3; l’induzione di PLMs provocata dafarmaci anti dopaminergici4; la distribuzione circadianadei PLMs, inversamente correlata ai valori della dopaminanel sangue e nel liquor, che sono significativamente ridottinelle ore serali e notturne e tendono a risalire durante ilgiorno5. Quale sia, dal punto di vista anatomico, il sistemadopaminergico implicato nella patogenesi del PLMs nonè del tutto chiaro. Negli ultimi anni è stata posta particolare attenzione sulnucleo dopaminergico diencefalico A11, localizzato nellaregione dorsale-posteriore dell’ipotalamo. Esso ha proie-zioni alla neocorteccia, al nucleo serotoninergico dorsaledel rafe, ma soprattutto ha proiezioni con significato ini-bitorio sul midollo spinale (nucleo intermedio-laterale ecorna grigie posteriori)6. La disfunzione di questa via po-trebbe generare una ipereccitabilità spinale forse alla basedei PLMs. Inoltre, l’area A11 è strettamente connessa conil nucleo soprachiasmatico ipotalamico, il quale è il prin-cipale pace-maker endogeno dei ritmi circadiani e po-trebbe quindi svolgere un ruolo modulatore sull’anda-mento circadiano dei sintomi. Una lesione sperimentaledell’area A11 nel ratto ha come conseguenza un compor-tamento ipermotorio che viene ridotto dai farmaci do-pamino-agonisti6 (Fig. 3)Il mioclono periodico notturno, considerato in generaleun marker di instabilità ipnica, è particolarmente frequen-te nella Sindrome delle gambe senza riposo (RLS) ma èstato riscontrato anche in altri disturbi del sonno quali ilDisturbo comportamentale durante il sonno REM (RBD),la Narcolessia, la Sindrome delle apnee nel sonno (OSAS),l’Insonnia e l’Ipersonnia, potendosi tuttavia riscontrare an-che in soggetti sani asintomatici, specie se di età superioreai 65 anni7. Studi polisonnografici hanno messo in risalto,inoltre, la presenza di una notevole variabilità del feno-meno all'interno dei diversi quadri morbosi. In particolare, le più importanti differenze sono state ri-

scontrate nella periodicità del PLMs e nella sua distribu-zione fra gli stadi del sonno e nel corso della notte: neipazienti con RLS si manifesta prevalentemente nella pri-ma parte della notte e durante le fasi NREM8; nei pazienticon OSAS e Narcolessia è distribuito uniformemente du-rante tutta la notte9; nei pazienti con RBD si manifestadurante il sonno REM e mostra una minore periodicità10. I dati riportati suggeriscono la possibile presenza di diversifenotipi patogenetici del PLMs all’interno dei vari quadrimorbosi. Infine, alcuni studi hanno documentato la presenza di unindice di PLMs patologico anche in pazienti affetti daEpilessia. In un lavoro apparso nel 1994 veniva studiato ilsonno di 6 pazienti con epilessia parziale. La polisonno-grafia evidenziava una riduzione dell’efficienza di sonnoe la presenza in 4 pazienti di PLMs, in due dei quali si as-sociava ad un elevato indice di arousal11.

40


Fig. 3 - Caratteristiche poligrafiche del PLMS

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MOVIMENTI PERIODICI AGLI ARTI INFERIORI DURANTE SONNO (PLMS) ED EPILESSIA: ASSOCIAZIONE O COMORBIDITÀ

Nel 2005, Ferri et al. studiando le caratteristiche video-polisonnografiche dei pazienti con sindrome di Angelman,hanno evidenziato la presenza di PLMs in tali pazienti,correlandola maggiormente all'epilessia piuttosto che alritardo mentale12. Uno studio più recente ha valutato lospettro di anomalie polisonnografiche in bambini con epi-lessia e ha puntualizzato come, in un campione di 40 sog-getti, il 10% presentava movimenti periodici agli arti in-feriori13. Scopo del nostro studio è stato valutare, mediante video-polisonnografia (VPSG), l’esistenza di un’associazione traepilessia e PLMS, definirne le caratteristiche polisonno-grafiche e l'eventuale comorbidità.

Materiali e metodiSono stati selezionati i pazienti afferenti nell’ultimo annopresso la nostra clinica neurologica con diagnosi di epi-lessia, con età inferiore ai 60 anni, che non presentavanorussamento, sindrome delle apnee ostruttive durante son-no, RLS, RBD o altre malattie neurologiche degenerativee che non erano in terapia con farmaci antidopaminergicie/o antidepressivi. Tutti erano stati sottoposti a EpworthSleepness Scale, registrazioni elettroencefalografiche in ve-glia, RMN encefalo e Video-Polisonnografia notturna ef-fettuata dopo una notte di adattamento in laboratorio. Sono state, quindi, riesaminate le storie cliniche personalie familiari, i dati elettroencefalografici, neuroradiologici evideo-polisonnografici notturni di tali pazienti con analisie scoring degli eventuali PLMs. I PLMs sono stati scorati in accordo ai criteri standard de-finiti dall’AASM nel “Manual for scoring” del 20074: se-quenza di 4 o più movimenti, separati da un intervallo dialmeno 5 e non più di 90 secondi, in cui ogni burst di at-tività muscolare abbia una durata di 0,5-10 sec ed un’am-piezza di almeno il 25% dell’attività registrata all’iniziodello studio poligrafico durante una dorsiflessione volon-taria del piede. I movimenti che si verificano su gambedifferenti, se separati da meno di 5 sec, sono consideraticome un unico movimento. I movimenti che avvengono 5 sec prima o dopo un even-to respiratorio (apnea, ipopnea) vengono contati a parte.Sono stati quindi selezionati i pazienti che avevano un in-dice di PLMs (PLMI) ovvero un numero di movimenti

degli arti per ora di sonno patologico (PLMI >5). Di que-sti sono state analizzate le diverse caratteristiche del PLMs:numero, indice, durata media, distribuzione fra gli stadidel sonno e nel corso della notte.

RisultatiI pazienti con epilessia che hanno soddisfatto i criteri diselezione sono stati 85, tra questi hanno presentato unPLMI patologico 17/85 (20%) (12 F, 5 M), con età mediadi 42,4 ± 9.8 anni. La diagnosi è risultata di Epilessia Tem-porale in 12/17 (70%), di Epilessia Frontale in 2/17 (11%)ed Epilessia Mioclonica Giovanile in 3/17 (17%). Il profiloipnico è risultato frammentato dalla presenza di numerosirisvegli con efficienza del sonno ridotta. Il PLMI medio è stato di 18,8. Nel 66% dei pazienti ilPLMs è risultato distribuito prevalentemente nella I metàdella notte, nel 22% nella II metà e nell' 11% per tutta lanotte. Nel 66% dei pazienti è emerso da N2, nel 22% daN3, nell’11 % sia durante N2 che N3 e nell' 11% sia du-rante N2 che durante sonno REM.

DiscussioneLo studio conferma la presenza di PLMs in pazienti conepilessia. Tali movimenti si manifestano prevalentementenella prima metà della notte, in coincidenza di N2, conseverità lieve-moderata. Hanno una distribuzione che lirende più simili ai PLMs della RLS, che a quelli associatialle malattie neurodegenerative. L’associazione del PLMs con l’epilessia potrebbe essere fa-vorita dalla frammentazione della struttura ipnica spessoriscontrata nei pazienti con epilessia e secondaria all’atti-vità critica, come suggerito dal lavoro di Nobili et al. del2006 che descrive un’associazione tra PLMs, eventi mo-tori minori e scariche intercritiche nell'Epilessia FrontaleNotturna; le anomalie eegrafiche possono, infatti, deter-minare fluttuazioni dell’arousal che a loro volta “permet-tono” la comparsa del PLMs14. Dai nostri dati, tuttavia, è emerso che non tutti i pazienticon PLMs hanno presentato una eccessiva frammentazio-ne della struttura ipnica tale da poter spiegare l'insorgenzadel mioclono notturno. Recenti studi, inoltre, sottolineano un possibile ruolo delladopamina nella patogenesi dell’epilessia.

42


Vi è l’evidenza che molti dopamino-agonisti e antagonistimodulano il network cerebrale esercitando effetti anti-convulsivanti o pro convulsivanti15. Il potenziale ruolo del-le vie dopaminergiche nell’espressione o nel controllo del-le crisi è stato riportato sia nelle epilessie generalizzateche focali e, in particolare, studi di medicina nucleare han-no dimostrato la presenza di disfunzioni nel sistema do-

paminergico in alcune sindromi epilettiche quali l’Epiles-sia frontale notturna autosomica dominante16, l’Epilessiamioclonica giovanile17, il Ring 2018 e l’Epilessia del lobotemporale19,20. Concludendo, il riscontro di PLMs in pa-zienti con epilessia potrebbe essere considerato un epife-nomeno a sostegno dell'ipotesi del coinvolgimento dellevie dopaminergiche nella patofisiologia dell'epilessia.

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BIBLIOGRAFIA

43

SummaryComplex motor activity originating during nocturnalsleep may be interpreted as due to parasomnias, disso-ciative sleep phenomena or experiences from inappro-priate CNS activation, or as partial seizures of differentorigin. Different instruments may help the differentialdiagnosis including patient’s age at onset, family and per-sonal history, episode frequency, night-time distributionand stereotipity, interictal and ictal EEG features.Our goal was to classify the nocturnal events of 54 ret-rospective consecutive patients who reported to ourSleep Center during the last 3 years for the diagnosis ofcomplex nocturnal motor events. Fifty-four patients (37 M, mean age 17.1, range 8-51 and17 F, mean age 18.4, range 5-43) received a final diag-nosis of Disorders of Arousal, DOA (64%), epilepsy

(30%), DOA + epilepsy episodes (6%).The factors most contributing to a final diagnosis were:starting age, frequency and timing of the episodes,smooth/brisk onset and offset of the episodes, “normal”rather than unusual stereotypic automatisms and, instru-mentally, home videos and interictal > ictal EEG activity. Despite our efforts, our conclusive diagnosis still reliedon high probability supporting the hypothesis that in-herent arousal vulnerability is a common ground to bothparasomnias and nocturnal epilepsy and may even triggerepisodes of different nature at different times in the samesubject.

Key words: disorders of arousal, nocturnal seizures,arousal pathology

Introduzione Comportamenti motori complessi che originano nel son-no notturno possono ricondurre a differenti condizionipatologiche quali il sonnambulismo come disordine del-l’arousal (DOA)1 o crisi parziali complesse notturne a dif-ferente origine2. È spesso difficoltoso porre una diagnosidifferenziale tra DOA ed epilessia notturna a causa dellapresenza di caratteristiche cliniche simili3,4.

Sia i dati anamnestici che quelli strumentali (VIDEO-PSG, video registrazioni casalinghe) sono di ausilio pergiungere a una diagnosi corretta. Obiettivo dello studio ècercare di individuare delle caratteristiche clinico-stru-mentali che distinguano i pazienti affetti da DOA da quellicon epilessia notturna.

Diagnosi differenziale degli episodi notturnidi sonnambulismo “complesso”

Differential diagnosis of “complex” sleep walking episodes

R. Silvestri, I. Aricò, L. Campolo, G. Mento Centro Interdipartimentale di Medicina del Sonno, Dipartimento di Neuroscience, Scienze Psichiatriche ed Anestesiologiche.AOU G. Martino, Università di Messina

Materiali e metodiSono stati analizzati retrospettivamente tutti i pazienti chenegli ultimi tre anni sono giunti al Centro di Medicinadel Sonno per il riferito di episodi notturni caratterizzatida fenomeni deambulatori complessi associati o meno adautomatismi e/o urla. Tutti i pazienti hanno eseguito visitaclinica con accurata raccolta anamnestica, esame neuro-logico e almeno una notte di video-polisomnografia conmontaggio EEG esteso a 18 canali. È stato inoltre consigliato di eseguire una video registra-zione notturna casalinga. Sulla scorta dell’anamnesi e delle registrazioni strumentaliin nostro possesso, si è proceduto a verificare i seguentielementi: età di esordio, familiarità per epilessia/DOA, fre-quenza degli episodi, distribuzione nella notte, stereotipiadegli stessi, vocalizzazione/sonniloquio, automatismi abi-tuali/inusuali-violenti, interazione del soggetto con l’am-biente, memoria episodica al mattino, attività EEG inter-critica, EEG critico.

Risultati Sono stati selezionati 54 pazienti (37 M, età media 17.1,range 8-51 e 17 F, età media 18.4, range 5-43) (Figura 1).Sulla scorta degli elementi indicati, sono state raggiunte

le seguenti diagnosi (Figura 2): 35 pazienti DOA, 16 crisiepilettiche notturne, 3 episodi misti, le cui caratteristichesono riportate nelle tabelle 1, 2 e 3 rispettivamente.Nel gruppo DOA l’età di esordio media (8,5 anni) risul-tava statisticamente più bassa (p<0,002) di quella (19,3anni) del gruppo epilessia; la frequenza degli episodi ap-pariva variabile da pluri-settimanale a pluri-mensile e co-munque più bassa rispetto alle crisi epilettiche.Gli episodi privilegiavano le prime 2 ore di sonno e, quan-do registrati, insorgevano tutti dal sonno N3. L’eloquio, quando presente, era tipicamente prolungato epoco comprensibile, l’interazione con l’ambiente progres-siva, di tipo esplorativo, la memoria normalmente assente. La familiarità ha aiutato poco a decodificare gli episodi inquanto presente per entrambi (+ in 12 per DOA, in 8 perepilessia). Parimenti 12/35 presentavano anomalie inter-critiche in sonno all’EEG, più spesso sotto forma di puntecentro-temporali. Frequenti comorbidità risultavanoADHD ed emicrania.I pazienti affetti da epilessia presentavano un’età più avan-zata all’esordio della sintomatologia notturna (19,3 anni,p<0,002), una maggiore frequenza critica (più spesso plu-ri-notturna nei frontali o almeno pluri-settimanale neitemporali); gli episodi erano variamente distribuiti nel

44


Fig. 2 - Distribuzione per patologia del nostro campioneFig. 1 - Distribuzione per età e sesso dei nostri pazienti

64%

30%

6%

54 pazienti

Età media17,1 aa 18,4 aa

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corso della notte e, quando registrati, potevano insorgereda tutte le fasi del sonno non REM. Gli automatismi, al-tamente stereotipi, si presentavano spesso ad insorgenzabrusca, di durata variabile talora con movimenti scompo-sti. L’interazione con l’ambiente sembrava scarsa e non fi-nalizzata. Tutti i nostri pazienti in questo gruppo hanno

presentato anomalie EEG intercritiche in sonno (Tab. 2)mentre l’EEG critico risultava più spesso di scarso o nulloausilio, concretizzandosi in artefatti da movimento, gene-rale attenuazione dell’attività EEG, ipersincronismi lentinon focalizzati. (Fig. 3).Parimenti non dirimente risultava la familiarità (+ per

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI EPISODI NOTTURNI DI SONNAMBULISMO “COMPLESSO”

Sex Età Età d'esordio Fam + per DOA Fam + per epilessia Stereotipia IEDs Quando?

M 9 3 no no no C-Tsx 1 parteF 5 4 si no no / 1 parteF 18 11 si no no / 1 parteM 12 11 no no no / 1 parteM 13 7 si no no biT 1 parteF 14 6 no no no biF 1 parteM 13 10 no si no C-T sx 1 parteF 24 6 si no no / 2 parteM 20 8 no no si biT tutta la notteM 18 8 si si no / 2 parteF 14 13 si si no / 2 parteM 7 4 no no no / 1 parteM 9 7 no no no bi F 1 parte M 27 20 no no no bi F 1 parteF 8 8 si no no / 1 parte F 14 10 no no no / 1 parteM 12 11 no si no / 1 parteM 13 3 no no no / 1 parteM 7 6 si no no T-P SX>DX 1 parteM 7 7 no no no / 1 parteM 8 6 no no no / 1 parteF 10 8 si no no C3-T3 1 parteM 15 10 no no no F3-T3 tutta la notteM 11 6 si no no Tsx 1 parteM 12 8 no no no / 1 parteM 6 5 no no no C-P bil 1 parteM 11 9 no no no / 1 parteM 9 7 no si no / 1 parteM 7 7 no no no / 1 parteF 6 5 si si no / 1 parteF 11 7 si si no / 1 parteM 51 20 no no no / 1 parteM 8 7 no no no / 1 parteF 3 2 no si no / 1 parteM 8 6 no no no / tutta la notte

Tab. 1 - Pazienti DOA (n°35)

epilessia in 2/16 pazienti, per DOA in 4/16). Comorbiditàregistrate sono state ansia e depressione del tono dell’umo-re e disturbi del sonno. La RM encefalo con eventualestudio della fase angio era positiva in 1 caso per menin-gioma frontale sx. Alcuni casi dalle caratteristiche clinico-strumentali assolutamente classiche per epilessia frontale,sono giunti tuttavia alla nostra osservazione in manierairrituale e con un riferito anamnestico confondente (Fi-gura 4). Un gruppo sicuramente interessante è quello conepisodi misti di cui 2 con familiarità positiva per DOA,nessuno per epilessia; tutti con anomalie EEG intercritichein sonno ed una storia pregressa di anomalie dello svilup-po neuro-cognitivo e di tipici, per frequenza, esordio ecaratteristiche, episodi parasonnici che nel tempo sono di-venuti più frequenti e complessi, assumendo caratteristichespesso violente (Figura 5). Il sonno notturno nei tre grup-pi è risultato frammentato ed inefficiente, con una effi-

cienza di sonno (SE%) più ridotta ed un indice di arousal(MA Index) più alto negli epilettici rispetto ai pazienticon DOA, anche se non in maniera statisticamente signi-ficativa (Figura 6). La parziale deprivazione di sonno, in-fatti, poteva proporsi come un meccanismo riverberantedi precipitazione degli episodi critici e delle alterazionidiurne della vigilanza e neuro-cognitive.

DiscussioneAbbiamo cercato di esaminare i nostri pazienti alla lucedi quanto precedentemente suggerito dalla letteratura co-me criterio per la diagnosi differenziale, dai primi lavoridei nostri gruppi italiani5 a quelli del gruppo australianodi Berkovich6 con lo strumento interessante ma certa-mente rigido e limitato della FLEP Scale, fino all’interes-sante ed omni-comprensiva analisi3 dello stesso gruppoche, unitamente alle caratteristiche cliniche degli episodi,

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Sex Età Età d'esordio Fam + per DOA Fam + per epilessia Stereotipia IEDs Quando?

M 48 41 no no si F3-F7 2 parte

M 49 29 no no si C-Tdx>sx 2 parte

F 31 29 no no si / tutta la notte

M 40 20 si no si F-T SX>DX tutta la notte

M 26 16 no no si Fsx-dx+ biT>sx 1 parte

F 34 7 no si si Tsx 2 parte

M 22 7 si no si BiF-C-Tsx>dx 2 parte

F 32 29 no no si F-T dx tutta la notte

M 33 13 no si si T dx>sx 1 parte

F 24 22 no no si T dx>sx 2 parte

F 23 16 no no si T-Psx-dx 1 parte

M 27 26 no no si Fsx>dx, T dx 2 parte

M 11 5 no no si C-T dx C sx 2 parte

M 20 6 si no si biF 1 parte

M 12 10 si no si biF, Tsx 2 parte

F 43 33 no no si T-O >sx 2 parte

Tab. 2 - Pazienti epilessia (n° 16)

Sex Età Età d'esordio Fam + per epilessia Stereotipia IEDs Quando?

M 17 16 no no Fdx-sx; T dx 2 parte

M 12 10 si no C3-T3>C4-T4 1 parte

M 5 4 si no C4-T4, C3 2 parte

Tab. 3 - Pazienti misti (n° 3)

47

va a considerare nuovamente le caratteristiche EEG. Alla luce della nostra finale disamina, “vecchi” elementicome l’età d’esordio, la frequenza e la distribuzione degliepisodi, rimangono certamente dirimenti. Nuovi elementicome il tipo di automatismi (abituali violenti, sostenuti omeno da un’interazione con l’ambiente), l’onset e l’offsetdiscreto/progressivo degli eventi, sono sicuramente di au-silio se non dirimenti. Per quanto concerne i dati eegra-fici, l’EEG ictale se non in rarissimi casi, non appare riso-lutivo potendo risultare mascherato o scarsamente discri-minatorio rispetto a varianti parafisiologiche (ipersincro-nismi delta-theta). Sicuramente più utile, nel nostro caso,la valutazione dell’EEG intercritico che, quando positivo,specie al di fuori dei tratti comuni alle forme di epilessia

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI EPISODI NOTTURNI DI SONNAMBULISMO “COMPLESSO”

Fig. 3 - Caso clinico di disordine dell’arousal (DOA)

Fig. 5 - Caso clinico con episodi misti

Fig. 4 - Crisi notturne ad origine frontale: donna di 31 anni con crisi plurinotturne con elevazione degli arti superiori in ipertensionead insorgenza nel post-partum. Inizialmente diagnosticata per disturbo depressivo con conversione somatica

48


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BIBLIOGRAFIA

parziale benigna, orienta di più verso una altamente pro-babile natura epilettica degli episodi notturni. Sicuramente eloquenti sulla difficoltà di una diagnosi dicertezza e sulla natura della patologia dell’arousal comesubstrato comune a diversi tipi di evento, sono gli episodidel terzo gruppo, quello con episodi misti che richiamanoimportanti dati acquisiti dalla letteratura sulla possibileevoluzione in epilessia di episodi parasonnici infantili7, sul-la coesistenza nello stesso soggetto epilettico di arousalslegati a scariche intercritiche che possono elicitare episodimotori in assenza o con correlato critico8, sull’esistenzadi un “common pattern generator” che, attivato in pre-senza di un’arousal, con o senza scariche epilettiformi,metterebbe in atto archetipi comportamentali intrinsecialla natura animale9.

Da qui il concetto di una “indifferenziata” patologia del-l’arousal, primum movens di comportamenti notturni sullacui differenziazione e orientamento graveranno poi fattorigenetici e ambientali.

ConclusioniDai nostri casi emerge preminentemente il dato dellaframmentazione del sonno con incremento del numerodi arousal e bassa efficienza ipnica come dato neurofisio-logico alla base dei differenti eventi ipnici parossistici.La diagnosi di questi ultimi, ancorché non sempre di as-soluta certezza, trova ausilio nelle caratteristiche clinico-anamnestiche dei soggetti, nonché nella plurima docu-mentazione degli episodi che ne consente la riproducibi-lità e la valutazione seriale nel tempo.

Fig. 6 - Il sonno notturno è inefficiente (SE%) e frammentato (MA Index) nei nostri pazienti, specie negli epilettici.

49

Introduzione La Sindrome di Panayiotopoulos (PS) è una sindrome epi-lettica, età correlata, caratterizzata da una suscettibilità ge-netica alla ipereccitabilità corticale multifocale e alla insta-bilità del sistema autonomico1. Le crisi epilettiche sono,infatti, caratterizzate da un interessamento pressoché co-stante di questo e, talvolta, talmente prolungate da confi-gurare uno stato di male autonomico. L’esordio avviene

tra 1 e 14 anni, con un picco d’incidenza tra i 3 e i 6 anni.Entrambi i sessi sembrano colpiti in ugual misura2. L’elet-troencefalogramma (EEG) intercritico può mostrare alte-razioni elettriche in quasi tutte le regioni della cortecciacerebrale, spesso con prevalenza occipitale, ma può ancheessere privo di anomalie. Per spiegare le caratteristiche nonconvenzionali della PS, si ipotizza di considerarla come unaepilessia di sistema1.

SummaryThe aim of our study is to assess whether a significantcorrelation between seizure type that characterizesPanayiotopoulos syndrome (with predominantly auto-nomic symptoms, with predominantly motor symptomsor autonomic states of sickness) and age of onset doesexist. In addition, we propose to analyze the correlationbetween the characteristics at the onset of the interictalelectroencephalogram (EEG), seizure type and age ofonset of seizures. We present a population of 36 patientswith electroclinical diagnosis of PS, referred to the Re-gional Centre of Diagnosis and Treatment of Epilepsy inChildren and Adolescents Institute of Neuropsychiatryof the AOU of Sassari, from 1996 to 2010.

In agreement with literature data, most of our patientspresented the first seizure between three and six years ofage. Furthermore, it is evident, in the sample we exam-ined, that an early-age onset predisposes a prevalent in-terest in the autonomic system and, in particular, the au-tonomous state itself is a clinical symptom in almost halfof the patients under the age of three. As far as the inter-critical EEG is concerned, 9/36 patients had an initialEEG without anomalies, four of these started with au-tonomic symptoms.

Key words: Panayiotopoulos syndrome; autonomic sta-tus epilepticus; system epilepsies.

Possibile correlazione tra l’età d’esordio e lo stato dimale autonomico nella sindrome di Panayiotopoulos:studio retrospettivo su una casistica di 36 pazienti

Possible correlation between the age of onsetand the autonomic condition of illness in thePanayiotopoulos syndrome: a retrospective studyof 36 patients’ case histories

M.E. Piras, G. Nieddu, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. CasellatoIstituto di Neuropsichiatria Infantile, AOU Sassari

Lavoro vincitore del premio MIGLIORE CONTRIBUTO SCIENTIFICO DI GIOVANI RICERCATORI

Obiettivo del nostro studio è valutare se esiste una correla-zione significativa tra le caratteristiche, all’esordio, degli EEGintercritici, la semeiologia delle crisi e l’età di insorgenza.

Materiali e metodiPresentiamo una casistica di 36 pazienti con diagnosi elet-troclinica di PS, seguiti presso il Centro Regionale di Dia-gnosi e Cura dell’Epilessia in età evolutiva dell’Istituto diNeuropsichiatria Infantile dell’AOU di Sassari, dal 1996 al2010. Abbiamo suddiviso il campione in tre fasce d’età: 3anni, >3 < 6 anni, 6 anni; di ogni paziente abbiamo ana-lizzato l’EEG intercritico all’esordio, sia in veglia che in son-no, e la semeiologia della prima crisi presentata.

RisultatiAnalizzando il campione in esame, il 22,2% dei pazientiha presentato il primo episodio critico in età inferiore ai 3anni; il 63,8% dei pazienti tra i 3 e i 6 anni; il 13,8% deipazienti dopo i 6 anni. Per quanto riguarda la semeiologiadella prima crisi presentata, l’11,1% dei nostri pazienti haesordito con uno stato di male, mentre i rimanenti hannopresentato crisi caratterizzate da sintomi autonomici (vo-mito, flushing o pallore, tachicardia, midriasi), associati omeno a sintomi critici più convenzionali quali: deviazionetonica laterale dello sguardo e/o del capo, clonie ad unemisoma o generalizzate, stiramento della rima orale, di-sartria, variabile compromissione dello stato di coscienza.All’esordio, l’EEG intercritico non ha mostrato alterazionielettriche specifiche nel 25% dei pazienti. Nel restante 75%dei pazienti, invece, è stato possibile dimostrare la presenzadi alterazioni elettriche specifiche: in particolare, nel 77,8%di questi, l’EEG intercritico ha mostrato la presenza di al-terazioni elettriche in regione occipitale e temporale po-steriore, mentre nel restante 22,2% l'EEG intercritico hamostrato la presenza di alterazioni elettriche in regionecentro-temporale, con le caratteristiche morfologiche deldipolo rolandico, in associazione o meno con le alterazioniin regione occipitale sopra descritte. Analizzando le caratteristiche elettrocliniche nelle tre fasced’età, si evidenzia che:• tra 0 e 3 anni: l’EEG intercritico non ha mostrato ano-malie elettriche nel 50% dei pazienti; ha evidenziato, in-vece, la presenza di alterazioni elettriche in regione oc-

cipitale e temporale posteriore nel 37,5% e una sovrap-posizione con anomalie anche in regione centro-tem-porale nel restante 12,5% dei pazienti. Per quanto ri-guarda la semeiologia delle crisi, il 50% ha presentatouno stato di male (il 75% a prevalente componente au-tonomica, il 25% con prevalente sintomatologia moto-ria) e il 50% una crisi a prevalente sintomatologia auto-nomica associata a sintomi motori più tipici.

• tra i 3 e i 6 anni, il 21,7% dei pazienti non ha presen-tato anomalie all' EEG intercritico in esordio; del re-stante 78,3% dei pazienti, il 27,2% ha presentato una fo-calità nella regione rolandica, mentre il 72,8% ha mo-strato all'EEG una focalità nella regione occipitoale etemporale posteriore. Dei pazienti appartenenti a questafascia di età l’8,6% ha presentato uno stato di male; i pa-zienti che all'EEG intercritico presentavano il tratto ro-landico hanno manifestato, nella crisi d'esordio, oltre aglialtri sintomi, anche stiramento della rima orale e scia-lorrea.

• al di sopra dei 6 anni, l’EEG intercritico ha mostratola presenza di alterazioni elettriche nella regione rolan-dica nell’80% dei pazienti; le crisi epilettiche hanno pre-sentato caratteristiche cliniche sia da PS che da EpilessiaFocale Idiopatica a Parossismi Rolandici (EPR).

Pertanto, nella nostra casistica, sei pazienti (il 16,6%) hannopresentato uno stato di male: di questi, quattro avevanomeno di tre anni, due meno di cinque. Lo stato di male è stato esclusivamente autonomico nel50% dei pz., solo motorio nel 16,6%, con sintomi sia au-tonomici che motori nel restante 33,3%. In particolare, lostato di male è stato sintomo d’esordio in quattro pazienti,entro l’anno dall’esordio in un paziente e dopo alcuni annidall’esordio in un unico paziente (dopo sospensione dellaterapia con acido valproico). L’EEG intercritico non hamostrato anomalie elettriche nella metà di questi pazienti,mentre negli altri ha mostrato una focalità occipitale etemporale posteriore. In particolare, l’EEG intercriticonon ha mostrato la presenza di alterazioni elettriche spe-cifiche in tre dei quattro pazienti che hanno presentatouno stato di male e che hanno esordito sotto i tre anni e,di questi, due hanno presentato uno stato di male esclusi-vamente autonomico. (Fig. 1 e 2).

50


51

POSSIBILE CORRELAZIONE TRA L’ETÀ D’ESORDIO E LO STATO DI MALE AUTONOMICO NELLA SINDROME DI PANAYIOTOPOULOS: STUDIO RETROSPETTIVO SU UNA CASISTICA DI 36 PAZIENTI

Fig. 1 - Classi dei pazienti

Fig. 2 - Correlazione tra età d’esordio, semeiologia della prima crisi e caratteristiche EEG intercritiche all’esordionelle tre classi di pazienti

ConclusioniIn accordo con i dati di letteratura2-3, la maggior parte deinostri pazienti ha presentato la prima crisi tra i 3 e i 6anni di età.Nei pazienti < di 3 anni la malattia ha esordito con pre-valenza di sintomi autonomici configuranti uno stato dimale nella metà di costoro; per quanto riguarda le carat-teritiche dell’EEG intercritico il nostro campione eviden-zia come in questa fascia di età esso risulti tendenzialmen-

te privo di anomalie, indipendentemente dalla sintoma-tololgia critica presentata, motoria o autonomica. Questi dati risultano coerenti con la maggior suscettibilità,a questa età, del network autonomico e della sua minoreespressività sull’EEG di superficie1. Nelle altre due fasce d'età esaminate si è avuta la confermadi una maggiore espressività elettroclinica del network oc-cipitale tra i 3 e i 6 anni e di quello rolandico oltre que-st’età. (Fig. 3)

52


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BIBLIOGRAFIA

Fig. 3 - Topografia dei parossismi EEG intercritici rispetto all’età

53

SummaryLandau-Kleffner syndrome (LKS) is clinically character-ized by acquired aphasia, auditory agnosia and seizures.EEG usually shows focal spikes and spike-waves predom-inantly over the temporal regions, continuous or sub-continuous during sleep. We describe two case with late onset (6,4 years and 6,8years) with focal and generalized seizures, spike-wavespredominantly over the temporal regions, continuous orsubcontinuous during sleep, and neuropsychological dis-

orders, predominantly in verbal skills. Both of themshowed a dramatic clinical, EEG, and neuropsychologicalresponse to ESM, already known as one of the best phar-macological treatment for this disease. We stress the importance of early diagnosis, effective andtimely treatment in order to obtain a good long-termoutcome in LKS.

Key words: Landau-Kleffner, ESES, epilepsy, cognitivefunction

Introduzione La Sindrome di Landau-Kleffner (LKS) è caratterizzata daafasia acquisita, agnosia verbale, crisi epilettiche (50% as-senze atipiche, 33% crisi tonico-cloniche, 16% atoniche,e 33% crisi parziali motorie), ritardo cognitivo, deficit dimemoria e globale regressione comportamentale1. L’esordio può manifestarsi con episodi critici o con ritardodella funzione verbale2. Il quadro EEG è caratterizzato da anomalie focali fronto-centro-temporali; il 50% dei pazienti sviluppa un quadrodi ESES1. Descriviamo il caso di due pazienti, un maschio (A) di 10anni e una femmina (B) di 8 anni, con esordio della sin-tomatologia critica (episodi generalizzati ed episodi par-

ziali motori) a partire, rispettivamente, dai 6a4m e 6a8min concomitanza con la comparsa di afasia-agnosia.

Materiali e metodiEntrambi i pazienti sono stati studiati con registrazioniEEG intercritiche e critiche, RM encefalo e valutazionineuropsicologiche con video-registrazioni.

RisultatiEntrambi i pazienti hanno mostrato una drammatica ri-sposta sul piano clinico, neuropsicologico e sul piano EEGall’introduzione dell’ESM, già descritto in letteratura co-me terapia efficace in LKS3, rispetto agli altri farmaci uti-lizzati; entrambi i pazienti, inoltre, hanno mostrato carat-

Sindrome di Landau-Kleffner: evoluzione clinica e neuropsicologica di due casi ad insorgenza in età scolare

Landau-kleffner syndrome: clinical and neuropsychologicaldescription of two cases with onset in school age

G.Prato1, M.M. Mancardi1, F. Battaglia1, M.S. Vari1, P. Striano2, M. Pezzella2, E. Veneselli1, M.G. Baglietto11Unità epilessia, U.O.Neuropsichiatria Infantile; 2U.O. Malattie neuromuscolari e degenerative, Istituto G.Gaslini, Genova.

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Fig. 2 - Paziente B: netta riduzione e scomparsa delle anomalie parossistiche dopo un mese dall’introduzione della terapia con ESM.

Fig. 1 - Paziente B: anomalie parossistiche a localizzazione centro-temporale dell’emisfero destro, continue-subcontinue in sonno.

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SINDROME DI LANDAU-KLEFFNER: EVOLUZIONE CLINICA E NEUROPSICOLOGICA DI DUE CASI AD INSORGENZA IN ETA’ SCOLARE

teristiche EEG con anomalie parossistiche temporali (alocalizzazione sull’emisfero sinistro nel paziente A e sul-l’emisfero destro nel paziente B) con netta attivazione incorso di sonno fino a configurare uno stato di ESES asim-metrico.Le valutazioni neuropsicologiche hanno mostrato un de-terioramento transitorio in A e livelli borderline in B, conprofilo disarmonico per quanto riguarda l’utilizzo del lin-guaggio e delle abilità verbali generali, la comprensione(agnosia verbale) e l’espressione (afasia acquisita).

ConclusioniEntrambi hanno presentato un esordio relativamente tar-divo (entrambi in età scolare) con epilessia farmacoresi-stente e andamento fluttuante con ricadute sul piano elet-troclinico. A fronte dell’iniziale gravità della problematicaepilettologica entrambi i pazienti hanno mostrato undrammatica risposta all’inserimento dell’etosuccimide(ESM) con buon outcome neuropsicologico. Il buon out-come osservato nei nostri pazienti potrebbe essere corre-lato al trattamento o all’esordio tardivo della LKS, comeriportato in letteratura4.Si ribadisce, nei pazienti con LKS, l’importanza di unadiagnosi precoce e di un tempestivo ed efficace interventoterapeutico per ottenere un buon outcome a lungo ter-mine epilettologico e neuropsicologico5-6.

1 Hughes JR. A review of the relationships between Landau-Kleffnersyndrome, electrical status epilepticus during sleep, and continuousspike-waves during sleep. Epilepsy Behav 20(2):247-53, 2011.

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SummaryWe report a case of non convulsive status epilepticuscharacterized by gustatory hallucinations and fear in a11-year-old female affected by temporal lobe epilepsywith history of febrile convulsions and mild mental re-tardation. Ictal EEG showed sub-continuous high deltawaves on temporal and occipital regions of right side.Non convulsive status epilepticus was stopped by

lorazepam (4 mg i.m. in two hours) with resolution offocal delta sequences. Risperidone was necessary to con-trol agitation and fear in the post-ictal phase.

Key words: non convulsive status epilepticus, post-ictalpsychiatric events, gustatory hallucinations, temporal lobeepilepsy

Razionale e obiettivi I disturbi psicocomportamentali sono più frequenti neipazienti con epilessia (E) rispetto alla popolazione gene-rale e possono precedere, concomitare o seguire le crisiepilettiche1,2. Le psicosi, la cui prevalenza nella popolazio-ne epilettica è del 6-10%3, sono meno frequenti nei bam-bini rispetto agli adulti e agli adolescenti4.Presentiamo il caso di una paziente, affetta da E temporale,che ha manifestato all’età di 10 anni e 6 mesi uno statoepilettico non convulsivo (SENC) con prevalenti sintomipsichici.

Caso clinicoAnamnesi familiare positiva per E (II°grado) e per disturbipsichiatrici non meglio definiti (I°grado). Anamnesi pre-,peri e post-natale non significativa.

A 2 anni e ½ esordio di episodi convulsivi in febbre. Posta in terapia con VPA e CLB. Per ripresentarsi di crisicon febbre dopo 1 anno circa (nel 1995) la terapia vienemodificata associando VPA e GVG. Scomparsa delle crisifino al 2001 con miglioramento relazionale, emotivo, co-gnitivo e sospensione della terapia. Nel 2001 ripresa dellecrisi, prima in febbre poi in apiressia, con segni focali al-l’emilato sin. e aura caratterizzata da sensazione di paura,e nel post-critico sonno e cefalea pulsante alla tempia dx. Dal punto di vista neuropsichico presenta ritardo mentalelieve e disturbi emotivo-relazionali e comportamentali.Viene reintrodotto VPA, associato a CLB poi sostituito daTPM. Per risposta insoddisfacente TPM viene poi sosti-tuito da CBZ con beneficio (associato sempre a VPA). A distanza di un mese circa dalla sospensione di TPM, labambina viene ricoverata (marzo 2003) per ripresa degli

Stato non convulsivo focale in bambina affetta da epilessia temporale e disturbi psicocomportamentali

Non convulsive status epilepticus in a child with temporallobe epilepsy and psychiatric disorders

N. Zanotta, R. Epifanio, C. ZuccaU.O. di Neurofisiopatologia, IRCCS E. Medea, Bosisio Parini, Lecco

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episodi critici non sempre bloccati da DZP e.r. e per epi-sodi di paure e pianti immotivati. All’ingresso, la bambinariferisce sensazione di “sabbia in bocca”, manifesta paura,pianto e continua ricerca di rassicurazione. Un tracciato EEG urgente documenta sequenze deltamonomorfe anche a 1 Hz subcontinue, di ampio voltag-gio, in regione temporale posteriore e occipitale destra. La somministrazione di Lorazepam i.m. porta ad una in-terruzione delle manifestazioni suddette con concomi-tante scomparsa delle sequenze delta descritte. Persistendo comunque un quadro di agitazione psichicacon paura immotivata e anche ideazioni poco aderentialla realtà, oltre all’aumento di CBZ e CLB, viene aggiun-to Risperidone con controllo degli episodi di agitazione;si mantiene controllo completo dei fenomeni critici. Alla RMN encefalo di controllo (come alla prima eseguitaall’esordio della storia) non si rilevano reperti significativi.

ConclusioniCasi in età infantile di severi disturbi psichiatrici associatia crisi epilettiche sono poco frequentemente riportati inletteratura5. Fattori di rischio noti come l’esordio precoce,la severità dell’E, e la sede temporale6 sono individuabilinel caso discusso. In molti casi, come anche nel nostro, vi è una chiara rela-zione temporale tra il peggioramento delle manifestazionipsichiatriche e l’incremento dell’attività epilettica. La diagnosi differenziale può presentare qualche difficoltàin casi come il nostro, di età infantile e con IM lieve, ca-ratterizzati da sintomi critici solo soggettivi. È indispen-sabile in questi casi la registrazione EEGrafica (meglio secon video-poligrafia) per la diagnosi differenziale al finedi operare le scelte terapeutiche più adeguate.

STATO NON CONVULSIVO FOCALE IN BAMBINA AFFETTA DA EPILESSIA TEMPORALE E DISTURBI PSICOCOMPORTAMENTALI

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryWe describe a 23 year-old man with severe epilepsycharacterized by prolonged, non convulsive, seizures(usually lasting > 15 minutes). Epilepsy onset was at theage 4 years, and showed immediate drug resistance. The interictal EEG was characterized by high voltagebackground activity, “excessive spindling” duringNREM sleep and both diffuse and focal epileptic ab-normalities. Ictal EEG was characterized by high ampli-tude diffuse fast discharge. Brain MRI was normal. A karyotype analysis excluded the ring 20 syndrome.

A whole genome array-CGH analysis showed a dupli-cation in14q12, in a locus of the gene coding forSTXBP6. This alteration is not linked to any known hu-man epilepsy. However, this protein is a syntaxin-bindingprotein that regulates the SNARE Complex, which isinvolved in the exocytosis at the pre-synaptic plasmamembrane, and so may play a role in this patient withepilepsy.

Key words: drug resistant epilepsy, amysin, array-CGH,EEG.

IntroduzioneDescriviamo il caso di un uomo di 23 anni affetto daun’epilessia di difficile inquadramento, le cui crisi sonospesso prolungate, e configurano stati di male non con-vulsivi, non responsivi alla somministrazione di benzodia-zepine anche somministrate per via parenterale. Le caratteristiche cliniche e strumentali di tale forma diepilessia sono suggestive di una forma a eziologia genetica,motivo per cui è stato sottoposto, oltre che alle indaginifisiologiche e radiologiche, anche a esame del cariotipo earray-CGH.

Caso clinicoFamiliarità negativa per epilessia. L’esordio della sintoma-tologia risale all’età di 4 anni, con episodi pluriquotidianicaratterizzati da mioclonie palpebrali e deviazione del ca-po a sinistra. All’esordio la durata era di pochi secondi,con il passare degli anni gli episodi divenivano assai piùprolungati, con una durata fino a oltre 20’.I tentativi terapeutici con PB, PRM, ETS, AZM, CLB,OXC, VPA, LEV, ZNS non hanno portato a sostanzialibenefici, mentre PHT, CBZ, GVG, LTG hanno coincisocon peggioramento della sintomatologia.La frequenza al momento dell’osservazione era di 5-6 crisi

Severa epilessia farmaco-resistente con crisiprolungate in paziente con duplicazione in 14q12

Severe drug resistant epilepsy with prolonged seizuresin a patient with duplication in 14q12

F. Deleo, G. Didato, G. Battaglia, R. Spreafico, F. VillaniU.O. Epilettologia Clinica e Neurofisiologia Sperimentale, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano

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SEVERA EPILESSIA FARMACO-RESISTENTE CON CRISI PROLUNGATE IN PAZIENTE CON DUPLICAZIONE IN 14Q12

alla settimana, sempre prolungate, con tendenza a racco-gliersi in cluster di 2-3 crisi al giorno, talora con secon-daria generalizzazione.

RisultatiL’obiettività neurologica è risultata nella norma. Il trac-ciato EEG intercritico ha mostrato un’organizzazione ge-nerale inabituale, con un ritmo di fondo di assai elevatovoltaggio in rapporto all’età, e con un quadro di “excessivesplindling” in sonno. Sono inoltre presenti anomalie epi-lettiformi sia diffuse che focali, bilaterali e indipendenti(Fig. 1). Sono stati documentati tre episodi critici, mai pre-avvertiti, caratterizzati da improvvisa rottura del contatto,lieve incremento prossimale del tono muscolare, mioclo-nie di piccola ampiezza ad andamento erratico e rilasciosfinterico. Il correlato elettrico di tali episodi consistevain una scarica rapida diffusa con prevalenza sui distrettifrontali. La durata è stata variabile tra i 15’ e i 20’, nono-

stante la somministrazione parenterale di lorazepam (Fig.2). Una RM encefalo non mostrava evidenti alterazionimorfologiche o di segnale. I test neuropsicologici avevano mostrato deficit di atten-zione selettiva, fluenza su base semantica, prassia costrut-tiva, pianificazione e memoria immediata verbale, associatia minori difficoltà di attenzione divisa, comprensione,fluenza su base fonemica e teoria della mente; il profiloappariva quindi compatibile con una disfunzione dellearee frontali e una parziale disfunzione delle aree tempo-rali. La valutazione cognitiva di livello rivelava un lieve ri-tardo mentale (WAIS-R QI tot. 67). È stato inoltre eseguito un cariotipo, rivelatosi nella norma(esclusa la presenza di cromosoma 20 ad anello) e un who-le genome array-CGH che ha documentato una duplica-zione in 14q12 di circa 221 Kb coinvolgente parzialmenteil gene STXBP6. La ricerca di questa mutazione è ancorain corso sui genitori.

Fig. 1 - EEG intercritico. Filtro passa-alto 1.6 Hz, filto passa basso 70 Hz, MKR=1’’ x 100 µV, EMG 2: deltoide dx, EMG 3: deltoide sx a. ritmo di fondo: attività di fondo di elevato voltaggio (circa 100 µV), con tendenza alla diffusione sulle derivazioni anteriori; b. sonno NREM: organizzazione irregolare con “excessive spindling” e netta riduzione del SWS; attività epilettiforme: punte diffuse,più evidenti anteriormente; c e d. anomalie focali: presenza in addormentamento e sonno di anomalie focali, bilaterali, indipendenti.

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ConclusioniLe caratteristiche cliniche, l’inabituale organizzazione ge-nerale del tracciato, sia in veglia sia in sonno, e il patterncritico depongono per una forma di epilessia con crisi ge-neralizzate a possibile origine genetica1. Nonostante lanormalità del cariotipo, l’esame array-CGH ha eviden-ziato la presenza di una duplicazione nel locus del geneSTXBP6, le cui mutazioni non sono a oggi associate a

epilessia2,3. Tuttavia il gene STXBP6 codifica per una pro-teina coinvolta nella formazione dello “SNARE com-plex”, a sua volta implicato nel rilascio dei neurotrasmet-titori dalla membrana pre-sinaptica4; altre proteine coin-volte nella regolazione del complesso SNARE sono asso-ciate a epilessia (come STXBP1 nella S. di Ohtahara)5. Ciò suggerisce un possibile ruolo eziologico della muta-zione trovata nel nostro paziente.

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Fig. 2 - EEG critico. Filtro passa-alto 1.6 Hz, filto passa basso 70 Hz, MKR=1’’ x 100 µV, EMG 2: deltoide dx, EMG 3: deltoide sx 1. inizio della crisi (T0): attività rapida, di medio-alto voltaggio, diffusa prevalente sulle regioni anteriori; sulla poligrafia miocloniesui deltoidi con prevalenza sx, con lieve incremento del tono; 2. lorazepam 4 mg e. v. (T0+9’): persiste attività rapida diffusa,prevalente sulle regioni anteriori, di elevato voltaggio; persistono anche le mioclonie ad andamento erratico; 3. T0+20’: la scaricarallenta e tende a frammentarsi; le mioclonie tendono a ridursi; 4. la scarica termina (T0+21’): la scarica si interrompe e il pazienteriprende rapidamente contatto

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SummaryAuthors discuss about a case of nonconvulsive statusepilepticus in a 10 years old patient affected by epilepticencephalopathy with spastic quadriplegia likely causedby CMV connatal infection.

Key words: nonconvulsive status epilepticus, self-in-duced seizures, epileptic encephalopathy.

Introduzione Lo SE è un’emergenza medica caratterizzata da un’attivitàelettrica neuronale permanente o ripetitiva e non autoli-mitante. In base alle manifestazioni elettrocliniche si di-stinguono stati di male convulsivi (SMC) e non convulsivi(SMNC). Il concetto di «SMNC» abbraccia un vasto spet-tro di sindromi cliniche, alla cui base possono risiedere siaforme epilettiche generalizzate che focali.La diagnosi di SMNC risulta spesso difficile e solo la re-gistrazione elettroencefalografica durante l’episodio per-mette di porre la diagnosi di certezza.

Caso ClinicoC.N. , di anni dieci, è nata da seconda gravidanza normo-decorsa ed esitata in T.C. (giro di funicolo) dieci giornipost-termine, con P.N. di 3120 gr. e Apgar 9/10. La sintomatologia clinica esordisce all’età di sei mesi conepisodi critici, caratterizzati da spasmi in flessione in salvee successiva regressione dello sviluppo psicomotorio, ri-

ferito precedentemente regolare. L’EEG mostra un trac-ciato di tipo ipsaritmico, per cui viene posta diagnosi disindrome di West. Nel corso degli anni la paziente ha con-tinuato a presentare con frequenza variabile, da mensile apluriquotidiana, episodi tipo spasmi in flessione, crisi fo-cali, resistenti alle varie terapie in un quadro di ritardomentale grave con assenza di linguaggio e di comunica-zione gestuale e contatto visivo fluttuante.La bambina giunge per la prima volta alla nostra osserva-zione all’età di 9 anni per l’improvvisa comparsa di statosoporoso, associato a mioclonie periorali ed erratiche. Alla valutazione neurologica la paziente presenta: stato so-poroso, tetraparesi spastica senza segni di lesioni focali inacuto. I parametri vitali e gli esami ematochimici risultanonella norma. L’EEG eseguito all’ingresso mostra un’attivitàsubcontinua di P lente e complessi P lente - O lente conpunte trifasiche, sincrone sui due emisferi, di voltaggio100-150 mV (Fig. 1 e 2). Durante il ricovero presenta mo-vimenti involontari, tipo stereotipie motorie, caratterizzati

Stato di male non convulsivo in paziente con crisifotosensitive autoindotte ed encefalopatia epilettica

Nonconvulsive status epilepticus in a patient withself-induced seizures and epileptic encephalopathy

L. Paziente, F. Caramella, A. D’Alia, F. Consolo, G. Santangelo, D. Pandolfo, F. VanadiaU.O. di Neuropsichiatria Infantile, A.R.N.A.S. Palermo; Civico Di Cristina, Ascoli CIVICO

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Fig. 2 - EEG dopo introduzione di ETS: interruzione dello stato di male con persistenza di anomalie bioelettriche, OL , PP, PPO diffuse,in brevi bouffées

Fig. 1 - EEG all’ingresso: attività subcontinua di P lente e complessi P lente- O lente con punte trifasiche, sincrone sui due emisferi,di voltaggio 100-150 mV

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STATO DI MALE NON CONVULSIVO IN PAZIENTE CON CRISI FOTOSENSITIVE AUTOINDOTTE ED ENCEFALOPATIA EPILETTICA

da sventagliamento delle mani (la bambina porta la manosinistra davanti agli occhi con il capo deviato verso la sor-gente luminosa), seguiti da crisi cloniche generalizzate.Indagini eseguite:• RMN ENCEFALO: anomalie diffuse della sostanzabianca che, in associazione alla microcefalia, potrebberoessere compatibili con lesioni legate ad infezione daCMV. Corpo calloso dismorfico.

• PEV-BAEP: nella norma• Analisi molecolare gene MECP2, FOXG1, CDKL5: nel-la norma

• Fundus oculi: nella norma• Esami specifici plasmatici, urinari e liquorali: aminoacidi,acido lattico, acido piruvico, corpi chetonici, dosaggioneurotrasmettitori, dosaggio enzimi lisosomiali, VLCFA:nella norma

• EMA: negativi• IgG CMV sierico: positivo• Biopsia cutanea: nella norma

Risultati e conclusioniNella nostra paziente, le indagini eseguite durante il ricoverohanno evidenziato uno stato di male epilettico non convul-sivo e le stereotipie motorie hanno assunto la connotazionedi manovre di autostimolazione luminosa con evocazionedi crisi cloniche generalizzate. Le crisi fotogene sono raramente prodotte da una stimola-zione luminosa naturale con l’eccezione della sindrome diJeavons e delle crisi autoindotte. Lo stato di male non con-vulsivo rappresenta una condizione clinica di difficile inter-pretazione diagnostica soprattutto in quei casi dove è pre-sente una encefalopatia sottostante. Il caso in questione hasuscitato in noi particolare interesse per la peculiarità di pre-sentazione dello stato di male non convulsivo e per la pre-senza di crisi cloniche generalizzate autoindotte dalla pa-ziente, che non si sono più ripresentate dopo una polifar-macoterapia costituita da ETS, TPM, VPA e BDZ.

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SummaryChronic benzodiazepine (BDZ) abuse is currently treat-ed with a detoxification consisting in lowdose flumazenilinfusion, a relatively recent and promising procedure. For the presumed higher risk of seizures, during thera-peutic BDZ detoxification we usually administer pre-ventive antiepileptic drug (AED) therapy. We report two patients with no previous history ofseizures or evidence of intracerebral lesions, who duringdetoxification for BDZ abuse developed repetitive focalnon-convulsive seizures, even with appropriate dose ofpreventive AED therapy. In the Literature there are noprevious reported cases of focal non-convulsive seizures

occurring during this procedure or, more generally, dur-ing abrupt BDZ discontinuation. The cases we presentedsuggest that during detoxification for BDZ abuse notonly generalized, but also focal non-convulsive seizuresmay occur. In this context, focal seizures probably are aresult of diffuse decrease of the seizure threshold (due toa generalized excitatory rebound) which may trigger fo-cal seizures arising from the cortical regions with thehigher intrinsic epileptogenicity level.

Key words: amaurosis fugax, seizure, oculo-pyramidalcrossed syndrome, BDZ detoxification, flumazenil

Razionale e obiettivi Recentemente è stato proposto di trattare la dipendenzacronica da benzodiazepine (BDZ) mediante una proce-dura di disassuefazione farmacologica con basse dosi diflumazenil associate a farmaci antiepilettici per il presuntoaumentato rischio di crisi epilettiche generalizzate1. Obiettivo di questo studio è presentare due pazienti chedurante tale procedura hanno presentato, nell’arco di 6-7giorni, ripetute crisi epilettiche focali non convulsive di

lunga durata, in assenza di evidenti lesioni cerebrali o pre-gresse crisi epilettiche.

Materiali e metodiDue donne (44 e 56 anni) con anamnesi negativa per crisiepilettiche o dipendenza da alcool venivano sottoposte adisassuefazione farmacologica con basse dosi di flumazenil(14 ore/die per 10 giorni) associate a terapia antiepiletticaprofilattica (VPA e OXC, rispettivamente) per una lunga

Crisi epilettiche focali non convulsivedi lunga durata durante disassuefazione farmacologicaper dipendenza cronica da BDZ

Focal non-convulsive seizures during detoxificationfor benzodiazepine abuse

F. Brigo1, A. Albiero2, M. Storti3, F. Lugoboni2, A. Fiaschi1, L.G. Bongiovanni11Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie, Sezione di Neurologia Clinica, Università di Verona2Dipartimento di Medicina, Servizio di Medicina delle Dipendenze, Università di Verona, 3Dipartimento di Medicina, Sezione di Gastro-enterologia, Università di Verona

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storia di dipendenza da BDZ (10 e 30 anni, rispettiva-mente). Nel corso della procedura le pazienti presentavanonumerosi episodi, anche di lunga durata (>5 minuti), ca-ratterizzati da confusione, disorientamento e parzialecompromissione della coscienza, non associati a manife-stazioni motorie o a secondaria generalizzazione. Al di fuori di questi episodi l’obiettività neurologica eracompletamente normale.

RisultatiIn entrambi i casi i tracciati EEG, eseguiti in fase critica,evidenziavano anomalie epilettiformi continue a distribu-zione focale e di lunga durata (Fig.1). La RM encefalo,comprensiva di uno studio mirato delle regioni frontali etemporo-mesiali, era negativa in entrambe le pazienti. Un incremento posologico della terapia antiepilettica por-tava ad una normalizzazione del quadro clinico e dei trac-ciati EEG.

Due mesi dopo, sotto controllo medico, si sospendeva laterapia antiepilettica senza la comparsa di ulteriori episodicritici.

DiscussioneLa disassuefazione farmacologica per dipendenza da BDZè una procedura relativamente recente e considerata sicu-ra, sebbene si ritenga possa essere associata ad un aumen-tato rischio di crisi epilettiche1. In letteratura mancano tuttavia dati relativi all’incidenzae al tipo di crisi in corso di tale procedura. Le pazienti descritte hanno presentato ripetute crisi epi-lettiche focali non convulsive, di lunga durata, in assenzadi evidenti lesioni cerebrali, di abuso da alcool o assun-zione di farmaci potenzialmente in grado di abbassare lasoglia epilettogena. Il fatto che le pazienti abbiano presentato crisi focali, enon generalizzate, è un dato piuttosto sorprendente.

CRISI EPILETTICHE FOCALI NON CONVULSIVE DI LUNGA DURATA DURANTE DISASSUEFAZIONE FARMACOLOGICA PER DIPENDENZA CRONICA DA BDZ

Fig. 1 - EEG di una delle due pazienti. A - inizio della registrazione. Attività delta continua di ampio voltaggio sulle regioniemisferiche di sinistra, con prevalenza in temporo-occipitale. La paziente è confusa, disorientata, incapace di eseguire ordinisemplici. B - 5° minuto di registrazione. Marcata attenuazione dell’attività delta. C - 6° minuto di registrazione. La paziente è in grado di eseguire comandi semplici (aprire/chiudere gli occhi). Il ritmo di fondo è meglio rappresentato a destra. D - 8° minuto di registrazione. Persistenza di onde delta di bassa ampiezza sulla regione temporo-occipitale sinistra. La paziente è ora perfettamente orientata e l’obiettività neurologica è nella norma.

Le BDZ sono farmaci dotati di azione diffusa sui recettoriGABAergici e quindi, dopo la loro sospensione, è ragio-nevole ipotizzare un rebound generalizzato dell’eccitabi-lità corticale a livello di tutta la corteccia, e non circo-scritto ad una limitata area corticale. La somministrazionedi flumazenil, antagonista selettivo per il recettore delleBDZ, potrebbe avere ulteriormente favorito tale rebounddi eccitabilità con conseguente diffusa ed uniforme ridu-zione della soglia epilettogena. In letteratura è stato suggerito come in soggetti normalipossano esistere diversi livelli di epilettogenicità intrinsecain varie aree della corteccia.

Tali livelli, determinati geneticamente, sarebbero conti-nuamente influenzati da fattori ambientali in grado di au-mentarli o ridurli2.

ConclusioniÈ possibile che crisi focali in corso di disassuefazione far-macologica per dipendenza da BDZ, come quelle descrit-te nelle nostre pazienti, siano il risultato di una diffusa ri-duzione nella soglia epilettogena (conseguente ad un re-bound eccitatorio generalizzato) con comparsa di crisiepilettiche focali a partenza dalle regioni corticali con ilpiù alto livello intrinseco di epilettogenicità (Fig.2).

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Fig. 2 - La sospensione delle BDZ e la concomitante somministrazione di flumazenil avrebbero provocato una diffusa ed uniformeriduzione della soglia epilettogena (linea rossa) con la conseguente comparsa di crisi ad origine dall’area corticale con il più altolivello intrinseco di epilettogenicità.

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SummaryThe aim of our study was to analyze EEG characteristicsin patients with nonconvulsive status epilepticus (NCSE)admitted to intensive care unit (ICU) and to evaluateetiology, history of epilepsy, clinical presentation, therapyand hospital outcome. We reviewed retrospectively the EEGs performed on 37adult patients in the ICU with NCSE out of 3001 pa-tients admitted from January 2003 to December 2008. Thirty-seven patients (1.2%) were found to have NCSE.EEG demonstrated focal or lateralized epileptiform dis-charges in 24 patients (64.9%). In 13 patients (35.1%)EEG showed generalized or bilateral epileptiform dis-charges. Encephalitis was the most frequent etiology ofNCSE in our population (21.6%), followed by intracra-nial hemorrhage (18.9%). The largest group of patients(81.1%) had no previous diagnosis of epilepsy.

The majority of the patients (56.8%) had seizures or con-vulsive status epilepticus prior to the onset of NCSE.Twenty-six (70.3%) patients were comatose, while 11(29.7%) were obtunded or confused. All patients weretreated with intravenous anticonvulsants, mostly PHTand MDZ. Four patients (10.8%) died of their underlying illness,and 33 (89.2%) patients survived to discharge. Hospitaloutcome was not related to specific EEG patterns.We found a correlation between lateralized EEG patternand presence of seizure or convulsive status epilepticusprior to the onset of NCSE.

Key words: nonconvulsive status epilepticus, intensivecare unit, EEG, lateralized epileptiform discharges, gen-eralized epileptiform discharges.

Introduzione Lo stato epilettico non convulsivo (SENC) è un termineche comprende un range di condizioni nelle quali l’attivitàEEG epilettiforme è prolungata e correla con sintomi cli-nici non-convulsivi1. Tale definizione implica un ruolo es-senziale dell’EEG nella diagnosi di SENC, in particolarenei pazienti in coma osservati in unità di terapia intensiva

(UTI), dove il correlato clinico è minimo o espresso dallostato di coma stesso. Tuttavia, non solo non esistono quadriEEG patognomonici dello SENC, ma nei disturbi di co-scienza si possono osservare quadri EEG caratterizzati daanomalie epilettiformi continue come espressione di unasevera encefalopatia che non si correlano ad uno stato nonconvulsivo2.

L’EEG nello stato epilettico non convulsivoin unità di terapia intensiva

EEG in nonconvulsive status epilepticuson the intensive care unit

G. De Maria, G. Perone1, B. Guarneri, L. AntoniniU.O. Neurofisiopatologia e Centro Regionale Epilessia, A.O. Spedali Civili, Brescia1II Servizio di Anestesia e Rianimazione, Università degli Studi, Brescia

Lo schema classificativo dello SENC in pazienti adulti inUTI comprende lo stato epilettico parziale complesso, lostato non convulsivo nella fase post-critica di crisi toni-co-cloniche, il subtle status epilepticus in esito di uno statoepilettico convulsivo e, più raramente in UTI, lo stato diassenza dell’anziano1.I quadri EEG nello SENC vengono tradizionalmentesuddivisi in focali/lateralizzati o generalizzati e possonoessere caratterizzati da punte-onda tipiche e atipiche, com-plessi ripetitivi di polipunte-onda, delta ritmico con punteintermittenti, scariche ictali ritmiche periodiche stimolo-indotte oltre a quadri di confine con condizioni post-ictalio interictali quali le scariche epilettiformi periodiche3,4,5.Obiettivo del nostro studio è quello di analizzare le carat-teristiche EEG di pazienti adulti con SENC ricoverati inUTI correlandole con l’eziologia, la storia pregressa diepilessia, la presentazione clinica dello SENC, lo stato dicoscienza e l’outcome ospedaliero.

Materiali e metodiAbbiamo valutato retrospettivamente le registrazioni EEGe i dati clinici di 37 pazienti adulti diagnosticati come af-fetti da SENC, da un totale di 3001 pazienti ricoverati inUTI tra gennaio 2003 e dicembre 2008.I tracciati EEG sono stati acquisiti con una durata minimadi 30 minuti durante registrazioni seriali giornaliere finoalla risoluzione dello SENC.Le caratteristiche cliniche dei pazienti sono state raccoltedal database della UTI prendendo in considerazionel’eziologia correlabile allo SENC, l’eventuale presenza diuna storia pregressa di epilessia, la presentazione clinicadello SENC intesa come condizione esordita de novo ocome condizione successiva a crisi epilettiche o a uno sta-to epilettico convulsivo, lo stato di coscienza valutato me-diante scala di Glasgow (GCS), la terapia utilizzata e l’out-come ospedaliero.

RisultatiDa un totale di 3001 pazienti ricoverati in UTI nel pe-riodo compreso tra gennaio 2003 e dicembre 2008, sonostati identificati 37 pazienti adulti (1.2%) con SENC. Sitrattava di 19 femmine e di 18 maschi di età compresa tra18 e 88 anni (età media 51.8 ± 19.5 anni). Dieci pazienti

(27%) erano di età uguale o superiore a 65 anni.L’EEG ha dimostrato anomalie epilettiformi continue fo-cali/lateralizzate in 24 casi (64.9%): in 14 casi si trattava disharp-waves ritmiche, in 2 casi di spikes ripetitive, in 8casi di PLEDs o di PLEDs accompagnate da scariche rit-miche di basso voltaggio e frequenza elevata (PLEDs-plus). In 13 pazienti (35.%) l’EEG ha mostrato anomalieepilettiformi continue generalizzate: in 7 casi sharp-wavesritmiche, in 1 caso spikes ripetitive, in 5 casi delta ritmicocon spikes intermittenti (Tab. 1).L’eziologia più frequente dello SENC nella nostra popo-lazione è stata l’encefalite in 8 casi (21.6%), seguita dal-l’emorragia intracranica in 7 casi (18.9% ), dai tumori in 5casi (13.5%), dall’ipossia in 4 casi (10.8%), dal disturbo me-tabolico in 3 casi (8.1%); nei restanti 10 casi (27.0%) lacausa è risultata essere l’ischemia, il trauma cranico, l’ipo-termia, l’idrocefalia, l’encefalopatia mitocondriale, la scle-rosi tuberosa, la displasia corticale. La maggior parte deipazienti, 30 su 37 (81.1%) non aveva una pregressa diagnosidi epilessia, mentre solo in 7 casi (18.9%) era presente unadiagnosi di epilessia nella storia clinica pregressa.La presentazione clinica dello SENC era caratterizzata dacrisi epilettiche o da uno stato epilettico convulsivo cheaveva immediatamente preceduto l’esordio dello SENCin 21 pazienti (56.8%), mentre in 16 casi (43.2%) lo SENCsi era presentato de novo. Al momento della diagnosi clini-co-strumentale di SENC, 26 pazienti (70.3%) erano incoma con una GCS compresa tra 3 e 8, mentre 11 pazienti(29.7%) apparivano soporosi o confusi con una GCScompresa tra 9 e 15. Tutti i pazienti sono stati trattati confarmaci antiepilettici endovena e la risoluzione del quadroclinico-strumentale si è ottenuta utilizzando PHT in 9casi, midazolam (MDZ) in 8 casi, PHT e MDZ in 7 casi,lorazepam (LZP) in3 casi, LZP e PHT in 3 casi, DZP ePHT in 3 casi, tiopentone in 3 casi, VPA in 1 caso. Quattro pazienti (10.8%) sono deceduti a causa della pa-tologia sottostante (epatite fulminante, anossia cerebraleda prolungato arresto cardiaco, emorragia cerebrale estesaal troncoencefalo, glioblastoma multiforme), mentre 33pazienti (89.2%) hanno avuto un outcome ospedaliero fa-vorevole. Eziologia, pregressa epilessia, GCS e outcomeospedaliero non sono risultati correlati con uno specificopattern EEG.

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Una correlazione significativa è stata rilevata tra patternEEG lateralizzati e SENC preceduti da crisi ripetute o dauno stato epilettico convulsivo e tra pattern EEG genera-lizzati e SENC manifestatisi de novo (p=0,007) (Tab. 2).

Discussione e conclusioniI pazienti ricoverati in UTI in stato di coma possono pre-sentare una condizione di SENC con una prevalenza sti-mata dell’8% in una popolazione sia pediatrica che adulta6,mentre nella nostra casistica di soli pazienti adulti (anzianiin circa un terzo dei casi) studiata retrospettivamente, ab-biamo rilevato una frequenza inferiore (1.2%); tale diffe-renza è essenzialmente dovuta al fatto che l’EEG nei no-stri pazienti veniva effettuato in base al sospetto clinico di

SENC e non in base alla sola condizione di coma.Per questo motivo il limite principale del presente studioconsiste nell’impossibilità di valutare la prevalenza delloSENC nella nostra popolazione, non essendo stato siste-maticamente effettuato l’EEG in tutti i pazienti in comaammessi nell’UTI. Se il coma e la profondità dello stesso sia causato dallacondizione critica continua o dalla patologia sottostantee se il quadro EEG rifletta la condizione critica o la di-sfunzione determinata dalla lesione è oggetto di discus-sione7,8. Nella nostra casistica i quadri EEG sono risultaticaratterizzati in prevalenza (64.9%) da anomalie epiletti-formi focali/lateralizzate costituite da sharp-waves ritmi-che, da PLEDs o PLEDs-plus, da spikes ripetitive.

L’EEG NELLO STATO EPILETTICO NON CONVULSIVO IN UNITA’ DI TERAPIA INTENSIVA

Anomalie epilettiformi lateralizzate Anomalie epilettiformi generalizzate 24 pz (64.9%): 13 pz (35.1%):

Sharp-waves ritmiche 14 pz Sharp-waves ritmiche 7 pz

Spikes ripetitive 2 pz Spikes ripetitive 1 pz

PLEDs o PLEDs-plus 8 pz Delta ritmico con spikes intermittenti 5 pz

Tab. 1 - Caratteristiche delle anomalie EEG dei pazienti con SENC

Anomalie EEG Anomalie EEG x2 plateralizzate generalizzate

GCS 3-8vs 18 vs 6 8 vs 5 0,229 0.632 (n.s.)GCS 9-15

Pregressa Epil. +vs 6 vs 18 1 vs 12 0,712 0.399 (n.s.)Pregressa Epil. –

Sopravvivenzavs 22 vs 2 11 vs 2 0.011 0.916 (n.s.)exitus

SENC de novovs 6 vs 18 10 vs 3 7.268 0.007Prec. crisi/SEC

EZIOLOGIAVascolare 7 vs 2Tumorale 5 vs 0Infettiva 4 vs 4 3.893 0.420 (n.s.)Ipossico-metab. 3 vs 4altro 5 vs 3

Tab. 2 - Correlazioni tra pattern EEG e caratteristiche dei pazienti con SENC

In una minore percentuale di pazienti (35.%), l’EEG hamostrato anomalie epilettiformi continue generalizzatecostituite da sharp-waves ritmiche, da delta ritmico pe-riodico con spikes intermittenti, da spikes ripetitive. La condizione di SENC è stata interrotta in tutti i pazientiutilizzando farmaci antiepilettici endovena, prevalente-mente PHT e MDZ. I quadri EEG lateralizzati o genera-lizzati non sono correlabili all’eziologia, che nella nostracasistica è risultata prevalentemente di natura infettiva,emorragica, neoplastica, ipossica e metabolica. EEG late-ralizzati o generalizzati non sono inoltre risultati correlatialla presenza o meno di una storia di pregressa epilessia,in una casistica come la nostra con una netta prevalenzadi casi senza storia di epilessia.Anche il grado di profondità del coma, nella maggioranzadei nostri pazienti (70.3%) compreso tra 3 e 8 alla GCS,

non è risultato correlato al quadro EEG se lateralizzato ogeneralizzato. L’outcome ospedaliero, favorevole nellamaggioranza dei casi (89.2%), non è risultato correlato adun pattern EEG lateralizzato o generalizzato.Una correlazione significativa (p=0,007) è stata rilevatatra pattern EEG lateralizzati e quei quadri di SENC ma-nifestatisi in seguito a crisi ripetute o a uno stato epiletticoconvulsivo, prevalenti nella nostra casistica (56%) e tra pat-tern EEG generalizzati e quadri di SENC manifestatisi denovo. In conclusione, i quadri EEG nello SENC nella po-polazione di pazienti adulti osservati in UTI, suddivisi inlateralizzati e generalizzati, risultano correlati alla presenzao meno di crisi o di stato epilettico convulsivo immedia-tamente precedenti lo SENC e non all’eziologia, alla storiapregressa di epilessia, alla profondità del coma e all’out-come ospedaliero.

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8 Bauer G, Trinka E. Nonconvulsive status epilepticus and coma.Epilepsia, 51: 177-190, 2010.

BIBLIOGRAFIA

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SummaryRhythmic, periodic or ictal discharges in EEG are com-monly elicited by stimulation in critically ill, encephalo-pathic patients. It is important to recognize these patternsand differentiate them from spontaneous seizures. Further research is necessary to determine the patho-

physiologic, prognostic and therapeutic significance ofSIRPIDs.

Key words: SIRPIDs, non convulsive status epilepticus,critical illness

Razionale e obiettivi Lo stato epilettico non convulsivo (NCSE) comprendepattern elettroclinici eterogenei caratterizzati da un’attivitàcritica elettroencefalografica prolungata e da manifesta-zioni cliniche non convulsive differenti a seconda dellacausa e/o della sede di origine delle crisi. Per lo più è pre-sente un alterato stato di coscienza che va dallo stato con-fusionale al coma in assenza di chiari sintomi motori ocon manifestazioni molto limitate (automatismi, deviazio-ne dello sguardo, nistagmo, “twitching” muscolari agli artio al viso ecc.)1. L’EEG assume pertanto un ruolo essenziale per la diagnosie la classificazione dello NCSE benché non vi sia sempreaccordo, anche tra gli esperti, sul significato da assegnaread alcuni pattern. Nei pazienti in coma con quadri clinici gravi non è di

rara osservazione la presenza di un pattern EEG caratte-rizzato da scariche ritmiche, periodiche o critiche elicitateda vari tipi di stimoli o da “arousal” spontanei (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal Discharges: SIR-PIDs), il cui significato clinico e neurofisiologico è a tut-t’oggi controverso2. Si riporta un caso clinico esemplificativo.

Caso clinicoNel marzo 2010 è stata ricoverata in reparto internisticouna donna di 83 anni, affetta da decadimento cognitivoassociato a grave sindrome extrapiramidale, che abbiamoseguito per uno stato di coma nel contesto di un quadrodi malnutrizione, scadimento delle condizioni generali se-condari ad aggravamento di una preesistente disfagia. Dagli esami ematochimici emergeva un quadro d’insuffi-

SIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal Discharges): un pattern EEG controverso. Descrizione di un caso

SIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal Discharges): a controversial EEG pattern. A case report

E. Fallica1, C. Tamborino2, V. Govoni2, E. Cesnik2, F. Preda2, A. Pacia1, VC. Monetti1.1Dipartimento di Neuroscienze e Riabilitazione. U.O. di Neurologia 2U.O. di Clinica Neurologica Azienda Ospedaliero-Universitaria “S.Anna”, Ferrara

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Tab. 1 - Esami ematochimici in ordine cronologico

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SIRPIDS (STIMULUS-INDUCED RHYTHMIC, PERIODIC, OR ICTAL DISCHARGES): UN PATTERN EEG CONTROVERSO. DESCRIZIONE DI UN CASO.

cienza multi organo (Tab.1), alcalosi metabolica e ipossie-mia. La TC cerebrale evidenziava un quadro di encefalo-patia multinfartuale e atrofia cerebrale (Fig. 1). Al momen-to della nostra prima osservazione obiettivamente la pa-ziente era in stato di coma, reagente agli stimoli nocicettivicon incostante risposta finalistica di allontanamento dellostimolo; senza evidenti deficit neurologici focali. La paziente è stata monitorata con Video-EEG seriati.Le prime registrazioni Video-EEG documentavano la pre-

senza di scariche epilettiformi periodiche (< 1 Hz) gene-ralizzate, costantemente indotte da stimoli dolorosi e acu-stici (Fig. 2) correlate clinicamente a un transitorio mi-glioramento della vigilanza. Il pattern è stato interpretatocome SIRPIDs e, in considerazione del disordine meta-bolico acuto, inquadrato come espressione di encefalopatiametabolica e non come “pattern epilettico critico”; si èpertanto deciso di non somministrare farmaci antiepilet-tici. Nell’arco di una settimana, dopo adeguata reidrata-

Fig. 1 - TC encefalo 22.3.10: quadro di encefalopatia multiinfartuale caratterizzato da aree ischemiche ben demarcate in sede post-rolandica e insulare immediatamente sottocorticale e in sede periventricolare parietale sinistra e puntiformi nei centrisemiovali. Ventricoli e spazi subaracnoidei ampi.

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zione e terapia antibiotica, per la contemporanea comparsadi rialzo termico > 38.5°C, il monitoraggio clinico-EEGha documentato un miglioramento dello stato di coscien-za con conseguente la scomparsa del pattern EEG di SIR-PIDs osservato (Fig.3).

ConclusioniL’interpretazione delle SIRPIDs è controversa, sia perquanto riguarda la natura, critica o intercritica, del patternsia per le implicazioni prognostiche e terapeutiche. Nella nostra paziente, l’interpretazione delle SIRPIDs co-

Fig. 2 - Prima registrazione video-EEG: si osserva l’attività di base della paziente in condizioni di riposo senza stimoli e nei riquadripiù piccoli sono rappresentati estratti dello stesso tracciato che mostrano come questa si modifica immediatamente dopolo stimolo (doloroso o acustico) con comparsa di anomalie epilettiformi periodiche (< 1 c/s) [sens 5.0 uV/mm]

Fig. 3 - Ultima registrazione EEG in cui si osserva una ristrutturazione dell’attività di fondo che appare reagente agli stimoli, nonsono più evidenti le SIRPIDs e la paziente stessa interagisce con l’esaminatore.

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SIRPIDS (STIMULUS-INDUCED RHYTHMIC, PERIODIC, OR ICTAL DISCHARGES): UN PATTERN EEG CONTROVERSO. DESCRIZIONE DI UN CASO.

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BIBLIOGRAFIA

me espressione del quadro metabolico ha orientato il trat-tamento verso la sola correzione del disordine metabolicoottenendosi un rapido miglioramento clinico ed elettro-encefalografico, pur senza un trattamento con farmaci an-tiepilettici.

Benché in tale situazione l’atteggiamento terapeutico sisia mostrato corretto in realtà non è chiaro se queste sca-riche contribuiscano al danno neurologico o all’alterazio-ne dello stato di coscienza e rimane cruciale il problemadella scelta terapeutica.

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SummaryPosterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)is a well-recognized clinical entity characterized mainlyby headache, seizures, and visual changes with acute orsubacute onset. Brain MRI usually demonstrates a leuko -encephalopathy with gray matter involvement of tem-poro-parietal-occipital regions, more evident on T2weighted and diffusion-weighted (DWI) sequences. These features correspond to a oedematous leukoen-cephalopathy, generally concomitant with a condition of

hypertensive encephalopathy, such as eclampsia in preg-nancy. Seizures may be initially focal but usually becomegeneralized, frequently recurring or realizing a true statusepilepticus (SE). We describe the case of a young womansuffering from uterine choriocarcinoma who developedPRES, with a concomitant non-convulsive status epilep-ticus (NCSE).

Key words: posterior reversible encephalopathy syn-drome, PRES, non convulsive status epilepticus, NCSE.

Introduzione L’encefalopatia posteriore reversibile (Posterior ReversibleEncephalopathy syndrome – PRES) è una sindrome nonfrequente caratterizzata dall’insorgenza acuta di cefalea,alterazione della vigilanza, crisi epilettiche, disturbi visivifino alla cecità corticale e dal rilievo alla RM encefalo diuna leucoencefalopatia anche con coinvolgimento dellasostanza grigia a carico delle regioni temporo-parieto-oc-cipitali più evidente nelle sequenze T2 pesate ed in diffu-sione. Tali alterazioni corrispondono ad una leucoencefa-lopatia edemigena generalmente concomitante ad unacondizione di encefalopatia ipertensiva1,2,5, come ad esem-pio nella eclampsia gravidica. Questa condizione ad esordio spesso drammatico è po-

tenzialmente reversibile, se prontamente riconosciuta etrattata. Le crisi epilettiche sono comunemente il sintomod’esordio, anche se possono manifestarsi successivamenteagli altri sintomi.3,4

Descriviamo il caso di una giovane donna, affetta da co-riocarcinoma uterino che ha sviluppato un quadro diPRES, con un concomitante stato di male epilettico nonconvulsivo.

Caso ClinicoUna donna di 18 anni, è stata sottoposta ad intervento diasportazione di un coriocarcinoma uterino. Il decorso postoperatorio è stato regolare sino al giornosuccessivo quando la paziente ha presentato febbre ed una

Stato di male epilettico non convulsivo sintomaticodi encefalopatia posteriore reversibile

Non convulsive status epilepcticus symptomaticof posterior reversible encephalopathy syndrome

A. La Licata1, F. Pizzo1, B. Chiocchetti1, F. Pescini1, D. Gadda2, E. Rosati3, M. Paganini11Dipartimento di Neuroscienze, SOD Neurologia 3, CdRR Epilessie, AOU Careggi Firenze 2Dipartimento di Diagnostica per Immagini, UO Neuroradiologia, AOU Careggi Firenze3UO Neurologia, Ospedale «Misericordia e Dolce», Prato

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STATO DI MALE EPILETTICO NON CONVULSIVO SINTOMATICO DI ENCEFALOPATIA POSTERIORE REVERSIBILE

riduzione acuta del visus bilaterale e successivamente unacrisi convulsiva generalizzata. Il persistere di febbre elevatae il riscontro di elevati valori pressori con instabilità emo-dinamica ha reso necessario il trasferimento presso l’unitàdi terapia intensiva neurochirurgica (TINCH).La RM encefalo ha evidenzato un’iperintensità di segnalenelle sequenze T2 e FLAIR (Fig. 1) ed un’alterata diffu-sività nelle immagini DWI (Fig. 2) a livello cortico-sotto-corticale bilaterale in sede frontale, parieto-occipitale etemporo-basale. L’esame del liquor cefalorachidiano hamostrato iperproteinorrachia (1.12 gr/L), ma gli esami in-fettivologici sono risultati negativi. Gli esami ematici sonorisultati nella norma tranne che per livelli notevolmenteelevati di bHCG (24269 U/L). L’EcocolorDoppler Transcranico ha mostrato un aumentodella velocità di flusso a livello di tutte le arterie intracra-niche. Durante la degenza in TINCH la paziente ha pre-sentato una nuova crisi convulsiva generalizzata cui è se-guita un’alterazione dello stato di coscienza che si è pro-tratto per oltre 30’. L’EEG effettuato in questa fase ha messo in evidenza un

pattern di punte-onda diffuse prevalenti sulle derivazionifronto-temporali destre, tale da configurare uno stato dimale epilettico non convulsivo (Fig. 3 e 4). Il trattamento con lorazepam 4 mg e.v. e successivamentecon levetiracetam 1000 mg e.v. (frecce rosse) hanno per-messo una risoluzione del quadro elettro-clinico. È stata quindi mantenuta terapia antiepilettica con leveti-racetam 2000 mg/ die per os senza recidiva di crisi epi-lettiche. La successiva terapia con corticosteroidi, anti-ipertensivi ed antibiotici ha consentito il ripristino dellecondizioni cliniche antecedenti il ricovero. La paziente ha in seguito iniziato chemioterapia secondoprotocollo EMA-CO.

ConclusioniAbbiamo descritto un caso di PRES correlata alla presenzadi un tumore della linea germinale (coriocarcinoma). Il mo-nitoraggio EEG eseguito nella fase di alterazione dello statodi coscienza seguente la crisi tonico-clonica ha permesso didiagnosticare uno stato di male epilettico non convulsivo,prontamente trattato con benzodiazepine e levetiracetam.

Fig. 1 e 2 - RMN encefalo

1

2

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BIBLIOGRAFIA

Fig. 3 e 4 - EEG

4

3

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SummaryWe present a monocentric prospective study performedon a population of 394 consecutive patients with a firstunprovoked seizure evaluated from January 1st 2006 toDecember 31st 2009 with the purpose to identify theshort-term frequency of drug-resistant epilepsy (DRE)in patients with a first seizure in adolescence or adult-hood. Drug resistance was determined using two differ-ent definitions: (a) Berg, 20061; (b) ILAE, 20102. We identify 18 ILAE DRE patients (6,5%) and 10 (4,5%)Berg DRE patients. Fifteen patients have focal epilepsy(12 symptomatic, 3 cryptogenic); 2 patients have idio-pathic generalized epilepsy, one had cryptogenic gener-

alized epilepsy. Three DRE patients had at onset statusepilepticus, and all DRE patients had the second seizurewithin three months from the onset. Conclusion: These results suggest that: (a) epilepsy onsetin adolescence/ adulthood is associated wit a low per-centage (4-7%) of DRE; (b) these patients quickly be-came drug-resistant, supporting the concept of DRE asexpression of intrinsic severity of the disease (Sillanpaaet al, 2009). Early detection of these patients can lead toearly epilepsy surgery.

Key words: first seizure; drug resistant epilepsy

RazionaleQuesto studio si propone di valutare il seguente quesito:quale è l’incidenza a breve termine di epilessie farmaco-resistenti (EFR) in pazienti con una prima crisi nell’ado-lescenza od in età adulta? Una precoce identificazionedelle EFR potrebbe aiutare nel mettere in atto combina-zioni più razionali dei farmaci antiepilettici e, ove possi-bile, portare ad una precoce chirurgia dell’epilessia.

Materiali e metodiPresentiamo uno studio prospettico di coorte monocen-trico relativo ad una popolazione di 394 pazienti conse-cutivamente valutati presso il Dipartimento di Neuro-scienze di Modena dal 1 gennaio 2006 al 31 dicembre2009 con diagnosi di prima crisi epilettica non provocata(definizione ILAE) con età > di 13 anni. Parametri analizzati al momento della crisi indice: età, ses-so, numero di crisi alla presentazione e presentazione con

Epilessie farmaco-resistenti in pazienticon prima crisi in adolescenza o in età adulta:uno studio prospettico di coorte

Drug-resistant epilepsy after a first unprovoked seizurein adolescence and adulthood: a prospective cohort study

G. Monti, G. Giovannini, M. Pugnaghi, L. Mirandola, P. Nichelli, S. Meletti Dipartimento Integrato di Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena

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stato di male, semeiologia critica, numero di episodi criticiprecedenti la crisi indice, risultati RM ed EEG, emisfero/lobo coinvolto, convulsioni febbrili, famigliarità per epi-lessia, ed infine l’inquadramento sindromico ed eziologico.L’analisi di questi parametri ci ha permesso di “fotografa-re” le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienticon prima crisi. I pazienti sono stati quindi valutati convisite di follow-up ogni 6 mesi. La farmaco-resistenza èstata valutata secondo due diverse definizioni: (a) Berg del20061; (b) ILAE 20102. Tutti i pazienti hanno un follow-up compreso tra 12 - 60 mesi (media di 32 mesi).

RisultatiI pazienti persi al follow-up, sono 107, di cui 50 per decessodurante il periodo di osservazione. Nella restante popola-zione di 287 (154 M, 133 F, età da 14 a 88 anni, media di46 anni) i pazienti classificabili come EFR secondo la de-finizione ILAE sono 18 (6,3%), mentre scendono a 10(4,5%) secondo la più restrittiva definizione di Berg. Tra i pazienti con EFR secondo la definizione ILAE (Tab. 1),15 hanno una epilessia focale, di cui 12 pazienti hanno unaeziologia sintomatica (tumori, malformazioni corticali e le-sioni vascolari), i restanti 3 hanno una eziologia criptoge-netica; 2 pazienti hanno una epilessia generalizzata idiopa-tica, 1 una epilessia generalizzata criptogenetca.

13 pazienti sono in terapia con 2 FAE adeguati per tipolo-gia e posologia, i restanti 5 con 3 FAE. Due pazienti sonostati sottoposti a intervento di chirurgia dell'epilessia e conun follow-up medio di 12 mesi sono entrambi seizure-free(Classe Engel Ia). Confrontando statisticamente alcune ca-ratteristiche cliniche dei pazienti EFR (n=18) con i pa-zienti non-EFR (269) emergono i seguenti dati (Tab. 2): 1) la presenza di crisi antecedenti la crisi indice, così comela presentazione con una o più crisi epilettiche non èun fattore predittivo della FR.

2) la presentazione con stato di male invece è significativa-mente più frequente nei pazienti che svilupperanno unaFR (p < 0,05).

3) tutti i pazienti che hanno sviluppato una FR hanno re-cidivato entro i tre mesi dalla crisi indice (p< 0,0001).

ConclusioniQuesti risultati preliminari suggeriscono che (a) la % di pa-zienti che sviluppano EFR dopo un primo evento criticonell’adolescenza/età adulta è relativamente bassa 4-7%; (b) questi pazienti hanno sviluppato precocemente un qua-dro di farmaco-resistenza supportando il concetto di EFRcome espressione di una severità intrinseca della malattia3.L’individuazione precoce di questi pazienti è rilevante per-ché può portare ad una precoce chirurgia dell’epilessia.

Pazienti EFR (def. ILAE) 18

Classificazione sindromica Focale sintomatica 12Focale criptogenica 3Generalizzata ideopatica 2Generalizzata criptogenica 1

EziologiaSTM/Displasia 4Tumore celebrale primitivo 3Esiti malacici vascolari 2Malformazione vascolare 1Esito post-traumatico 1Pneumoencefalo 1

Terapia2 AED 133 AED 5

Chirurgia 2STM Engel la (F-UP 6 mesi)Pneumoencefalo Engel la (F-UP 16 mesi)

Tab. 1 - Caratteristiche eziologiche e terapeutiche nei pazienti EFR sec. ILAE

81

EPILESSIE FARMACO-RESISTENTI IN PAZIENTI CON PRIMA CRISI IN ADOLESCENZA O IN ETÀ ADULTA: UNO STUDIO PROSPETTICO DI COORTE

1 Berg AT and Kelly MM. “Defining intractability comparison amongpublished definitions”. Epilepsia, 47: 431-436, 2006.

2 Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT et al. “Definition of drug resistantepilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAECommission on Therapeutic Strategies”. Epilepsia, 51: 1069-1077, 2010.

3 Sillanpaa M and Schmidt D. “Early seizure frequency and aetiologypredict long term medical outcome in childhood-onset epilepsy”. Brain: 132: 989-998, 2009.

BIBLIOGRAFIA

EFR (n=18) NON EFR (n=269) X2

Pazienti con crisi antecedenti non diagnosticate 7 (39%) 100 (37%) n.s.

Numero di crisi all’esordio 1 crisi 10 (55%) 178 (66%) n.s.2 o più crisi 5 (28%) 78 (29%) n.s.Stato di male 3 (17%) 13 (5%) p < 0,05

RecidiveEntro i primi 3 mesi 16 (89%) 75 (28%) p < 0,001Da 3 a 12 mesi 2 (11%) 39 (14%) n.s.

Tab. 2 - Confronto e significatività statistica tra caratteristiche cliniche di pazienti EFR e Non EFR

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SummaryWe report the clinical history and the follow-up of a pa-tient (now 47 years old) with a mild mental retardationand a family history of epilepsy. The patient examinationshows some dysmorphic signs and the presence of ex-haustible nystagmus in the lateral gaze, bilaterally. At the age of 4 years he began to show mainly atonicseizures which regressed after ethosuximide treatment.From the age of 20 years he began to have weekly re-curring episodes with a prodromic phase lasting a fewhours. These were characterized by behavioural changeslike irritability and followed by a state of reduced vigi-lance lasting 48-72 hours during which the patient didnot answer to verbal stimuli, showed a blank stare while

retaining the ability to swallow food and drugs. Ictal EEGs showed the presence of epileptiform activitywith spikes, rhythmic sharp waves, spike and wave burstson all the regions. Despite several AEDs treatments, these events have oc-curred for over 20 years with a weekly frequency. Several brain MRI performed were normal. Metabolicdisorders were excluded and kariotype analysis showedno alterations. This electroclinical case documents theexistence of a non weekly recurring Convulsive StatusEpilepticus which has never been described in literatureup to date.

Key words: epilepsy, status epilepticus.

Introduzione Raramente lo Stato Epilettico (SE) risulta la prima mani-festazione epilettica del paziente, mentre più frequente-mente (75% dei casi) rappresenta l’evoluzione o la esacer-bazione della malattia epilettica nota e in trattamento, op-pure è sintomatico di lesioni cerebrali evolutive. Il 35% dei soggetti con un episodio di SM va incontro aricorrenza e ben il 46% a ricorrenza multipla.1

Esistono in letteratura pochi reports di Stato Epilettico Non

Convulsivo (SENC) a ricorrenza breve e per lunghi perio-di. Riportiamo il caso clinico di un paziente che da oltre20 anni presenta episodi di stato epilettico non convulsivodella durata di 2-3 giorni con cadenza settimanale.

Caso ClinicoViene presentata la storia clinica e il follow-up di un pa-ziente che ha attualmente 47 anni. Viene riferita una fa-miliarità positiva per epilessia, per la presenza di una forma

Stato di male non convulsivo a ricorrenzasettimanale: caso clinico

Weekly recurring non convulsive status epilepticus:a clinical case

L. Giuliano, V. Sofia, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, A. Garifoli, A. Di Stefano, R. Biondi, M. ZappiaDipartimento “G.F. Ingrassia”, Università degli Studi di Catania

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STATO DI MALE NON CONVULSIVO A RICORRENZA SETTIMANALE: CASO CLINICO

di epilessia non ben definita nel nonno della madre. Il soggetto presenta un lieve ritardo mentale, come docu-mentato dai punteggi ottenuti alla valutazione del livellointellettivo (WAIS-R), con un quoziente intellettivo ver-bale (QIV) ed un quoziente intellettivo di performance(QIP) di 62 ed un quoziente intellettivo totale (QIT) di59. L’obiettività del paziente mostra alcune note dismorfi-che quali un impianto asimmetrico delle orecchie, un lieveesoftalmo bilaterale, una zona di vitiligine in corrispon-denza della regione zigomatica di sinistra, la presenza dicubito valgo e di alluce valgo bilateralmente. L’esameobiettivo neurologico mostra la presenza di nistagmo esau-ribile nello sguardo lateralizzato bilateralmente e una zonadi ipoestesia nel territorio del nervo ulnare dal gomito ingiù bilateralmente. Vengono riscontrati inoltre, con l’effet-tuazione di un esame neuropsicologico, deficit mnesici edelle funzioni esecutive. All’età di 4 anni il paziente ha ini-ziato a manifestare crisi prevalentemente atoniche, regre-dite in seguito a trattamento con etosuccimide. Dall’età di20 anni ha cominciato a presentare episodi, a cadenza set-timanale, con una fase prodromica della durata di alcune

ore, caratterizzata da alterazioni comportamentali quali ir-ritabilità e rallentamento psicomotorio, seguite da uno statodi ridotta vigilanza durante il quale non risponde agli sti-moli verbali, mostra una tendenza alla rotazione del capoe dello sguardo che appare fisso nel vuoto, pur conservandola capacità di deglutire alimenti e farmaci. Tali eventi sonofavoriti dalla chiusura degli occhi e sporadicamente si frap-pongono a crisi tonico-cloniche generalizzate con inizioversivo. La ripresa del sensorio spesso è sensibile all’aperturadegli occhi e a stimoli esterni attivanti. Quando la ripresaè spontanea avviene solo dopo due-tre giorni dall’iniziodell’evento e in genere si verifica al risveglio mattutino. Lasomministrazione di benzodiazepine endovena determinauna pronta ma transitoria risoluzione dello “stato”. Talieventi altamente stereotipati si presentano da più di 20 anniin maniera ricorrente con frequenza settimanale. Ha pra-ticato diverse terapie con vari farmaci antiepilettici in po-literapia (Carbamazepina, Lamotrigina, Fenobarbitale, Clo-bazam, Topiramato, Levetiracetam, Pregabalin) senza alcunamodifica sia delle caratteristiche che della modalità di ri-correnza. L’EEG critico (Fig. 1) ha mostrato la presenza

Fig. 1 - EEG critico che mostra la presenza di attività epilettiforme con punte, onde aguzze ritmiche, punte-onda, presenti su tutte leregioni senza una chiara prevalenza e tendenti alla sincronizzazione.

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continua di attività epilettiforme con punte, onde aguzzeritmiche, punte-onda, presenti su tutte le regioni, multifo-cali. La documentazione EEG della fase intercritica (Fig.2) ha invece messo in evidenza un’attività di fondo domi-nata da alfa irregolare interposto e frammisto a ritmi rapidie frequenti onde lente angolari ed aguzze senza una chiaralocalizzazione. Durante la fase prodromica è possibile assi-stere ad una importante modifica del tracciato in base al-l’apertura o chiusura degli occhi. Diverse RM encefalicheeffettuate sono risultate nella norma. Sono stati esclusi di-sordini di natura metabolica e l’analisi del cariotipo nonha messo in evidenza alcuna alterazione. È stata effettuatauna SPECT cerebrale intercritica2 eseguita (dopo 60 mi-nuti dalla somministrazione ev. di 740MBq di 99mTc-HMPAO) con Gammacamera tomografica GE Millen-nium MG doppia testa e collimatori LEHR. Le immaginihanno evidenziato una captazione aumentata nell'emisferocerebellare sinistro e nel talamo di destra ed una disomo-genea distribuzione del tracciante di perfusione specie nellearee temporo-parietali ed occipitali (Fig. 3)

ConclusioniIl caso presentato documenta l’esistenza di una encefalo-patia di natura non ancora determinata che si manifestada molti anni con uno SMNC a ricorrenza settimanale. Fino ad oggi non sono stati decritti in letteratura casi ana-loghi per modalità di presentazione e caratteristiche elet-trocliniche3.

Fig. 2 - EEG intercritico che mostra la presenza di attività di fondo dominata da alfa irregolare interposto e frammisto a ritmi rapidi efrequenti onde lente angolari ed aguzze senza una chiara localizzazione.

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STATO DI MALE NON CONVULSIVO A RICORRENZA SETTIMANALE: CASO CLINICO

Fig. 3 - Le immagini SPECT mostrano captazione aumentata nell'emisfero cerebellare sinistro e nel talamo di destra ed unadisomogenea distribuzione del tracciante di perfusione, specie nelle aree temporo-parietali ed occipitali.

1 Maganti R, Gerber R, Drees C, Chung S. Nonconvulsive statusepilepticus. Epilepsy & Behavior 12: 572–586, 2008.

2 Assalt F, Papazyan JP, Slosman DO, Jallon P and Goerres GW. SPECT inperiodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs): a form of partialstatus epilepticus? Seizure 10: 260–26, 2001.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryWe report on a 23 year-old man affected by symptomaticepilepsy due to a multiple cortical malformations. Hepresented a prolonged aphasia (lasting 1 week) followinga secondarily generalized tonic clonic seizure. Brain MRIshowed a hyperintesity and a restricted diffusion regionin the left temporo-parietal area. The EEG revealed a leftparieto-temporal slow activity with sporadic sharp waves

that gradually attenuated with the introduction of leve-tiracetam i.v. This case highlights the difficulties to as-certain the ictal or post-ictal origin of prolonged focalsymptoms following tonic-clonic seizures.

Key words: aphasia, Todd’s paralysis, diffusion weightedimaging, hyperintesities

Introduzione Le crisi epilettiche sono talora seguite da perdita transito-ria della funzione relativa alle aree corticali coinvolte dallascarica elettrica ictale. Tale situazione, nota come paralisidi Todd1,può perdurare per giorni e pone in alcuni casi lanecessità di diagnosi differenziale con altri disturbi neu-rologici parossistici. Descriviamo un caso di afasia, che si presenta dopo unacrisi epilettica focale secondariamente generalizzata, di du-rata eccezionalmente lunga.

Caso clinicoPaziente di 23 anni, affetto da epilessia sintomatica di mul-tiple lesioni (a sede temporale, occipitale e frontale sinistra)su verosimile base malformativa (Fig. 1), presenta, dall’età

di un anno, crisi focali (breve sospensione del contatto, di-sfasia) e sporadiche crisi convulsive secondariamente ge-neralizzate. L’anamnesi fisiologica è nella norma, il paziente ha fami-liarità per alterazioni della coagulazione (proteina C/S, li-poproteina a), patologia autoimmune (tiroidite) ed ha unnonno materno affetto da coroideremia (patologia a ca-rattere ereditario X-linked). Per indagare l’eziologia del disturbo, alla luce della clinicae dei dati di neuroimaging, il paziente è stato sottopostoad analisi genetica per la ricerca di mutazioni associate allasclerosi tuberosa (attualmente in corso), a ecografia addo-minale e cardiaca e RX rachide (che sono risultati nei li-miti della norma).Nel corso degli anni effettua svariate monoterapie antie-

Afasia prolungata: descrizione di un caso clinico

Prolonged aphasia: a case report

F. Pizzo1, E. Rosati2, B. Chiocchetti1, A. La Licata1, M. Moretti3, S. Chiti3, F. Pescini1, M. Paganini11U.O. Neurologia III, AOU Careggi, Firenze; 2U.O. Neurologia, Ospedale “Misericordia e Dolce”, Prato, 3U.O. Neuroradiologia, AOU Careggi, Firenze

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AFASIA PROLUNGATA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO

pilettiche (compreso vigabatrin sospeso per deficit cam-pimetrico bilaterale) con ottima risposta e ricomparsa dicrisi ai vari tentativi di sospensione. Gli EEG mostrano una focalità fronto-temporale sinistra,espressa da ritmi theta di medio ed ampio voltaggio taloracon morfologia aguzza. A 23 anni è in terapia con acidovalproico da circa quattro anni al dosaggio di 1500mg/die. In seguito alla comparsa di tre crisi focali secon-dariamente generalizzate nell’arco di tre mesi, viene so-stituito il VPA con il topiramato 100 mg/die. La terza di queste crisi (23.06.10) è seguita da afasiaespressiva, agrafia, alessia e lieve bradipsichia che perduranonei giorni successivi. Per tale motivo viene ricoverato.Il monitoraggio prolungato in Video-EEG ha permessodi registrare un pattern EEG caratterizzato da un’attivitàlenta focale continua, a sede temporo-parietale sinistra,con iscritte onde theta aguzze ed elementi puntuti, inter-

pretabile come critico (Fig 2), che si attenua, con il pas-saggio alla biterapia alternativa con levetiracetam e topi-ramato (Fig 3). Da un punto di vista clinico il deficit del linguaggio èpersistito, seppur migliorato, per circa una settimana no-nostante l’attenuazione delle anomalie nel tracciato EEGe talora si è associato a fotopsie e allucinazioni visive (tipopalla luminosa) nell'emicampo destro.La RM encefalo non ha mostrato alterazioni rispetto agliesami precedenti, eccetto comparsa nelle sequenze FLAIRe T2 di un’area di alterato segnale corticale a sede tempo-ro-parietale sinistro (Fig 1), e, nelle immagini pesate indiffusione (Fig 4), si sono evidenziate aree di diffusioneristretta a sede cortico-sottocorticale temporo parietaleposteriore sinistra e parietale mediale omolaterale.

Fig. 1 - RM encefalo: Aree di alterato segnale a sede frontale e temporo occipitale sinistra con aspetto ispessito della corteccia e associata scarsa differenziazione della giunzione fra sostanza grigia e sostanza bianca.

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Fig. 2 - EEG (TPM): attività lenta con focalità temporo-parietale sinistra (data 28.06.2010)

Fig. 3 - EEG (TPM + LEV): attenuazione dell'attività lenta temporo-parietale sinistra (data 01.07.2010)

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DiscussioneNel caso descritto la lunga durata del disturbo focale haposto problemi di diagnosi differenziale tra un disturbocritico, post-critico ed un deficit neurologico sintomaticodi una lesione cerebrale di nuova insorgenza. Una afasia ad esordio dopo una crisi epilettica tonico-clo-nica potrebbe essere infatti sia espressione di una paralisidi Todd (di frequente riscontro soprattutto in seguito acrisi del lobo temporale sinistro2) sia la modalità di pre-sentazione di un SENC3. L’utilizzo dell’EEG, spesso dia-gnostico, è stato dimostrato talora non sufficiente laddovela sua negatività si associava, invece, alla registrazione diuna attività ictale tramite l’utilizzo di elettrodi di profon-

dità4. La ridotta diffusività protonica nelle aree cerebralicoinvolte nel disturbo neurologico focale, è stata riscon-trata in pazienti con SENC 3, 5 mentre, in pazienti con pa-ralisi post critica è stata invece evidenziata una transitoriaiperintensità nelle immagini di RM nelle sequenze T23. La presenza nel nostro paziente di entrambi i riscontrinon è stata di particolare aiuto nella diagnostica differen-ziale.

ConclusioniIl caso descritto illustra le difficoltà interpretative sulla na-tura critica o post-critica di episodi prolungati di difettofocale successivi a crisi epilettiche tonico-cloniche.

AFASIA PROLUNGATA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO

Fig. 4 - RM encefalo, sequenza DWI: aree a diffusività ristretta a sede cortico-sottocorticale temporo parietale posteriore sinistrae parietale mediale omolaterale (data 25.06.2010)

1 Rolak LA, Rutecki P, Ashizawa, Harati T. Clinical features of Todd’sepileptic paralysis. J Neurol Neurosurg Psychiat, 55:63-64, 1992

2 Yankowsky AE, Treves TA. Post-ictal mixed transcortical aphasia.Seizure 11:278-279, 2002.

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4 Hirsch LJ, Emerson RG, Pedley TA. Prolonged “post ictal” aphasia:demonstration of persistent ictal activity with intracranial electrodes.Neurology 56:134-136, 2001.

5 Chu K, Kang DW, Kim JY et al. Diffusion-weighted magnetic resonanceimaging in non convulsive status epilepticus. Arch Neurol 58;993-8,2001.

BIBLIOGRAFIA

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SummaryDespite the fact that migraine and epilepsy are amongthe more common brain diseases and that comorbidityof these conditions is well known, only few reports ofmigralepsy and hemicrania epileptica have been pub-lished according to the current ICHD-II criteria.

According to literature data, we suggest the term ‘‘ictalepileptic headache’’ in cases in which headache/migraineis the sole ictal epileptic manifestation.

Key words: migraine, epilepsy, EEG, ictal headache.

Introduzione La comorbilità epilessia ed emicrania è nota da più di unsecolo, tuttavia entrambe le Classificazioni Internazionalidelle Epilessie e delle Cefalee non includono criteri clinicie/o EEG per considerare la cefalea come unico sintomodi una crisi epilettica1. Sebbene la cefalea post ictale siapresente in circa la metà dei pazienti dopo un episodiocritico, la cefalea ed, in particolar modo, l’emicrania comeunica manifestazione clinica di una crisi epilettica rappre-senta un'evenienza rara.Scopo del nostro studio è quello di descrivere le caratte-ristiche elettro-cliniche di pazienti (pz) che presentano lacefalea di tipo emicranico come unico sintomo di unostato di male non convulsivo (SENC).

Materiali e metodiRevisione dei dati della letteratura utilizzando le parolechiavi migralepsy, hemicrania epileptica, EEG and migraine.

RisultatiIn base ai criteri ICHD II2, due entità con sovrapposizionedi sintomi tra emicrania e crisi epilettica focale sono stateinserite: i) la migralepsy (cod. 1.5.5) e ii) l’emicrania epi-lettica (cod. 7.6.1). Sono stati inclusi nella nostra analisisolo i case reports con documentazione EEG di unoSENC ed emicrania. Dal 1988 (prima edizione dellaICHD) ad oggi, abbiamo identificato in letteratura un to-tale di 6 case reports con tali criteri di inclusione3-8. In accordo ai dati EEG, 4 pz presentavano uno stato dimale epilettico (SE) del lobo occipitale3-4,6-7, in 1 la scaricaera localizzata sulle regioni anteriori8, 1 pz presentava unquadro di SE di assenza5. In 5/6 pz la durata dellacefalea/emicrania era > 72 h ed il dolore cefalico era ip-silaterale alla sede delle anomalie epilettiformi registrateall’EEG3-4,6-8. In 2 pz erano presenti anomalie parossistichetipo polipunte reclutanti in sede temporo-occipitale6-7, in3 pz erano presenti anomalie tipo sharp-waves3-4,8, 1 pz

L’emicrania come unico sintomo di uno statodi male epilettico non convulsivo

Migraine as symptom of nonconvulsivestatus epilepticus

V. Belcastro1, P. Striano2, M. Arnaboldi1, K. Parpaiola1, P. Parisi31Unità Operativa di Neurologia, Azienda Ospedaliera Sant’Anna, Como.2Unità di Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Istituto “G. Gaslini”, Genova.3Neurologia Pediatrica, Ospedale S.Andrea, Università La Sapienza, Roma.

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presentava un quadro di PO generalizzate5. In tutti i pz lacefalea si risolveva immediatamente dopo il trattamentocon FAE3-8. Il quadro di RMN encefalo era compatibilecon una epilessia idiopatica in 2 pz3,5, criptogenica in 1pz4, sintomatica in 3 pz6-8.

Discussione e conclusioniL’emicrania come unica manifestazione di una crisi epi-lettica rappresenta un’evenienza rara1. Tutti i casi riportatiin letteratura presentavano uno SENC che clinicamentesi presentava come uno stato di male emicranico (> 72 h)e solo la registrazione EEG aveva consentito di svelare lanatura comiziale della sintomatologia cefalalgica. L’origine epilettica del dolore cefalico era confermata dal-

la completa ed immediata soppressione della sintomato-logia algica dopo trattamento e.v. con FAE3-8. Le anomalie parossistiche registrate all’EEG di scalpo era-no in 5/6 casi ipsilaterali alla sede del dolore cefalico3-4,6-

8, mentre la tipologia di anomalie registrate comprendevadifferenti patterns critici. In base alla descrizione elettro-clinica riportata dai vari autori3-8, nessuno dei 6 case reportspresenti in letteratura soddisfaceva gli attuali criteri ICHDII per l’emicrania epilettica1. I casi descritti in letteratura sottolineano la necessità diinserire il termine “ictal epileptic headache” come possi-bile sottotipo di SENC nella categoria “autonomic epi-lepsy” in entrambe le classificazioni internazionali ILAEe ICHD II.

1 Belcastro V, Striano P, Kasteleijn-Nolst Trenitè DG, et al. Migralepsy,hemicrania epileptica, post-ictal headache and "ictal epilepticheadache": a proposal for terminology and classifications revision.Journal of Headache and Pain, in press.

2 International Headache Society. The International Classification ofHeadache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 24(Suppl 1):9–160, 2004.

3 Parisi P, Kasteleijn-Nolst Trenité DG, Piccioli M et al. A case with atypicalchildhood occipital epilepsy “Gastaut type”: an ictal migrainemanifestation with a good response to intravenous diazepam.Epilepsia, 48:2181-6, 2007.

4 Walker MC, Smith SJM, Sisodiya SM, Shorvon SD. Case of simple partialstatus epilepticus in occipital lobe epilepsy misdiagnosed as migraine:clinical, electrophysiological, and magnetic resonance imagingcharacteristics. Epilepsia, 36:1233-6, 1995.

5 Ghofrani M, Mahvelati F, Tonekaboni H. Headache as sole manifestationin nonconvulsive status epilepticus. J.Child Neurol, 21:981-3, 2006.

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7 Belcastro V, Striano P, Pierguidi L, et al. Ictal Epileptic HeadacheMimicking Status Migrainosus: EEG and DWI-MRI findings. Headache,51:160–2, 2011.

8 Fusco L, Specchio N, Ciofetta G, Migraine triggered by epilepticdischarges in a Rasmussen’s encephalitis patient after surgery.Brain &Development, in press.

BIBLIOGRAFIA

L’EMICRANIA COME UNICO SINTOMO DI UNO STATO DI MALE EPILETTICO NON CONVULSIVO

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SummaryDisulfiram and gamma-hydroxybutyric acid (GHB) areused to treat alcohol dependence and may both increasedopamine brain levels and modulate GABAergic trans-mission. We report on a patient affected by bipolar dis-order, on valproate as mood stabilizing treatment, andalcohol dependence who developed a disulfiram-in-duced hypomanic episode, in whom switching fromdisulfiram to GHB induced recurrent convulsive epilep-tic seizures, not responsive to treatment with diazepam,and psychosis. Epileptic seizures and psychiatric symp-

toms ceased after GHB discontinuation. We highlightedthe deregulation of neurotransmitters systems (GABAer-gic and dopaminergic networks) which are involved inthese drug-drug interactions and might be responsibleboth for psychosis and generalized tonic clonic seizuresresistant to standard treatments.

Key words: seizures, gamma-hydroxybutyric acid, al-cohol dependence, psychosis, disulfiram, succinic semi-aldehyde dehydrogenase, valproic acid.

Introduzione La somministrazione concomitante di farmaci con diversiprofili farmacologici può produrre interazioni impreve-dibili, producendo effetti collaterali che sono difficili dacontrastare. Disulfiram e acido gamma-idrossibutirrico (GHB) sonousati per curare la dipendenza da alcol e possono entrambiaumentare i livelli della dopamina cerebrale oltre che mo-dulare la trasmissione GABAergica. Disulfiram può cau-sare o esacerbare psicosi attraverso l'inibizione della do-pamina-beta-idrossilasi, un enzima di conversione delladopamina in noradrenalina1. Un altro farmaco usato nel trattamento della dipendenza

da alcol è GHB che agisce sul sistema dopaminergico eGABAergico2.In questo lavoro segnaliamo una paziente affetta da di-sturbo bipolare di tipo I, in terapia con acido valproicocome stabilizzatore dell’umore e dipendenza da alcol, cheha sviluppato un episodio ipomaniacale disulfiram-indot-to. Il passaggio da disulfiram a GHB ha indotto psicosi ecrisi epilettiche resistenti alla terapia, cessate dopo l’inter-ruzione del trattamento con GHB. Si ritiene che una deregolamentazione dei neurotrasmet-titori GABAergici e dopaminergici a causa di interazionifarmaco-farmaco possa essere responsabile sia dei disturbipsichiatrici che delle crisi tonico-cloniche generalizzate.

Crisi epilettiche e psicosi indotte dall’associazionedi gamma-idrossibutirrato (GHB) ed acido valproico

Gamma-hydroxybutyric acid - induced psychosisand seizures

M. Saladini, V. Manfioli, A. CagninDipartimento di Neuroscienze, Università di Padova

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Caso clinicoUna donna di 62 anni con storia di disturbo bipolare interapia con valproato (500 mg b.i.d.), come stabilizzatoredell'umore, e cirrosi epatica esotossica (Child-Pugh classeA), è stata ricoverata nel luglio 2009 per l’insorgenza diprogressivo decadimento cognitivo e stato confusionalesviluppatosi in 2 settimane. Nel mese precedente era statointrodotto disulfiram 400 mg/die per trattare la dipen-denza da alcol. La sua storia familiare e personale era ne-gativa per epilessia o crisi epilettiche provocate. Al momento del ricovero presentava grave deficit di me-moria a breve termine. All’esame neuropsicologico, la me-moria a lungo termine era normale ma venivano rilevatigravi deficit di attenzione e del pensiero logico con con-fabulazione. L’umore era disforico. I sintomi clinici eranoindicativi di un episodio ipomaniacale. L’esame neurolo-gico era normale. Gli esami ematochimici di routine eranonella norma, fatta eccezione per un aumento degli enzimiepatici: AST 122 U/L (vn: 10-35), ALT: 218 U/L (vn: 10-35), GT: 237 U/L (vn: 3-45). La concentrazione siericadegli elettroliti era normale (Na: 145 mmol/L, vn: 136-145; K: 4 mmol/L, vn: 3,4-4,5), così come la conta deiglobuli bianchi, gli indici di funzionalità renale, VES (38mm/h, vn: 2-39) e PCR (2,92 mg/L, vn: 0-6). Il livello dialcol nel sangue era di 0,0 gr/L, a conferma del fatto chela paziente era in astinenza da alcol. La concentrazione diammoniaca arteriosa e lo studio EEG erano normali, si-milmente a un EEG precedente effettuato un anno prima,nell'ambito dello screening per l’encefalopatia epatica mi-nima, escludendo così la presenza di encefalopatia epatica.Il terzo giorno di ricovero è stato sostituito il disulfiramcon il GHB alla dose di 46 mg/Kg/die (3500 mg/die),ritenendo il disulfiram responsabile della neurotossicità. Nei giorni seguenti la paziente appariva più confusa e svi-luppava un comportamento psicotico con deliri religiosi.Inoltre, presentava crisi tonico-cloniche generalizzate quo-tidiane resistenti al trattamento con benzodiazepine (dia-zepam ev 10 mg b.i.d.) e valproato (500 mg b.i.d.) conun livello ematico di valproato in range terapeutico (467micromol/L, range 347-693). Ripetuti EEG evidenziava-no anomalie parossistiche a tipo punta prevalentementein temporale e occipitale sinistra ed un rallentamentodell’attività di fondo.

La RM cerebrale con sequenze T1/T2-pesate e dopo in-fusione di gadolinio non ha mostrato alcuna alterazionesignificativa del segnale. L’analisi chimico-fisica e lo studiomicrobiologico del liquido cerebrospinale erano normali.Dopo sei giorni il GHB veniva sospeso con remissioneimmediata delle crisi. È stato avviato trattamento conOlanzapina (5 mg/die) con un miglioramento dei sintomipsicotici in una settimana. L’EEG di controllo (due setti-mane dopo) era normale. Il trattamento antipsicotico èstato interrotto dopo un mese per la remissione completadei sintomi psichiatrici.

Discussione Episodi di psicosi e mania indotta da disulfiram in pazientipredisposti, come quelli con comorbidità psichiatrichepre-esistenti, sono già stati descritti3,4. Il disulfiram e il suometabolita possono aumentare i livelli cerebrali di dopa-mina nel sistema nervoso centrale secondariamente al-l’inibizione della dopamina-beta-idrossilasi1. Anche se la terapia con disulfiram viene sospesa, l’aumen-to dei livelli di dopamina centrale può persistere per 1-2settimane a causa di una lenta eliminazione del solfuro dicarbonio, suo metabolita attivo. Inoltre, la disinibizione deicircuiti dopaminergici indotta dal GHB, in una situazionein cui vi è un aumento dei livelli di dopamina causato daeffetti di lunga durata del disulfiram, potrebbe essere statoresponsabile dello sviluppo della psicosi. Infatti, un au-mento di attività dei circuiti dopaminergici mesocortico-limbici probabilmente mediato da una diminuita disini-bizione GABAergica dei neuroni dopaminergici, è il sub-strato neurochimico di sviluppo di dipendenza nei con-sumatori di GHB2.Più interessante è l’interpretazione dello sviluppo di crisiepilettiche generalizzate ricorrenti e resistenti, verificatesidopo il passaggio immediato da disulfiram a GHB, dalmomento che le convulsioni sono un raro effetto collate-rale del trattamento GHB, descritte principalmente inmodelli sperimentali e in genere caratterizzata da crisi tipoassenza2, 5. Pertanto suggeriamo che un’interazione tra val-proato e GHB avrebbe potuto indurre uno squilibrio nellaneurotrasmissione GABAergica e avrebbe potuto essereun fattore scatenante per crisi epilettiche. È ampiamentericonosciuto che la trasmissione glutammatergica e GA-

CRISI EPILETTICHE E PSICOSI INDOTTE DALL’ASSOCIAZIONE DI GAMMA-IDROSSIBUTIRRATO (GHB) ED ACIDO VALPROICO

BAergica possono essere implicate nelle azioni antiepilet-tiche e di stabilizzatore dell’umore del valproato 6. D’altraparte, è meno noto che il valproato è un potente inibitorein vitro della succinico deidrogenasi semialdeide(SSADH), enzima che catalizza la produzione di succinatosuccinico semialdeide, un prodotto intermedio nella viametabolica che trasforma GHB in GABA e viceversa6. Il deficit ereditario di SSADH porta ad un accumulo disemialdeide succinico e, conseguentemente, un aumentodi 30 volte del livello di GHB e di 2-4 volte maggioredel GABA nel cervello dei topi affetti7. Le manifestazionicliniche comprendono crisi tonico-cloniche, e stato dimale epilettico convulsivo.Nel nostro caso la neurotossicità a causa della sovrappro-duzione di GBH endogena è stata ulteriormente aumen-tata dalla contemporanea somministrazione del GHB so-stenendo in tal modo l’ipotesi che l’elevato rapportoGHB/GABA può giocare un ruolo fondamentale nell'in-sorgenza delle crisi epilettiche. GHB è un agonista ad altaaffinità per il recettore del GHB ed un debole agonistaparziale dei siti di legame postsinaptico GABAB2. GHB,che si lega con alta affinità al recettore GHB presinaptico,diminuisce il rilascio di GABA. Quando il GHB esogenoè stato somministrato a questo paziente, il farmaco è statointrodotto in un cervello già incline a sviluppare crisi epi-lettiche visti gli elevati livelli endogeni di GHB e la ridottadisponibilità di GABA. Questa alterazione della neurotra-smissione GABA è dimostrata anche dalla incapacità dibenzodiazepine e valproato di controllare le convulsioni.

Solo l'interruzione di GHB ha ripristinato l’equilibrio delneurotrasmettitore con la remissione delle crisi epilettiche. Non potevamo escludere ipotesi alternative come quelladi un intossicazione dovuta al lento metabolismo delGHB in una paziente con malattia epatica cronica. Seb-bene il livello ematico di GHB non sia stato valutato, ri-teniamo improbabile la possibilità di una intossicazioneda GHB poiché la dose è stata adeguata tenendo contoche la paziente aveva una cirrosi epatica lieve, e le con-vulsioni tonico-cloniche sono raramente riportate in abu-so di GHB. Infine, la possibilità di una reazione idiosin-cratica al GHB individuale non può essere esclusa.

Conclusioni In sintesi, suggeriamo che una combinazione tra disulfi-ram e gli effetti sulla neurotrasmissione del GHB, e l’au-mento dei livelli endogeni di GHB dovuto al valproato,potrebbe essere responsabile di neurotossicità acuta. Disulfiram e GHB possono sia aumentare i livelli cerebralidi dopamina così come ridurre la trasmissione GABAer-gica. Alti livelli di dopamina cerebrale avrebbero potutoindurre psicosi, mentre la riduzione della trasmissioneGABAergica e livelli elevati di GHB esogeno ed endoge-no potrebbero aver contribuito a crisi epilettiche. Questaosservazione evidenzia il rischio di interazioni farmaco-farmaco, che nel nostro caso ha portato a crisi epiletticheresistenti e psicosi, ma che può manifestarsi ogniqualvoltauna politerapia sia prescritta per la dipendenza da alcol inpazienti con comorbidità psichiatriche.

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1 Larson EW, Olincy A, Rummans TA, Morse RM. Disulfiram treatment ofpatient with both alcohol dependence and other psychiatric disorders:a review. Alcohol Clin Exp Res, 16: 125-130, 1992.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryTakotsubo syndrome or apical ballooning syndrome(ABS) is a transient acute coronary syndrome, usuallyfollowing significant emotional stress. The coronary angiography is negative and the prognosisis good, with no need of prophylactic therapy. We de-scribe a 73 year-old man who reported, following a do-mestic incident, a severe head injury (acute left subduralhematoma, surgically evacuated). In the following hourshe developed ABS. After 6 months, right temporomesial

complex partial seizures appeared and persisted despitecarbamazepine. During a seizure he had a second episodeof ABS indicating that this peculiar syndrome ma be arare cardiac complication of seizures. In this way, it maybe hypothesized that ABS might favour sudden unex-pected death in epilepsy (SUDEP).

Key words: takotsubo cardiomyopathy, seizure, cardiacarrhythmia

Introduzione La sindrome takotsubo (o apical ballooning) è stata descrittain Giappone nei primi anni ’901. Consiste in una cardio-miopatia reversibile indotta da stress fisico e/o emotivo,che ha elementi simili al fenomeno dello stupor cardiaconeurogeno osservato in molti pazienti affetti da emorragiasubaracnoidea o da grave trauma cranico. I sintomi clinicidi presentazione sono pressoché indistinguibili da quellidi un infarto miocardico acuto: dolore toracico, talvoltaassociato a dispnea. L’ECG è alterato; l’anomalia più tipicaè un sopraslivellamento del tratto ST. È frequente un au-mento degli enzimi cardiaci, di solito modesto. L’ecocardiogramma, nelle forme tipiche, evidenzia ipoci-nesia o acinesia apicale e/o antero-settale, con frazione di

eiezione ventricolare ridotta. L’angiografia coronarica èinvece negativa per stenosi coronarica e il ricupero dellafunzione ventricolare è rapido. Complicanze quali rotturaventricolare2 o del setto o trombosi apicale sono rare. Più frequenti invece gli eventi aritmici, anche maligni (ta-chicardia o fibrillazione ventricolare). L’incidenza della sindrome è stimata tra l’1% e il 2% ditutti i pazienti con sospetto infarto miocardico acuto; vi èuna netta prevalenza (dell’ordine di almeno l’80%) a cari-co delle donne in menopausa. La patogenesi non è ancorachiarita; l’ipotesi ritenuta maggiormente probabile, e con-fortata da dati sperimentali nell’animale, ritiene responsa-bile l’effetto tossico sul miocardio dell’eccesso di cateco-lamine prodotte dall’evento stressogeno.

Cardiomiopatia Takotsubo indotta da crisi epilettica.Descrizione di un caso

Takotsubo cardiomyopathy induced by partial seizure.Case report

P. Benna, E. Montalenti, R. ColonnaDipartimento di neuroscienze, Università di Torino

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La prognosi è buona relativamente al ricupero della fun-zione cardiaca; sono tuttavia descritte recidive fino al 10%dei casi.

Caso clinicoO.S., maschio, 73 anni. In assenza di elementi significativiin anamnesi (lieve ipertensione arteriosa in trattamentocon ACE inibitori), subisce nel luglio 2007, a causa di unincidente domestico, un grave trauma cranico. Durante il trasporto in ambulanza presenta un episodiodi fibrillazione ventricolare con arresto cardiaco, risoltocon ripresa del normale ritmo con defibrillazione. Inpronto soccorso la TAC cranica evidenzia un ematomasubdurale acuto sinistro e una contusione cerebrale dellobo temporale destro. All’ECG sopraslivellamento deltratto ST sulle derivazioni precordiali, compatibile coninfarto miocardico. Il paziente viene sottoposto in urgenza a evacuazionedell’ematoma, associata a craniotomia decompressiva si-nistra. Nelle ore successive viene riscontrato un modestoe transitorio aumento della troponina T. Dopo circa 10giorni dall’evento acuto vengono effettuati ecocardiografiae coronarografia, con reperti privi di anomalie significati-ve. Il paziente viene dimesso con un ricupero quasi com-pleto delle funzioni neurologiche (sfumati segni piramidalidestri all’esame neurologico). A distanza di sei mesi dal trauma O.S. presenta una primacrisi epilettica con esordio evocativo di origine temporo-mesiale destra (sensazione di tipo epigastrico, parziale di-

sturbo del contatto, automatismi orali, gestualità automa-tica con la mano destra); viene iniziata terapia con CBZ(800 mg al dì). Nel giugno del 2009, nel corso di unacrisi, il paziente segnala a gesti la comparsa di dolore to-racico. Terminata la crisi, a causa della persistenza di tora-codinia e dispnea, il paziente viene ospedalizzato; l’ECGevidenzia – nelle derivazioni da V2 a V4 – elevazione delsegmento ST, associata a incremento della troponina T. Nel sospetto di infarto miocardico, O.S. viene ricoveratoin unità coronarica, dove il primo ecocardiogramma, ef-fettuato a poche ore dall’evento, mostra una ipocinesiasettale e apicale con moderata (40%) riduzione della fra-zione di eiezione ventricolare. La coronarografia, effettuatain seconda giornata, risulta negativa. Nei giorni successivivi è un completo ricupero della funzione ventricolare e ilpaziente viene dimesso. La terapia antiepilettica viene im-plementata con l’aggiunta di VPA (1000 mg al dì) e at-tualmente il paziente è libero da crisi.

ConclusioniIl disturbo cardiaco indotto dalla crisi epilettica soddisfa irequisiti diagnostici di sindrome takotsubo. Retrospetti-vamente è probabile che le anomalie cardiache osservatenella fase acuta del trauma cranio-encefalico abbiano avu-to la stessa eziologia. Le descrizioni di sindrome takotsuboindotte da crisi o da stati di male epilettici sono recenti enon molto numerose3, 4. Sono ancora da definire le possi-bili implicazioni di questo disturbo nel determinismo dialcuni casi di SUDEP5.

1 Dote K, Sato H, Tateishi H et al. [Myocardial stunning due tosimultaneous multivessel coronary spasms: a review of 5 cases.(article in Japanese)]. J Cardiol, 21:203-214, 1991.

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3 Le Ven F, Pennec PY, Timsit S, Blanc JJ. Takotsubo syndrome associatedwith seizures: an understimated cause of sudden death in epilepsy?Int J Cardiol, 148:475-479, 2011.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryBardet-Biedl syndrome (BBS) is a genetic autosomal-re-cessive ciliopathy causing multivisceral abnormalities. Its prevalence in Europe is from 1:125000 to 1:175000. The presence of at least four major clinical criteria, or 3major and 2 minor clinical criteria establish the diagno-sis. The phenotype of this syndrome has highly variableexpression and is associated with a large genetic hetero-geneity. To date, 14 BBS genes have been identified,which code for proteins involved in the ciliogenesis.

Here we report two siblings with a BBS-like phenotypewho were born from non-consanguineous parents. The molecular analysis in the genes so far investigatedwas negative. We emphasize that both siblings have a gen-eralized epilepsy, a feature that has been never describedin association with BBS .

Key words: Bardet-Biedl Syndrome (BBS); ciliopathy;generalized epilepsy

Introduzione La Sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una ciliopatia cheprovoca danni multiorgano1. È stata descritta la prima vol-ta nel 1920 da Bardet e successivamente, nel 1922, daBiedl. La sua incidenza in Europa è stimata tra 1:125000e 1:175000 casi2. Questa sindrome è definita dalla combinazione di diversisegni clinici alcuni definiti ‘maggiori’ (obesità, retinite pig-mentosa, polidattilia, alterazioni renali, ipogonadismo edifficoltà di apprendimento) e altri, definiti ‘ minori’ (dia-bete, ipertensione, cardiopatia congenita, alterazioni den-tarie, bassa statura, etc)1-3. Il fenotipo di questa sindrome ha espressività altamentevariabile ed é associato ad una grande eterogeneità gene-

tica, con trasmissione di tipo autosomico recessivo1-4,5. Ad oggi, sono responsabili di questo fenotipo mutazioniin 14 geni diversi (da BBS1 a BBS14), codificanti per pro-teine coinvolte nello sviluppo e nella funzione di cigliaprimarie4. In letteratura non sono presenti evidenze di associazionetra epilessia e BBS. Di seguito presentiamo i casi clinici di due fratelli nati dagenitori non consanguinei con un quadro clinico com-patibile con BBS ed un’epilessia generalizzata

Epilessia generalizzata sintomatica in due fratellicon fenotipo Bardet-Biedl-like

Symptomatic generalized epilepsy in two brotherswith phenotype Bardet-Biedl syndrome-like

C. Ciampa1, A. Coppola1, L. Del Gaudio1, L. Santulli1, M. Pezzella2, F. Zara2, P. Striano2, S. Striano11Centro Epilessia, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università Federico II, Napoli2Unità di Malattie Neurodegenerative, Istituto “G. Gaslini”, Genova

Casi CliniciCaso 1D.C., m., 42 aa (Fig. 1), nato a termine con probabile sof-ferenza perinatale. Sviluppo psicomotorio ritardato. Re-tinite pigmentosa, dentizione decidua per diversi elementidentari, obesità, pubertà precoce, osteopenia, ipertensionearteriosa. Esordio delle crisi nei primi mesi di vita concrisi di risata prolungate e ingiustificate. Dai 5-6 anni crisi con perdita di coscienza e caduta delcapo, successivamente comparsa anche di CTCG, farma-coresistenti. Attualmente il paziente continua a presentare

CTCG nonostante la politerapia (PB, VPA, LTG). EO eEON: ritardo mentale grave, obesità. Quadro complessodi dismorfismi: bassa statura, facies grossolana, antelice pro-minente, ponte nasale pronunciato, voce nasale, prognati-smo marcato, macroglossia, dentizione decidua per diversielementi dentari, labbro inferiore pronunciato, brachidat-tilia, anomalie delle pliche palmari. Tremore intenzionale.Ecocardiogramma con evidenza di lieve ipertrofia del set-to interventricolare. EEG intercritici: attività di fondomarcatamente rallentata, con frequenti complessi PO oPPO generalizzati isolati o in brevi sequenze.

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Fig. 2 - M.C, f., 33 aa

Fig. 1 - D.C., m., 42 aa

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Caso 2M.C., f., 33 aa (Fig. 2), nata a termine da parto eutocico.Gravidanza normocondotta. Sviluppo psicomotorio ritar-dato con maggiore compromissione della sfera del lin-guaggio. Retinite pigmentosa, dentizione decidua e/oagenesia di alcuni elementi dentari, obesità, pubertà pre-coce seguita da amenorrea secondaria, infantilismo dei ge-nitali esterni, osteopenia. Esordio delle crisi all’età di 7aacon episodi di perdita di coscienza, talora accompagnatida caduta del capo. Da circa 2 aa è in controllo con altedosi di VPA e LTG. EO e EON: ritardo mentale gravecon maggiore compromissione della sfera del linguaggio. Dismorfismi multipli sovrapponibili a quelli di D.C. Ecocardiogramma con evidenza di ipertrofia cardiaca.EEG intercritici: attività di fondo marcatamente rallentata,con frequenti complessi PO o PPO generalizzati isolati oin brevi sequenze. Le anomalie sono sovrapponibili a quel-le di D.C. seppure più accentuate (Fig. 3).Per entrambi sono risultati negativi: RM encefalo, eco-grafia renale, dosaggio MPS e oligosaccaridi urinari, do-

saggio di enzimi leucocitari. Lo studio genetico effettuatoad oggi (cariotipo, X-fragile, test di metilazione per S. diAngelman, array-CGH, screening per BBS con analisi del-le mutazioni BBS1 M390R e BBS10 C91FsX95) è risul-tato negativo. Ulteriori studi sulle altre mutazioni respon-sabili di BBS e studi di homozigosity mapping per possi-bili patologie autosomiche recessive sono in corso.

Discussione e conclusioniSecondo Beales e Tobin1-3 è possibile porre diagnosi cli-nica di Sindrome di Bardet-Biedl in presenza di almeno4 criteri clinici maggiori oppure 3 criteri clinici maggiorie 2 minori. Inoltre, Rooryck e Lacombe nel 20082 hannoaffermato che i geni coinvolti nella BBS, finora conosciuti,sono mutati solo nel 70-80% delle famiglie. Alla luce di queste evidenze e considerando l’espressivitàaltamente variabile del fenotipo4, possiamo affermare chefenotipicamente i nostri pazienti configurano una BBS(Tab. 1) nonostante la diagnosi molecolare, nei geni finoraindagati, sia risultata negativa.

Fig. 3 - M.C., EEG intercritico: complessi PO o PPO generalizzati in breve sequenza

EPILESSIA GENERALIZZATA SINTOMATICA IN DUE FRATELLI CON FENOTIPO BARDET-BIEDL-LIKE

Ribadiamo, inoltre, che in letteratura non si ritrova nes-suna segnalazione di associazione di BBS ed epilessia men-tre i 2 casi descritti presentano una forma di epilessia ge-neralizzata. In conclusione segnaliamo che la descrizione di casi clinici

con epilessia e quadri sindromici complessi e rari è di fon-damentale importanza per completare lo spettro clinicodi dette sindromi, per aiutare i clinici nella gestione diquesti pazienti e per indirizzare gli studi genetici alla de-terminazione delle possibili cause.

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BIBLIOGRAFIA

D.C. M.C.

CRITERI MAGGIORI

Retinite pigmentosa X X

Obesità X X

Polidattilia post-assiale

Ipogonadismo X

Difficoltà d’apprendimento X X

Anomalie renali

TOT. 3 4

CRITERI MINORI

Ritardo acquisizione e/o disturbo del linguaggio X

Sviluppo ritardato X X

Brachidattilia, sindattilia X X

Disturbi comportamentali X X

Atassia

Anomalie dentarie X X

Sordità

Malformazioni cardiache/ipertrofia ventricolare X X

Strabismo, astigmatismo, cataratta

Bassa statura X X

Diabete mellito

Fibrosi epatica

Anosmia

TOT. 6 7

Tab. 1 - Criteri diagnostici BBS presentati da D.C. (3 criteri maggiori e 6 minori) e da M.C. (4 criteri maggiori e 7 minori).

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SummaryPeri-ictal drinking water (PIDW) is a stereotyped be-haviour, characterized by urge to drink water during aseizure or at least in two minutes of post-critic period.It is an epileptic automatism not always recognized; thefew reports available in literature identify it as a symptomof Epilepsy of Temporal lobe, with not sure value in lat-eralization to the non-dominant hemisphere. We describe two cases of epileptic patients who showed

PIDW. First patient was affected by limbic encephalitiswith right temporal lobe partial seizures at the end ofwhich he repetitively asked for water. The second patientwas affected by right hemisphere glioblastoma; he wasadmitted for partial status epilepticus involving temporalregions and clinically presented with PIDW.

Key words: peri-ictal drinking water, temporal lobeepilepsy, lateralizing value

Introduzione Il peri-ictal drinking water (PIDW) è un comportamentostereotipato che si manifesta con l’urgenza di bere acquain corso di una crisi o fino a 2 minuti del periodo post-critico1,2.Fisiologicamente lo stimolo della sete è controllato dallaosmolarità e dal volume vascolare; il segnale che inducetale stimolo è mediato da recettori periferici e da media-tori ormonali presenti all’interno dell’encefalo. Il segnale che origina dalla periferia giunge all’ipotalamoattraverso l’area preottica e la lamina terminale e l’ipota-lamo comunica a sua volta con l’ippocampo mediante viemultisinaptiche. Durante le crisi dalla porzione mesialedel lobo temporale la scarica potrebbe propagarsi nell’ipo-talamo attivando inappropriatamente lo stimolo della sete.

Il PIDW rappresenta pertanto un sintomo dell’Epilessiadel Lobo Temporale; è un automatismo epilettico di dif-ficile riconoscimento diagnostico ed in base ai pochi datidisponibili in letteratura, si manifesta con una frequenzache varia dal 7 al 15,3% nell’ambito delle crisi temporali1. Sono stati effettuati diversi studi volti ad individuare nelperi-ictal drinking water un sintomo lateralizzante del-l’emisfero cerebrale non dominante, con risultati contra-stanti verosimilmente condizionati dalla esiguità della ca-sistica utilizzata.1-3

Riportiamo la descrizione di due casi di peri-ictal drin-king water, recentemente osservati presso la S.C. di Neu-rologia dell’Ospedale “SS. Annunziata” di Taranto.

Peri-ictal drinking water: descrizione di due casi

Peri-ictal drinking water: description of two cases

V. Durante, A. La Neve, T. Francavilla, G. Pontrelli, N. Pietrafusa,S. Internò1, A. Tinelli1, M. Prontera1, V. Internò, G. Boero1

Centro per le Epilessie, Clinica Neurologica “Amaducci”, Policlinico, Università degli Studi di Bari1S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata, Taranto

Casi cliniciCaso 1: G.C., M, 42 anni, destrimane, affetto da encefalitelimbica ed Epilessia Focale Lesionale Farmacoresistentedall’età di 29 anni. Presenta due tipi di crisi: a) tonico-cloniche apparentemente generalizzate, prevalentementenotturne; b) improvvisa sensazione di fame d’aria, seguitada rossore al volto e sensazione di paura, durante i quali ilpaziente parla ma appare disorientato; al termine di taliepisodi il paziente chiede ripetutamente di bere acqua. Nei periodi di grave recrudescenza delle crisi parziali sem-plici il paziente ha sviluppato un quadro di intossicazioneda acqua. L’EEG registrato durante una crisi parziale sem-plice mostra un esordio in regione temporale destra (Fig. 1).Le indagini effettuate hanno portato ad una diagnosi diseminoma testicolare sinistro ed encefalite limbica para-neoplastica con interessamento encefalico dei lobi tem-porali e del diencefalo bilateralmente (Fig. 2).Caso 2: I. G., F, 76 anni, destrimane, esordio dell’Epilessiaall’età di 75 anni (2010) con crisi caratterizzate da im-provvisa e breve (alcuni secondi) cacosmia, talvolta pre-ceduta da sensazione epigastrica costrittiva ascendente. Inottobre 2010, durante la notte comparsa di stato di male

epilettico caratterizzato da stato confusionale, comporta-menti incongrui e ripetute richieste di bere acqua.L’EEG critico mostrava attività puntuta ipervoltata psue-doritmica continua sulle derivazioni temporali destre conreclutamento delle derivazioni centro-parietali omolaterali(Fig. 3). La RM Encefalo evidenzia un glioblastoma cheinteressa le regioni temporale, insulare e talamica di destra(Fig. 4).

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Fig. 1 - Caso 1: crisi parziale temporale destra

Fig. 3 - Caso 2: stato di male epilettico parziale emisferico dx

Fig. 2 - Caso 1: encefalite limbica

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ConclusioniI casi descritti di peri-ictal drinking water, pur insorti inpazienti con ampie lesioni cerebrali, sono, a nostro parere,entrambi classificabili come Epilessie Focali che originanodal lobo temporale; l’emisfero coinvolto, inoltre, risultavaessere quello non dominante. Tale dato concorda con alcuni studi presenti in letteratu-

ra1,3 ma, essendo riferito a soli due casi, non è sufficienteper attribuire in modo conclusivo, un valore lateralizzantea tale sintomo. Riteniamo, comunque, che il PIDW sia un comporta-mento epilettico poco ricercato e pertanto sottostimato;ampliando la casistica attualmente presente in letteraturasi potrebbe chiarire ogni dubbio circa la sua origine.

PERI-ICTAL DRINKING WATER: DESCRIZIONE DI DUE CASI

1 Trinka E, Walser G, Unterberger I, et al. Peri-ictal water drinkinglateralizes seizure onset to the nondominant temporal lobe.Neurology; 60: 873-876, 2003.

2 Szucs A, Fogarasi A, Ra’sonyi G, et al.. Peri-ictal water drinking intemporal lobe epilepsy: is it a reliable lateralizing sign?.Epilepsy & Behavior; 11: 578-581, 2007.

3 Musilovà K, Kuba R, Bràzdil M, et al.. Occurrence and lateralizing valueof “rare” peri-ictal vegetative symptoms in temporal lobe epilepsy.Epilepsy & Behavior; 19: 372-375, 2010.

BIBLIOGRAFIA

Fig. 4 - Caso 2: glioblastoma insulo-temporo-talamico dx

104


SummaryAim of the study was to analyze the neuropsychiatricfeatures of 69 patients (29 males, 40 females) with visuallyself-induced seizure (SIS) with particular attention totheir psychiatric comorbidity, assessed by DSM-IV TR(2000). In 46 cases SIS were associated to spontaneousseizures, whereas 23 patients had only reflex seizures.

Psychiatric disorders recurred in 52 patients (75%); men-tal retardation in 25 (36%); 14 patients did not show anypsychiatric disorders.

Key words: self-induced seizures, psychiatric disorders,mental retardation, comorbidity

Introduzione I pazienti con crisi epilettiche riflesse possono mettere inatto dei comportamenti di autoinduzione, ovvero di ri-cerca volontaria degli stimoli ambientali epilettogeni conil deliberato intento di provocarsi le crisi, e queste con-dotte sono più frequenti nelle crisi scatenate da stimolivisivi1. È ampiamente documentato in letteratura come ibambini con epilessia siano maggiormente a rischio diproblemi comportamentali e Disturbi Psichiatrici (DP). Studi epidemiologici negli ultimi trenta anni hanno mo-strato che i disturbi comportamentali sono fino a 4,8 voltepiù frequenti nei bambini con epilessia rispetto alla po-polazione generale e circa 2,5 volte rispetto ai bambinicon patologie croniche che non coinvolgono il sistemanervoso centrale2 - 6. In un precedente studio condotto su pazienti con CrisiAutoindotte (CA) abbiamo riscontrato una maggiore ri-

correnza di comorbidità psichiatrica sia rispetto alla po-polazione generale che rispetto a quella con epilessia masenza autoinduzione7. Il presente lavoro è stato condottoper analizzare le caratteristiche neuropsichiatriche di pa-zienti con CA con particolare attenzione alla tipologia deiDP e alla loro comorbidità.

Materiali e metodiSono stati studiati 69 pazienti (29 maschi, 40 femmine)con CA (23 con epilessia riflessa, 46 con epilessia con crisiriflesse). In 7 casi le CA rappresentavano l’unica espres-sione clinica dell’epilessia, negli altri le CA erano associatead altre crisi, riflesse non autoindotte (16), o spontanee(46). L’età media all’esordio delle crisi riflesse era 6,49 ±3,3 anni. La presenza di CA è stata rilevata sia anamnesti-camente che attraverso interviste e colloqui semistrutturatispecifici e sensibili per la ricerca del fenomeno.

Caratteristiche neuropsichiatriche dei pazienticon crisi autoindotte da stimoli visivi

Neuropsychiatric features in patients withvisually self-induced seizures

A.M. Bonanni, L. Nunziata, A. Mittica, M. Brinciotti, M. MatricardiDipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile, Università di Roma “Sapienza”

105

CARATTERISTICHE NEUROPSICHIATRICHE DEI PAZIENTI CON CRISI AUTOINDOTTE DA STIMOLI VISIVI

Le informazioni sono state integrate da osservazioni cli-niche e dall’analisi di videoregistrazioni dei comporta-menti spontanei in ambiente domestico. In tutti i casi èstata ottenuta una registrazione video-EEG digitale a 21elettrodi durante la presentazione di stimoli visivi stan-dardizzati (SLI, PATTERN, TV), allo scopo di confermareed analizzare il tipo di sensibilità agli stimoli visivi. La comorbidità psichiatrica è stata analizzata mediante va-lutazioni cliniche e psicodiagnostiche, attenendosi per laformulazione diagnostica ai criteri proposti dal DSM-IVTR-2000.

RisultatiLa presenza di Ritardo Mentale (RM) è stata riscontratain 25 casi (36%): borderline in 6 casi (24%), lieve in 8(32%), medio in 6 (24%), grave in 2 (8%) e gravissimo in3 (12%). DP erano presenti in 52 pazienti (75%): isolati in30 casi (58%), associati al RM in 22 (42%). In 14 pazientinon era presente alcuna patologia psichiatrica.In tabella 1 è riportata la distribuzione dei vari tipi di DPraggruppati per principali categorie (Disturbi Internaliz-zanti, Esternalizzanti, Neuropsicologici, Reazioni di Adat-tamento a Fattori Ambientali, Disturbi Generalizzati dello

Sviluppo, Disturbi da Comportamenti Stereotipati, Misti:Disturbi Internalizzanti o Esternalizzanti + Disturbi Neu-ropsicologici).

DiscussioneI dati del presente lavoro confermano osservazioni prece-denti sulla frequente ricorrenza di DP, sia isolati che inassociazione al RM, nei pazienti con CA7-12. La comorbidità delle Epilessie con autoinduzione con ilRM è stata evidenziata da tempo e ripetutamente in let-teratura1, 7-12; in questa condizione clinica sicuramente icomportamenti sono più evidenti, meno nascosti e spessole manifestazioni critiche che ne conseguono sono piùintense, anche a causa del danno cerebrale diffuso. Tra i Disturbi Psichiatrici prevalgono i Disturbi Genera-lizzati dello Sviluppo, i Disturbi da Movimenti Stereoti-pati, i Disturbi Psichiatrici Misti, i Disturbi di Adattamentoa Fattori Ambientali, i Disturbi Esternalizzanti associati aRitardo Mentale.Al contrario, i Disturbi Internalizzanti, Esternalizzanti eNeuropsicologici, da soli, non in associazione, non si as-sociano di per sé a una maggiore probabilità di autoindu-zione.

Disturbi psichiatrici N %

Assenti 14 20,3

RM 3 4,4

Internalizzanti 5 7,2

Internalizzanti + RM 4 5,8

Esternalizzanti 4 5,8

Esternalizzanti + RM 8 11,6

Neuropsicologici 5 7,2

Neuropsicologici + RM 2 2,9

Reazione Adattamento Fattori Ambientali 5 7,2

Disturbi Generalizzati dello Sviluppo 1 1,4

Generalizzati + RM 3 4,4

Disturbo dei Movimenti Stereotipati 1 1,4

Disturbo dei Movimenti Stereotipati + RM 3 4,4

Disturbi Misti 9 13,0

Disturbi Misti + RM 2 2,9

Tab. 1 - Distribuzione dei Disturbi Psichiatrici per tipologia e comorbidità

Nel presente campione, inoltre, il tipo di distribuzione ecomorbidità dei DP riscontrati permette di formulare al-cune ipotesi sulle caratteristiche del nucleo psicopatolo-gico alla base del comportamento di autoinduzione, talida tentare di delineare alcune categorie. Una prima categoria, che insieme al RM ha caratteristichetemperamentali proprie delle patologie che prevedonocomportamenti stereotipati, ripetitivi, ma in questo casosolo apparentemente afinalistici, come nei Disturbi Ge-neralizzati dello Sviluppo. Una seconda categoria rappresentata da pazienti con un sur-plus di “sofferenza” e di “fragilità” psichica e con una quo-ta maggiore di frustrabilità, che risultano essere di comuneriscontro quando i disturbi della sfera emozionale o delcontrollo degli impulsi (Internalizzanti o Esternalizzanti)si associano a specifiche disabilità neuropsicologiche. La terza categoria è rappresentata da condizioni di soffe-renza psichica secondarie a life events; in questa situazionel’autoinduzione sembra assumere sia connotazioni di sca-rico della tensione, rabbia e frustrazione, sia una dimen-sione relazionale intesa come peculiare modalità di co-municazione del proprio disagio. Infine, la quarta categoria appare costituita da pazienti conautoinduzione che non presentano DP né RM. In questiultimi casi, che rappresentano circa un quinto del nostrocampione, l’autoinduzione si manifesta quindi, spesso co-

me fenomeno transitorio, in assenza di disturbi psichiatriciconclamati, in condizioni di specifica sensibilità agli sti-moli visivi. In questi pazienti, la scoperta casuale della pro-pria sensibilità agli stimoli visivi e dei suoi effetti in ter-mini di esperienze particolari sia visive che esperenziali,con connotati magici, e di cui si ha il potere pressochéassoluto, solletica in modo sicuramente atipico i normalibisogni di conoscenza, sperimentazione, creatività, e for-nisce una “valida” soluzione nei “normali” momenti dinoia, di frustrazione, di rabbia; in questi pazienti è in ge-nere di più facile e di più rapida attuazione la possibilitàdi reindirizzare tali legittimi bisogni verso altri obiettivi,piacevoli, ma non dannosi.

ConclusioniIn conclusione, i dati emersi dal presente studio, confer-mano l’elevata incidenza di RM e DP nei pazienti che siautoinducono le crisi.Vengono inoltre evidenziate le categorie di disturbi psi-chiatrici che con più frequenza ricorrono tra i pazienticon autoinduzione. Viene effettuata la individuazione dipeculiari nuclei psicopatologici delineati sulla base dellecaratteristiche dei disturbi e della loro comorbidità, inconsiderazione delle tipologie temperamentali e delleistanze emozionali che favoriscono la genesi e il mante-nimento del comportamento di autoinduzione.

106


1 Tassinari CA, Rubboli G, Rizzi R et al. Self-induction of visually-inducedseizures. Adv Neurol, 75: 179-92, 1998.

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3 Ott D, Caplan R, Guthrie D et al. Measures of psychopathology inchildren with complex partial seizures and primary generalized epilepsywith absence. J Am Acad Child Adolesc Psychiatr, 40: 907-914, 2001

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12 Binnie CD. Self induction of seizures: the ultimate noncompliance.Epilepsy Res Suppl, 1: 153-158, 1988.

BIBLIOGRAFIA

107

MUTAZIONE DEL GENE TUBB2B ASSOCIATA A EPILESSIA FARMACORESISTENTE E SCHIZENCEFALIA A LABBRA APERTE

SummaryPatients with epilepsy often have problems in emotionsmanagement, affecting their relational experience. Starting from this hypothesis, we undertook a psychodi-agnostical study in order to highlight connections be-tween their ability to show emotions, the perception ofothers’ emotions, difficulties in showing empathy and anincreased presence of epileptic symptoms. We studied 73 patients, different by sex, years of illness,

age at seizure onset and seizure semiology. Psychodiag-nostic instruments used were the EQ-i Emotional Quo-tient Inventory and the POMS: Profile of Mood States.Examined patients revealed a poor ability to manifesttheir feelings and thoughts, correlated with their diseasestatus, and a lack of ability to handle stressful situations.

Key words: emotions, epilepsy, mood states

Razionale ed obiettivi Le evidenze cliniche dimostrano come i soggetti affetti daepilessia presentano frequentemente difficoltà nella gestionedelle emozioni, con ripercussioni sul loro vissuto soggettivoe relazionale. La sintomatologia epilettica, specie in età in-fantile e adolescenziale o quando le crisi si susseguono conregolarità, genera uno specifico vissuto di sofferenza psichicaed una maggiore fragilità nella percezione e nella gestionedelle emozioni1,2. Per verificare questa ipotesi è stata sele-zionata una batteria di strumenti psicodiagnostici e osservatala presenza di correlazioni fra: la capacità comunicare leemozioni; la percezione di quelle altrui; la tendenza adesprimerle simpaticamente; la difficoltà a mostrare empatiae la maggiore presenza di una sintomatologia epilettica.

Materiali e metodiSono stati osservati 73 pazienti, 38 uomini e 35 donne, dietà compresa fra i 17 ed i 60 anni, selezionati in modalitàrandom, che presentavano come criteri di inclusione: l’as-senza di ritardo mentale o di altre malattie neurologiche,cardiache o altamente invalidanti ed una scolarità media. Il campione è stato differenziato per sesso, anni di malattia,esordio della prima crisi e tipologia critica. Gli strumenti psicodiagnostici utilizzati sono stati l’EQ-iEmotional Quotient Inventory3 ed il POMS: Profile of MoodStates4. I risultati ottenuti sono stati confrontati statistica-mente con le tabelle di validazione e taratura italiana conl’utilizzo dell’SPSS Statistics 17.0

La gestione delle emozioni dei soggetti con epilessia

The emotions management of patientswith epilepsy

G. Gangemi, L. Messina, I. Pappalardo, C. Sueri, L. Giuliano, A. Garifoli, G. Lo Castro, V. SofiaCentro Epilessia, Dipartimento “F.G.Ingrassia”, Università di Catania

RisultatiIl gruppo totale dei pazienti ha ottenuto un punteggioQEm pari a 88 (dev.st 4,94) che si colloca al di sotto dellamedia del campione di riferimento italiano (range di Fun-zionamento Efficace 90-110, QEm 100). I soggetti che hanno ottenuto un QE compreso fra 80 e90 sono stati il 78%, tra 91 e 100 il 22% (Fig. 1). Le sotto-scale con i punteggi più bassi indicano un’incapacità digestire lo stress quotidiano (STm 79), un basso livello diassertività (ASm 87), un’incapacità di controllo realistico

delle situazioni (RTm 86), ma un alto punteggio è da ri-levare nella scala Vigore-Attività (VAm 92), (Fig. 2-3). L’aumento degli anni di malattia modifica, in maniera si-gnificativa, il valore QEm: da 2 a 5 aa è 92, tra 5 e 10 aa è87, oltre i 10 aa è 84. Il gruppo il cui esordio si è manife-stato tra i 10 e i 20aa ha ottenuto un punteggio QEm mi-nore (86) rispetto all’esordio prima dei 10 aa (93), e dopoi 20 aa (87).Non sono state riscontrate differenze significative fra i sessio fra le tipologie critiche.

108


Fig. 2 - Sottoscale QE con punteggi inferiori alla media della popolazione di riferimento

Fig. 1 - Distribuzione punteggi QE nel campioneFig. 3 - Sottoscala POMS con punteggio maggiore alla mediadella popolazione di riferimento

109

LA GESTIONE DELLE EMOZIONI DEI SOGGETTI CON EPILESSIA

ConclusioniAlla luce dei dati ottenuti è possibile affermare che i sog-getti del nostro campione presentano un’insufficiente ca-pacità di esprimere i propri stati d’animo e i propri pen-sieri, correlabile con la persistenza nella condizione di ma-lattia. Del pari carente appare anche la capacità di gestire situa-zioni stressanti, sino al punto da incorrere nella perdita delcontrollo sulla sfera emotiva in condizione di stress.

Viene anche rilevata la presenza di un forte impegno nellosvolgimento delle attività quotidiane (alti punteggi otte-nuti nelle scale di Vigore-Attività), verosimile espressionedi compensazione dei vissuti negativi. Si auspica che i pazienti possano usufruire di opportunitraining di supporto emotivo per il potenziamento dellecompetenze emotive e delle abilità. Una nuova valutazio-ne del QE potrebbe, in tal caso, fornire una misura delgrado e della natura del cambiamento.

1 Reynders H, Broks P, Dickson J, Lee C, Turpin G. Investigation of socialand emotion information processing in temporal lobe epilepsy withictal fear, Epilepsy Behav 7: 419–429, 2005.

2 Walpole P, Isaac C, Reynders H. A comparison of emotional andcognitive intelligences in people with and without temporal lobeepilepsy, Epilepsia 49 (8):1470-1474, 2008.

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4 McNair D, Lorr M, Droppleman LF. POMS Profile of Mood States, Firenze,Giunti O.S., 1991.

BIBLIOGRAFIA

110


SummaryIn line with Mecarelli et al. in 2007, we have performeda survey on misconceptions and prejudices concerningepilepsy by administering a questionnaire to a sample ofoverall 330 students (from secondary schools, upperschools, and nursing schools) aged between 17 and 23.The questionnaire was dealing with basic informationon the disease and its social aspects, and was also aimed

at analysing differences in the responses given by malesand females. Our results appear to be consistent with re-cent literature, in revealing a poor understanding ofepilepsy and the need for increased information cam-paigns on the disease.

Key words: epilepsy, questionnaire, survey, attitudes

Introduzione La carenza di informazioni e il pregiudizio relativo all’E.tra la popolazione generale risulta essere un problema dirilevanza mondiale trattato in diversi studi1-9.Per eseguire delle campagne informative efficaci e per tra-smettere informazioni idonee risulta di fondamentale im-portanza conoscere le false credenze e i pregiudizi presentinella società.

Obiettivo dello studioValutare la conoscenza, le false credenze e i pregiudizi re-lativi all’E. presenti in un campione di popolazione gio-vanile, confrontandolo con esperienze analoghe offertedalla letteratura.

Materiali e metodi Il campione scelto nel nostro studio è costituito da un to-tale di 330 studenti della provincia di Vicenza: in partico-lare, 149 studenti appartenenti a scuole superiori (SSS), dicui 73 del liceo classico e 76 dell’Istituto Tecnico dellacittà di Schio (VI), e 181 studenti appartenenti al corso diLaurea in Infermieristica (SSI), (Università di Verona, Polodi Vicenza) di cui 120 del 1°anno e 61 del 3° anno. L’età media degli SSS è 17 aa; quella degli SSI, 23 aa. Le femmine sono il 70%.Per valutare la conoscenza e il pregiudizio riguardo all’Eè stato somministrato un questionario di dieci domande,analogo a quello adottato in una un’indagine della LICEcondotta da Mecarelli e coll. nel 20072 su un gruppo distudenti della città di Roma. Il questionario è suddivisoin tre sezioni: Sezione A (domande 1-4) che valuta la co-

Conoscenza, false credenze e pregiudizi riguardol’epilessia in un campione di popolazione giovanile

Knowledge, misconceptions and prejudices concerningepilepsy in a high school students sample

S.Tonini1, P.G. Garofalo2, C. Durisotti2, E. Marotti21ULSS Thiene-Schio2 Centro Epilessie ULSS-Vicenza

111

CONOSCENZA, FALSE CREDENZE E PREGIUDIZI RIGUARDO L’EPILESSIA IN UN CAMPIONE DI POPOLAZIONE GIOVANILE

noscenza generale dell’E.; Sezione B (domande 5-8) su co-noscenze più specifiche tra cui la domanda 8 relativa alprimo soccorso per una crisi epilettica; Sezione C (do-mande 9,10) che analizza l’impatto sociale, le eventuali li-mitazioni che l’E. può causare in diversi ambiti. Infine ladomanda 10 sulla possibilità di guarire dalla E. Il questionario è stato presentato assieme ad una paginaintroduttiva in cui venivano chiariti l’area tematica, e loscopo dello studio e illustrate le modalità di compilazionedello stesso. Nella medesima pagina venivano inoltre rac-colti i dati personali dell’ intervistato. Per testare la validità,la chiarezza del questionario e la comprensibilità delle do-mande è stato eseguito uno studio pilota su dieci studenticon età compresa tra i 15 e i 18 anni. Per la compilazioneintegrale del questionario sono stati calcolati approssima-tivamente dieci minuti.Per l’elaborazione dei dati sono state calcolate le usualistatistiche descrittive: frequenze assolute e percentuali, enelle domande che prevedevano una risposta del tipo:“Si/No” per valutare la significatività statistica delle va-riabili, è stato utilizzato il test Chi quadro. Sono stati riportati i risultati delle risposte dei due gruppidi SSS, Liceo Classico e Istituto Tecnico, e dei due gruppidi SSI, Studenti 1° anno e Studenti 3° anno di Infermie-ristica (tenendo conto che al 2° anno si studia Neurolo-gia). Le stesse risposte inoltre sono state suddivise anchefra maschi (M) e femmine (F).

RisultatiBen il 98% degli studenti intervistati ha sentito parlare del-l’E. Più del 50% ha assistito ad una crisi epilettica. Di questi,la maggioranza, soprattutto gli SSI, ha assistito direttamen-te. Solo il 26% del campione totale è consapevole che l’in-dice di prevalenza dell’E in Italia è vicino a 1/100. La maggioranza, in ogni gruppo esaminato, SSI soprattut-to, riconosce che l’E è una malattia neurologica. Il 32% delcampione totale considera l’E una malattia di origine psi-chica; tale percentuale aumenta tra gli studenti delle supe-riori (51%) mentre diminuisce radicalmente tra gli stu-denti infermieri.(Tab. 1). Quasi nessuno ritiene che l’E siacontagiosa; meno di 1/3 la ritiene ereditaria. Per quanto ri-guarda le cause dell’E la maggior parte del campione to-tale ha individuato come risposta “stress psichici” (48%) se-

guito poi da “traumi cranici” (46%). In particolare è curiosonotare che tra gli studenti delle superiori un alta percen-tuale (62%) ha individuato stress psichici come causa pre-ponderante, mentre gli studenti infermieri hanno indicatoprincipalmente “traumi cranici” e “tumori cerebrali” (rispet-tivamente 84% e 92%). Infine la causa che è stata consi-derata da pochissime persone sia nel campione generale(12%) che tra gli studenti infermieri (21%) sono le “ma-lattie infettive”. La maggior parte del campione concorda che gli esami piùfrequenti sono l’EEG (68%) e la TAC/Risonanza magnetica(48%), seppur in percentuale minore. Notiamo però comenel campione delle superiori acquista molte preferenzeanche la possibilità di effettuare test psicologici (36%) mentretra gli studenti infermieri tale percentuale è molto bassa(2%). La maggioranza, soprattutto SSI, riconosce l’impor-tanza della terapia farmacologica. Di fronte ad un soggettocolpito da una crisi epilettica ben il 51% del campionetotale sarebbe intervenuto in maniera scorretta; ma, degliSSI del 3° anno, solo il 10%. (Tab. 2) Per i due terzi delcampione esistono limitazioni per la guida automobilistica eper il servizio militare. Limitazioni per trovar lavoro sono in-dicate da poco più del 20% di entrambi i gruppi , ma, en-trando nello specifico, maggiormente per i M, 36%, rispet-to alle F, 18%. Bassa la percentuale, minore per i M che perle F, relativa alle possibili limitazioni al matrimonio e alla pro-creazione. Le limitazioni per fare sport sono poco più del40% per gli SSS e del 30% per gli SSI. Solo il 26% consi-dera l’E una malattia guaribile; non guaribile per il 60% degliSSI. (Tabelle 3, 4, 5 e 6)

DiscussioneDai risultati dello studio emerge che l’E sembra essereuna patologia di cui moltissimi studenti hanno sentito par-lare ed un numero relativamente alto di questi ha ancheassistito ad una crisi epilettica, non solo fra gli SSI, ma, inun’alta percentuale, anche fra gli SSS, solitamente estraneiall’ambito sanitario. Ciononostante le conoscenze generalie specifiche in determinati ambiti sono scorrette o dubbie.I risultati migliori sono stati ottenuti tra gli studenti delterzo anno del corso di Laurea in Infermieristica, gli uniciad aver ricevuto informazioni generali relative alla malattiadurante il percorso di studi.

112


SUDDIVISIONE SECONDO LA SCUOLA

STUDENTI SUPERIORI STUDENTI UNIVERSITARITOTALE % Liceo % Istituto % 1° anno % 3° anno %

Classico Tecnico

1. Ha mai sentito parlare dell’epilessia?SI 325 98 69 95 75 99 120 100 61 100 Per sentito dire* 81 25 23 33 28 37 24 20 6 10Tramite mass-media* 45 14 6 9 13 17 21 18 5 8Medico di famiglia/ brochure* 15 5 1 1 2 3 8 7 4 7Per esperienza personale/ familiare* 62 19 12 17 6 8 30 25 14 23Per esperienza di amici/ conoscenti* 118 36 31 45 29 39 45 38 13 21Altro* 42 13 3 4 1 1 7 6 31 51NO 5 2 4 5 1 1 0 0 0 0

2. Ha mai assistito ad una crisi epilettica?SI 191 58 33 45 45 59 66 55 47 77Direttamente* 161 84 24 73 30 67 63 95 44 94TV/Cinema* 30 16 9 27 15 33 3 5 3 6Altro* 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0NO 139 42 40 55 31 41 54 45 14 23

3. Secondo Lei in Italia quante persone soffrono di epilessia?1/10 9 3 1 1 4 5 2 2 2 31/100 86 26 22 30 21 28 29 24 14 231/1.000 144 44 28 38 30 39 54 45 32 521/10.000 36 11 6 8 11 14 14 12 5 8Non so 55 17 16 22 10 13 21 18 8 13

4. L’epilessia è:Una malattia neurologica?SI 275 83 48 66 63 83 104 87 60 98NO 21 6 5 7 6 8 10 8 0 0NON SO 34 10 20 27 7 9 6 5 1 2

Una malattia psichica?SI 106 32 31 42 39 51 32 27 4 7NO 174 53 20 27 29 38 69 58 56 92NON SO 50 15 22 30 8 11 19 16 1 2

Contagiosa?SI 10 3 1 1 3 4 6 5 0 0NO 310 94 71 97 73 96 108 90 58 95NON SO 10 3 1 1 0 0 6 5 3 5

Ereditaria?SI 83 25 27 37 22 29 24 20 10 16NO 119 36 16 22 29 38 42 35 32 52NON SO 128 39 30 41 25 33 54 45 19 31

*Nelle domande 1 e 2 le percentuali sono state calcolate sul campione di studenti che hanno dato una riposta positiva e non sul campione totale

Tab. 1 - “Sezione A - Conoscenze generali dell’epilessia”

113


Ricordiamo infatti, che il corso di Neurologia che pro-pone informazioni relative all’E, viene svolto durante ilsecondo anno. In letteratura, negli studi degli ultimi anniche hanno esaminato la conoscenza dell’E nella popola-zione1, 2, 4, 5, 6, 8, la percentuale di persone che ne ha sentitoparlare si mantiene attorno al 90-95%. e la percentuale dipersone che ha assistito ad una crisi epilettica si aggira sempreattorno al 50-60 % del campione totale, come nel nostro

studio: infatti tra gli SSS e gli SSI tale percentuale è ri-spettivamente 52% e 62%. Nel nostro studio inoltre (Tab. 4), si è potuto valutare lapresenza di differenze statisticamente significative tra ilcampione maschile e quello femminile per quanto riguar-da l’aver assistito ad una crisi epilettica (p=0,025). Nonostante il campione femminile sia numericamentesuperiore, sono i maschi ad aver assistito a più crisi epilet-


Classico Tecnico

5. Quali sono le cause dell’epilessia?Anomalie genetiche 128 39 29 40 25 33 49 41 25 41Traumi cranici 153 46 18 25 26 34 58 48 51 84Sofferenza neonatale 103 31 14 19 16 21 46 38 27 44Tumori cerebrali 139 42 9 12 19 25 55 46 56 92Malattie infettive 40 12 1 1 1 1 12 10 26 43Stress psichici 157 48 42 58 50 66 47 39 18 30Non so 30 9 12 16 5 7 12 10 1 2Altro 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

6. Secondo Lei quali esami occorre fare per diagnosticare la malattia?Elettroencefalogramma 223 68 36 49 40 53 90 75 57 93Radiografia del cranio 48 15 13 18 13 17 18 15 4 7TAC/Risonanza magnetica 157 48 27 37 26 34 62 52 42 69Esami del sangue 28 8 8 11 11 14 7 6 2 3Test psicologici 69 21 26 36 27 36 15 13 1 2Non so 31 9 16 22 2 3 12 10 1 2Altro 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0

7. Secondo Lei come si cura l’epilessia?Con farmaci specifici 280 85 52 71 58 76 109 91 61 100Con intervento chirurgico 61 18 15 21 16 21 15 13 15 25Non so 30 9 11 15 11 14 8 7 0 0Altro 3 1 1 1 1 1 1 1 0 0

8. Cosa penserebbe di fare se si trovasse di fronte ad una persona colpita da una crisi epilettica?Mi allontano dalla persona colpita dalla crisi 5 2 3 4 0 0 1 1 1 2Tengo ferma la persona per frenare i movimenti 57 17 19 26 17 22 21 18 0 0Allontano gli oggetti che potrebbero ferirla 157 48 17 23 27 36 59 49 54 89Inserisco un oggetto nella bocca del paziente 100 30 21 29 37 49 36 30 6 10Offro dell’acqua alla persona 7 2 3 4 3 4 1 1 0 0Non risponde 4 1 2 3 0 0 2 2 0 0

Tab. 2 - Sezione B - Conoscenze specifiche dell’epilessia

114


tiche. È stata rilevata, come negli altri studi, anche la sot-tovalutazione della prevalenza dell’E nella popolazione(44%, 1/1000 e solo 26%, 1/100), verosimilmente perchéla malattia in molti casi viene tenuta nascosta dall’interes-sato e dai familiari; inoltre la maggior parte delle personeaffette da E non ha deficit associati e le crisi sono con-trollate farmacologicamente; peraltro, quando si verificano,le crisi avvengono soprattutto in momenti di rilassamento,in casa, spesso nel sonno; infine dobbiamo precisare chele crisi parziali sono difficilmente riconoscibili e non co-nosciute dalla popolazione generale, la quale è invece solitaconnotare l’E solamente con la crisi epilettica del tipogrande male.È credenza diffusa tra i nostri SSS che l’E sia una malattiapsichica (51%) oltre che neurologica (83%). Tra gli SSI

tale percentuale tende a diminuire soprattutto tra quellidel terzo anno (7%). Anche nello studio di Mecarelli2 più del 50% del cam-pione totale considera l’E una malattia psichica. Inoltrenello studio svolto nel Regno Unito7 tra la popolazionegenerale circa un quarto del campione totale condividel’idea che un paziente affetto da E sia molto più facilmentecolpito da problemi di personalità e psichici rispetto aduna persona sana. Analogamente nel nostro studio risulta che ben il 48% delcampione totale ha individuato gli “Stress psichici” comecausa di E. Invece negli altri studi hanno dato codesta ri-sposta percentuali relativamente minori: tra gli studenti diRoma2 solamente il 26%; tra la popolazione generale delRegno Unito7 l’11% ed infine tra la popolazione generale


Classico Tecnico

9. Secondo Lei un paziente affetto da Epilessia ha delle limitazioni nel:Guidare?SI 224 68 48 66 54 71 80 67 42 69NO 59 18 13 18 9 12 27 23 10 16NON SO 47 14 12 16 13 17 13 11 9 15

Fare il servizio militare?SI 217 66 52 71 48 63 78 65 39 64NO 56 17 10 14 8 11 25 21 13 21NON SO 57 17 11 15 20 26 17 14 9 15

Sposarsi/avere bambini?SI 37 11 5 7 12 16 17 14 3 5NO 276 84 63 86 60 79 96 80 57 93NON SO 17 5 5 7 4 5 7 6 1 2

Trovare un lavoro?SI 74 22 15 21 18 24 27 23 14 23NO 222 67 46 63 49 64 82 68 45 74NON SO 34 10 12 16 9 12 11 9 2 3

Praticare sport?SI 121 37 35 48 29 38 36 30 21 34NO 154 47 21 29 31 41 65 54 37 61NON SO 55 17 17 23 16 21 19 16 3 5

10. Secondo Lei si guarisce dall’epilessia?SI 92 28 30 41 35 46 19 16 8 13NO 153 46 23 32 20 26 67 56 43 71NON SO 85 26 20 27 21 28 34 28 10 16

Tab. 3 - Sezione C – Ambito sociale e limitazioni dell’epilessia

115


Ungherese9 il 9%. Per quanto riguarda il primo soccorso peruna crisi epilettica, nonostante sia molto semplice (in praticanon si deve fare quasi nulla, se non proteggere la personadurante la crisi convulsiva) ben il 51% del campione totaleavrebbe compiuto delle azioni scorrette, quali “Inseriscoun oggetto nella bocca della persona per evitare che soffochi conla lingua”. Tra gli SSI è stata individuata l’opzione: “Allontano gli og-getti che potrebbero ferire la persona”, in particolare tra gli stu-denti del terzo anno di corso. Ma anche una buona per-centuale degli SSI 1° anno (30%) avrebbe messo in attoun azione sbagliata. Confrontando i nostri risultati con quelli offerti finora

dalla letteratura osserviamo che porre un oggetto all’in-terno della bocca sembra essere una scelta condivisa damolti. Nello studio Brasiliano,1 svolto su un campione dipopolazione generale e studentesca, il 37% degli intervi-stati avrebbe agito in questo modo. Anche il 51% deglistudenti di Medicina della Facoltà di Khon Kaen in Thai-landia5 e il 64% degli insegnanti della stessa provincia3.Per quanto concerne le limitazioni maggiori a cui è sog-getto un paziente affetto da E, secondo il campione totalesono l’impossibilità di guidare (68%) e l’ impossibilità difare il servizio militare (66%). Sorprendente e molto posi-tivo è il fatto che per molti dei nostri intervistati il pa-ziente affetto da E non ha limitazioni nel trovare un im-

SUDDIVISIONE SECONDO IL GENEREMASCHI % FEMMINE % p

Totale 90 27 240 73

1. Ha mai sentito parlare dell’epilessia? SI 88 98 237 99 n.s.NO 2 2 3 1 n.s.

2. Ha mai assistito ad una crisi epilettica?SI 61 68 130 54 0,025NO 29 32 110 46

3. Secondo Lei in Italia quante persone soffrono di Epilessia?1/10 5 6 4 21/100 21 23 65 271/1.000 35 39 109 451/10.000 16 18 20 8Non so 13 14 42 18

4. L’epilessia è:Una malattia neurologica?SI 75 83 200 83 n.s.NO 9 10 12 5 n.s.

Una malattia psichica?SI 37 41 69 29 n.s.NO 46 51 128 53 n.s.

Contagiosa?SI 5 6 5 2 n.s.NO 82 91 228 95 n.s.

Ereditaria?SI 28 31 55 23 n.s.NO 31 34 88 37 n.s.

Tab. 4 - Sezione A - Conoscenze generali dell’epilessia

116


piego lavorativo, ambito che aveva trovato molti pregiudizinei precedenti studi; per esempio nello studio di Mecarelli2

il 56% aveva individuato il lavoro come l’ambito intrisodi maggiori limitazioni sociali.Risulta interessante notare la presenza di differenze stati-sticamente significative tra i due sessi relativamente allelimitazioni nello sposarsi ed avere bambini (p=0,0009), 15% le F, 2% i M; e nella possibilità di trovare un lavoro(p=0,0010), 18% le F, 36% i M (Tab. 6). Sembra quindi che i maschi siano più “ottimisti” perquanto riguarda la possibilità di sposarsi ed avere bambinie più “pessimisti” per quanto concerne la possibilità ditrovare un impiego lavorativo. Probabilmente questa dif-

ferenza tra i due sessi si può correlare al ruolo che maschioe femmina ricoprono nella vita quotidiana: la donna chea differenza dell’uomo, vive la gravidanza in prima perso-na, si sente maggiormente limitata in questo tipo di am-bito rispetto l’uomo. Viceversa il maschio, solitamente fi-gura di sostegno della famiglia, ritiene frequente una li-mitazione nell’ambito lavorativo. Infine, per quanto riguarda la possibilità di guarire dall’E,gli SSI la ritengono una patologia inguaribile, mentre per-centuali maggiori sulla possibilità di guarigione sono ri-levate fra gli SSS. Tale differenza potrebbe essere legata alconcetto di guarigione che per le SSI richiederebbe nonsolo il controllo delle crisi, ma anche la sospensione della

MASCHI % FEMMINE %

Totale 90 27 240 73

5. Quali sono le cause dell epilessia?Anomalie genetiche 35 39 93 39Traumi cranici 25 28 128 53Sofferenza neonatale 25 28 78 33Tumori cerebrali 34 38 105 44Malattie infettive 7 8 33 14Stress psichici 42 47 115 48Non so 10 11 20 8

6. Secondo Lei quali esami occorre fare per diagnosticare la malattia?Elettroencefalogramma 65 72 158 66Radiografia del cranio 9 10 39 16TAC/Risonanza magnetica 47 52 110 46Esami del sangue 7 8 21 9Test psicologici 20 22 49 20Non so 10 11 21 9

7. Secondo Lei come si cura l’epilessia?Con farmaci specifici 75 83 205 85Con intervento neurochirurgico 13 14 48 20Non so 6 7 24 10

8. Cosa penserebbe di fare se si trovasse di fronte ad una persona colpita da una crisi epilettica?Mi allontano dalla persona colpita dalla crisi 2 2 3 1Tengo ferma la persona, per cercare di frenare i movimenti 16 18 41 17Allontano gli oggetti che potrebbero ferirla 40 44 117 49Inserisco un oggetto nella bocca della persona per evitare che si soffochi con la lingua 26 29 74 31Offro dell’acqua alla persona 4 4 3 1Non risponde 2 2 2 1

Tab. 5 - Sezione B - Conoscenze specifiche dell’epilessia

117


terapia. Nonostante questa diversa interpretazione, co-munque è interessante osservare come l’E sia ritenuta unamalattia guaribile solo dal 26% del campione totale, valoremolto basso se confrontato con altri studi che indagavanotale ambito. Per esempio nello studio di Mecarelli2 il 43%della popolazione riteneva l’E una patologia guaribile etale percentuale aumenta in altri studi come in quello ese-guito tra le insegnanti della città di Khon Kaen3 in cuiraggiunge l’82%.

Limiti dello studioIl numero dei soggetti e le aree geografiche coinvolte nellostudio sono limitate; il campione prescelto era costituitoda una maggioranza di studenti di sesso femminile ed erasuddiviso in 2 gruppi di SSS e 2 gruppi di SSI, riducendoulteriormente la numerosità ai fini delle valutazioni stati-stiche. Un limite dello studio è perciò costituito dal fattoche molti dei risultati ottenuti, se osservati nell’insieme,possono risentire del fatto che circa metà del campione ècostituito da soggetti con conoscenze medico-infermie-ristiche di base relative alla patologia probabilmente su-periori alla norma. Infine, il questionario essendo costi-

tuito da domande a risposta multipla a crocette non halasciato spazio per commenti personali o considerazionirelative alle risposte date.

ConclusioniIl presente studio dimostra come la conoscenza dell’E, inalcuni frangenti, sia frammentaria e vaga. Nonostante il 98% del campione totale abbia già sentitoparlare della malattia sono presenti molte false credenze epregiudizi verso la patologia e verso le persone che ne so-no affette. Esistono ovviamente delle differenze tra i risultati ottenutidal campione costituito dagli SSI rispetto agli SSS, mapossiamo comunque affermare che la popolazione inter-vistata ritiene l’E una malattia psichica spesso causata dastress psichici e dalla quale raramente si guarisce. Inoltre un numero relativamente alto di studenti avrebbemesso in atto comportamenti scorretti di fronte ad unsoggetto colpito da una crisi epilettica. Ciò che è stato osservato, durante gli incontri iniziali perla somministrazione del questionario, è la presenza di uncaldo interesse verso la malattia. In particolare, tra gli stu-

MASCHI % FEMMINE % p

Totale 90 27 240 73

9. Secondo Lei un paziente affetto dall’Epilessia ha delle limitazioni nel:Guidare?SI 62 69 162 68 n.s.NO 12 13 47 20 n.s.

Fare il servizio militare?SI 61 68 156 65 n.s.NO 9 10 47 20 n.s.

Sposarsi ed avere bambini?SI 2 2 35 15 0,0009NO 87 97 189 79 0,0009

Trovare un lavoro?SI 32 36 42 18 0,0001NO 45 50 177 74 0,0001

Praticare sport?SI 34 38 87 36 n.s.NO 42 47 112 47 n.s.

10. Secondo Lei si puà guarire dall’epilessia?SI 40 44 47 20 0,00NO 25 28 128 53 0,00

Tab. 6 - Sezione C - Ambito sociale e limitazioni dell’epilessia

118


1 Falavigna A, Teles AR,Roth F et al. Awareness, attitudes andperceptions on epilepsy in southern Brazil. Arq Neuropsiquiatr 65 (4-B):1186-1191, 2007.

2 Mecarelli O, Li Voti P, Vanacore N et al. A questionnaire study onknoledge of and attitudes toward epilepsy in schoolchildren anduniversity students in Rome, Italy. Seizure16, 313-319, 2007.

3 Auevitchayapat N, Arunpongpaisal S, Chaiyakum A et al. Knowledge ofEpilepsy among Teachers in Khon Kaen Province, Thailand. J.Med AssocThai 88 Nn.12, 1802-1808, 2005.

4 Young GB, Derry P, Hutchinson I et al. An Epilepsy Questionnaire Studyof Knowledge and Attitudes in Canadian College Student. Epilepsia43(6):652-658, 2002.

5 Tiamkao S, Auevitchayapat N, Arunpongpaisal S, Chaiyakum A,

Jitpimolmard S, Phuttharak W et al. Basic knowledge of epilepsyamong medical students. J Med Assoc Thai 90(11):2271-6, 2007.

6 Canger R, Cornaggia C. Public attitudes toward epilepsy in Italy: resultsof a survey and comparison with USA and West German data. Epilepsia26(3):221-6, 1985.

7 Jacoby A, Gorry J, Gamble C, Baker GA. Public knowledge, private grief:a study of public attitudes to epilepsy in the United Kingdom animplications for stigma. Epilepsia 45(11):1405-15, 2004.

8 Hills MD, Hamish CM. New Zealand community attitudes toward peoplewith epilepsy. Epilepsia 43(12):1583-9, 2002.

9 Mirnics Z, Czikora G, Zàvecz T, Halàsz P. Changes in public attitudestoward epilepsy in Hungary: result of survey conducted in 1994 and2000. Epilepsia 42(1):86-93, 2001.

BIBLIOGRAFIA

denti delle scuole superiori, il non saper rispondere ad al-cuni quesiti proposti ha suscitato molta curiosità e la vo-lontà di approfondire alcuni ambiti relativi alla malattia.Si ritiene quindi che in un clima di questo genere an-drebbero incoraggiate campagne informative ed educati-ve, che potrebbero comprendere anche la semplice con-segna di alcuni opuscoli informativi come è stato fatto

dopo la fine della nostra indagine. Molti degli studi precedentemente citati4, 5 hanno di-mostrato come un semplice intervento informativo(breve convegno, consegna di un opuscolo) abbia datodei risultati soddisfacenti nella conoscenza dell’E sia perquanto riguarda le caratteristiche generali che quellepiù specifiche.

119

SummaryThe presence of EEG anomalies in between seizures inchildren with specific language impairment (SLI) couldshape a functional disconnection between cortex areasas a consequence of the paroxysmal activity, characterizedby a delay in reaction time and attention deficiency withsecondary involvement in language reception.For this reason, despite the absence of symptoms of ma-jor importance like seizures, antiepileptic drugs and

speech therapy can bring improvements in cognitivefunctions like in the clinical case we describe and whoseresults are really encouraging.

Key words: EEG anomalies, auditory sustained atten-tion, concentration, mixed language disorder, levetirac-etam

Introduzione I bambini con Disturbo Specifico del Linguaggio (DSL)presentano difficoltà di vario grado nella comprensione, pro-duzione e uso del linguaggio, in uno o più domini linguistici(fonologia, semantica, sintassi e pragmatica) con un’evolu-zione nel tempo che varia in rapporto alla severità e persi-stenza del disturbo linguistico. All’interno di questa popola-zione, tuttavia, l’eterogeneità dei profili è molto elevata. Le classificazioni diagnostiche internazionali (DSM IV-TR,1994 e ICD 10, 1992), utilizzate per l’inquadramento no-sografico dei DSL, li definiscono come una compromissionedello sviluppo del linguaggio espressivo e/o recettivo, mi-

surata mediante prove standardizzate, che risultino signifi-cativamente inferiori rispetto a quelle ottenute nelle abilitàintellettive non verbali, non associato ad altra condizioneneurologica. Sebbene il DSL sia caratterizzato prevalente-mente dal deficit linguistico, un’analisi della letteratura sug-gerisce che la presenza di anomalie EEG intercritiche puòdeterminare una sottile compromissione delle funzioni co-gnitive caratterizzate da un allungamento dei tempi di rea-zione1,2, deficit di attenzione e di concentrazione con se-condaria compromissione nelle capacità di ricezione del lin-guaggio3,4. Il presente studio si propone di fornire un con-tributo alla rivelazione delle relazioni esistenti tra disturbi

Alterazioni parossistiche EEG e disturbo mistodel linguaggio. Descrizione di un caso clinico

EEG Paroxysmal alterations and mixed speechand language disorder. Description of a clinical case

C. Impallomeni, A. Saporito, G. Burrascano, A. Guarnera, N. Alosi, M.G. Figura, G. TortorellaUOC di Neuropsichiatria Infantile, Policlinico Universitario “G. Martino”, Messina

120


del linguaggio (prevalentemente della componente recetti-va), pattern comportamentale inattentivo-iperattivo e ano-malie elettroencefalografiche. Si vuole, inoltre, verificare seun trattamento farmacologico antiepilettico, associato adtraining logopedico, migliori le performance in un compitodi attenzione sostenuta uditiva con riverbero sui compiti dicomprensione e di produzione linguistica.

Materiali e metodi Presentiamo il caso di un bambino di 4 anni e 6 mesi, conanamnesi familiare e storia personale negativa ad eccezionedello sviluppo evolutivo del linguaggio acquisito all’età di 3anni, con gergo poco comprensibile e limitato all'ambientefamiliare, non capace di riconoscere o denominare gli og-getti, tendente all’isolamento, taciturno, non rispondente airichiami verbali, con difficoltà a mantenere e prolungare itempi di attenzione e di permanenza sul medesimo compito.Indagini clinico-strumentali:• Profilo biochimico, Esame audiometrico e ABR, RM encefalo:nella norma;

• Test di Comprensione Grammaticale per Bambini (TCGB): lacomprensione grammaticale risulta globalmente inade-guata per età (totale < 10 °p.le)

• EEG in siesta:All’addormentamento onde aguzze bilate-rali, bi-trifasiche altovoltate a localizzazione F-C-T., sca-riche di complessi PO ipervoltati a localizzazione ante-riore bilaterale con tendenza alla diffusione posteriore, del-la durata di circa 1 sec, ed isolate punte a localizzazionecentro frontolaterale sn o frontolaterale dx, asincroni. Le attività ipersincrone si incrementano allo stadio 2 as-sumendo la morfologia di complessi PP-O rapida e lenta,ad alternante prevalenza di lato.

• VIDEO EEG caratterizzato da attività alfa regolare pre-valentemente post rolandica, bilateralmente sincrona esimmetrica, reagente all’apertura degli occhi su cui si in-scrivono sporadici complessi OA-OI sulle regioni O bi-laterali. In corso di iperpnea e SLI, sequenze di durata varia concomplessi OA-OL sulle regioni F-C-P bilaterali. e bouf-fées di complessi P-OL, in doppiette e triplette sulle re-gioni F-C bilaterali, senza correlato clinico.

• Profilo neuropsicologico: il bambino manifesta oppositività,mostra di comprendere consegne a struttura semplice ma,l’adesione alle stesse risulta incostante e, spesso, vi è unalunga latenza fra richiesta e risposta; rivolge l’attenzioneai dettagli trascurando l’insieme.

Fig. 1 - Tracciato EEG prima trattamento con LVT

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ALTERAZIONI PAROSSISTICHE EEG E DISTURBO MISTO DEL LINGUAGGIO. DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO

Riesce ad identificare le parti del corpo con il disegno manon le denomina né le indica. Riconosce i colori. Ridottii tempi di permanenza su un compito.

Sulla base dei dati clinici ed elettroencefalografici è stato in-trapreso trattamento antiepilettico (LVT in monoterapia) eriabilitativo logopedico.

RisultatiFollow-up a 1 mese dall’inizio trattamento farmacologico elogoterapeutico: le anomalie parossistiche EEG appaiononotevolmente ridotte. Al miglioramento del quadro EEG ècorrisposto un quadro clinico discreto sia per il versantecomportamentale che per il grado di comprensione lingui-stica (TCGB >25°p.le).

ConclusioniPer il caso descritto non è possibile un preciso inquadra-mento sindromico e, pertanto, è stata posta diagnosi di di-sturbo misto della espressione e della ricezione del linguag-gio, pattern comportamentale iperattivo-inattentivo ed ano-malie EEGrafiche. Rimane da definire l'esatta relazione esi-stente fra le alterazioni EEG e il disturbo della comprensionelinguistica. Il disturbo recettivo e le alterazioni EEG potreb-bero essere il risultato di una disconnessione funzionale diaree corticali come conseguenza dell'attività parossistica.Il miglioramento osservato sia sul piano clinico che su quelloelettroencefalografico ripropone la dibattuta questione dellaopportunità di instaurare un trattamento farmacologico ac-canto a quello logopedico, in assenza di sintomi di maggiore“allarme” come le crisi epilettiche.

Fig. 2 - Tracciato EEG dopo trattamento con LVT

1 Hutt SJ, Newton j and Fairweather H. Choise reaction time and EEGactivity in children with epilepsy. In: Neuropsychology of childhoodepilepsy 15:257-267; 1977; Jambaquè I, Lassonde M and Dulac O (Eds),New York

2 Hutt SJ and Gilbert S. Effect of evoked spike-wave discharges uponshort term memory in patients with epilepsy. Cortex;16:445-457;1980

3 Aarts Jhp, Binnie CD, Smith AM and Wilkins AJ. Selective cognitiveimpairment during focal and generalized epileptiform EEG activity.Brain;107:293-308; 1984

4 McVicar KA, Ballaban-Gil K, Rapin I et al. Epileptiform EEG abnormalitiesin children with language regression. Neurology 65:11-12; 2005

BIBLIOGRAFIA

122


SummaryThere have been few case reports of perioral myocloniawith absences (POMA) because of the lack of video-polygraphic recordings clarifying the electroencephalo-gram (EEG)–electromyogram (EMG) correlations. We describe one of the first video-polygraphic studiesof POMA in a patient who underwent repeated and pro-longed split-screen video-polygraphic recordings. The ictal EEG showed generalized and irregular dis-charges of spikes or multiple spikes and slow waves, whiletwo concomitant EMG patterns appeared: (1) a rhythmicenhancement of the orbicularis oris and masseter muscleson both sides with minimal asymmetry correspondingto perioral movements, and (2) a progressive increase in

muscular tone in the mylohyoideus muscle correspon-ding to oro-alimentary automatisms. Myoclonic jerkswere inconstantly time-locked to the spike componentof the spike–wave complex. The evidence of a complexpattern of activation of the facial muscles suggests thatthe involvement of subcortical central pattern generators,related to masticatory activity, through the disinhibitoryeffect of the spike–wave discharge is a possible patho-physiological mechanism underlying POMA.

Key words: perioral myoclonia with absences, video-polygraphy, idiopathic generalized epilepsy, classification,electromyography

Introduzione La Sindrome delle Assenze con Mioclonie Periorali è unaforma di Epilessia Generalizzata Idiopatica (IGE) non an-cora ufficialmente riconosciuta dalla ILAE, spesso erro-neamente diagnosticata come epilessia focale1. Pochi sono i casi descritti in letteratura e solo in uno èdocumentata la correlazione EEG-EMG tra mioclonieperiorali e complessi punta-onda2.

Caso Clinico Uomo di 47 anni, con sofferenza perinatale e ritardo psi-co-motorio (Wechsler IntelligenceScale for Children-Revised (WISC-R) QI Totale 54). Dall’età di 2 anni vengono riferite crisi tonico-clonichegeneralizzate, a frequenza mensile, e crisi caratterizzate darottura di contatto e movimenti periorali a frequenza set-timanale interpretate come crisi focali del lobo temporale

Studio video-poligrafico nella sindrome delle assenzecon mioclonie periorali

Ictal video-polygraphic features of perioral myocloniawith absences

M. Trivisano, G. d’Orsi, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, V. Demaio1, L.M. SpecchioCentro per l’Epilessia Clinica delle Malattie del Sistema Nervoso, Università di Foggia, Foggia1Opera Don Uva, Bisceglie

123

STUDIO VIDEO-POLIGRAFICO NELLA SINDROME DELLE ASSENZE CON MIOCLONIE PERIORALI

con automatismi oro-mandibolari. Pertanto, effettuata dia-gnosi di epilessia focale, veniva posto in terapia con car-bamazepina, senza tuttavia alcun beneficio. Giunto allanostra osservazione all’età di 47 anni, il paziente è statosottoposto ad uno studio video-poligrafico (figure 1 e 2)che ha evidenziato scariche epilettiformi diffuse costituiteda complessi punta e polipunta-onda irregolari con cor-relato clinico caratterizzato da rottura del contatto e mo-vimenti periorali. Pertanto, alla luce dell’esame video-po-ligrafico, è stata ipotizzata una Epilessia con Assenze conMioclonie Periorali e conseguentemente modificata la te-rapia antiepilettica sostituendo la carbamazepina con l’aci-do valproico ottenendo un netto miglioramento della fre-quenza critica.

ConclusioniLo studio video-poligrafico ha permesso di raggiungereuna corretta diagnosi di Assenze con Mioclonie Periorali,mostrando due principali fasi con manifestazioni motorielimitate ai muscoli facciali, nell’ambito dello spettro di unaIGE. L’incostante correlazione EEG-EMG e l’evidenza diun complesso pattern di attivazione dei muscoli facciali(compresi gli automatismi oro-alimentari) potrebbe sug-gerire come meccanismo fisiopatologico il coinvolgimen-to di sottocorticali Central Pattern Generators correlatiall’attività masticatoria, attraverso l’effetto disinibitoriodella scarica di punta-onda3.

Fig. 1 - Poligrafia di Assenza con Mioclonie Periorali. L’EEG critico è costituito da una scarica diffusa di complessi P e PP-O di ampiovoltaggio ed irregolari, associata a correlato EMG stereotipato a carico dei muscoli periorali. Si rileva una incostante correlazionetra i complessi P-O ed EMG, e nel particolare tra punta e potenziale muscolare a tipo mioclono.

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1 Rubboli G, Gardella E, Capovilla G. Idiopathic generalized epilepsy (IGE)syndromes in development: IGE with absences of early childhood,IGE with phantom absences, and perioral myoclonia with absences.Epilepsia, 50 (Suppl.5): 24-28, 2009.

2 Baykan B, Noachtar S. Perioral myoclonia with absences: an over-looked and misdiagnosed generalized seizure type. Epilepsy Behav, 6: 460-462, 2005.

3 Tassinari CA, Rubboli G, Gardella E, et al. Central pattern generators fora common semiology in fronto-limbic seizures and in parasomnias.A neuroethologic approach. Neurol Sci, 26: 225–232, 2005.

BIBLIOGRAFIA

Fig. 2 - Correlato EMG di un Assenza con Mioclonie Periorali. L’EMG è caratterizzata da: (A) in una prima fase, un pattern di attivazione ritmica soprattutto dei muscoli orbicolare della bocca e massetere di entrambi i lati, con un correlato clinico di movimenti rapidi peri-orali; (B) in una seconda fase, un aumento del tono del muscolo miloioideo corrispondente ad automatismi di deglutizione. L’EMG degli arti non ha mostrato modificazioni

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SummaryChronic cortical myoclonus may be due to multiple ae-tiological factors enhancing the excitability of motorcortex. The possibility that an abnormal serotonin trans-mission is involved in the generation of epileptic seizuresand myoclonus has been discussed for a long time. Inparticular, previous research has demonstrated a reduc-tion of tryptophan and other serotonin metabolites inanimal models and in patients with progressive my-oclonus epilepsy. Alpha-lactoalbumin (ALAC) is a wheyprotein rich in tryptophan, naturally present in humanmilk, and showing the highest tryptophan/neutral aminoacids (LNAAs) ratio among all food-derived proteins.

We conducted a pragmatic, double-blind, placebo-con-trolled, cross-over trial, followed by an open-label ex-tension, to evaluate the tolerability and the antimyoclonicefficacy of ALAC in patients with chronic cortical my-oclonus of various aetiologies. ALAC was generally welltolerated but statistical analysis failed to identify any sig-nificant benefit on myoclonus in our series. However,our data showed that ALAC therapy was associated to astriking improvement of sleep quality and depressivesymptoms in these patients.

Key words: alpha-lactoalbumin; myoclonus; clinical tri-al; serotonin; tryptophan

Introduzione Il mioclono cronico è una condizione estremamente in-validante ed è generalmente refrattario alla maggioranzadelle terapie farmacologiche. È stato postulato da tempoil possibile ruolo della trasmissione serotoninergica nellagenesi del mioclono1. Vi sono numerosi lavori che hanno

dimostrato una riduzione del triptofano e di altri meta-boliti della serotonina nei modelli animali e nei pazienticon epilessia mioclonica progressiva2,3.La somministrazione di L-triptofano, precursore della se-rotonina, è stata utilizzata in precedenza in alcune formedi mioclono cronico2.

Studio pilota “placebo-controlled” e “cross-over” per valutare sicurezza ed efficacia della alfa-lattoalbumina in pazienti con mioclono cronico

A pilot randomized, double-blind, placebo-controlled,cross-over trial of the whey protein alfa-lactoalbuminin chronic cortical myoclonus

M. Pezzella1, L. Errichiello2, L. Santulli2, G. Giudizioso1, A. Ferrari3, G. Prato4, S. Vari4, M. M. Mancardi4,M.G. Baglietto4, S. Striano2, P. Mainardi3, P. Striano11 Unità malattie muscolari e neurodegenerative, Istituto “G. Gaslini”, Università di Genova; 2 Centro per l’Epilessia, Università di NapoliFederico II, Napoli; 3 Dipartimento di Neuroscienze,Oftalmologia e Genetica, Ospedale S. Martino, Genova; 4 Neuropsichiatria Infantile,Istituto “G. Gaslini”, Università di Genova.

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Fig. 1 - Punteggi della UMRS (sezioni 4 e 5), della BDI e della PSQI prima e dopo il trial. Il placebo e l’ALAC non differiscono intermini di efficacia sul mioclono (A,B), ma un chiaro miglioramento sulla qualità del sonno e sui sintomi depressivi sono statiosservati dopo il trattamento con l’ALAC (C,D).

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STUDIO PILOTA “PLACEBO-CONTROLLED” E “CROSS-OVER” PER VALUTARE SICUREZZA ED EFFICACIA DELLA ALFA-LATTOALBUMINA IN PAZIENTI CON MIOCLONO CRONICO

L’alfa-lattoalbumina (ALAC) è una proteina del latte riccadi triptofano, capace di aumentare i valori di serotoninacerebrale4. Studi preliminari su modelli animali e su pa-zienti suggeriscono un’ azione antiepilettica dell’ALAC5. Presentiamo i dati di un trial in doppio cieco per valutarel’efficacia e la tollerabilità dell’ALAC in pazienti con mio-clono cronico a diversa eziologia e di valutarne, inoltre,l’efficacia sulla qualità del sonno e i sintomi depressivi inquesti pazienti.

Materiali e metodiSono stati inclusi 13 pazienti di età compresa tra i 20 e i53 anni (media: 89.2± 11.9), con mioclono corticale a va-ria eziologia (6 pazienti con diagnosi di malattia di Un-verricht-Lundborg, 6 con Benign Adult Familial Myo-clonic Epilepsy, e 1 con malattia di Lafora). Il mioclono è stato quantificato mediante la Unified Myo-clonus Rating Scale (UMRS), i sintomi depressivi e laqualità del sonno mediante la versione italiana della BeckDepression Inventory (BDI) e la Pittsburgh Sleep QualityIndex (PSQI). L’ALAC e il placebo sono stati sommini-strati per os alla dose iniziale di 1.5 g (2 capsule) al giorno,seguiti da aumenti di 1.5 g/die a settimana fino a rag-giungere la dose target di 4.5 g (6 capsule) al giorno.

RisultatiTutti i pazienti hanno completato il trial, con una com-pliance 90%. La fase in doppio-cieco è durata 3 settimane,seguita da una fase di follow-up in aperto di 4 settimane.In nessun paziente si è avuto un miglioramento o un peg-gioramento del mioclono nel corso di tutto il trial. In par-ticolare, il placebo e l’ALAC non hanno avuto effetti sulloscore delle sezioni 4 e 5 dell’UMRS che valutano il mio-clono d’azione e le performance funzionali (p>0.05, Fig. 1A,B). D’altra parte la qualità del sonno e i sintomi depressivisono apparsi nettamente migliorati durante il trattamentocon ALAC già dopo 4 settimane (p<0.01, Fig. 1 C,D). Non sono stati riportati gravi effetti avversi e 2 pazientiche assumevano ALAC (15.3%) e 1 che assumeva placebo(7.6%), hanno riportato lieve sonnolenza durante e alla finedel trial. Alla fine del trial, 6 pazienti hanno sospeso il trat-tamento con ALAC per perdita di efficacia, mentre gli altri7 pazienti sono ancora in trattamento (durata media delfollow-up: 24±1.5 mesi).

Discussione e conclusioniIl nostro trial pilota placebo-controllato non supporta l’ef-ficacia dell’ALAC per il trattamento del mioclono cronico.Tuttavia, la sua elevata tollerabilità ed i potenziali effetti be-nefici su sonno ed umore potrebbero meritare studi su po-polazioni di soggetti con altre forme di epilessia.

1 Lunardi G, Mainardi P, Rubino V, et al. Tryptophan and epilepsy.

Adv Exp Med Biol, 398:101-102, 1996.

2 Leino E, MacDonald E, Airaksinen MM, Riekkinen PJ. Homovanillic acid

and 5-hydroxyindoleacetic acid levels in cerebrospinal fluid of patients

with progressive myoclonus epilepsy. Acta Neurol Scand, 62:41-54, 1980.

3 Striano P, D’Amato E, Pezzella M, et al. Sudden death in Unverricht-

Lundborg patients: is serotonin the key? Neurol Sci, 31:115-116, 2010.

4 Markus CR, Olivier B, Panhuysen GE, et al. The bovine protein alpha-lactalbumin increases the plasma ratio of tryptophan to the otherlarge neutral amino acids, and in vulnerable subjects raises brainserotonin activity, reduces cortisol concentration, and improves moodunder stress. Am J Clin Nutr, 71:1536-1544, 2000.

5 Mainardi P, Leonardi A, Albano C. Potentiation of brain serotoninactivity may inhibit seizures, especially in drug-resistant epilepsy.Med Hypotheses,70:876-879, 2008.

BIBLIOGRAFIA

Razionale e obiettivi La fotosensibilità è una risposta patologica della cortecciacerebrale evocata da stimoli luminosi di varia natura; essanon costituisce una sindrome epilettica a sé stante ma puòrappresentare un tratto caratteristico all'interno delle prin-

cipali categorie sindromiche. La risposta fotoparossistica(PPR) infatti, la si può ritrovare nelle epilessie idiopatiche,criptogenetiche e sintomatiche (generalizzate o focali). Studi genetici sulla fotosensibilità suggeriscono una trasmis-sione autosomica dominante1 con penetranza età dipendente

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SummaryPhotosensitivity is an abnormal response of the cerebralcortex to intermittent light sources or to apparentlymore complex stimuli such as television, videogames andother particular visual patterns. With our study we pro-pose to evaluate the effectiveness of the use of the Z1lenses in 66 patients with 3rd and 4th grade photoparox-ysmal response, treated at the Regional Centre of Diag-nosis and Treatment of Epilepsy in Children and Ado-lescents of the AOU of Sassari, from 1998 to 2010, andto assess the compliance in the practical implementationof preventive measures for photosensitivity, including useof the Z1 lenses. The effectiveness of the Z1 lenses wasclassified into three groups: 100% responsive (disappear-ance of PPR), reduction of PPR, non-responsive. Compliance was verified by means of a phone interviewconducted with the patient.

From the analysis of our data, photosensitivity predom-inates mainly in females (78%), with age of onset be-tween 5 and 18 years of age; family history of epilepsy ispresent in about half of the patients (52%). The most ef-fective activation procedure was “closing the eyes” at afrequency range between 15 and 20 Hz. In 92% of pa-tients the use of the Z1 lens has determined an attenua-tion or disappearance of PPR. Based on the data obtained, Z1 cobalt blue lenses ap-peared to be effective in the reduction or disappearanceof PPR in almost all our patients, As far as compliance isconcerned, there was a tendency for the patients to fol-low more closely the indications of preventive behaviourrather than using the Z1 cobalt blue lenses.

Key words: photoparoxysmal response, intermittentlight stimulation, Z1 lenses.

Efficacia delle lenti Z1 blu cobalto sulla rispostafotoparossistica di 3° e 4° grado: casistica di 66 pazienti

Efficacy of the cobalt blue Z1 lenses on the 3rd and 4th gradephotoparoxysmal response: case study of 66 patients

G. Nieddu, M.E. Piras, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. Casellato Istituto di Neuropsichiatria Infantile, AOU Sassari

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EFFICACIA DELLE LENTI Z1 BLU COBALTO SULLA RISPOSTA FOTOPAROSSISTICA DI 3° E 4° GRADO: CASISTICA DI 66 PAZIENTI

del tratto “risposta fotoparossistica”, con massimo di inci-denza fra i 5 ed i 15 anni e un coinvolgimento del sessofemminile in misura doppia rispetto a quello maschile. Tut-tavia il tratto elettroclinico “fotosensibilità” è geneticamenteeterogeneo in quanto individuabile anche in malattie auto-somiche recessive e risente pertanto di meccanismi genetici,e verosimilmente fisiopatologici, diversi. L’associazione frequente con epilessie idiopatiche, rende pro-babile che anche geni codificanti per i canali ionici sianoimplicati nella patogenesi delle crisi fotoindotte. La fotosensibilità si esprime all’elettroencefalogramma(EEG) con anomalie a tipo di punte onda e/o polipunteonda (PPR) in risposta alla stimolazione luminosa intermit-tente (SLI) ed è stata classificata da Waltz2 in quattro gradi: grado 1 anomalie tipo punta-onda in sede occipitale; grado 2 anomalie tipo punta-onda lenta bifasica in regio-

ne parieto-occipitale; grado 3 anomalie tipo punta-onda lenta bifasica in regio-

ne parieto-occipitale con coinvolgimento delleregioni anteriori;

grado 4 anomalie generalizzate tipo punta-onda e poli-punta-onda con corrispettivo clinico a variabileespressività.

Il paziente con epilessia fotosensibile potrebbe beneficiaredi un trattamento farmacologico ma deve essere comunqueben istruito sul rischio individuale; infatti, molti pazienti pos-sono trarre giovamento da misure preventive specifiche ag-giuntive o alternative. Oltre all’evitamento di situazioni a ri-schio di scatenamento delle crisi, l’uso di lenti con particolari

caratteristiche fisiche può essere di grande aiuto in pazientifotosensibili, riducendo o anche abolendo la PPR come giàevidenziato in studi effettuati nel 1999 e successivamenteconfermati da uno studio multicentrico del 20063. Con ilnostro studio ci proponiamo di valutare l’efficacia delle lentiZ1 colore blu cobalto, in 66 pazienti con risposta fotopa-rossistica di 3°e 4°grado, seguiti presso il Centro Regionaledi Diagnosi e Cura dell’Epilessia in Età Evolutiva dell’Istitutodi Neuropsichiatria Infantile dell'AOU di Sassari dal 1998al 2010 e, valutare la compliance nella messa in pratica dellemisure preventive per la fotosensibilità, compreso l’utilizzodelle lenti Z1.

Materiali e metodiIl nostro campione è costituito da 66 pazienti, il 24% maschie il 76% femmine di età compresa tra 1 e 18 anni presentantile seguenti sindromi epilettiche: Epilessia Mioclonica gio-vanile (Sdr di Janz) 39%, Epilessia generalizzata con mio-clonie palpebrali con o senza assenze (Sdr di Jeavons) 26%,Epilessia criptogenetica generalizzata (6%), Epilessia cripto-genetica focale (6%), Epilessia idiopatica focale dell’infanzia(6%), Epilessia Mioclonica Progressiva 3%, EncefalopatiaEpilettica (Sdr di Dravet) (2%); crisi riflesse da stimoli visivi(12%) (Fig. 1) [Engel, 2001]. La fotostimolazione è stata ese-guita utilizzando un fotostimolatore flash a LED EBNeuro;sono stati somministrati treni della durata di 15 sec ciascuno,eseguiti alle frequenze di 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 Hz, in-tervallati da 15 sec di pausa, con le seguenti modalità: occhiaperti (OA), alla chiusura degli occhi e occhi chiusi (OC),

Fig. 1 - Sindromi Epilettiche riscontrate nel campione.

queste ultime due modalità sono state testate contempora-neamente all’interno di ogni singolo treno di flash. Per ognipaziente abbiamo preso in esame il primo EEG nel quale,durante la SLI, si è registrata una PPR di 3 e/o 4 grado dellascala di Waltz e nel quale sono state testate le lenti Z1. Ab-biamo quindi analizzato diverse variabili: età d’insorgenza,sesso, familiarità per epilessia, sindrome epilettica, range difrequenza attivante, modalità di attivazione, terapia antiepi-

lettica (AED) eventualmente in atto e la compliance nel-l’utilizzo delle misure preventive tramite intervista standar-dizzata telefonica. L’efficacia delle lenti Z1 è stata classificata in tre gruppi:1 scomparsa della PPR (Fig. 2); 2 persistenza invariata della PPR; 3 attenuazione della PPR (Fig. 3) quest’ultima variante èstata suddivisa in tre sottogruppi: 3a) latenza > 2” tra lo sti-

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Fig. 3 - PPR 4°, attenuazione della PPR con lenti Z1

Fig. 2 - PPR 4°, scomparsa PPR con lenti Z1

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EFFICACIA DELLE LENTI Z1 BLU COBALTO SULLA RISPOSTA FOTOPAROSSISTICA DI 3° E 4° GRADO: CASISTICA DI 66 PAZIENTI

molo e la PPR; 3b) scomparsa dei segni clinici associati allaPPR; 3c) riduzione del grado di PPR3.

RisultatiDall’analisi dei nostri dati, la fotosensibilità prevale nel sessofemminile con età media di insorgenza di 11 anni e familia-rità per epilessia in circa la metà dei pazienti (55%).La modalità di attivazione “alla chiusura degli occhi” è pre-sente nel 56% della nostra casistica, mentre nel 26% prevalela modalità ad OC e nel restante 18% la modalità ad OA. Lafrequenza attivante di maggior riscontro è risultata essere18Hz, con range di attivazione tra 15 e 20 Hz. Per quel checoncerne la variazione della risposta fotoparossistica conl’utilizzo delle lenti Z1 abbiamo riscontrato i seguenti dati: 1 scomparsa della PPR nel 64% dei nostri pazienti, il 50%dei quali è affetto da Sdr di Janz;

2 persistenza invariata della PPR nel 7% dei pazienti, il 40%dei quali è affetto da Epilessia Mioclonica Progressiva;

3 attenuazione della PPR nel 29% dei pazienti, il 47,36%dei quali è affetto da Sdr di Jeavons (Figg. 4 e 5).

Nel nostro campione il 70% dei pazienti non assumeva te-rapia AED. Di questi il 65,21% dei pazienti apparteneva algruppo 1, l’8,69% apparteneva al gruppo 2 ed il 26,08% ap-parteneva al gruppo 3. Relativamente alla compliance, sianei confronti delle lenti Z1 sia per quel che concerne il ri-spetto delle norme preventive per le fonti luminose artifi-ciali, i dati ottenuti mostrano che il 43,93%(n 29) dei pazientiutilizza regolarmente le lenti Z1 e che l’80,30% (n 53) os-serva le indicazioni preventive per le luci artificiali attivanti.

ConclusioniIn base ai dati emersi dall’analisi della nostra casistica si evinceche le lenti Z1 blu cobalto hanno determinato la scomparsae/o una attenuazione della PPR nel 93% dei pazienti, lamaggior parte dei quali affetti da Epilessia GeneralizzataIdiopatica. È risultato altresì evidente quanto l’efficacia delle lenti Z1non sia influenzata dall’utilizzo della terapia con AED; questodato, supportato dalla nostra personale esperienza, può essereimportante nell’orientare un più corretto atteggiamento delmedico epilettologo, in particolare, nei confronti dei pazientiche presentano unicamente crisi convulsive fotoindotte, alloscopo di evitare inutili terapie farmacologiche. Infine, i datirelativi alla compliance (Fig. 6) risentono dell’influenza didiverse variabili, alcune delle quali soggettive (capacità di ri-cordo, onestà del paziente), dato che l’intervista telefonica èstata effettuata per alcuni a distanza anche di anni dalla si-tuazione esaminata. Ciò nonostante, ci sembra di poter affermare che, in gene-rale, i pazienti tendano a seguire, con maggior scrupolo, leindicazioni dei comportamenti preventivi, piuttosto che nonl’utilizzo delle lenti Z1 blu cobalto. In particolare, questa tendenza si osserva sopratutto nel pe-riodo adolescenziale in quanto le lenti sembra siano vissutecome un “marchio” di malattia inducendo un sentimentodi “diversità” rispetto ai coetanei. Nella tarda adolescenza invece, una probabile maggiore con-sapevolezza del problema, induce il paziente a tutelare conpiù attenzione la propria persona e a riappropriarsi con se-renità dell’utilizzo delle lenti.

Fig. 4 - Gradiente di efficacia delle lenti Z1.

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Fig. 6 - Compliance del campione esaminato.

Fig. 5 - Efficacia delle Lenti Z1 nelle diverse Sindromi Epilettiche.

1 Stephani U, Tauer U, Koeleman B, Pinto D, et al.Genetics of photosensitivity (photoparoxysmal response): a review.Epilepsia, 45 (Suppl 1):19-23, 2004.

2 Waltz S, Christen HJ, Doose H. The different patten of photoparpxysmalresponse: a gentic study. Electroencefalogr Clin Neurophysiol, 83 (2):138-45, 1992.

3 Capovilla G et al. Suppressive efficacy by a commercially availableblue lens on PPR in 610 Photosensitive Epilepsy patients.Epilepsia, 47 (3):529-533, 2006.

BIBLIOGRAFIA

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SummaryAim of the study was to analyze the occurrence of Re-flex Seizures (RS) triggered by visual stimuli within thesyndromic International Classification (ILAE) in relationto the type of EEG sensitivity (photo- and/or pattern-sensitivity). All patients (188 epileptic children; 98 fe-males, 90 males; mean age 7.4 ± 4.2 years) underwent aspecific procedure that included a digital video-EEGrecording at rest and under standardized visual stimuli. Spontaneous seizures were associated with RS in 144

cases (77%), whereas 44 patients had only RS. 128 cases(68%) had well-defined epileptic syndromes whereas theremaining 60 cases did not fit any known syndromic en-tity. The presence of RS triggered by visual stimuli wasevenly distributed in syndromic and non syndromicepilepsies, appearing also in clinical conditions where thephotosensitivity is not a typical feature.

Key words: reflex seizures, photo-sensitivity, pattern-sensitivity, epileptic syndromes

Introduzione Le crisi scatenate da stimoli visivi rappresentano il tipopiù frequente di Crisi Riflesse (CR)1,2 e possono presen-tarsi sia isolate (Epilessia Riflessa = ER) che associate acrisi spontanee (Epilessia con Crisi Riflesse = E+CR). In rapporto alla natura dello stimolo sono stati identificatidue principali meccanismi di induzione: i) la Fotosensi-bilità3, in cui le crisi sono precipitate dalla luce e nellaquale le anomalie EEG epilettiche possono essere docu-mentate con la Stimolazione Luminosa Intermittente(SLI); ii) la Pattern-sensibilità4, 5, in cui sia le crisi che leanomalie EEG sono evocate da immagini spazialmente

strutturate e con caratteristiche di contrasto cromatico. I due meccanismi sono strettamente correlati e tendonoa presentarsi insieme nella maggior parte dei casi6, ma nonsempre coesistono e circa il 10-20% dei pazienti pattern-sensibili possono non essere fotosensibili4 - 7. La fotosensi-bilità rappresenta una caratteristica tipica di alcune sin-dromi ben definite nell’ambito della Classificazione In-ternazionale delle Epilessie ILAE8, ma CR da stimoli visivipossono verificarsi anche in pazienti che non rientranoin questi quadri. Scopo del presente lavoro è di analizzarele caratteristiche sindromiche dei pazienti con CR in rap-porto al tipo di sensibilità agli stimoli visivi.

Sindromi epilettiche e crisi riflesseda stimoli visivi

Epileptic syndromes and visually inducedreflex seizures

L. Nunziata, A. M. Bonanni, M. Brinciotti, A. Mittica, M. MatricardiDipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile, Università di Roma “Sapienza”

Materiali e metodi Sono stati studiati 188 pazienti (98 femmine, 90 maschi)con CR indotte da stimoli visivi. L’età alla prima osserva-zione era compresa tra 3 mesi e 18 anni (media 7.4 ± 4.2)e il follow-up medio era di 6,1 ± 7.3 anni. Tutti i 188 pa-zienti presentavano crisi riflesse da stimoli visivi ed eranostati reclutati da un campione più vasto di 204 pazientiselezionati sulla base dei seguenti criteri:• pazienti con sensibilità agli stimoli visivi certa o attesa in baseal tipo di epilessia secondo la Classificazione InternazionaleILAE (Sindromi Epilettiche con Fotosensibilità = SEF);

• pazienti con diagnosi di Sindromi Epilettiche Non Fo-tosensibili (SENF), ma in cui era presente una focalitàoccipitale o un’attivazione EEG alla SLI o al Pattern e/ocon anamnesi positiva per crisi riflesse da stimoli visivi;

• pazienti la cui epilessia non era classificabile in entitàsindromiche note (Epilessie Non Sindromiche = ENS)che presentavano una focalità occipitale, o una attiva-zione elettrica e/o elettroclinica alla SLI o al pattern,e/o con anamnesi per crisi riflesse da stimoli visivi;

• pazienti senza epilessia conclamata, con anomalie EEGepilettiche focali in sede occipitale.

La presenza di crisi riflesse riscontrata anamnesticamente,con interviste semistrutturate a genitori e pazienti e conla somministrazione di questionari sulle abitudini di vita,è stata per ogni paziente confermata da un protocollo spe-cifico che prevedeva un monitoraggio Video-EEG digitalea 21 elettrodi posizionati secondo il Sistema Internazio-nale 10-20, registrando il segnale sia in condizioni di base(occhi aperti, occhi chiusi, iperpnea per 4 minuti) che du-rante la presentazione di stimoli visivi secondo il seguenteprotocollo standardizzato:1 SLI eseguita con flash di luce bianca in sequenze di 5 scon intervallo inter-stimolo di 5 s, a frequenza da 1 a60 Hz, sia ad occhi aperti che ad occhi chiusi;

2 Stimolazione Pattern (SPt) con stimoli a luminanza co-stante (modalità reversal) presentati per 15 s con inter-vallo inter-stimolo di 15 s. Ogni stimolo variava sia perorientamento che per frequenza spaziale degli elementicostituenti, per un totale di 10 tipi di pattern;

3 Visione della TV. A tutti i soggetti è stata proposta la vi-sione dello stesso programma registrato su videocassettaVHS e presentato su TV a colori (50 Hz) con dimen-

sioni dello schermo di 24x32 cm (diagonale 40 cm) perla durata di almeno 30 minuti.

Nei 188 pazienti così selezionati, è stata studiata la lorodistribuzione per tipo di sindrome epilettica, le caratteri-stiche degli stimoli visivi sensibili e la relazione tra tipo diepilessia e stimoli sensibili.

RisultatiIn 144 pazienti (77%) erano presenti sia crisi spontaneeche CR (E+CR) mentre i rimanenti 44 casi (33%) pre-sentavano solo CR e rientravano quindi nella diagnosi diEpilessia Riflessa (ER). In 128 pazienti (68%) è stato pos-sibile porre una diagnosi sindromica mentre i rimanenti60 casi non rientravano in nessuna entità nota (Tab. 1).Negli 84 pazienti con E+CR a diagnosi definita solo 22casi (26%) rientravano in quadri in cui è nota e ricono-sciuta la frequente ricorrenza di fotosensibilità (EpilessiaMioclonica Giovanile, Epilessia Assenze dell’ Adolescenza,Sindrome di Dravet). Oltre a queste Sindromi con Foto-sensibilità nota, vi erano entità sindromiche Generalizzate(Epilessia Mioclonica dell’Infanzia, Epilessia Assenze del-l’Infanzia, Epilessia Assenze Miocloniche, Epilessia Mio-clono-Astatica), Epilessie Focali Idiopatiche (Epilessia Oc-cipitale Precoce, Epilessia Occipitale Tradiva, Epilessia Par-ziale Benigna a Focolai Centro-Temporali), Epilessie Fo-cali Sintomatiche, Encefalopatie Epilettiche (Sindrome diWest, ESES). In base ai dati anamnestici, gli stimoli am-bientali che scatenavano le crisi erano di tipo misto (va-riazioni di luce + pattern strutturati) in 142 casi (76%),solo luminosi in 29 (15%) e solo pattern in 17 (9%). Du-rante il protocollo di registrazione video-EEG è stata ri-scontrata attivazione alla SLI in 146 casi (78%), alla SPt in176 (94%) e alla TV in 141 (75%).Riguardo al tipo di sensibilità all’interno dei singoli quadrisindromici, una fotosensibilità pura era presente nel 18%dei pazienti con E+CR (22% nelle SEF; 19% nelle SENF;16% nelle ENS) rispetto al 7% dei pazienti con ER. Una Pattern-sensibilità isolata era presente nell’8% delleE+CR (4% nelle SEF, 10% delle SENF, 8% nelle ENS) enell’11% delle ER. Infine, la presenza contemporanea deidue tipi di sensibilità era documentabile nel 74% dei casicon E+CR (74% SEF, 71% SENF, 76% ENS) e nel 82%dei pazienti con ER.

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SINDROMI EPILETTICHE E CRISI RIFLESSE DA STIMOLI VISIVI

DiscussioneLa presenza di CR da stimoli visivi nel nostro campioneappare distribuita in maniera eterogenea nei vari quadrisindromici, comparendo anche in entità sindromiche abassa ricorrenza di fotosensibilità e in alcuni pazienti conquadri sindromici in cui la fotosensibilità non costituiscecerto una caratteristica tipica (Epilessie Focali Idiopatiche,Epilessie Focali Sintomatiche; Encefalopatie Epilettiche),come nei 3 bambini con EBCT e nei due con pregressasindrome di West. In letteratura, molti autori hanno sottolineato come lareale incidenza di fotosensibilità nelle varie forme di epi-lessia risulta ancora non del tutto chiarita3 - 9. Inoltre, traalcune sindromi ad elevata ricorrenza di fotosensibilità,come l’Epilessia Mioclonica Giovanile, sono stati descrittistretti rapporti clinico-evolutivi, con l’Epilessia OccipitaleIdiopatica Fotosensibile, con manifestazioni tipiche diognuna delle due entità sindromiche che tendono a so-vrapporsi o a manifestarsi in epoche diverse10. A queste considerazioni va aggiunta la ancora ridotta co-noscenza sulla effettiva incidenza della Pattern-sensibilitànei vari quadri sindromici.

Questo aspetto che risulta ancora oggi poco noto, è an-cora poco studiato anche per l’uso raro e spesso non stan-dardizzato della stimolazione pattern nei laboratori EEG.Nel nostro campione, la pattern-sensibilità si associava allafotosensibilità nella maggioranza dei casi, in accordo coni dati della letteratura4 - 7. La presenza estesa di pattern-sensibilità nel nostro cam-pione, con presenza in molte entità sindromiche differenti,attesta l’eterogeneità clinica del carattere “pattern-sensi-bilità” e gli elevati valori di ricorrenza permettono di con-fermare il ruolo svolto da questo tipo di sensibilità, spessoin associazione alla fotosensibilità, nello scatenamento del-le CR, e, quindi, più in generale, a confermare l’ implica-zione dei complessi meccanismi che sottendono la visio-ne. Una pattern-sensibilità “pura”, isolata, era presentenell’8% delle E+CR e nell’11% delle ER; questo datosuggerisce la necessità di ricercare, sempre, anche la pre-senza di pattern-sensibilità nei pazienti con crisi scatenateda stimoli visivi ai fini di un corretto inquadramento dia-gnostico, soprattutto nei casi non fotosensibili. L’elevatafrequenza di attivazione EEG al protocollo durante la vi-sione della TV conferma i dati della letteratura che, in ma-

DIAGNOSI N %

Epilessia con Crisi Riflesse (E+CR) 144 77

Non sindromica 60 42

Sindromica 84 58

Mioclonica Giovanile 15 18Occipitale Precoce 15 18Focale Sintomatica 15 18Assenze dell'Infanzia 11 13Occipitale Tardiva 7 8Assenze Miocloniche 5 6Mioclonica dell'Infanzia 4 5Mioclono Astatica 3 4EBCT 3 4Assenze dell'Adolescenza 2 2S. West 2 2S.Dravet 1 1E.S.E.S. 1 1

Epilessia Riflessa (ER) 44 23

TOTALE 188 100

Tab. 1 - Distribuzione delle Crisi Riflesse in funzione della diagnosi sindromica

niera unanime, sottolineano come essa rappresenti ogginelle società occidentali il più comune fattore di rischiodi CR11 - 16 per la sua elevata disponibilità ambientale, lafacilità d’uso, i prolungati tempi medi d’esposizione allostimolo, e soprattutto per le caratteristiche di luminanza estrutturazione spaziale delle immagini trasmesse. Infine, ilriscontro nel nostro campione di un elevato numero dipazienti che non rientrano in entità sindromiche notesuggerisce la utilità di ulteriori indagini sulle caratteristi-che elettro-cliniche e prognostiche dei pazienti con crisiscatenate da stimoli visivi, volta anche a ampliare la defi-nizione di entità nosografiche note.Da un punto di vista pratico è opportuno sottolineare co-me i criteri da noi utilizzati nella selezione dei pazientida sottoporre al protocollo di stimolazione visiva si sianodimostrati validi ed utili nella ricerca mirata e nello studiodelle CR; infatti ben il 92% (188/204) dei pazienti sotto-posti al protocollo hanno avuto la diagnosi di CR. Da ciòne consegue la possibilità di usare criteri di reclutamentoefficaci delle CR da stimoli visivi, e disponendo quindidi campioni sufficientemente numerosi, ne consegue an-che la possibilità di dettagliare meglio le caratteristicheelettro-cliniche con un sempre più corretto inquadramen-to diagnostico di questi pazienti.

ConclusioniIn conclusione, dai dati del presente lavoro emergono iseguenti punti:1 Si conferma l’elevata ricorrenza di CR in sindromi in cuiè nota la presenza di fotosensibilità (Epilessia MioclonicaGiovanile, Epilessia Assenza dell’Adolescenza, S. di Dravet);

2 Si evidenzia la presenza di CR da stimoli visivi in entitàsindromiche non tipicamente associate a fotosensibilità:Epilessie Focali Idiopatiche (Sindrome di Panayotopou-los, Epilessia Occipitale Tardiva, EBCT), entità sindromi-che generalizzate (Epilessia Mioclonica dell’Infanzia, Epi-lessia Assenze dell’Infanzia, Epilessia Assenze Miocloniche,Epilessia Mioclono-Astatica), Epilessie Focali Sintomati-che, Encefalopatie Epilettiche (Sindrome di West, ESES).

3 La stimolazione pattern determina la più elevata per-centuale di attivazione EEG tra i pazienti con CR dastimoli visivi, confermando la sua utilità diagnostica e ilsuo indispensabile apporto nella definizione delle CRnon fotosensibili;

4 Si osserva la prevalenza dell’associazione di fotosensibi-lità e pattern-sensibilità sia nelle ER che nelle E+CR;nel caso di sensibilità isolate, la fotosensibilità prevalevanei pazienti con E+Cr, mentre la patternsensibilità erapiù frequente nei pazienti con ER.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryHistorically, the cilia have been assigned the role of cellmotility and fluid transport on the mucous; abnormalitiesof these structures can lead to various diseases; the mostcommon include the Primary Ciliary Dyskinesia (orKartagener’s syndrome), and polycystic kidney disease. Recently it was found that the cilia also have a role inorganizing the mitotic spindle and in cell migrationmodulation (eg Lissencephaly). We present the case ofan 10-month old patient, who came to us for pyramidaltetraparesis and tonic focal seizures. Twin, born in the35th week of pregnancy, from in vitro fertilization withEmbryo Transfer (FIVET) due to paternal sperm immo-bility infertility. At birth, brain MRI was performedwhich confirmed a condition of lissencephaly. Given thefamiliarity with infertility and with situs inversus on the

father’s side, the complexity of the neurocardiologicalpicture, and due to a suspicion of a disorder dependenton ciliary motility, a molecular investigation by PCR wasperformed of all the encoding exons for the LIS1 geneinvolved in the regulation of the activity of the dyneinouter arm. In addition, molecular investigation was per-formed to search for mutations in the DCX gene. Bothinvestigations were negative. In the complex ciliary struc-ture, several components are involved, as well as theaforementioned LIS and NDEL1 and NDE; thereforethe negativity of the genes examined does not allow usto definitively rule out the possibility of a disorder dueto the cilia. We plan to continue investigations to clarifythe etiology of this clinical picture.

Key words: ciliopathy, lissencephaly, LIS1, NDEL, NDE1.

Razionale e obiettivi Le ciliopatie sono un gruppo di patologie aventi comecaratteristica comune alterazioni a carico del cilio prima-rio (Fig.1), organello a struttura microtubulare, situato sullasuperficie cellulare, la cui funzione è quella di trasportare

fluidi attraverso la membrana e di conferire motilità allacellula. I quadri clinici derivanti comprendono il rene po-licistico, la discinesia ciliare primaria1 (o Sindrome di Kar-tagener, caratterizzata da infertilità, frequenti infezioni del-le vie respiratorie, situs viscerum inversus), la polidattilia,

Ciliopatia come ipotesi etiopatogeneticadi “lissencefalia”: descrizione di un caso clinico

Ciliopathy as etiopathogenetic hypothesisof “lissencephaly”: description of a clinical case

B. Salis1, M.E. Piras1, G. Nieddu1, D.M. Simula1, M. Pezzella2, P. Striano2, M.Tondi1, S. Casellato11Istituto di Neuropsichiatria Infantile, AOU Sassari 2U.O. Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Istituto G. Gaslini, Genova.

l’obesità e malformazioni cerebrali, come l’agenesia delcorpo calloso. Recenti evidenze depongono per un ruolofondamentale delle strutture ciliari mobili nella modula-zione della migrazione cellulare: è stato infatti dimostratocome, nell'embriogenesi, tali organelli fungano da “binari”per la corretta migrazione delle cellule nervose, ma anchedelle cellule mesodermiche.2 Essi sono costituiti da mi-crotubuli, proteine filamentose del citoscheletro, costituiteda dimeri di tubulina e dineina.

Organizzano inoltre il fuso mitotico, avendo un ruolo fon-damentale nella divisione cellulare. Nella struttura micro-tubulare dei mammiferi entra a far parte la proteina LIS1,conosciuta anche come sub-unità non catalitica dell’acetilidros-silasi del fattore attivante le piastrine, isoforma 1 (PAFAH1B1cod. OMIM* 601545) codificata dal gene LIS 1, conte-nuto nel cromosoma 17, locus p13.3. Tale proteina si legacon il braccio esterno della dineina, la cui mutazione de-terminerebbe quindi alterazioni della migrazione neuro-nale, quali la lissencefalia.3 A queste due proteine se ne as-sociano altre due, omologhe del Nud E (nuclear distribu-tion gene tipo E) dette NDEL1 (nuclear distrubution ge-ne E- like homolog 1) e NDE1 (nuclear distribution ho-molog 1). La prima, il cui gene è contenuto nel cromoso-ma 17, interagisce con la catena pesante della dineina ci-toplasmatica e con la LIS1 stessa; la seconda, codificata dalgene che occupa il locus p13.1 del cromosoma 16, si legainvece, oltre che alla LIS1, alla catena leggera delladineina.4 Entrambe si localizzano nel centrosoma, dettoanche microtubular organizing center, negli mbrioblasti in mi-tosi e, divenendo bersaglio di diverse chinasi, dalle qualivengono fosforilate, conferiscono motilità alla dineina(Fig. 2). Su modelli animali, la perdita completa di NDEL1determina letalità precoce dell’embrione, mentre l’uso diRNA interferente con la trascrizione di questa, provocaun alterato posizionamento neuronale, simile a quello che

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Fig. 1 - Struttura del cilio primario

Fig. 2 - Il complesso LIS1/NDE1/NDEL1/dineina

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CILIOPATIA COME IPOTESI ETIOPATOGENETICA DI “LISSENCEFALIA”: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO

si ha inibendo la trascrizione di LIS1.4 I topi knock-outper NDE1, invece, presentano microcefalia, con esiguonumero di neuroni e strati corticali molto sottili. Da questiultimi dati si può ben intuire come, anche queste due pro-teine, abbiano un ruolo cruciale nell’organizzazione mi-crotubulare, nella traslocazione nucleare, nella migrazioneneuronale e nello sviluppo del sistema nervoso centrale.

Materiali e metodi Paziente di sesso femminile, età attuale 10 mesi, giuntaalla nostra osservazione all'età di 4 mesi per tetraparesi pi-ramidale e crisi epilettiche a frequenza pluriquotidiana.Familiarità in linea paterna per infertilità, agenesia del cor-po calloso, ritardo mentale e situs inversus. Nata alla 35a settimana da gravidanza bigemina, ottenutadopo FIVET (Fertilizzazione in Vitro con Embryo Tran-sfer) per infertilità paterna da immobilità spermatica. Al 6° mese di gestazione, riscontro ecografico di micro-cefalia di grado severo, per cui è stata eseguita RMN en-cefalo fetale che confermava tale reperto, con marcato am-pliamento del sistema ventricolare e degli spazi subarac-noidei. La RMN encefalo eseguita a 20 giorni dalla na-scita mostrava inoltre parziale agenesia del corpo calloso,ipoplasia del fornice e ridotto sviluppo biemisferico ce-rebrale, con mancata sulcazione (vedi figg. 4 e 5). Unico segno extracerebrale era piastrinosi.

Quadro clinicoCrisi caratterizzate da restringimento della coscienza, ver-sione tonica laterale sinistra del capo e dello sguardo, se-guita da ipertono flessorio dei 4 arti, prevalente a sinistra,trisma, scialorrea, clonie all’arto inferiore sinistro. All’esame neurologico:• Ipereccitabilità: startles per minimi stimoli uditivi e tattili.• Strabismo divergente alternante e nistagmo orizzontalea scosse ampie.

• Ipertono muscolare ai 4 arti, con lieve prevalenza sini-stra, e ipotono assiale.

• Motilità spontanea povera, caratterizzata da movimenti“crumped” e pattern motorio non armonico, grossola-namente asincrono nei due emisoma.

Acquisito il controllo del capo.Tra le indagini utili per un inquadramento eziopatogene-tico ha eseguito cariotipo standard, visita cardiologica,ecocardiogramma, risultati nella norma. Gli EEG intercritici mostrano una depressione dell’attivitàelettrica cerebrale con sovraimposta attività rapida, 10-40microV. Attività di P-O lenta 80-150 microV, a massimaespressività sulle regioni fronto-temporali dei due emisfericon prevalenza destra (Fig. 6) e in sonno, la mancata rap-presentazione dei ritmi fisiologici nei due emisferi e unpattern a tipo suppression-burst; all’interno dei burst,

Fig. 3 - Albero genealogico

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Fig. 4/5 - RMN postnatale

Fig. 6 - EEG in veglia

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CILIOPATIA COME IPOTESI ETIOPATOGENETICA DI “LISSENCEFALIA”: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO

Fig. 7 - EEG in sonno.

attività di P-O lenta 80-150 microV, a massima espressivitànelle regioni fronto-temporali (Fig. 7). Instaurata terapiacon vigabatrin alla posologia di 60 mg/kg/die, si è otte-nuto un parziale controllo delle crisi.

RisultatiData la familiarità in linea paterna per infertilità, situs in-versus, agenesia del corpo calloso e la complessità del qua-dro neuroradiologico, nel sospetto di un disordine a caricodelle motilità ciliare, è stata eseguita l'indagine molecolaremediante PCR (Polymerase Chain Reaction) di tutti gliesoni codificanti per il gene LYS1. È stata inoltre eseguital’indagine molecolare per la ricerca di mutazioni del geneDCX, anch'essa patogenetica per lissencefalia. Entrambele indagini sono risultate negative.

ConclusioniIl sospetto che vi sia un’alterazione nell’organizzazione enella regolazione del cilio primario è supportato dal fattoche, nonostante il gene LIS1 non presenti alterazioni nellapaziente, diversi elementi sono suggestivi in tal senso: nonsottovalutabile è la spiccata familiarità per patologie e mal-formazioni ascrivibili proprio a ciliopatie. Si è sottolineatocome esso sia una struttura complessa e come siano pre-ponderanti nello sviluppo le proteine NDEL1 e NDE1. Si discute quindi l’eventualità di proseguire l’indagine ge-netica alla ricerca di mutazioni a carico dei geni che lecodificano.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryTypical absences are by definition considered as proto-typical generalized seizures, implying a diffuse involve-ment of cortical and subcortical structures and loss ofconsciousness. However, recent clinical and experimentaldata give credit to the possibility that typical absencesmay originate from specific cortical foci, which are con-stant and patient-specific, and which subsequently giveway to both cortical-thalamic and coritical-cortical ac-tivations.New emerging data on the pathogenetic mechanism of typical absences and, generally speaking, of the so-called “variable phenotype” idiopathic forms, allow us

to consider new possible approaches towards blockingthe epileptogenic mechanism. We introduce the case of a 7-year-old patient presentingto our Institute with typical 3-Hz generalized spike-waveabsence epilepsy, whom subsequently developed simplesomato-sensitive and motor seizures with preserved con-sciousness, mioclonias and tonic-clonic generalizedseizures, successfully treated with an association of etho-succimide and levetiracetam.

Key words: absence seizures, focal seizures, children,ethosuccimide, levetiracetam.

Introduzione Presentiamo il caso clinico di un paziente di 7 anni conepilessia-assenza associata ad un tracciato EEG tipico ca-ratterizzato da complessi punta-onda a 3Hz generalizzati,che presenta anche crisi con semeiologia clinica di tipofocale somato-sensitiva e motoria con coscienza preser-vata, mioclonie e crisi notturne di tipo tonico-clonichegeneralizzate.

Caso Clinico Bambino di 7 anni con storia di minacce d’aborto durantei primi 3 mesi di gravidanza, cianosi alla nascita (Apgar7/9) e convulsioni febbrili a 18 e 30 mesi di vita. Viene alla nostra attenzione nel 2009 per crisi a semeio-logia tipo assenza. All’esame obiettivo neurologico si rile-vano lieve ipotonia e goffaggine motoria.Un primo EEG mostra la presenza di attività costituita da

Assenze tipiche e crisi focali: un continuum? Un caso diepilessia-assenza associata a crisi parziali semplici

Typical absence seizures and focal seizures: is therea continuum? A case of childhood absence epilepsyassociated with simple partial seizures

D. Serino1, G. Mazzotta21Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile - Università degli Studi di Perugia. 2Neuropsichiatria Infantile - Università degli Studi di Perugia; U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile e dell’Età Evolutiva - ASL04 Terni.

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ASSENZE TIPICHE E CRISI FOCALI: UN CONTINUUM? UN CASO DI EPILESSIA-ASSENZA ASSOCIATA A CRISI PARZIALI SEMPLICI.

complessi punta e/o polipunta-onda a 3-4 Hz, di ampiovoltaggio a proiezione diffusa, che talora assume una pre-valenza emisferica.Viene somministrato VPA (20 mg/Kg/die) ottenendo ilcontrollo delle crisi e del quadro elettroencefalograficoper un periodo di un anno. Il periodo di benessere vieneinterrotto dalla ricomparsa delle crisi tipo assenza e dadue episodi critici caratterizzati da caduta a terra, contra-zione tonica del braccio destro, versione oculare e del visoverso destra e coscienza preservata. Gli episodi, della duratadi circa 4-10 secondi, sono preceduti dalla comparsa discotomi scintillanti, dolore epigastrico ascendente e pare-stesie del braccio destro. Viene effettuato un EEG che però non mostra alterazionielettrocorticali evidenti. Si assiste inoltre ad un importanteaumento ponderale (15 kg) e ad un decadimento dellefunzioni cognitive: il bambino viene descritto come lentoe poco reattivo e viene riferito un peggioramento dellaperformance scolastica. Si pianifica pertanto uno “shift” graduale a terapia conESM.Viene effettuata una RMN encefalo (negativa), siaumenta lentamente l’ESM fino a 10 mg/kg/die con gra-duale sospensione del VPA, ottenendo il controllo di en-trambi i tipi di crisi per un periodo di due mesi. Durante questo periodo viene effettuato un nuovo EEGnel sonno che evidenzia la comparsa di grafoelementiipervoltati che richiamano la punta-onda a 3 c/sec, senzaperò mostrare segni di focalità. Questo periodo libero dacrisi viene interrotto dalla ricomparsa delle crisi tipo as-senza (2 episodi) a cui però si associa la comparsa di crisitonico-cloniche generalizzate notturne che si manifestanoa circa un’ora dall’addormentamento, durano circa 30-40secondi e sono seguite da enuresi. Il paziente inoltre riferisce l’insorgenza di occasionali“scosse” sia al braccio che all’occhio durante la giornata,soprattutto al mattino, che spesso causano la caduta di og-getti dalle mani. Inoltre viene riferita l’insorgenza di unulteriore episodio a semeiologia parziale sovrapponibileagli episodi precedenti e la comparsa di vomito al risveglio(sia mattutino che pomeridiano) preceduto dalla sensa-zione di dolore epigastrico ascendente. Aumentandol’ESM a 15/mg/kg il paziente rimane libero da crisi perun periodo di un mese.

La comparsa di effetti avversi tuttavia, costringe ad unanuova riduzione del dosaggio a 10 mg/Kg/die. Viene eseguito un EEG nel sonno che mostra un quadroelettroclinico sostanzialmente invariato rispetto al prece-dente esame. Ricompaiono le crisi a semeiologia genera-lizzata (assenze, mioclonie, crisi tonico-cloniche), ma nonquelle a semeiologia parziale. Si introduce terapia add-on con LEV ad un dosaggio di25 mg/kg/die. Il paziente è attualmente libero da crisi dacirca 3 mesi.

DiscussioneLe assenze tipiche sono per definizione considerate comecrisi generalizzate prototipiche, implicando un coinvolgi-mento diffuso delle strutture sottocorticali e corticali ecompromissione della coscienza. Tuttavia, recenti dati sperimentali e clinici danno creditoall’ipotesi che le assenze tipiche abbiano origine da spe-cifici focus corticali, costanti e paziente-specifici, che dan-no in seguito luogo ad attivazioni sia cortico-talamicheche cortico-corticali1, 2. Diventano sempre più frequenti in letteratura i riferimentia casi di associazione fra epilessia-assenza dell’infanzia ecrisi parziali semplici, in cui si avvalora l'ipotesi di talepossibile interazione cortico-corticale fra le strutture coin-volte3, 4.I nuovi dati emergenti sul meccanismo patogenetico delleassenze tipiche e più in generale delle forme idiopatichea cosiddetto “fenotipo variabile”, ci permette di conside-rare nuove possibili strategie terapeutiche che non si li-mitino ad un generico innalzamento della soglia convul-sivante, ma che siano “sartoriali” e mirate al controllo di-retto del meccanismo epilettogenico. In questo senso ilruolo di farmaci dall’uso ormai consolidato come l’eto-succimide, può essere rivisto alla luce di una migliorecomprensione dei suoi meccanismi d’azione5.Lo studio degli effetti di associazioni di farmaci comel’etosuccimide ed il levetiracetam sulla cascata epilettogenapaziente-specifica di queste forme a probabile eziologiagenetica tramite studio con fRMN ed EEG, potrebbe infuturo portare alla realizzazione di protocolli terapeuticidi intervento precoce con scopo non solo anticonvulsi-vante ma anche antiepilettogeno.

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ConclusioniLa possibilità di un continuum nell’ambito delle epilessieidiopatiche fra crisi generalizzate e crisi parziali, potrebbeportare ad una rivisitazione del ruolo di farmaci antiepi-lettici dall’uso ormai consolidato quali l’etosuccimide: una

comprensione maggiore della sua efficacia, in associazionea farmaci antiepilettici di nuova generazione quali il leve-tiracetam, potrebbe in futuro portare alla formulazione dinuove strategie terapeutiche.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryHippocampal Malrotation (HIMAL) is probably a failureof hippocampal inversion occurring during normal fetaldevelopment and has been described on MRI in patientswith epilepsy whereas HIMAL is present also in patientswithout epilepsy. We present a patient with a left hip-

pocampal malrotation, and a cluster of unclear visionchanges. We reported his brain MRI and interictal EEG.

Key words: hippocampal malrotation, brain MRI, EEG,temporal lobe epilepsy

Introduzione Obiettivo del nostro lavoro è descrivere un caso di difficileinquadramento diagnostico che presenta alla RM encefalouna malrotazione dell’ippocampo sinistro.La malrotazione dell’ippocampo (HIMAL) è una malfor-mazione dovuta all’incompleta rotazione dell’ippocampoche normalmente avviene durante lo sviluppo fetale1; inalcuni lavori5 viene infatti denominata inversione incom-pleta dell’ippocampo. Il coinvolgimento più frequente-mente è unilaterale e l’ippocampo interessato, pur avendonormali dimensioni e intensità di segnale, risulta arroton-dato e con strutture interne mal definite. Il lobo temporale è di normali dimensioni anche se il cor-no temporale può apparire ectasico; alcuni autori descri-vono come ulteriori criteri diagnostici la presenza di un

angolo del solco collaterale atipico e un’anomala posizio-ne e dimensione del fornice. Tale quadro malformativo può essere isolato o associatoad altre anomalie dello sviluppo cerebrale e interessa nellamaggioranza dei casi l’ippocampo sinistro.

Materiali e metodi Descriviamo un paziente maschio di 9 anni giunto allanostra osservazione in merito a turbe del visus. Il paziente è stato sottoposto a valutazione neurologica eoculistica, a registrazioni elettroencefalografiche di vegliae di sonno e a neuroimmagini. Familiarità positiva per convulsioni febbrili complesse (so-rella del paziente). La storia perinatale e lo sviluppo psi-comotorio sono negativi.

Malrotazione dell’ippocampo: presentazione di un caso di difficile inquadramento

Hippocampal malrotation (HIMAL):presentation of an unclear case

L. Siri, A. Cohen, P. Tortori Donati, R. GaggeroAmbulatorio di Neuropsichiatria Infantile Pediatria, Ospedale San Paolo, Savona

In anamnesi patologica viene segnalato che a 5 anni ilbambino ha presentato in corso di febbre un episodio ac-cessuale caratterizzato da disequilibrio, diplopia, disartria,vertigini e sopore; i sintomi sono perdurati per meno di24 ore e i genitori riferivano ai medici del PS di aver tro-vato un flacone di sciroppo anti-tosse (cloperastina) vuotoe di sospettarne l’ingestione accidentale da parte del bam-bino. La TC encefalo effettuata in urgenza era negativa.Il bambino giunge alla nostra osservazione all’età di 9 annia causa di un episodio di dispercezione visiva verificatosiin pieno benessere mentre giocava a pallone sulla spiaggia.Improvvisamente vedeva il pallone “sdoppiarsi” verso l’al-to e di lato e “andare nella direzione opposta a quella incui veniva tirato”. Tale episodio non era accompagnato da alcun altro sinto-mo, in particolare non veniva riferita cefalea né in con-comitanza né successivamente; la durata è stata di 2 orecirca. La settimana successiva, mentre si trovava a scuola, ilpaziente cominciava a riferire di vedere come attraversoun vetro smerigliato per circa mezz’ora. Anche in questa occasione non vi erano sintomi associati.Le dispercezioni visive (diplopia e visione sfuocata) si sonoripresentate con frequenza plurimensile per circa 3 mesi. Non è stata impostata terapia anticomiziale né antiemi-cranica.L’esame neurologico e la visita oculistica comprensiva divisus, fundus oculi e campo visivo sono risultate nella nor-ma. Le registrazioni elettroencefalografiche seriate, ese-guite in assenza del sintomo in oggetto, hanno evidenziatosequenze prolungate di onde theta puntute a carattere re-clutante in sede fronto-temporale e temporo-occipitalesinistra con sequenze asincrone sulle analoghe regionicontrolaterali (Fig. 1). La RM encefalo ha rilevato una malrotazione dell’ippo-campo di sinistra con lieve estasia del corno temporaleomolaterale in assenza di evidenti alterazioni di segnale(Fig. 2).

DiscussioneLe difficoltà di inquadramento diagnostico in questo pa-ziente dipendono dalla scarsa correlazione tra manifesta-zioni cliniche, dati elettroencefalografici e reperto neuro-radiologico di HIMAL. I fenomeni di dispercezione visivae le anomalie elettroencefalografiche intercritiche non so-no di univoca interpretazione rimanendo in discussionela diagnosi differenziale tra crisi occipitali nell’ambito diuna epilessia focale idiopatica versus aura sine emicrania. Anche il ruolo patogenetico dell’HIMAL è dubbio.L’HIMAL si riscontra frequentemente nei bambini conpregresse convulsioni febbrili prolungate con o senza scle-rosi ippocampale e/o con epilessia del lobo temporale(TLE). Sono riportati anche casi di HIMAL in membriasintomatici di vaste famiglie con TLE2. Pertanto l’HIMAL sembra giocare un ruolo nella genesidella TLE3: non è tuttavia chiaro come l’HIMAL predi-sponga l’ippocampo al danno determinando il conseguen-te sviluppo di crisi temporali e/o di sclerosi ippocampale. Tuttavia, in letteratura sono anche descritti casi in cui l’-HIMAL costituisce un riscontro occasionale4-5 in pazientisottoposti a neuroimmagini per motivi differenti rispettoall’epilessia (cefalea, vertigini, atassia, turbe del visus, at-tacchi ischemici transitori ecc). Non vi sono dati conclusivi in letteratura. Tuttavia, l’ipo-tesi più probabile è la seguente: l’HIMAL isolata costitui-sce un’anomalia di sviluppo cerebrale che può in alcunicasi associarsi più frequentemente ad epilessia caratteriz-zata da crisi temporali ma può anche occorrere in pazientiasintomatici o con problematiche neurologiche non cor-relabili a tale quadro malformativo5.

ConclusioniIl paziente presentato sembra rientrare nei casi descrittiin letteratura4 in cui l‘HIMAL costituisce un riscontro oc-casionale al neuroimaging non correlabile a pregressa con-vulsività febbrile e/o a TLE.

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147

MALROTAZIONE DELL’IPPOCAMPO: PRESENTAZIONE DI UN CASO DI DIFFICILE INQUADRAMENTO

Fig. 1 - EEG di veglia: si registrano onde theta puntute di ampiezza 40-60 mV a carattere reclutante in sede fronto-temporalee temporo-occipitale ad alterna prevalenza di lato

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BIBLIOGRAFIA

Fig. 2 - RM encefalo: malrotazione dell’ippocampo di sinistra con lieve estasia del corno temporale omolaterale

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SummarySyndromic classification is important in patients withepilepsy to evaluate the prognosis as soon as possible, butunfortunately a classification may be difficult even aftera relatively long follow-up period. We describe the caseof a young boy who presents a non-symptomatic focalepilepsy with occipital spikes and waves. Epilepsy onset took place at 3 years of age characterizedby different seizures types. During evolution (4 years)complex motor seizures with autonomic features per-sisted resistant to AED.

Clinical picture has some features currently described inPanayiotopoulos syndrome, an idiopathic childhood focalepilepsy, but other features (semiology frequency andlength of seizures, partial response to treatment) do notsupport this hypothesis. The description of “borderline”patients, according to typical classified epileptic syndromes,can be useful for prognostic and treatment suggestions.

Key words: syndromic classification, Panayiotopoulossyndrome, benign focal epilepsy, multifocal epilepsy

Introduzione Nella presa in carico di un paziente con epilessia è im-portante formulare un inquadramento sindromico il piùprecocemente possibile, anche ai fini di un orientamentoprognostico, ma non sempre questo risulta possibile anchedopo un certo periodo di follow-up. Descriviamo il caso di un bambino in cui caratteristichecliniche, EEG e di neuroimaging orientano per una epi-lessia non sintomatica che rimane di difficile inquadra-mento diagnostico anche dopo alcuni anni di decorso.

Caso clinico Maschio, 7 anni e ½ all’epoca della più recente osserva-zione. Familiarità positiva per epilessia in età evolutiva inlinea materna. Non sofferenza pre-peri-postnatale e nor-male sviluppo psicomotorio.All’età di 3 anni, nell’arco di 5-6 mesi, ha iniziato a pre-sentare episodi parossistici di diversa semeiologia: 1) sporadiche allucinazioni visive complesse (visione di

mostri animati);2) episodi critici caratterizzati da sensazione di “fame

d’aria”, aumento di tono prevalente agli arti superiori,

Difficoltà di inquadramento sindromico di una epilessiafocale non sintomatica con punte-onda occipitali

Non symptomatic focal epilepsy with occipital spikesand waves: troubles in syndromic classification

S. Conti, M. Santucci, A. Posar, L. Alvisi, P. TinuperDipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna

bocca serrata ed arrossamento del volto, seguito da pal-lore ed atteggiamento impaurito (abbraccia i famigliario si copre il viso), della durata di pochi secondi, in ve-glia e in sonno;

3) tre eventi prolungati con disturbo di coscienza, in uncaso associato a vomito ripetuto, nelle altre due occa-sioni associato ad afflosciamento e dubbie scosse.

Nell’evoluzione il bambino ha continuato a manifestaresolo la seconda tipologia di eventi, con frequenza variabile:alternati a periodi prolungati (8 e 15 mesi) di assenza dicrisi in corso di terapia, ve ne sono stati altri con crisi daplurisettimanali a pluriquotidiane. All’età di 6 anni, mo-mento della nostra prima osservazione, il paziente presen-tava fino a più di 20 episodi al giorno; La terapia era VPAe basse dosi di OXC e TPM. A quell’epoca l’EON e lo sviluppo cognitivo erano nor-mali e questo dato si è confermato nel corso del nostrofollow-up. L’EEG intercritico evidenziava punte-ondalente sulle regioni posteriori di destra, reagenti all’apertura

degli occhi ed accentuate dal sonno (Fig. 1). Sono risultati negativi gli esami per celiachia, è in corsol’analisi molecolare per mutazione del gene SCN1A. La RM encefalo ripetuta anche con macchinario 3 Teslaera normale. La video-polisonnografia ha permesso di re-gistrare numerose crisi, prevalenti in sonno, con la seme-iologia sopra riportata. L’EEG mostrava un coinvolgimen-to della regione fronto-temporale anteriore (Fig. 2), taloraprecedente a sinistra. Durante il nostro follow-up (circa18 mesi, con ultimo controllo all’età di 7 anni e mezzo),dopo l’inserimento di CBZ associata a VPA, la frequenzadelle crisi si è nettamente ridotta divenendo mensile, conmesi liberi. L’EEG ha continuato a mostrare anomalie epi-lettiformi molto frequenti sulle regioni posteriori dei 2emisferi, sia in sonno che in veglia, bloccate dall’aperturadegli occhi (Fig. 3).

Discussione e conclusioniNel caso descritto, affetto da epilessia parziale ad esordioprecoce, vi sono problematiche di inquadramento sindro-

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Fig. 1 - Luglio 2009. In sonno (fase 2 NR) frequenti anomalie tipo P-PO interessanti la regione occipitale e temporale posterioredi destra.

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DIFFICOLTÀ DI INQUADRAMENTO SINDROMICO DI UNA EPILESSIA FOCALE NON SINTOMATICA CON PUNTE-ONDA OCCIPITALI

Fig. 3 - Aprile 2010. In veglia: ad occhi chiusi, PO di grande ampiezza interessanti la regione parieto-occipito-temporale posterioredi destra, bloccate dalla apertura degli occhi.

Fig. 2 - Luglio 2009. Crisi: ritmo rapido di PP interessanti la regione frontale temporale anteriore dei 2 emisferi seguita da attività di basso voltaggio diffusa, poi da attività ritmica a 5-6 Hz diffusa; tachicardia. Clinica: apre gli occhi, estende gli arti (più l’artosuperiore di sinistra), bocca serrata, rossore, leggera deviazione capo e occhi a sinistra, movimenti disordinati, si copre il volto.

mico. Non risultano elementi per una forma sintomatica,mentre a favore di una forma idiopatica dell’infanzia sonola familiarità per epilessia in età evolutiva, l’assenza di an-tecedenti personali significativi, la fascia di età all’esordio,l’ EON normale, la normalità nello sviluppo cognitivo, lanegatività degli esami di neuroimaging.Delle tre forme sindromiche riconosciute nell’ambito del-le epilessie focali idiopatiche dell’infanzia1, l’epilessia be-nigna con punte centro-temporali (BECTS) e la formaoccipitale dell’infanzia ad esordio tardivo (tipo Gastaut)hanno un quadro clinico che da tempo è stato definito ericonosciuto. Al contrario la sindrome di Panayiotopoulos (SP) è stataoggetto nell’ultimo decennio di numerosi studi che hannodimostrato come la precedente definizione di epilessia oc-cipitale benigna ad esordio precoce in età infantile noncogliesse tutte le sue possibili manifestazioni. Attualmente la SP viene descritta come un disturbo be-nigno con crisi focali specifico dell’infanzia, caratterizzatoda eventi critici, spesso prolungati, con sintomi autonomicipredominanti e da un EEG che mostra focolai multipli oche possono modificarsi, spesso con una predominanza insede occipitale. Si tratta di bambini che presentano nei trequarti dei casi un esordio delle crisi tra i 3 ed i 6 anni divita, talora precedute da convulsioni febbrili. Nella maggior parte dei casi si manifestano poche crisi(da 2 a 5); un terzo dei pazienti presenta un unico eventocritico; lo sviluppo neuropsicologico di tali soggetti è ade-guato all’esordio e tale permane nel tempo. Non rilevata prevalenza di sesso. Le crisi compaiono du-rante il sonno nei due terzi dei casi e sono tipicamente dilunga durata; in circa il 40% dei casi durano 30 o più mi-nuti, costituendo uno stato epilettico autonomico, mentrela durata media degli eventi che durano meno di mezz’oraè di 9 minuti2, 3. Nel corso della crisi le prime manifestazioni cliniche sonotipicamente di natura autonomica, con coscienza e rispo-sta verbale ancora conservate: si tratta di sensazione di ma-lessere, nausea e vomito ma anche pallore cutaneo, ipersa-livazione, cianosi, midriasi o miosi, alterazioni della moti-lità intestinale, del ritmo respiratorio e del ritmo cardiaco. La perdita di coscienza può avvenire in seguito nel corsodell’evento, quando possono far seguito deviazione degli

occhi o del capo, ipotonia generalizzata, un’emiconvul-sione o una convulsione generalizzata. Alcuni pazienti presentano manifestazioni critiche che ri-cordano un evento sincopale, apparendo flaccidi e non re-sponsivi2, 4, 5.Nell’ultimo decennio sono state inoltre riviste le caratte-ristiche EEG, critiche ed intercritiche, della SP. L’EEG in-tercritico tipicamente mostra una grande variabilità nellapossibile localizzazione delle anomalie. Un interessamento delle regioni occipitali viene riscon-trato in più dei ⅔ dei pazienti ma ogni regione può esserecoinvolta, inoltre i focolai possono spostarsi da una regioneall’altra nell’arco degli anni e anche generalizzare2, 3. Questi dati sono stati in particolare trattati da Ohtsu etal6, che hanno descritto 5 possibili sottogruppi di pazienticon SP sulla base delle modificazioni evolutive dei focolaiEEG. È stato inoltre documentato come anche la scaricacritica nella SP possa aver origine da regioni cerebrali di-verse, sia dalle aree anteriori che da quelle posteriori, siaunilateralmente che bilateralmente7. Una possibile spiegazione per tale eterogeneità di situa-zioni è il modello della così detta epilessia di sistema, se-condo cui questi bambini presenterebbero un’ipereccita-bilità transitoria età-correlata di alcune aree corticali. In alcune occasioni tali aree potrebbero quindi raggiun-gere un livello epilettogenico, con attivazione prima delsistema nervoso autonomo (manifestazioni autonomiche),ancora instabile in età infantile e con più bassa soglia diattivazione, e successivamente determinare anche una ri-sposta cortico-corticale, con evidenza clinica correlata al-l’area coinvolta8.Nel nostro caso, nell’ipotesi di una forma idiopatica del-l’infanzia, le caratteristiche EEG intercritiche, con ano-malie molto frequenti sulle regioni posteriori, e quellecritiche, con un’origine fronto-temporale anteriore, pos-sono orientare verso un’epilessia focale benigna tipo SP. Altri dati che avallerebbero questo inquadramento sonola presenza di manifestazioni autonomiche nell’ambito de-gli eventi critici (alterazione del ritmo respiratorio consensazione di “fame d’aria”, arrossamento poi pallore delvolto e tachicardia), l’esordio delle crisi a circa 3 anni divita ed anche i 3 eventi “maggiori” descritti a questa età,in un caso con vomito ripetuto e successiva generalizza-

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DIFFICOLTÀ DI INQUADRAMENTO SINDROMICO DI UNA EPILESSIA FOCALE NON SINTOMATICA CON PUNTE-ONDA OCCIPITALI

zione, negli altri 2 con caratteristiche simil-sicopali, nonpiù manifestatisi con tale semeiologia dopo l’inserimentodella terapia antiepilettica.Al contrario alcuni elementi sono contro la precedenteipotesi. Tra questi la frequenza degli eventi critici, fino a20 e più al giorno all’epoca della nostra prima osserva-zione, diurni e notturni; la loro breve durata, che si attestasempre su pochi secondi. Ancora contro le caratteristichedella SP è la lunga durata della epilessia attiva (più di quat-tro anni), con resistenza alla terapia antiepilettica, anchese un effetto positivo significativo si è avuto con inseri-mento di CBZ a dosi adeguate.

In quest’ottica, considerando tali manifestazioni atipichein un quadro di SP, nonostante l’assenza anamnestica dicrisi indotte da iperpiressia, è stata richiesta l’analisi mo-lecolare del gene SCN1A, la cui mutazione è già stata de-scritta in 3 casi di SP con andamento atipico9, 10.Pur nell’importanza di rispettare i limiti nosografici delleSindromi Epilettiche riconosciute, la descrizione di casiclinici dubbi, come il nostro, può essere utile per raggrup-pare quadri “ai limiti” delle sindromi note ed identificare(e definire) l’indicazione al trattamento, prognosi e appro-fondimenti diagnostici motivati, come si è già verificatoper la BECTS.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryIn this retrospective study we collected data on 74 pa-tients discharged with a diagnosis of acute vascular dis-ease (ischemic stroke or intraparenchimal haemorrage)or with a diagnosis of cerebral vascular malformation inour Pediatric Hospital Regina Margherita in Turin. Data on acute vascular injury (ischemic or haemorragic),EEG pattern at presentation, timing of seizures’ onset,subsequent development of epilepsy, association of epilep-sy with the type of acute vascular injury and with timingof seizures’onset were collected. Our data show how-

seizures represent a common feature of vascular diseasesof different origins: they can be the presenting symptomof the cerebro-vascular disease and be present in the evo-lution of the disease, representing a negative prognosticfactor that impacts outcome and quality of life.

Key words: epilepsy, vascular disease, stroke, Sturge We-ber Syndrome, Klippel-Trenaunay Syndrome, artero-ve-nous malformation, cavernoma, intraparenchimal haem -orrage, childhood.

Introduzione Le crisi epilettiche in età pediatrica spesso rappresentanoil sintomo di esordio di numerose patologie cerebrova-scolari. In alcuni casi, in relazione all’eziopatogenesi dell’eventovascolare, le crisi possono essere limitate solo alla fase acu-ta. Esistono tuttavia diverse situazioni in cui le crisi si ri-petono nel tempo e si può sviluppare, successivamenteall’evento, un quadro di epilessia. In altri casi l’epilessia può rappresentare la sintomatologiaprincipale della patologia cerebrovascolare, come nel caso

delle sindromi neurocutanee associate a malformazionivascolari cerebrali, ad esempio la sindrome di Sturge-We-ber. Lo scopo del presente lavoro è stato quello di valutareretrospetticamente la frequenza dell’epilessia e delle crisisintomatiche acute in una popolazione in età pediatricaaffetta da patologia cerebrovascolare di tipo ischemico,emorragico e/o malformativo.

Materiali e metodi Sono stati ricercati tra i ricoveri ordinari e i Day Hospitaleffettuati presso l’Ospedale Infantile Regina Margherita

Epilessia parziale sintomatica e patologia vascolareacuta: descrizione di una casistica in età pediatrica

Partial symptomatic epilepsy and acute vasculardisease: a pediatric series

R.Vittorini1, *C. Davico1, F. Torta1, M. Valerio1, E. Rainò1, *B. Bassi, M. Agostini2, P. Saracco2, G. Capizzi33Dipartimento di Neuropsichiatria e Psicologia, S.C.D.U. Neurologia; 1Dipartimento di Neuropsichiatria e Psicologia,S.C.D.U. Neuropsichiatria Infantile; 2Dipartimento di Pediatria Specialistica, S.C.D.U. Pediatria I, A.S.O.OIRM - S. Anna Torino Università degli Studi di Torino

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EPILESSIA PARZIALE SINTOMATICA E PATOLOGIA VASCOLARE ACUTA: DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA IN ETÀ PEDIATRICA

di Torino nel periodo dal 2000 al 2010, i pazienti dimessicon diagnosi di patologia cerebrovascolare o sindromicongenite associate a patologia vascolare secondo i codiciICD IX delle schede di dimissione ospedaliera (SDO) conesclusione del periodo neonatale per caratteristiche ezio-patogenetiche sottostanti differenti e delle trombosi ve-nose cerebrali. Tra questi sono stati selezionati i pazienti che avevano ese-guito presso il Servizio di Neurologia almeno un esameEEG o una prestazione ambulatoriale. Dei casi così selezionati sono state analizzate le variabilidemografiche, i dati relativi al tipo di patologia cerebro-vascolare, all’età di esordio dell’evento vascolare acuto, aipattern EEG in acuto (24-48 h dall’evento vascolare), al-l’epoca di comparsa delle crisi epilettiche (secondo la de-finizione ILAE 1993 in early onset, entro la prima setti-mana dall’evento, e late onset, dopo la prima settimana);

all'eventuale successivo sviluppo di epilessia. Sono stati se-lezionati 74 pazienti con età media attuale di 15 ± 12,95anni (range: 2-33 anni) con esordio dell’evento acuto al-l’età media di 6,51 ± 4,86 anni (range: 2 mesi-17 anni),39 maschi e 35 femmine (Tab. 1).

RisultatiL’analisi della casistica ha permesso di ottenere i seguentirisultati: rispetto al tipo di evento vascolare cerebrale, si èosservato nel 53% dei casi (39/74 pazienti) un eventoischemico arterioso, ad eziologia eterogenea. Il 39% (29/74) ha presentato emorragia cerebrale intra-parenchimale, di questi il 52% (15/29) ha presentato unamalformazione artero-venosa (MAV), il 41% (12/29) uncavernoma, il 7% (2/29) ha presentato una Sindrome diSturge Weber (SWS) (Fig. 1). Nel restante 8% (6/74) dei casi il sintomo d’esordio della

DESCRIZIONE DELLA CASISTICA

74 soggetti

Età media attuale 15 ± 12,95 anni (range: 2-33 anni)

Età media all’esordio dell’evento acuto 6,51 ± 4,86 anni (range: 2 mesi-17 anni)

Maschi 39 (52.7%)

Femmine 35 (47.3%)

Tab. 1

Fig. 1 - Tipo di evento vascolare acuto

patologia malformativa vascolare cerebrale è stata una crisiepilettica, non associata ad evento vascolare acuto rileva-bile a livello neuroradiologico; si trattava di Sindrome diSturge Weber in 4 soggetti, un soggetto ha presentatoSWS associata a Sindrome di Klippel-Trenaunay (SKT) eun soggetto SKT isolata.Rispetto alla comparsa della sintomatologia critica, nel39% (29/74) dei casi non si sono verificate crisi epiletti-che; nel 38% (28/74) le crisi sono comparse entro la primasettimana dall’esordio (early-onset) e nel 18% dei casi(13/74) le crisi sono comparse dopo la prima settimanadall’esordio (late-onset). In 4 casi (5%) non era nota lapresenza di crisi epilettiche (Fig. 2). L’EEG in acuto dopol’evento vascolare era disponibile nel 53.8% (21/39) deisoggetti che hanno presentato ischemia e nel 68.9%(20/29) di quelli con emorragia. Si è osservata una per-centuale maggiore di anomalie epilettiformi (6/20) nelsottogruppo con evento vascolare acuto di tipo emorra-gico rispetto al sottogruppo degli ischemici, (2/21). Nelsottogruppo degli emorragici inoltre si è osservato un pat-tern EEG di rallentamento senza differenze significativetra il focale e il diffuso (rispettivamente 4/20 e 6/20). Trai soggetti che hanno presentato evento ischemico, il pat-tern EEG più frequentemente osservato è stato un rallen-tamento di tipo focale (11/21) (Fig. 3, a-b). Una sindromeepilettica cronica si è successivamente sviluppata nel 41%

(30/74) dei pazienti; in particolare, hanno presentato epi-lessia il 75% (6/8) dei pazienti con SWS e KT, il 66.6%(10/15) di quelli con MAV, il 28.2% (11/39) di quelli conischemia arteriosa ed il 25% (3/12) di quelli con caver-noma. In 4 casi (5%) il dato non era disponibile (Figg. 4 e5). Tra i soggetti con crisi late-onset si è osservata la com-parsa di una sindrome epilettica cronica nel l’84.6%(11/13) dei pazienti mentre tra i soggetti con crisi early-onset nel 67.8% (19/28) dei pazienti (Fig. 6).

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Fig. 3a - EEG in acuto nei soggetti con evento ischemico (n=39)

Fig. 2 - Epoca di comparsa della sintomatologia critica

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2

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2

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DiscussioneLa casistica analizzata si presenta estremamente eterogeneain quanto comprende eventi vascolari acuti a differentemeccanismo eziopatogenetico sottostante. Il campione nel complesso è risultato composto da dueeventi principali: ischemia arteriosa (53%) ed emorragiaintraparenchimale (39%). In una percentuale minore deicasi (8%) l’evento all’esordio è stata una crisi epiletticasenza riscontro di danno vascolare sottostante, quasi tutticon SWS.In accordo con i dati della letteratura su popolazioni inetà pediatrica con eventi vascolari acuti1 è emerso comedato comune nella casistica analizzata nel presente studioun’elevata frequenza di crisi sintomatiche all’esordio (56%dei casi includendo le early-onset e le late-onset). Diversamente dall’adulto in cui gli eventi emorragici rap-presentano un importante fattore di rischio per crisi inacuto, nel bambino il tipo di evento vascolare non sembracostituire un fattore di rischio per l’esordio con crisi epi-lettiche1.Da un punto di vista elettroencefalografico abbiamo os-servato come le anomalie epilettiformi in acuto sianomag giormente espresse nei soggetti con evento emorra-gico, verosimilmente in accordo con il dato di maggiorfrequenza di comparsa di sindrome epilettica successiva;tra i soggetti con ischemia è maggiormente frequente il

riscontro di rallentamento focale dell’attività elettrica cor-rispondente all’area ischemica. In letteratura è riportatocome un evento cerebrovascolare di tipo ischemico siaspesso associato alla comparsa di rallentamento dei ritmi,in diretta correlazione con la diminuzione del flusso ema-tico cerebrale. Le anomalie epilettiformi tuttavia si possono presentaresia negli eventi ischemici che in quelli emorragici, dovel’attività irritativa diretta dei metaboliti sanguigni gioca

Fig. 4 - Sviluppo di epilessia

Fig. 3b - EEG in acuto nei soggetti con evento emorragico (n=29)

4 4

6 6

9

un ruolo fondamentale nell’abbassare la soglia epilettoge-na2. Nella nostra popolazione si è sviluppata una sindromeepilettica nel 41% dei soggetti con pregresso stroke, in ac-cordo con la letteratura che riporta percentuali variabilidall’11 al 52.6%3,4. Tra questi, si è osservata una maggiore prevalenza tra isoggetti con crisi late-onset, le quali anche in letteraturavengono riportate come un fattore prognostico nega-tivo5-7.

Analogamente a quanto osservato nella nostra casistica, inletteratura vengono riportate percentuali elevate di epi-lessia nei pazienti con SWS8,9 anche senza il verificarsi dievento vascolare acuto. Rispetto alla patologia ischemica arteriosa, gli studi effet-tuati da Lee et al.7 e da Steinlin et al.11 riportano percen-tuali di sviluppo successivo di epilessia nel 25-30% dei casicon stroke ischemico, analoghe a quelle della nostra casi-stica.

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Fig. 5 - Sviluppo di epilessia nelle varie categorie eziologiche

Fig. 6 - Sviluppo di epilessia tra i soggetti che hanno presentato crisi

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9

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3

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ConclusioniI dati presentati, pur preliminari e molto eterogenei, sot-tolineano l'importanza degli eventi cerebrovascolari, anchein termini di prognosi a distanza rispetto allo sviluppo diepilessia, in età pediatrica; tali argomenti solo negli ultimianni sono sempre più oggetto di studio nella letteraturascientifica, in particolare per quanto riguarda lo stroke

ischemico. È importante sottolineare infatti come esistauna relazione tra patologia vascolare e crisi epilettiche: lacrisi può presentarsi sia all’esordio dell’evento, contribuen-do alla determinazione della diagnosi, sia in fasi successiverappresentando un fattore prognostico negativo che nepuò condizionare l’outcome e la qualità di vita.

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160


SummaryIn two patients with severe epileptic encephalopathy thearray-CGH showed a microduplication 17p11.2 featur-ing the Potocki-Lupski syndrome in which epilepsy isnot a key feature. The duplication contains three genes ALDH3A1,

SLC47A2 and ULK2 that could contribute to theepileptic phenotype.

Key words: Potocki-Lupski syndrome, 17p11.2 dupli-cation, epileptic encephalopathy.

Introduzione Molte encefalopatie epilettiche ad esordio nei primi annidi vita rimangono ancora senza una chiara eziologia no-nostante i progressi nella genetica molecolare. Con l’espandersi della tecnica di array-CGH sono stateevidenziate nuove correlazioni fenotipo-genotipo e nuoveentità sindromiche. L’esame di array-CGH ci ha permessodi evidenziare, in due pazienti maschi (non imparentati)con encefalopatia epilettica e grave ritardo mentale, unamicroduplicazione 17p11.2 (Fig. 1)

Materiali e metodiPaz.1 - Maschio, attualmente 15 anni. Dalla nascita è pre-sente una grave ipotonia con difficoltà ad alimentarsi, ri-tardo di accrescimento e note dismorfiche. Si evidenziasuccessivamente un gravissimo ritardo mentale associatoad un disturbo dello spettro autistico. Negative estese indagini genetiche e metaboliche. All’età di 9 anni esordio di una epilessia rapidamente far-macoresistente con crisi pluriquotidiane a tipo spasmo,prevalenti al risveglio, spesso in grappoli e crisi toniche insonno (pattern EEG lennox-like), associate ad un dete-rioramento comportamentale. (Fig. 2)Paz. 2 - Maschio, attualmente 5 anni. Dalla nascita è pre-sente una grave ipotonia con difficoltà ad alimentarsi e ri-

Encefalopatia epilettica da duplicazione 17p11.2:due pazienti con variante della sindromedi Potocki-Lupski o una nuova entità sindromica?

Epileptic encephalopathy with 17p11.2 duplication: two patients with a variant of Potocki-Lupski syndromeor a new clinical entity?

M. Asunis1, A. Nucaro2, F. Madeddu1, M. C. Serci1, C. Cianchetti1, D. Pruna11 Unità di Epilettologia e Clinica di NPI, AOU di Cagliari; 2 Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia del CNR di Cagliari

161

ENCEFALOPATIA EPILETTICA DA DUPLICAZIONE 17P11.2: DUE PAZIENTI CON VARIANTE DELLA SINDROME DI POTOCKI-LUPSKI O UNA NUOVA ENTITÀ SINDROMICA?

Fig. 2 - EEG del paziente 1

Fig. 1 - Array-CGH dei due pazienti

tardo di accrescimento e note dismorfiche. Negative estese indagini genetiche e metaboliche. All’età di 2 anni e mezzo comparsa di grappoli di spasmiin flessione solo parzialmente controllati dalla terapia far-macologica; persistenza di sporadici spasmi quotidiani ecrisi toniche in sonno (pattern EEG lennox-like). Si evi-denzia successivamente un gravissimo ritardo mentale as-sociato ad un disturbo dello spettro autistico. (Fig. 3)

Risultati e conclusioniI nostri due pazienti condividono lo stesso fenotipo epi-lettico, caratterizzato da una severa encefalopatia epiletticaad esordio infantile con crisi polimorfe. L’esame di array-CGH ha permesso di evidenziare una mi-croduplicazione 17p11.2 (BAC 134 Kb). Per escludere unpolimorfismo sono stati studiati con la stessa tecnica anchei genitori con risultato negativo.

Nella parte duplicata vi sono inclusi 3 geni: ALDH3A1(al-deide dehydrogenase dimeric NADP preferring), implicatonella detossificazione dell’acetaldeide alcol derivata1, dupli-cato al 20%; SLC47A2 (multidrug and toxin extrusion pro-tein 2), scambiatore ionico presente nei tubuli renali cheestrude i farmaci determinandone l'eliminazione2, dupli-cato al 98%; ULK2( serin/threonine-protein kinase), im-plicato nell'allungamento assonale3, è duplicato al 20%. La mutazione nei nostri pazienti è compresa nel sito cro-mosomico di 4 Mb che, se deleto, determina la sindromedi Smith-Magenis e se duplicato determina la sindrome diPotocki Lupski4,5. La sindrome di Potocki-Lupski (PLS) èuna condizione recentemente riconosciuta ed associata aduplicazione 17p11.2 ed ha come caratteristiche clinicheprincipali una ipotonia presente dalla nascita con ritardodi accrescimento, ritardo mentale, autismo ed anomalie car-diovascolari4.

162


Fig. 3 - EEG del paziente 2

163

ENCEFALOPATIA EPILETTICA DA DUPLICAZIONE 17P11.2: DUE PAZIENTI CON VARIANTE DELLA SINDROME DI POTOCKI-LUPSKI O UNA NUOVA ENTITÀ SINDROMICA?

Nella Smith-Magenis l’epilessia, se pure presente in alcunipz, non ne è una caratteristica principale. Nella Potocki-Lupski l’epilessia è un reperto occasionale enon viene menzionata tra i criteri della sindrome 4,6. La presenza nei nostri due pazienti di una severa encefalo-patia epilettica, che ha determinato inoltre un grave peg-

gioramento del quadro neurocomportamentale, supportal’ipotesi che si tratti di una differente entità sindromica; ul-teriori studi sono necessari per chiarire l’eventuale ruolonelle encefalopatie epilettiche dei tre geni coinvolti nelladuplicazione.

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BIBLIOGRAFIA

164


SummaryThe 22q13.3 deletion syndrome is a chromosomal dis-ease characterized by neonatal hypotonia, global devel-opmental delay, absent to seriously delayed speech, andnormal to accelerated growth. Many patients show otherfeatures like specific facial dysmorphism. Behaviour isautistic-like with important impairment of social inter-action and communication and frequent characteristicconduct including mouthing or chewing. We describe a11- years-old girl with clinical features and cytogeneticdiagnosis of chromosome 22q13.3 deletion syndrome.

The patient had a prior history of electrical status epilep-ticus during sleep that may have contributed to cognitiveimpairment. Finally we would like to stress that, contrary to the datain the literature, reporting an incidence of epilepsy inonly 25% of cases, our patient has at present drug-resis-tant epilepsy.

Key words: 22q13 deletion syndrome, autism, speech andlanguage delay, epilepsy.

Razionale e obiettivi La sindrome da delezione 22q13.3 è una cromosomopatiacaratterizzata da ipotonia neonatale, ritardo globale dellosviluppo, linguaggio assente o gravemente ritardato, cre-scita normale o accelerata. Molti pazienti mostrano dismorfismi facciali o altre carat-teristiche cliniche specifiche come mani grandi e unghiedei piedi displasiche. Il comportamento è simil-autisticocon possibile diminuzione della percezione del dolore,frequente masticazione e movimenti della bocca1-3.

L’epilessia è descritta solo nel 25% dei pazienti e, nellamaggior parte dei casi, è di agevole gestione3-4. La diagnosi citogenetica si basa sull’evidenza di una dele-zione terminale o interstiziale del braccio lungo del cro-mosoma 22. Il presente lavoro descrive un caso di sindro-me da delezione 22q13.3 con espressione fenotipica epi-lettica estremamente severa. Verrà discusso un possibileruolo dell’epilessia nel deterioramento comportamentalee del linguaggio della paziente.

Sindrome da delezione del 22q13.3:un caso associato ad epilessia farmacoresistente

22q13.3 deletion syndrome: a case with severe phenotype and drug-resistant epilepsy

S. Cappanera, C. Passamonti, E. Cesaroni, N. ZamponiSOD Neuropsichiatria Infantile, Centro Regionale Contro L’Epilessia Infantile, Azienda OspedalieroUniversitaria Ospedali Riuniti, Ancona

165

SINDROME DA DELEZIONE DEL 22Q13.3: UN CASO ASSOCIATO AD EPILESSIA FARMACORESISTENTE

Materiali e metodi La paziente (età attuale: 11 anni) è nata a termine da gra-vidanza normodecorsa e parto con T.C. (P.N.: 2750 g. AP-GAR: 7-9). Dalle prime ore di vita si evidenziava un qua-dro di importante ipotonia per cui venivano eseguite in-dagini di approfondimento diagnostico (Cariotipo, gene-tica per S. di Angelman/Prader Willi/Williams, malattieneurometaboliche, EMG/ENG, ABR, RMN encefalo emidollo) tutte risultate nella norma. Col tempo si rendevamanifesto un quadro di grave ritardo mentale con trattiautistici. L’esame obiettivo evidenziava la presenza di di-morfismi come orecchie grandi e prominenti, ciglia lun-ghe, un piccolo angioma nelle regioni frontale e lombo-sacrale, piedi cavi. All’età di 4 anni si verifica il primo episodio critico, iniperpiressia, seguito da altre crisi febbrili pluriannuali, finoall'età di 7 anni. L’EEG evidenziava la presenza di anomaliefocali nelle regioni temporali bilaterali, sub continue insonno, per cui veniva posta diagnosi di S. di Landau Kleff-ner e iniziato trattamento con acido valproico, successi-vamente sostituito con topiramato. Dai 4 a 7 anni di etàla paziente presentava un ulteriore deterioramento del lin-guaggio con una evoluzione graduale verso un’afasiacompleta e comparsa di importante ipercinesia, deficit diattenzione e iperattività.

A 8 anni veniva sospesa la terapia antiepilettica. A 11 anni la paziente iniziava nuovamente a presentareepisodi critici plurigiornalieri caratterizzati da: arresto psi-comotorio, deviazione dello sguardo a destra, automatismiorali, polipnea, motivo per cui veniva di nuovo iniziatotrattamento farmacologico (CLB, LEV, VPA) senza alcunmiglioramento clinico. L’EEG al momento attuale è caratterizzato da anomaliebifrontocentrali, nettamente incrementate nella fase disonno. Lo studio array-CGH ha rivelato la presenza diuna delezione terminale nel cromosoma 22q.13.33.

Discussione e conclusioniIn linea con quanto riportato in letteratura, la diagnosi èavvenuta con importante ritardo, alla luce della non-spe-cificità del quadro clinico. Il quadro elettroencefalografico emerso ad un certo puntodella storia clinica della paziente, avente le caratteristichetipiche della sindrome di Landau-Kleffner, può aver con-tribuito al deterioramento del linguaggio della paziente. Infine, contrariamente ai dati presenti in letteratura, cheriportano un’incidenza di epilessia non particolarmentesevera solo nel 25% dei pazienti, la nostra bambina pre-senta al momento attuale un’epilessia farmacoresistente.

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BIBLIOGRAFIA

166


SummarySeveral studies have shown the ketogenic diet to increaseseizure threshold and, more recently, the anticonvulsantrole of leptin has been reported in acute experimentalmodels in rodents. Our study aims to compare leptinserum levels in rats on ketogenic diet versus free diet, andbefore and after PTZ- or kainic acid-induced seizures.Twenty-five, 4-week-old male wistar rats, were dividedinto three groups and fed for 4 weeks. The first group (KDN) was fed the ketogenic diet ad li-bitum, the second group (KDR) was given a calorie-re-stricted ketogenic diet, and the third one (FD) was on a

free diet. All animals were video-recorded to check thelatency and duration of individual seizure types. The ke-togenic diet resulted in a reduced weight gain and a sig-nificant increase in serum leptin. PTZ-induced seizures atdoses of 70 and 80 mg/kg led to a “consumption” ofserum leptin. The significance of this “consumption” inpresently unknown. Nonetheless, a potential anticonvul-sant role of leptin cannot be ruled out.

Key words: epilepsy, ketogenic diet, leptin, seizurethreshold, Wistar rats.

Introduzione Numerosi studi hanno dimostrato che la dieta chetogenaeleva la soglia convulsivante1-5 ed innalza i livelli sierici dileptina6. Più recentemente, altri autori hanno evidenziatol’azione neuro-protettiva7 ed anticonvulsivante di questoormone in modelli sperimentali di crisi in acuto, sia ge-neralizzate che focali, indotte dalla somministrazione diagenti convulsivanti8-10. La leptina è una proteina di 16 Kd, codificata dal gene ob,e sintetizzata primariamente nel tessuto adiposo11 ed inminor misura in altri tessuti come la placenta ed il feto12,il muscolo scheletrico13, il cuore14 e lo stomaco15.

Ci sono, anche, evidenze di una sintesi intracerebrale16.Interviene, principalmente, nella regolazione omeostaticadel peso corporeo attraverso l’inibizione dell’appetito epotrebbe avere un ruolo importante nell’obesità11; 17.Si tratta di un ormone capace di attraversare la barrieraematoencefalica mediante specifici meccanismi di traspor-to18. A livello cerebrale la sua azione si esplica, molto pro-babilmente, a livello ipotalamico attraverso l’inibizione delnucleo arcuato7. In aggiunta al suo ruolo sull’omeostasidel peso corporeo, la leptina ha significativi effetti anchesulla riproduzione, sulla termogenesi, sulla plasticità sinap-tica19 e, più recentemente, si sono scoperti i suoi effetti

Soglia epilettogena e leptina nei ratti Wistarin dieta chetogena

Seizure threshold and leptin in Wistar ratsin the ketogenic diet

A. D’Aniello1, D. Fortunato1, T. Messana1, C.D. Rippa1, A. Pascotto1, G. Coppola21Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli2Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Salerno, Salerno

167

neuro-protettivi in differenti regioni cerebrali colpite daprocessi degenerativi20-21.Il nostro studio si propone di valutare: 1) come variano i livelli sierici di leptina in ratti alimentati

con dieta chetogena (KD) rispetto ai ratti in dieta libera(FD);

2) se vi sono variazioni dei livelli ematici di questo or-mone, prima e dopo le crisi, in modelli sperimentali diepilessia generalizzata indotta dalla somministrazionedi agenti convulsivanti quali il Pentilentetrazolo (PTZ)e l’ Acido Kainico (KA).

Materiali e metodi Venticinque ratti maschi del ceppo Wistar, di 4 settimanedi vita, sono stati posti in gabbie di policarbonato ad unatemperatura di 25°C e con un alternanza del ciclo luce-buio di 12 ore come stabilito dal protocollo di sperimen-tazione, precedentemente approvato dal Comitato Eticolocale. Dopo 72 ore dal loro arrivo, gli animali sono statirandomizzati in tre gruppi e alimentati per altre 4 setti-mane. Il primo gruppo (KDN), costituito da 5 ratti, è statoalimentato con dieta chetogena ad libitum, il secondo(KDR) di altri 5 ratti con dieta chetogena in restrizionecalorica (90% del fabbisogno giornaliero secondo i criteridella dieta classica), ed il terzo gruppo (FD), costituito da15 animali, con una normale dieta per roditori ad libitum.A tutti veniva fornita acqua senza restrizione. Gli animali sono stati sottoposti a prelievi seriati per il do-saggio della leptina sierica: 72 ore dopo il loro arrivo, ossiaprima dell’inizio delle rispettive diete (T0); dopo 4 setti-mane di alimentazione, ossia 24 ore prima della sommi-nistrazione del chemo-convulsivante (T1) ed immediata-mente dopo il sacrificio (T2). La leptina è stata dosata su sangue prelevato dalla vena cau-dale e, contemporaneamente, è stata valutata sia la glicemiache la chetonemia. I campioni sono stati dosati tramite l’uti-lizzo dello statsite meter. Dopo 4 settimane di alimentazio-ne, i ratti sono stati testati mediante inoculazione sottocutedi PTZ, KA o soluzione fisiologica. Il PTZ (Sigma Chemical Co.) è stato sciolto in una solu-zione salina batteriostatica (Abbott) alla concentrazione di10 mg/ml e iniettato sottocute nel collo a differenti dosag-gi: 30 - 50 - 70 e 80 mg/Kg. Identica procedura è stata

adottata per il KA (Sigma Chemical Co.) somministratoalle dosi di 8 - 10 e 12 mg/Kg. Un uguale volume di solu-zione fisiologica è stato somministrato nel gruppo di con-trollo che non riceveva il chemo-convulsivante. Tutti glianimali, dopo la somministrazione degli agenti convulsivantio della soluzione fisiologica, sono stati video-registrati per30 minuti al fine di verificare la latenza e la durata dei sin-goli stadi critici (22-23). Gli esperimenti sono stati condottidalle ore 13.00 alle ore 17.00 al fine di minimizzare i pos-sibili effetti della variazione del ritmo circadiano. I dati sonostati elaborati mediante il Wilcoxon Rank Sum Test e il t-Test. È stata considerata significativa una p=<0.05

Risultati Dopo 4 settimane di alimentazione tutti gli animali hannoavuto incremento ponderale (Fig. 1). Al T0 il peso mediodei ratti era 107gr mentre al T1 era di 116gr per i ratti delgruppo KDR, di 148gr per quelli del gruppo KDN e di248gr per i ratti del gruppo FD. Pertanto, i ratti in KD, siain restrizione calorica che ad libitum, hanno mostrato unincremento ponderale inferiore rispetto a quelli alimentaticon dieta libera. Inoltre, in tutti gli animali, dopo le 4 settimane di dieta siè riscontrato un incremento “relativo” dei livelli ematicidi leptina (Fig. 2). Nello specifico, al T0 la media dei livellisierici di leptina era di 2.3ng/ml mentre al T1 era di 4.4,6.7 e 8.6ng/ml rispettivamente nei ratti del gruppo KRD,KDN e FD. Pertanto, l’incremento maggiore si è avutonei ratti del gruppo FD. In questi animali, però, a diffe-renza dei ratti in KD, il peso corporeo era fortemente au-mentato rispetto al peso iniziale (Fig. 1) ed essendo la lep-tina una proteina sintetizzata primariamente nel tessutoadiposo, ci è sembrato opportuno valutare l’incremento“assoluto” della leptina sierica, espresso come il rapportotra la media dei livelli sierici di leptina e la media dei pesicorporei dei ratti al T0 e T1. I risultati (Fig. 3) evidenzianoche i livelli sierici di leptina significativamente più elevatisono stati riscontrati nei ratti in KD ed in particolare nelgruppo KDN (p<0.01). La seconda parte del nostro espe-rimento si proponeva di valutare come variano i livellisierici di leptina prima e dopo la crisi, in modelli speri-mentali di crisi generalizzate in acuto, indotte dalla som-ministrazione di PTZ e KA, paragonando i dati ottenuti

SOGLIA EPILETTOGENA E LEPTINA NEI RATTI WISTAR IN DIETA CHETOGENA

168


con un gruppo di controllo a cui veniva somministratauna uguale quantità di soluzione fisiologica. Tutti i rattiappartenevano al gruppo FD. In questo modo abbiamopotuto escludere che i risultati ottenuti dipendessero daltipo di dieta, dall’agente convulsivante usato o dal sacrifi-cio. I risultati illustrati nella Figura 4 mostrano che, neiratti testati con PTZ alle dosi di 70 e 80 mg/Kg, dopo 30minuti dalla somministrazione del pro-convulsivante (T2),si ha una significativa riduzione dei livelli sierici della lep-tina passando dagli 11.2 ng/ml (al T1) a 9.2 ng/ml al T2

(p<0.01). Tutti i ratti testati, nei 30 minuti di video-os-servazione, hanno avuto crisi clinicamente evidenti. Alcontrario, nessuna variazione significativa dei livelli siericidella leptina è stata riscontrata sia nei ratti trattati con PTZalle dosi di 30 e 50 mg/Kg, che in quelli testati con AcidoKainico alle dosi di 8-10-12 mg/Kg o soluzione fisiolo-gica ((in questi ultimi il valore medio dei livelli ematicidella leptina si è ridotto da 6.6 a 6.4 ng/ml, dato statisti-camente non significativo). Questi animali, nei 30 minutidi video-osservazione, non hanno mostrato crisi clinica-

Fig. 2 - Media dei livelli sierici di Leptina a T0 e T1 in ratti Wistar di 4 settimane di vita

Med

ia li

velli

sie

rici

di L

epti

na (

ng/

ml)

Leptina T0 KDR

p<0,05

p<0,01

p<0,01

KDNLeptina T1

FD

10

8

6

4

2

0

Fig. 1 - Media dei pesi corporei (g) a T0 e T1 in ratti Wistar di 4 settimane di vita

Peso T0 KDR

p<0,001

p<0,001

p<0,001

KDNPeso T1

FD

300

200

100

0

Med

ia d

ei p

esi c

orpo

rei (

g)

169

SOGLIA EPILETTOGENA E LEPTINA NEI RATTI WISTAR IN DIETA CHETOGENA

mente evidenti. In conclusione, solo nei ratti trattati conPTZ, alle dosi di 70 e 80 mg/Kg, si ha una riduzione deilivelli sierici di leptina tra prima (T1) e dopo (T2) la crisi.

Discussione e conclusioniNel nostro esperimento, i ratti in dieta chetogena hannomostrato un ridotto accrescimento ponderale rispetto airatti a dieta libera (Fig. 1). Inoltre, dopo 4 settimane di ali-mentazione, i livelli sierici di leptina sono risultati mag-giormente elevati nei ratti a dieta libera (Fig. 2).

In questi animali, però, il peso corporeo era fortementeaumentato rispetto al peso iniziale, e ciò non si era veri-ficato nei ratti in KD, ed essendo la leptina una proteinasintetizzata primariamente nel tessuto adiposo, ci è sem-brato opportuno valutare l’incremento “assoluto” dellaleptina sierica, espresso come il rapporto tra la media deilivelli sierici di leptina e la media dei pesi corporei deiratti al T0 e T1. I risultati mostrano che i livelli sierici dileptina significativamente più elevati sono stati riscontratinei ratti in KD ed in particolare nel gruppo KDN (Fig. 3).

Fig. 4 - Media dei livelli sierici di Leptina a T1 e T2 in ratti Wistar di 8 settimane di vita, dopo 30’ dalla somministrazione di PTZ-KA e fisiologica

Med

ia li

velli

sie

rici

di L

epti

na (

ng/

ml)

p<0,01

p<NS

16

12

8

4

030-50 PTZ 70-80 PTZ 8-10-12 KA Fisiologica

T1

T2

Fig. 3 - Media dei livelli sierici di Leptina/Media Peso a T0 e T1 in ratti Wistar di 4 settimane di vita

Leptina/peso T0

KDR

p<0,05

p<0,01

p<NS

KDNLeptina/peso T1

FD

0,06

0,05

0,04

0,03

0,02

0,01

0

Med

ia li

velli

sie

rici

di L

epti

na/

med

ia p

eso

(nm

ol/

g)

170


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18 Kurrimbux D, Gaffen Z, Farrell CL et al. The involvement of the blood-brain and the blood-cerebrospinal fluid barriers in the distribution ofleptin into and out of the rat brain. Neuroscience 123:527–536, 2004.

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BIBLIOGRAFIA

Tale dato, conferma che, nei ratti, la dieta chetogena elevai livelli sierici di leptina6. Infine, nel modello di epilessiageneralizzata in acuto, indotta dalla somministrazione sot-tocutanea di PTZ, alle dosi di 70-80 mg/Kg, tutti gli ani-mali, nei 30 minuti di video-osservazione, hanno avutocrisi clinicamente evidenti con una riduzione significativadei livelli sierici di leptina dopo 30 minuti dalla sommini-strazione dell’agente pro-convulsivante (Fig. 4). Al contrario, nessuna variazione significativa dei livelli sie-rici di leptina è stata riscontrata al T2, sia nei ratti trattaticon PTZ (30 - 50 mg/Kg), che in quelli testati con KA(8-10-12 mg/Kg) o soluzione fisiologica (Fig. 4). Questi animali non hanno mostrato crisi clinicamente evi-denti nei 30 minuti di video-osservazione. Pertanto, ab-biamo ipotizzato che la crisi ha determinato un “consu-

mo” di leptina. Il significato di questo “consumo” ancoranon è noto, ma possiamo escludere che sia legato al sacri-ficio (di fatto tale riduzione non è stata riscontrata in tuttigli animali) o all’uso di un agente convulsivante usato (poi-ché la riduzione dei livelli sierici di leptina non si è avutanel gruppo trattato con KA). Possiamo supporre che, neimodelli di crisi generalizzate in acuto, la leptina potrebbesvolgere un’azione anticonvulsivante “opponendosi” allacrisi e ciò potrebbe provocarne il “consumo” durantel’evento critico. Tenuto conto che la dieta chetogena rap-presenta una possibile opzione terapeutica nella terapia del-le epilessie farmaco-resistenti1-5 e che essa eleva i livelli dileptina sierica6, presumibilmente, la leptina potrebbe rap-presentare un altro possibile meccanismo attraverso cui ladieta chetogena esplica la sua azione anticonvulsivante.

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SummaryWe describe a 26-year-old girl with intractable focalepilepsy, spastic tetraparesis, severe mental retardation, age-nesis of the corpus callosum and two subcortical bands ofheterotopic neurons (triple cortex?). The array-CGH analysis showed a deleted chromosomalsegment on Xq22.3 that contains the PAK3 gene, whichis involved in synapse formation and related to cognitivedeficit,3 and part of DCX gene that causes X-linkedlissencephaly or subcortical band heterotopia1,2.

Our study appears to be the first work in literature thatdescribes this type of brain malformation. The extreme complexity of phenotype (clinical picturesand neuroimaging) in our patient could be explained bythe synergic effect and combined loss of two genes.

Key words: subcortical band heterotopia, PAK3 gene,DCX gene

Introduzione I geni DCX (Cr X q22.3-q23) e LIS1 (Cr 17p13.3) co-dificano due proteine, rispettivamente doublecortin eLIS1, che interagisco con la migrazione neuronale durantelo sviluppo cerebrale1. Quando la quantità di queste pro-teine è deficitaria, i neuroni arrestano prematuramente laloro migrazione in una posizione eterotopica, all’internodi uno spetto di malformazioni corticali che variano dallalissencefalia (LIS) alla eterotopia a bande subcorticali(SBH). Anomalie di DCX sono state segnalate nel 90%delle femmine e nel 30% dei maschi con SBH e appros-simativamente nel 38% dei maschi e molto raramente nel-le femmine con LIS 2. L’epilessia è presente in circa il 90%delle SBH2. L’esordio si colloca nella prima decade di vita,

le crisi possono essere generalizzate o parziali, farmacore-sistenti o ben controllate dalla terapia. La diagnosi di SBHè neuroradiologica: banda di sostanza grigia sottocorticalecon uno di sostanza bianca interposto2.In letteratura sono stati segnalati esclusivamente casi conun unico strato sottocorticale di neuroni eterotopici.

Caso clinico Ragazza di 26 anni con epilessia farmacoresistente, tetra-paresi spastica, ritardo del linguaggio e ritardo mentale. Anamnesi familiare e fisiologica nella norma. A 33 mesicomparsa di crisi parziali (clonie emilato sx, paresi post-critica), pluriquotidiane. Negli anni somministrati nume-rosi farmaci antiepilettici.

“Tripla corteccia” e agenesia del corpo callosoassociate a delezione del cromosoma Xq22.3

“Triple cortex” and corpus callosum agenesisassociated with a deletion on chromosome Xq22.3

J. Galli1, L. Pinelli2, P. Accorsi1, P. Finelli3, A. Tiberti1, L. Tassi4, L. Giordano11UONPIA, Spedali Civili, Brescia; 2Neuroradiologia, Spedali Civili, Brescia; 3IRCCS-Istituto Auxologico Italiano Cusano Milanino (MI);4Centro Chirurgia dell’Epilessia “C. Munari”, Ospedale Niguarda, Milano

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Attualmente presenta crisi in sonno (apertura occhi, mo-vimenti arto inferiore sx e ipomobilità emilato dx, a voltecon componente tonica arti superiori) e in veglia (devia-zione capo e tronco a sx, ipomobilità emilato dx). La fre-quenza critica si è nettamente ridotta dopo l’impianto distimolatore vagale.EEG: assenza di attività fisiologica con punte lente e pun-te-onde asincrone nelle aree fronto-centro-temporali disx e temporali dx in veglia; fusi bilaterali e sincroni conpunte e punte-onda indipendenti in sonno.Esami ematochimici e metabolici: nella norma. Studio genetico molecolare: cariotipo, telomeri e ri-cerca di mutazioni di DCX e LIS1 nella norma. CGH-array: delezione del segmento q22.3 del Cr X conconseguente intera perdita del gene PAK3 e interruzione delgene DCX. Tale delezione è stata esclusa nella madre e nelfratello. Neuroimaging: RMN encefalo con agenesia del corpocalloso e “tripla corteccia”, malformazione corticale mai se-gnalata in letteratura (Fig.1).

Discussione e conclusioniIl gene PAK3 codifica per una proteina coinvolta nellaplasticità sinaptica e sue mutazioni sono associate a ritardomentale x-linked non sindromico3. L’estrema severità delquadro clinico e neuroradiologico della nostra paziente

potrebbe essere giustificato dall’effetto sinergico derivatodalla combinazione di ben due deficit proteici, entrambicoinvolti nello sviluppo cerebrale: PAK3 implicata nellagenesi del network di connessioni cerebrali e DCK nelprocesso di migrazione neuronale.

Fig. 1 - RM encefalo: due strati di eterotopia subcorticale “triplacorteccia”

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BIBLIOGRAFIA

173

SummaryWe describe a 15-year-old female patient with epilepsycharacterized by eyelid myoclonias and frequent my-oclonic status and susceptibility to sinus tachycardia. Her mother also presented two generalized tonic-clonicseizures in adult age. Microarray comparative genomic hybridization (a-CGH)restricted for ion channels showed a 7q31 duplication,

involving KCND2, in both the proband and her mother.KCND2 encodes a voltage-gated potassium channel sub-unit, which is expressed both in myocardiocytes and inneurons.

Key words: epilepsy, ion channels, myoclonic status, sinustachycardia

Introduzione Le più comuni sindromi epilettiche, come le epilessie ge-neralizzate idiopatiche, riconoscono una base geneticacomplessa, nel cui ambito vari loci genetici di suscettibilitàvengono via via identificati. Per alcune sindromi epiletti-che, peraltro con espressione fenotipica estremamente va-riabile, sono stati ad oggi identificati alcuni geni malattia,quasi esclusivamente codificanti per canali ionici1.Ad esempio mutazioni nei geni che codificano alcuni ca-nali del K+ voltaggio-dipendenti (KCNQ2 e KCNQ3)sono responsabili delle crisi neonatali benigne. D’altra par-te mutazioni in canali del K+ (KCNQ1, KCNH2) sononotoriamente associate a sindrome del QT lungo ed arit-mogenesi, in quadri fenotipici in cui frequente è la co-

morbidità con epilessia2. Descriviamo il caso clinico diuna paziente affetta da epilessia generalizzata idiopatica,con frequenti stati di male mioclonico, in cui è stata di-mostrata con metodica array-CGH custom la presenza diuna duplicazione 7q31, coinvolgente il canale ionicoKCND2, espresso a livello cardiaco ed encefalico.

Caso clinico M., 15 anni, è una paziente di sesso femminile, ultima diquattro germani sani, nata prematura, con una storia didistress respiratorio alla nascita. In anamnesi patologica re-mota da segnalare una meningite a liquor limpido a pochimesi, guarita senza reliquati. Lo sviluppo psicomotorio èstato nella norma.

Epilessia generalizzata idiopatica con stati dimale mioclonici palpebrali e duplicazione 7q31coinvolgente KCND2

Idiopathic generalized epilepsy with eyelid myoclonicstatus and 7q31 duplication involving KCND2 gene

L. Santulli1, A. Coppola1, M. Pezzella2, R. Paravidino2,3, L. Del Gaudio1, C. Ciampa1, S. Striano1, F. Zara2, P. Striano21Centro Epilessia, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università Federico II, Napoli; 2Unità di Malattie Muscolari e Neurodegenerative,Università di Genova, Istituto “G. Gaslini”, Genova; 3Laboratorio di Citogenetica, Ospedali Galliera, Genova

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L’anamnesi familiare è muta fatta eccezione per la madre,che proprio durante il parto di M. ha presentato una crisiconvulsiva, consi-derata inizialmente sintomatica. M. hapresentato un esordio della sintomatologia clinica a 5 annicon mioclonie palpebrali. A 10 anni, primo stato di malemioclonico palpebrale. All’epoca la paziente presentava untratto EEG caratterizzato da complessi PPO genera-lizzatia 3-4 c/sec spontanei e raramente in corso di SLI. La pa-ziente era in trattamento con TPM e VPA. Da allora, èstata trattata con vari FAE (TPM, VPA, LEV, LTG), otte-nen-do solo un parziale beneficio associando il VPA e laLTG. Vengono registrati numerosi episodi caratterizzati damioclonie palpebrali o mioclonie ritmiche del capo, conpossibile minima alterazione del contatto associati a POo PPO ritmiche a frequenza appena superiore a 3 c/sec(Fig. 1). Si ripetono inoltre alcuni episodi di stati di malemioclonico, in un’occasione caratterizzato da miocloniepalpebrali e tachicardia. Il quadro clinico si è accompa-gnato anche a peggioramento delle performances scola-stiche. È stato effettuato anche uno studio cardiologicocon un ecocardiogramma risultato nella norma, un Hol-

ter-ECG che ha evidenziato un’instabilità del tratto R-Re una frequenza cardiaca (FC) media 90 bpm ed una provada sforzo che ha evidenziato un rapido incremento cro-notropo a sforzi submassimali, con lento recupero succes-sivo della FC e della pressione arteriosa basali. Nel 2009la madre ha presentato una nuova crisi generalizzata nonprovocata ed episodi di tachicardia sinusale.

GeneticaLo studio genetico, effettuato mediante array-CGH cu-stom per i canali ionici, ha evidenziato sia nella pazienteche nella madre una duplicazione 7q31, coinvolgente ilgene KCND2 (Fig. 2). Quest’ultimo codifica per una su-bunità di una sottofamiglia di canali del potassio vol-taggio dipendenti, K4.2, espressi nei cardiomiociti e a li-vello somadendritico dei neuroni. A livello cardiaco contribuisce alla fase di ripolarizzazioneprecoce miocardica2; a livello neuronale è espressa soprat-tutto a livello del soma e dei dendriti delle cellule pira-midali dell’ippocampo, dove generando correnti di tipoA modula l’eccitabilità3.

Fig. 1 - EEG critico: PO ritmiche generalizzate a frequenza appena superiore a 3 c/sec, concomitanti a ritmiche mioclonie del capo,con possibile minima alterazione del contatto.

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EPILESSIA GENERALIZZATA IDIOPATICA CON STATI DI MALE MIOCLONICI PALPEBRALI E DUPLICAZIONE 7Q31 COINVOLGENTE KCND2

Discussione e conclusioniLa nostra paziente presenta una epilessia generalizzata concaratteristiche cliniche ed elettroencefalografiche peculiaried una spiccata tendenza alla tachicardia sinusale. Pur potendo potenzialmente contribuire a fenomeni diaritmogenesi, non sono ad oggi riportate mutazioni diKCND2 in pazienti con QT lungo o sindrome di Bru-gada; tuttavia in modelli murini alterazioni del canale sem-brano predisporre ad una maggiore suscettibilità alle ta-chiaritmie2,4. La sua espressione è ridotta in alcuni modellimurini di epilessia e il canale risulta down-regolato incorso di stato di male convulsivo indotto sperimental-

mente3. Una mutazione con loss of function di KCND2è riportata in letteratura in una paziente con epilessia dellobo temporale5. Il caso presenta un duplice interesse in quanto da una par-te ha evidenziato una nuova mutazione potenzialmentepatogenetica, che è trasmessa da madre a figlia con espres-sione fenotipica variabile; dall’altra la stessa potrebbe giu-stificare le anomalie evidenziate allo studio cardiologico. L’ipotesi di una canalopatia con coinvolgimento encefali-co e miocardico potrebbe spiegare anche il peculiare fe-notipo epilettico, non completamente ascrivibile a nessunquadro sindromico noto.

Fig. 2 - Array-CGH custom: duplicazione 7q31 (653.7 Mb)

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryWe describe two brothers with ring chromosome 17presenting very different fenotypes. The first one is a 27years-old female affected by refractory epilepsy, psy-chomotor impairment, dysmorphic features, milk andcoffee skin spots; the brain MRI showed focal dysplasiain the right frontal lobe.

Her brother is 11 years old and presented only one focalseizure; neurological and psychic examinations werenormal; brain MRI showed leucomalacia in both oc-cipital lobes

Key words: ring chromosome 17, epilepsy, focal dysplasia

Cromosoma 17 ad anello ed epilessia: report di duefratelli con fenotipo clinico discordante

Ring chromosome 17 and epilepsy: report of twobrothers with different fenotype

C. Serpino, T. Francavilla, A. La Neve, M. Pezzella, N. Pietrafusa, V. Durante, G. Pontrelli, T. Lisi, M. Ladogana, P. Lamberti, G. Boero1, P. Striano2

Centro per l’Epilessie, Clinica Neurologica Amaducci, Università di Bari1S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata, Taranto; 2Dipartimento di neuroscienze, Istituto G. Gaslini, Genova

IntroduzioneIl cromosoma 17 ad anello è una rara anomalia citogene-tica1,2 della quale sono riportati in letteratura 14 casi. Alcuni soggetti presentano un fenotipo relativamente lievecaratterizzato da crisi epilettiche, ritardo mentale, altera-zioni cutanee e bassa statura; altri pazienti sono affetti dallasindrome di Miller-Dieker, che include lissencefalia, di-morfismi multipli, ritardo mentale severo e ridotta aspet-tativa di vita. Riportiamo i casi di due fratelli con cariotipocon rilievo di cromosoma 17 ad anello e quadro fenotipi-co discordante.

Casi cliniciCaso 1: F, 28 anni, destrimane, nata a termine da partoeutocico dopo gravidanza normodecorsa. Affetta da ipoa-cusia trasmissiva bilaterale e quadro clinico di neurofibro-matosi.

Obiettività: altezza 150 cm (<3°centile); facies ‘sui ge-neris’ con rima oculare orientaleggiante, dermatoglifi ano-mali mano sinistra, numerose macchie cutanee color caf-fè-latte di cui più di 6 con diametro superiore a 1,5 cm;particolare distribuzione del pannicolo adiposo localizzatoprevalentemente a livello addominale. Esame neurologico: impaccio motorio globale con tre-more posturale agli arti superiori; ritardo mentale di gradograve. Dall’età di 3 anni affetta da Epilessia con episodicritici a differente semeiologia: a) in veglia riduzione delcontatto associata ad improvviso blocco motorio consguardo fisso nel vuoto, ipertono diffuso e successiva ca-duta al suolo (in retropulsione) cui segue ripresa con im-paccio nell’eloquio, il tutto della durata di 2-3 minuti, afrequenza pluriquotidiana; b) in addormentamento, auto-matismi di tipo masticatorio, respiro stertoroso, clonie ai4 arti ed incontinenza sfinterica, a frequenza plurimensile.

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CROMOSOMA 17 AD ANELLO ED EPILESSIA: REPORT DI DUE FRATELLI CON FENOTIPO CLINICO DISCORDANTE

I suoi EEG intercritici mostrano anomalie lente e puntutesulle regioni fronto-centrali su un quadro di base mal mo-dulato. Sono state inoltre registrate numerose crisi elet-trocliniche della durata di 20-30”, caratterizzate clinica-mente da oculoversione prima a destra, poi a sinistra, irri-gidimento tonico diffuso, perdita di contatto, successivaflessione degli arti di sinistra; l’EEG critico mostrava ondelenta diffusa, maggiormente espressa sulle derivazioni tem-porali di destra, seguita da attività simil-alfa di basso vol-

taggio diffusa a carattere reclutante e da brevi sequenzedi punte e onde puntute sulle regioni temporali di destra(Fig. 1). Una RM encefalo a cui la paziente si è sottoposta,mostra la presenza di una displasia focale in regione fron-tale (Fig. 2). Negli anni la paziente è stata sottoposta a terapia con di-versi antiepilettici alle massime dosi tollerate e nelle pos-sibili associazioni (carbamazepina, valproato, vigabatrin,felbamato, lamotrigina, topiramato, zonisamide, levetira-

Fig. 1 - Crisi parziale complessa Caso 1

Fig. 2 - Lesione displasica frontale Caso 1

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cetam, clobazam) con scarso beneficio. Caso 2: M, 11 anni, destrimane, nato a termine da partoeutocico dopo gravidanza normodecorsa. Esame neurologico e psichico: nella norma. All’età di 3 anni ha presentato episodio caratterizzato dastiramento della rima buccale a sinistra con sguardo fissonel vuoto e staring della durata di pochi secondi e rapidaripresa. Ricoverato in ambiente neurologico pediatricoveniva sottoposto a RM encefalo con esito di “zona bioc-cipitale di leucomalacia”; EEG “isolate anomalie parossi-stiche sotto forma di elementi a tipo Onda Puntuta a ca-rico delle regioni centro-temporali di destra tendenti alladiffusione controlaterale” (Fig. 3). Ad oggi è libero da crisie non assume terapia specifica dal 2007

DiscussioneI nostri pazienti mostrano una patologia cromosomicaestremamente rara1,2. Sono stati segnalati finora 14 pazienticon quadro clinico caratterizzato da macchie cafe au lait,

epilessia farmaco resistente e ritardo mentale, tutte carat-teristiche che sembravano deporre per una diagnosi diNeurofibromatosi, e che invece avevano un cromosoma17 ad anello. Nella sindrome di Miller-Diecker invece, incui è coinvolta una specifica regione del cromosoma 17,il fenotipo è caratterizzato da lissencefalia, gravi malfor-mazioni e ridotta aspettativa di vita. Il quadro fenotipico della nostra paziente presenta, a nostroparere, alcune peculiarità poiché insieme a caratteristichetipiche della neurofibromatosi si riscontra una displasiafocale cerebrale, così da costituire la prima segnalazionein letteratura. Le macchie caffè latte suggeriscono unacondizione di mosaicismo. Il fratello sembrerebbe avereuna forma mild, caratterizzata solo da crisi epilettiche, pe-raltro controllate. Non possiamo escludere che l’area de-scritta alla RM come di leucomalacia non possa inveceessere anch’essa una displasia. La variabilità del fenotiponei casi da noi osservati dipende probabilmente dallaquantità di geni coinvolta nella delezione.

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BIBLIOGRAFIA

Fig. 3 - EEG intercritico Caso 2

179

SummaryAlpha-thalassemia X-linked mental retardation syndromeis also known as ATRX syndrome. This condition ischaracterized by mental retardation, severe developmen-tal delay, unique craniofacial features, skeletal abnormal-ities, characteristic mouth, facial hypotonia and genitalabnormalities; seizures occur in about one third of thecases. These patients often have a form of anemia, calledalpha thalassemia, which results from a defect in the pro-duction of hemoglobin. The syndrome is caused by mu-tations in the ATRX gene that is located on the X chro-mosome. Thus, males who inherit a mutation in theATRX gene are affected with the disorder. Females whoinherit a mutation in the ATRX gene are carriers of thedisorder. ATRX syndrome has been recognized fairly re-cently and, thus, information about it is still evolving.We describe two brothers, the older with profound de-velopmental delay evolving in spasticity, facial dysmor-phism, microcephaly, genital abnormalities and alpha tha-lassaemia.

Mutation in ATRX gene was de novo. He presentedprolonged generalized cluster seizures with drug-resistantand severe neuropsychological deficits. The younger brother had psychomotor retardation andelectroencephalographic anomalies. The severity of the clinical feature of older brother takesa multidisciplinary approach; considering the extremevariability of the phenotypic spectrum is essential tocarefully follow the younger brother that the investiga-tion is still ongoing. There are important implications ofearly diagnosis for genetic counseling. The characterization of an epileptogenic phenotype as-sociated with mutation of ATRX on a larger series ofpatients could provide more support to the indicationfor testing, with a great help for early diagnosis.

Key words: ATRX syndrome, seizures, alpha-tha-lassemia

Mutazione gene ATRX causa di ritardo mentaleed epilessia? Descrizione di due fratelli

Is ATRX gene mutation a cause of mental retardationand epilepsy? Description of two brothers

M.S. Vari1, M.M. Mancardi1, S. Janis1, G. Prato1, M. Di Rocco2, M. Viri3, E. Veneselli1, A. Consales4,F. Zara5, M. Pezzella5, P. Striano5, M.G. Baglietto11U.O. Neuropsichiatria Infantile, Istituto G. Gaslini, Genova - 2U.O. Pediatria II, Malattie Rare, Istituto G. Gaslini, Genova3U.O. Neurologia Pediatrica, Ospedale Fatebenefratelli, Milano - 4U.O. Neurochirurgia, Istituto G.Gaslini, Genova5U.O. Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Istituto G. Gaslini, Genova

MUTAZIONE GENE ATRX CAUSA DI RITARDO MENTALE ED EPILESSIA? DESCRIZIONE DI DUE FRATELLI

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Introduzione La Sindrome ATRX (alfa talassemia con ritardo mentalelegata all’X) è caratterizzata nei maschi da grave ritardodello sviluppo, dismorfismi facciali, anomalie dei genitalie alfa talassemia. Di solito, le femmine eterozigoti sononormali, sia sul piano fisico che su quello intellettivo. Sonostati descritti ad oggi 168 casi1. Di regola, il linguaggio èestremamente limitato. In circa un terzo dei casi, sono pre-senti crisi epilettiche. I pazienti presentano ipotonia fac-ciale e bocca caratteristica “a tendina”. Le anomalie deigenitali, presenti nell'80% dei casi, comprendono il crip-torchidismo e/o i genitali ambigui. L'alfa talassemia nonè sempre presente. La malattia si trasmette con modalitàrecessiva legata all’X, ed è dovuta a mutazioni nel geneATRX, che codifica per una proteina (ATRX), espressaubiquitariamente2. Le mutazioni causano alterazioni nellametilazione del DNA sui loci eterocromatici; non è chiarala correlazione con il fenotipo clinico3. La diagnosi si basasul riscontro di alfa talassemia in quadri clinici caratteri-stici, sull'identificazione delle mutazioni in ATRX. La pre-sa in carico è multidisciplinare: nei bambini è importantemonitorare il reflusso gastro-esofageo, che può essere causadi exitus. Alcuni pazienti possono sopravvivere fino all’etàadulta. Non sono descritti in letteratura specifici fenotipiepilettici associati alla Sindrome ATRX.

Razionale e obiettiviDescriviamo due fratelli: il maggiore di 3 anni e 4 mesiha presentato alla nascita una circonferenza cranica ai li-miti inferiori, ipotonia globale e suzione ipovalida; in se-guito grave ritardo psicomotorio con evoluzione in unquadro di tetraparesi spastica; esordio dell’epilessia all’etàdi 24 mesi con crisi toniche in cluster, associate a desatu-razione ed evoluzione successiva verso la farmaco-resi-stenza. Il fratello minore di 12 mesi presenta ritardo psi-comotorio, circonferenza cranica ai limiti inferiori, segnipiramidali e anomalie EEG.

MetodiSono state effettuate le seguenti valutazioni: esame cliniconeurologico, indagini metaboliche e genetiche, (MECP2,cariotipo, Angelman, CGH-array), elettrofisiologiche, (re-gistrazioni Video-poligrafiche critiche e intercritiche,VCN) e neuroradiologiche.

RisultatiIl fratello maggiore presenta un quadro di encefalopatiaassociata a note dismorfiche, microcefalia, strabismo, age-nesia rene sinistro, grave RPM con tetraparesi spastica,ipomielinizzazione del nervo ottico, epilessia farmaco-re-sistente, alfa-talassemia, interessamento multisitemico connecessità di utilizzo di ventilatore meccanico, presenza didigiunostomia e gastrostomia, frequenti infezioni alte vierespiratorie.Sulla base del quadro clinico è stata avviata ed è risultatapositiva la ricerca della mutazione del gene ATRX: unadelezione in emizigosi di un nucleotide nell’esone 35 chedetermina formazione di un codone di stop.Nel fratello minore affetto da ritardo psicomotorio ed al-terazioni EEG è stata avviata l’indagine genetica per sin-drome ATRX.

ConclusioniL’identificazione di una nuova mutazione troncante emi-zigote conferma la diagnosi di Sindrome ATRX. La gra-vità del quadro clinico del fratello maggiore richiede unapresa in carico multidisciplinare; considerando l’estremavariabilità dello spettro fenotipico è indispensabile un at-tento monitoraggio sul fratello minore in cui l’indaginerisulta ancora in corso. Sono evidenti le implicazioni diuna diagnosi precoce per il counselling genetico. L’even-tuale caratterizzazione di un fenotipo epilettologico asso-ciato a mutazione di ATRX su una più ampia casistica dipazienti potrebbe fornire maggiore supporto all’indica-zione al test, con un valido aiuto per la diagnosi precoce.

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BIBLIOGRAFIA

181

SummaryThe aim of this study was to evaluate the effects of la-cosamide (LCM) on the background activity utilizingcomputer analysis of EEG in patients with brain tumor-related epilepsy (BTRE).We studied six patients suffering from brain tumors withuncontrolled seizures despite therapy with AEDs in ther-apeutic range. Before treatment with LCM and after 2months, the patients underwent 21-channel EEG record-ings, at rest with eyes closed and during attentive tasks.Then we selected 20 epochs after visual elimination ofartefacts. Each epoch was investigated by quantitativeanalysis by the Fast Fourier Transform for each electrode

and for each frequency band. Relative power data ob-tained before LCM were compared with those after 2months of LCM therapy. Descriptive statistic for all variables of interest was per-formed: Wilcoxon test for paired samples to comparemeans at different times was used. Preliminary resultsshow no differences in relative power for all frequencybands before and after 2 months of treatment with LCM,both at rerst and during attentive tesks.

Key words: antiepileptic drugs, brain tumor-relatedepilepsy, lacosamide, QEEG.

Introduzione L’epilessia correlata a neoplasia cerebrale (BTRE) è spessofarmaco-resistente, pertanto i pazienti sono costretti adassumere antiepilettici (AEDs) in politerapia.Lacosamide (LCM) è un farmaco antiepilettico di recenteregistrazione, con una farmacocinetica lineare, che ha di-mostrato di essere ben tollerato ed efficace, con effetti col-laterali sul SNC rari e per lo più dose-dipendent1-2.Mediante l’analisi spettrale del segnale EEG è possibile

valutare e quantificare modifiche nell’attività di fondo deltracciato indotte dei vari AEDs3. L’obiettivo dello studioè di valutare gli effetti di LCM sull'attività di fondo me-diante analisi computerizzata dell’EEG in una popolazio-ne di 6 pazienti con BTRE.

Materiali e metodiSei pazienti adulti (4 m e 2 f, età media 42,3 anni) affettida neoplasia cerebrale (1 astrocitoma basso grado; 2 GBM;

Analisi computerizzata dell’EEG in pazienti affettida epilessia correlata a neoplasia cerebrale in terapiain add-on con lacosamide: valutazione preliminare

Quantitative EEG in patients with brain tumor-related epilepsytreated with lacosamide as add-on: preliminary data

M. Maschio1, M. Mingoia1, L. Dinapoli1, G. Petreri1, F. Sperati2, P. Muti31Centro per la diagnosi e cura dell’epilessia tumorale, UOSD Neurologia-Dipartimento di Neuroscienze e patologia cervico-facciale2SC Epidemiologia, 3Direzione Scientifica, Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma

182


2 oligoastrocitoma basso grado ed 1 oligodendrogliomabasso grado) con crisi epilettiche incontrollate nonostanteuna terapia con AEDs in range terapeutico (Tab. 1). Due pazienti con crisi epilettiche parziali semplici con se-condaria generalizzazione, 4 pazienti crisi parziali com-plesse con secondaria generalizzazione. I pazienti sono stati sottoposti a registrazione EEG a 21canali, prima e a distanza di 2 mesi dall’inizio della terapiacon LCM, condotta posizionando gli elettrodi secondo ilS.I. 10-20, per una durata di 15-20 minuti per sessione, sutracciato di veglia quieta e durante prove di attivazione(iperpnea, calcolo aritmetico e apertura e chiusura occhi).Sono state poi selezionate manualmente 20 epoche (di al-meno 3 secondi di durata, almeno 5 per ogni prova di at-tivazione) di tracciato libero da anomalie ictali ed interic-tali e/o da artefatti da movimento, ammiccamento, attivitàmuscolare e sonnolenza. Le epoche sono state quindi sot-toposte ad analisi quantitativa mediante la Fast FourierTransform (FFT) per singolo elettrodo e per ogni bandadi frequenza: delta [0,5-3,5 Hz], theta [4-7,5 Hz], alfa [8-12,5 Hz] e beta [13-30 Hz], calcolando il valore di po-

tenza relativa media. È stata effettuata una statistica de-scrittiva per tutte le variabili di interesse; le variabili con-tinue sono espresse come media e deviazione standard. È stato utilizzato il “Wilcoxon test for paired sample” perconfrontare le medie nei differenti tempi. Tutte le analisistatistiche sono state condotte mediante SPSS.

RisultatiI risultati preliminari non evidenziano differenze nella po-tenza relativa media nelle differenti bande di frequenza pri-ma e dopo 2 mesi di terapia con LCM in add-on, sia inEEG basale che in EEG in corso delle varie prove di atti-vazione, per singolo paziente, nei vari gruppi di elettrodi.

Discussione e conclusioniIn letteratura non vi sono studi che abbiano valutato l’ef-fetto di LCM come terapia in add-on in pazienti affettida epilessia secondaria a neoplasia cerebrale mediante ana-lisi spettrale dell’attività di fondo EEG. I nostri dati preli-minari sembrano indicare che LCM non induce modifi-che nelle frequenze dell’attività di fondo EEG.

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BIBLIOGRAFIA

Paziente AE (mg/die) Dose Tipo Istologia Sede CTLCM di crisi tumore

47 aa LEV 3000 LTG 400 400 CP + SGTC Astrocitoma Temporale TemodalTPM 400 (II WHO) sn (TMZ)

40 aa LEV 3000 ZNS 400 CP + SGTC Oligodendroglioma Frontale No200 TPM 100 (II WHO) sn

41 aa LEV 3000 400 CP + SGTC Glioblastoma Parieto TMZ(IV WHO) -Occipitale dx

35 aa LEV 3000 PGB 300 400 SP + SGTC Oligoastrocitoma Parietale dx TMZAnaplastico (III WHO)

42 aa VPA 1000 LTG 400 SP + SGTC Oligoastrocitoma Fronto-parietale Lomustine300 LEV 3000 CNZ 1.5 anaplastico (III WHO) sn (CCNU)

49 aa LEV 3000 400 CP + SGTC Glioblastoma Frontale TMZ(IV WHO) sn

Tab. 1 - Caratteristiche dei pazienti

183

SummaryThe relationship between sleep and epilepsy is wellknown and their mutual effects are widely documented.The SBD (Sleep-related Breathing Disorders) representa group of pathologies in which modifications of qualityand duration of sleep may exacerbate an epileptic disor-der. The aim of this study is to evaluate the prevalenceof SBD in a pediatric population with catastrophicepileptic encephalopathy. To diagnose SBD a polysom -nographic study was performed in 10 patients (2 females,8 males), aged from 5 to 11 years, with epileptic en-cephalopathy characterized by drug-resistant seizures, oc-curring both in sleeping and waking, mental retardation

and cerebral palsy. All the patients were positive for SBD:2 patients for UARS (Upper Airways Resistance Syn-drome) and 8 for OSAS (Obstructive Sleep Apnea Syn-drome) whose 4 with a severe form of OSAS (AHI>10),3 with a moderate form (AHI = 5-10), 1 with a mildform (AHI = 1-4). In conclusion, SBD appeared to beoften in comorbidity with catastrophic epileptic en-cephalopathy. Their treatment might also have a positiveimpact in seizures control.

Key words: sleep-related breathing disorders, epilepsy,polisomnography, OSAS, children

Disturbi respiratori nel sonno in pazienti pediatricicon encefalopatie epilettiche catastrofiche

Sleep-related breathing disorders in children withcatastrophic epileptic encephalopathy

T. Messana1, A.M. Gaeta2, G. Fiorentino2, A. D’Aniello1, R.Santalucia1, A. Torino1, A. Montesanto1, A. Verrotti3, G. Coppola41Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Seconda Università di Napoli; 2Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e respiratorie, SecondaUniversità di Napoli; 3Dipartimento di Pediatria, Università di Chieti; 4Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Salerno

Introduzione La rilevante interazione bidirezionale tra meccanismi ip-nogenici e fenomeni epilettici rende ragione della comor-bilità tra epilessia e patologia del sonno1. Il ciclo sonno-veglia ed il sonno modulano le manifestazioni epilettichecritiche ed intercritiche secondo diversi meccanismi e nesono a loro volta influenzati. I disturbi respiratori del son-no (DRS) rappresentano un gruppo di patologie, distintesul piano clinico e strumentale, che ben rappresentanoquesta stretta relazione tra epilessia ed alterazione del son-no e la loro reciproca influenza2.

In esse, si assiste ad una condizione di ipossiemia fasicaintermittente continua, che può costituire di per sé unfattore eziologico per lo scatenamento di una crisi, a causadella sofferenza neuronale ipossica. A questo va a sommarsi la frammentazione cronica delsonno con conseguente eccessiva sonnolenza diurna, a suavolta ulteriore fattore per il determinarsi di uno scarsocontrollo delle crisi3,4. Nonostante il gran numero di dati sperimentali che con-fermano tale relazione patogenetica, la prevalenza di co-morbilità tra epilessia e DRS nella popolazione pediatrica

184


rimane sottostimata sul piano operativo clinico5.Lo studio seguente si propone di valutare la prevalenzadei disturbi respiratori nel sonno e delle relative alterazionipolisonnografiche in una coorte di pazienti pediatrici af-fetti da encefalopatia epilettica catastrofica farmacoresi-stente.

Casistica e metodiI pazienti sono stati reclutati nel rispetto dei seguenti cri-teri di inclusione:1) età < 13 anni; 2) encefalopatia epilettica farmaco-resistente (utilizzo di

almeno 3 AEDs differenti, da soli o in combinazione,senza ottenere il controllo completo delle crisi);

3) dato anamnestico di disturbi del sonno; 4) consenso informato dei genitori o dei care-givers.

I criteri di esclusione sono stati:1) diagnosi di epilessia secondaria a patologie sistemiche

(infezioni,neoplasie, deficit metabolici, malattie de/di-smielinizzanti);

2) scarsa compliance.

Lo studio del sonno notturno è stato effettuato mediantedispositivo video-polisonnografico. La diagnosi polison-nografica dei DRS e della loro gravità è definita attraversola determinazione dei seguenti indici: AHI (Indice Ap-nea-Ipopnea), inteso come il numero di apnee e/o ipop-nee per ora di sonno; ODI (Indice di Desaturazione Os-

siemoglobinica), il quale esprime il numero di desatura-zioni 4% per ora di sonno. Si identificano in questo modo: la sindrome d’apneeostruttive notturne o OSAS (Obstructive Sleep ApneaSyndrome) per AHI> 1/h ed ODI> 1/h e la sindromeda resistenza delle alte vie respiratorie o UARS (UpperAirway Resistance Syndrome), che viene definita da unaciclica desaturazione di ossigeno 4%, dal russamento eda ciclici arousals, in assenza di episodi di apnee o ipopneesignificative (AHI < 1/h ed ODI> 1/h).

RisultatiSono stati arruolati 10 pazienti (8 maschi, 2 femmine), dietà compresa tra 5 e 11 anni. Tutti i pazienti presentanoun quadro sindromico caratterizzato da paralisi cerebraliinfantili, ritardo mentale (di grado dal moderato al pro-fondo) ed encefalopatia epilettica con episodi critici far-maco-resistenti sia diurni che notturni. Nel 100% dei casi è stata riscontrata positività per DRSall’esame polisonnografico. In particolare, in 2 dei nostripazienti è stata diagnosticata l’UARS, mentre negli altri 8sono stati raggiunti i criteri per la diagnosi di OSAS. Gli 8 casi con OSAS possono essere ulteriormente strati-ficati in base al grado di severità della sindrome: grado lie-ve, AHI=1-4; grado moderato, AHI=5-10; grado severo,AHI >10. Nel nostro studio un paziente è risultato posi-tivo per OSAS di grado lieve, 3 pazienti per OSAS di gra-do moderato e 4 per OSAS di grado severo. I risultati sono sintetizzati nella Tab. 1.

Paziente Dose Tipo Istologia Sede CT

1 M 11 0,7 12,4 UARS

2 M 7 0,3 7,2 UARS

3 M 6 2,8 6,5 OSAS (lieve)

4 F 9 9,8 29,7 OSAS (moderato)

5 M 7 5,2 17,4 OSAS (moderato)

6 M 8 7,7 28,6 OSAS (moderato)

7 F 8 17,6 31,2 OSAS (severo)

8 M 7 16 18,3 OSAS (severo)

9 M 5 29,6 40,5 OSAS (severo)

10 M 10 37,9 32,4 OSAS (severo)

Tab. 1 - Risultati

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DISTURBI RESPIRATORI NEL SONNO IN PAZIENTI PEDIATRICI CON ENCEFALOPATIE EPILETTICHE CATASTROFICHE

La totalità dei nostri pazienti ha inoltre presentato un au-mento del tempo totale di sonno ed una riduzione delsuo tempo di latenza. Alterazioni sono state riscontrate anche a carico della ma-cro e micro-architettura del sonno con riduzione delladurata del sonno REM e modificazioni della durata dellediverse fasi del sonno NREM.

ConclusioniI dati dello studio indicano che pazienti pediatrici con

dato anamnestico di alterazione del sonno ed epilessia far-macoresistente catastrofica, in comorbidità con paralisi ce-rebrali infantili e ritardo mentale, possono facilmente ri-sultare positivi per diagnosi polisonnografica di DRS. Dal momento che questi ultimi possono giocare un ruolorilevante nell’incremento dell’attività epilettogena e nelloscatenamento delle crisi, il loro adeguato trattamento puòmigliorare la qualità del sonno con una riduzione con-sensuale della frequenza degli episodi critici e migliora-mento della qualità della vita.

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BIBLIOGRAFIA

186


SummaryWe report the case of a 19 year old male patient pre-senting several episodes of involuntary movements of thelegs in the last 3 years. These episodes were more fre-quent while he was working and during fatigue.In the reported circumstances he felt psychic torpor andwasn’t able to answer to questions. Moreover he had tosit down in order to avoid falling down. These episodeswere always associated with a fasting state. In his familyhistory similar episodes were reported in his father.Clinical showed only mild hyperexcitability of osteo-tendinea reflexes on both sides. WAIS-R testing showeda mild mental impairment and the EMG revealed ab-normal amplitudes of CMAPs at the long exercise test. Preprandial EEG recording showed a slow backgroundactivity and the presence of sharp waves with a high am-

plitude diffuse on all regions, especially on fronto-tem-poral ones. Such abnormalities were clinically silent sincethe patient showed only a light slowness in answeringquestions. The postprandial EEG recording revealed adramatic reduction of the epileptiform discharges report-ed as they were present only during hyperventilation.Although the CSF values were close to the normality(glycorrachia=44 mg/dl, glycorrachia/glycemia=0.59),the peculiar EEG improvement after food intake seenon the patient led us to continue our diagnostic strategywith genetic testing for Glut 1-Deficiency Syndrome,that confirmed our clinical suspect.

Key words: epilepsy, EEG, Glut 1-DS, Glut 1 DeficiencySyndrome.

Ruolo dell’EEG pre- e postprandialenella diagnosi di Glut 1-DS

The role of pre and post prandial EEG recordingsin diagnosing Glut 1-DS

C. Sueri, V. Sofia, I. Pappalardo, P. Magnano San Lio, S. Lo Fermo, C. Giliberto, R. Barone, M. ZappiaDipartimento “G.F. Ingrassia”, Università degli studi di Catania

Introduzione La Sindrome da deficit di Glut 1 (Glut 1- DS) è dovutaalla riduzione dell’attività del trasportatore cerebrale delglucosio Glut 1, espresso selettivamente sulle cellule en-doteliali della BEE. È una malattia rara, con una prevalenzadi circa 1:90.000, che si trasmette con modalità AD e pre-senta un ampio spettro fenotipico, in relazione alla fun-zionalità residua della proteina Glut 1.

Il fenotipo classico si manifesta in bambini nati da gravi-danze regolari e senza storia di sofferenza perinatale. Il primo segno di disfunzione cerebrale è rappresentatoda crisi epilettiche che compaiono in genere tra i 4 mesie l’anno di età e possono manifestarsi con severità e fre-quenza variabile da crisi giornaliere a mensili. Possono es-sere di tipo mioclonico, atonico, tonico-clonico, assenzeatipiche o crisi inclassificabili.

187

Le crisi possono essere precedute, anche diversi mesi pri-ma della loro insorgenza, da episodi apnoici o da movi-menti oculari simili all’opsoclono. Sono tipicamente far-maco resistenti e mostrano una stretta correlazione conl’affaticamento fisico e il digiuno. Oltre alle manifestazionicomiziali, il fenotipo classico del Glut 1-DS comprendeeventi neurologici parossistici (quali spasticità, discinesie,cefalea ricorrente, distonia, disartria, disturbi del sonno ri-correnti), la cui natura non epilettica è tuttora in discus-sione. Tali fenomeni compaiono sin dai primi anni di vitae sono indotti anch’essi dalla fatica fisica e dal digiuno.Quasi tutti gli individui affetti, inoltre, presentano un ri-tardo nello sviluppo psicomotorio, variabile da una sem-plice compromissione dell’apprendimento ad un ritardomentale di grado severo. Accanto ai suddetti segni clinicisi ritrova, nel fenotipo classico, un ritardato accrescimentocranico, che esita in microcefalia acquisita. La diagnosi strumentale del deficit di Glut 1 si basa sul ri-scontro di ipoglicorrachia (in genere <40 mg/dl, v.n. 45-80 mg/dl) e di un basso valore del rapporto glicorrachia/glicemia (di solito pari a circa 0.33, v.n. 0.64-0.66), a frontedi normali valori glicemici. Escluse altre cause di ipogli-corrachia (come meningiti batteriche, emorragie subarac-noidee o ipoglicemia), il reperto di bassi valori di glucosionel LCR è fortemente indicativo di Glut 1-DS. Altri esami di supporto alla diagnosi consistono nel re-perto di una ridotta captazione di 3-O-metil-D-glucosionegli eritrociti (il Glut 1 è infatti espresso anche a livelloeritrocitario), il riscontro di una bassa concentrazione dilattato nel LCR (che in fenotipi miti può però anche es-sere nella norma) e, alla PET, un alterato metabolismo delfluorodeossiglucosio al livello della neocorteccia, dei lobitemporali mesiali, del cervelletto e del talamo, con relativorisparmio dei gangli della base. La RM encefalica di solitoè normale, ma in alcuni casi può mostrare un’iperintensitàin T2 delle fibre U sottocorticali, quadro che migliora neltempo1. L’iter diagnostico deve comprendere anche la va-lutazione EEG del paziente. Il riscontro più frequente èquello di un tracciato nella norma. Nei bambini al di sotto dei 2 anni di età queste alterazionisono più spesso focali, mentre nei pazienti più grandi essetendono ad essere delle punte o polipunte-onda genera-lizzate a frequenza variabile da 2.5 a 4 Hz, associate ad un

rallentamento dell’attività di fondo. Tale pattern in genereè silente da un punto di vista clinico e, come già detto,migliora tipicamente già a distanza di un’ora dal pasto2. In tutti i casi la diagnosi deve essere confermata attraversoil test genetico per mutazioni del gene SLC2A1 (sul cro-mosoma 1p34.2), unico gene identificato in associazioneal deficit di Glut 1.

Caso clinicoPresentiamo il caso di un giovane di 19 anni con storiaclinica di ripetuti episodi di movimenti involontari agliarti inferiori, verificatisi negli ultimi 3 anni in genere du-rante il lavoro e nei momenti di maggiore affaticamentofisico. Durante tali eventi egli avverte un transitorio tor-pore psichico e non riesce a rispondere ad eventuali ri-chiami. In alcuni casi tali episodi si sono verificati mentresi trovava in piedi e hanno determinato caduta; altre volteil paziente ha avvertito un vago malessere ed è stato ingrado di sedersi. Questi episodi si sono sempre verificati in associazione acrampi allo stomaco e sono sempre seguiti da senso di fa-me. In anamnesi familiare, eventi analoghi sembrano pre-senti nel padre; all’anamnesi fisiologica e patologica re-mota nulla di rilievo. L’EON ha evidenziato solo una mo-dica vivacità dei riflessi osteotendinei bilateralmente; gliesami di laboratorio di routine, quelli specifici per autoim-munità e altre cause di neuropatia sono risultati tutti nellanorma. È stata somministrata la WAIS-R, con la quale èstato riscontrato un lieve ritardo mentale; un esame EMGha rivelato una riduzione patologica del 58% dell’ampiez-za dei CMAPs dopo esercizio fisico di 5 minuti, se para-gonata all’ampiezza dei CMAPs pre- sforzo (Fig. 1). L’EEG registrato a digiuno ha messo in evidenza dei ral-lentamenti dell’attività di fondo associati ad onde puntutediffuse (Fig. 2). Durante tale registrazione il paziente simostrava asintomatico, se non per un modico rallenta-mento nel calcolo e nell’eloquio. Data la correlazione tra il pattern EEG e la sintomatologiacon il digiuno, l’esame è stato ripetuto dopo l’assunzionedi un pasto. Questa seconda registrazione ha messo in luce una nor-malizzazione del pattern EEG e la presenza delle suddetteanomalie solo durante attivazione con iperpnea (Fig. 3).

RUOLO DELL’EEG PRE- E POSTPRANDIALE NELLA DIAGNOSI DI GLUT 1-DS

188


Anche da un punto di vista clinico il paziente mostravaun miglioramento rispetto alle sue performances prepran-diali. Successive registrazioni, comprendenti anche il mo-mento stesso del pranzo, hanno confermato ulteriormentela correlazione esistente tra l’assunzione del pasto e il pro-gressivo miglioramento del quadro clinico e del patternEEG del paziente. Questi dati ci hanno indotto a proseguire l’iter diagnosticocon l’esame del LCR, che ha mostrato valori di glicorra-chia=44 mg/dl e di glicorrachia/glicemia=0.59, e conl’analisi genetica per mutazione del gene SLC2A1.Quest’ultima indagine ha confermato il sospetto diagno-stico di Glut 1-DS dimostrando la presenza di una sosti-tuzione nucleotidica in eterozigosi c823G>A, causa dellasostituzione aminoacidica p.Ala275Thr.

ConclusioniIl Glut 1-DS si può presentare con fenotipi più moderatirispetto a quello presente nella variante classica: ne sonoesempio le forme responsive all’introito di carboidrati equelle, come nel caso del paziente osservato, caratterizzateda discinesie parossistiche indotte dall’esercizio fisico pro-lungato. In queste varianti la microcefalia acquisita e il ri-

tardo psicomotorio sono assenti o lievi e i sintomi neuro-logici possono insorgere più tardivamente in maniera piùsfumata, essendo strettamente correlati all’assunzione delpasto o all’affaticamento3. Pur in presenza di segni clinicimodesti e di reperti, all’analisi del LCR, solo lievementeal di sotto della norma, è utile sottoporre il paziente aduna registrazione EEG nelle 24 ore o ad un confronto trai tracciati ottenuti prima e dopo l’assunzione del pasto. Il caso riportato mostra infatti come la variabilità EEGpre- e postprandiale rappresenti un test valido e di sem-plice esecuzione nell’individuazione dei casi atipici di Glut1-DS, soprattutto se si considera che il riconoscimento ditale patologia, sensibile alla terapia con dieta ketogenica,consente di evitare gli errori diagnostici e quelli terapeu-tici derivanti dall’utilizzo di farmaci antiepilettici4.Questi infatti non solo risultano inefficaci nella gestionedelle crisi comiziali di questa sindrome, ma possono per-sino risultare dannosi. Ciò vale in particolar modo per ilfenobarbital, che spesso viene utilizzato nelle epilessiedell’infanzia, ma che determina la riduzione del trasportodi glucosio attraverso la barriera ematoencefalica, peggio-rando pertanto il quadro clinico in casi di sindrome dadeficit di Glut 1.

Fig. 1 - In ascissa il tempo, in minuti, dopo l’esercizio fisico; in ordinata l’ampiezza dei CMAPs espressa come percentuale del valorepre-esercizio.

189

RUOLO DELL’EEG PRE- E POSTPRANDIALE NELLA DIAGNOSI DI GLUT 1-DS

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BIBLIOGRAFIA

Fig. 2 - Pattern EEG preprandiale

Fig. 3 - Pattern EEG postprandiale

190


SummarySexual dysfunctions (SD) are a relatively common prob-lem in men with epilepsy; the prevalence ranges from38-71%. Etiology may be multifactorial and may involveboth the epilepsy and the use of antiepileptic drugs. The purpose of this study was to evaluate the incidence

of SD in epileptic men, assessing the type of epilepsy,seizures frequency, antiepileptic drugs used, the serum hor-monal profile and the presence of psychiatric disorders.

Key words: Sexual dysfunctions; sex hormones; epilepsy.

Disfunzioni sessuali, farmaci antiepilettici e profiloormonale sierico negli uomini affetti da epilessia

Sexual disfunctions, antiepileptic drugs, bloodhormonal profile in epileptic men

L. Urso, L. Zummo, D. Urso, C. Pavone1, O. Daniele Dipartimento di Biomedicina sperimentale e Neuroscienze cliniche;1Dipartimento di Medicina Interna, Malattie cardiovascolari e renali, Università di Palermo.

Introduzione Le disfunzioni sessuali (DS) e riproduttive sono frequentinegli uomini affetti da epilessia. La loro prevalenza variadal 38-71% nei vari studi presenti in letteratura1-7.L’incidenza reale delle DS negli uomini affetti da epilessiadipende anche da una precisa definizione di “disfunzio-ne”. Precedenti studi hanno usato un termine genericocome “iposessualità”, comprendendovi tutti i tipi di di-sfunzione, dal calo del desiderio sessuale, alla disfunzioneorgasmica e alla mancanza di soddisfazione nella vita ses-suale; altri hanno solamente ristretto il campo ad un solotipo di disfunzione, come la disfunzione erettile o la ri-duzione della libido8-10.Molti vecchi studi, che si sono occupati di tale argomento,non hanno utilizzato questionari specifici o comunquevalidati per le DS.La loro eziologia non è conosciuta e potrebbe essere mul-tifattoriale; possono essere implicati nella loro genesi sia

l’epilessia che l’utilizzo di farmaci antiepilettici (FAE). L’assunzione di farmaci per la terapia dell’epilessia può es-sere all’origine della presenza di DS e di alterazioni or-monali e riproduttive in questa popolazione di pazienti.La maggior parte degli studi presenti in letteratura sulleDS e sulle alterazioni ormonali in uomini affetti da epi-lessia ha valutato il ruolo dei più vecchi e tradizionali FAE,mentre solo pochi studi più recenti4, 11, 12 hanno segnalatola presenza di DS anche con l’utilizzo dei nuovi FAE, chesembrano possedere dei vantaggi in termini di farmaco-cinetica, tollerabilità e possibili interazioni farmacologiche.Quindi i dati concernenti l’associazione tra le DS e i piùnuovi FAE e il paragone con i più vecchi e tradizionalisono attualmente limitati e non è possibile valutare il realeimpatto sulla vita sessuale dei pz epilettici della terapiafarmacologica.

191

Materiali e metodiLo scopo dello studio è stato valutare l’incidenza delle DSnegli uomini con epilessia, valutando il tipo di epilessia, lafrequenza delle crisi, il tipo di FAE utilizzato, il profiloormonale sierico e la presenza di disturbi del tono del-l’umore. Sono state analizzate prospetticamente le funzionisessuali e i livelli ematici degli ormoni sessuali in tutti i pzdi sesso maschile afferenti al nostro ambulatorio per la“Diagnosi e la Cura dell’Epilessia”, presso l’Istituto diNeurologia del Policlinico di Palermo. Sono stati esclusitutti i soggetti che presentano gravi danni neurologici e/opsichiatrici, che non erano in grado di rispondere in ma-niera attendibile ai questionari proposti. Le crisi epilettiche e l’epilessia sono state classificate inbase all’International Classification of Epileptic Seizuresdel 200113. Per la valutazione delle funzioni sessuali è statoutilizzato il questionario strutturato “International Inven-tory of Erectile Function” (IIEF)14, 15. Questo questionariovaluta la funzione erettile, la soddisfazione nel rapportosessuale, il desiderio sessuale, la soddisfazione nel rapportosessuale e la soddisfazione della vita sessuale complessivadel paziente. Inoltre è stata somministrata a tutti i pazienti la l’HamiltonDepression Rating Scale (HRSD) (Hamilton, 1960) pervalutare la presenza di depressione e ansia. I pazienti hannoeseguito degli esami di sangue per la misurazione dei li-velli di testosterone totale, del testosterone libero, del dei-droepiandrosterone solfato (DHEAS), del Delta 4 Andro-steneidone.Per l’analisi statistica è stato utilizzato il test 2 per esami-nare variabili categoriali e il test-t di Student per analizzarele variabili continue. Per ciascuna prova il livello di signi-ficatività è stato fissato a p <0,05.

RisultatiSono stati arruolati consecutivamente 61 pz epilettici dalnovembre 2008 al novembre 2010.L’età media è di 33,14 anni, con un intervallo compresotra 18 e 67 anni; 31 pz soffrono di epilessia generalizzataidiopatica (50,8%) e 30 pz di epilessia focale (49,2%), dicui 12 (60%) sono affetti da una forma probabilmente sin-tomatica e 18 (40%) da una forma sintomatica. Tra i pz affetti da epilessia focale, 6 (20%) sono affetti da

epilessia del lobo frontale, 16 (53.3%) da epilessia del lobotemporale, 3 (10%) da epilessia del lobo occipitale e 5(16.7%) da epilessia multifocale. 29 pz (47,5%) hanno crisiepilettiche frequenti (da mensili a pluriquotidiane).Il 78,7% dei pz (48) sono sottoposti a monoterapia e il ri-manente 21,3% (13) a politerapia. Il VPA è stato il farmacoantiepilettico maggiormente utilizzato, 41% ( 25 pazientisu 61), da solo o in combinazione con altri farmaci (Tab. 1).DS sono state riscontrate in 22 pz (36,7%): le disfunzionierettili sono state riscontrate in 14 pazienti (23%), le di-sfunzioni orgasmiche in 7 (11,5%) e i disturbi del deside-rio sessuale in 12 pazienti (19,7%).Tra i pz che presentano DS 14 sono sottoposti a monote-rapia e 8 a politerapia di cui 8 assumono VPA, 3 assumonoLEV, 5 assumono TPM, 3 assumono LTG, 2 CBZ, 3OXC, 6 PB. Su 61 pz 36 hanno eseguito il dosaggio degli ormoni ses-suali, di cui 21 (58,3%) hanno presentato alterazioni or-monali. Sei (16,7%) pazienti hanno livelli di testosteronetotale aumentati, 12 (33,3%) hanno livelli di testosteronelibero ridotti e 6 (16,7%) hanno livelli di testosterone li-bero aumentati. Nove (25,0%) pz hanno livelli di DHEASridotti e 1 (2,8%) solo pz ha livelli di DHEAS aumentato.Un solo pz su 33 ha livelli di Androstenedione Delta ri-dotti. Dai dati di questo studio, come in letteratura16,emerge una maggiore prevalenza dei disturbi sessuali inrelazione all’età; infatti l’età media dei pz epilettici conDS (39,36) è significativamente maggiore rispetto all’etàmedia dei pz epilettici non affetti da tali disfunzioni(29,64) (t=4,544, p<0,0001).

Casi n= 61 (%)

Monoterapia FAE 48/61 (78.7)

Politerapia FAE 13/61 (21.3)

VPA 25/61 (41,0)

LEV 9/61 (14,8)

TPM 7/61 (11,5)

LTG 9/61 (14,8)

CBZ 14/61 (23,0)

OXC 6/61 (9,8)

PB 8/61 (13,1)

Tab. 1 - La terapia farmacologica

DISFUNZIONI SESSUALI, FARMACI ANTIEPILETTICI E PROFILO ORMONALE SIERICO NEGLI UOMINI AFFETTI DA EPILESSIA

192


Dall’analisi dei dati non risultano associazioni tra le diverseforme di epilessie (focali o generalizzate) e le DS ( 2=0,132, p=0,7167). Non sembrano emergere associazionisignificative tra le DS e le diverse forme di epilessia focale:epilessia del lobo frontale ( 2= 0,091, p=0,7635), epilessiadel lobo temporale ( 2= 0,196, p=0,6583), epilessia dellobo occipitale ( 2= 0,515, p=0,4730) e forme multifocali( 2= 1,297, p=0,2547). Inoltre le DS non sembrano asso-ciate ad una maggiore frequenza di crisi epilettiche ( 2=0,309, p=0,5783).Dall’analisi della relazione tra l’assunzione di FAE e DSnon risulta significativa l’associazioni con la mono o lapoliterapia ( 2= 3,351, p= 0,0672); una certa significativitàemerge solo tra l’assunzione di PB ( 2= 4,266, p= 0,0389)(Tab. 2).Dall’analisi dei nostri dati non risultano associazioni tra lediverse forme di epilessie (focali o generalizzate) e le alte-razioni ormonali ( 2= 0,214, p= 0,6439).Non sembrano emergere associazioni significative tra lealterazioni ormonali e le diverse forme di epilessia focale:epilessia del lobo frontale ( 2= 0,842, p= 0,3590), epilessia

del lobo temporale ( 2= 0,127, p= 0,7219), epilessia dellobo occipitale ( 2= 0,968, p= 0,3252) e forme multifo-cali ( 2= 0,029, p= 0,8639).Esaminando la relazione tra l’assunzione di FAE e la pre-senza di alterazioni ormonali nei pazienti epilettici emergeuna associazione solo con CBZ ( 2= 5,581, p= 0,0182)(Tab. 3). I nostri risultati indicano una associazione tra la presenzadi alterazioni ormonali e le DS in pz epilettici assumentiterapia con FAE ( 2=10,414, p=0,0013), in particolare le DS ( 2=7,659, p=0,0056) e i disturbi del desiderio sessuale ( 2=4,261, p=0,0390), ma non sembrano associatecon le disfunzioni orgasmiche ( 2=0,242, p=0,6228).Dei 61 pz, 11 (18%) hanno manifestato disturbi di naturadepressiva; emerge così una significativa associazione tradepressione e DS ( 2=9,883, p=0,0017): ancora più si-gnificativa l’associazione con i disturbi del desiderio ( 2=37,773, p<0,0001), con la disfunzione erettile ( 2=5,553,p=0,0185), ma non con la disfunzione orgasmica( 2=0,062, p=0,8038).

2 p

Disfunzioni sessuali e mono/politerapia 3,351 0,0672

Disfunzioni sessuali ed assunzione di VPA 0,078 0,7795

Disfunzioni sessuali ed assunzione di LEV 0,036 0,8485

Disfunzioni sessuali ed assunzione di TPM 2,731 0,0984

Disfunzioni sessuali ed assunzione di LTG 0,036 0,8485

Disfunzioni sessuali ed assunzione di CBZ 2,613 0,1060

Disfunzioni sessuali ed assunzione di OXCZ 0,091 0,7635

Disfunzioni sessuali ed assunzione di PB 4,266 0,0389

Tab. 2 - Disfunzioni sessuali e FAE

2 p

Alterazioni ormonali ed assunzione di VPA 1,150 0,2836

Alterazioni ormonali ed assunzione di LEV 0,166 0,6838

Alterazioni ormonali ed assunzione di TPM 0,242 0,6228

Alterazioni ormonali ed assunzione di LTG 0,823 0,3643

Alterazioni ormonali ed assunzione di CBZ 5,581 0,0182

Alterazioni ormonali ed assunzione di OXCZ 0,094 0,7598

Alterazioni ormonali ed assunzione di PB 2,222 0,1360

Tab. 3 - Alterazioni ormonali e FAE

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DISFUNZIONI SESSUALI, FARMACI ANTIEPILETTICI E PROFILO ORMONALE SIERICO NEGLI UOMINI AFFETTI DA EPILESSIA

DiscussioneLe DS sono state descritte in letteratura nel 38-71% degliuomini affetti da epilessia1-7. Nel nostro studio, con l’uti-lizzo dell’IIEF, questionario standardizzato, è stato possibilevalutare separatamente le diverse funzioni sessuali. È emersa una prevalenza di DS nel 36,7% dei casi e unnotevole incremento di frequenza di tali disfunzioni, edin particolare delle disfunzioni erettili, già nella fascia dietà compresa tra i 30 e i 40 anni, con un anticipo signifi-cativo nella nostra popolazione di pazienti maschi affettida epilessia rispetto alla comparsa di tali disturbi nella po-polazione generale16, 17. Nondimeno questo studio dimostra la correlazione tra etàe DS; infatti l’età media dei pz epilettici con disturbi ses-suali (39,36) è significativamente maggiore rispetto all’etàmedia dei pz epilettici non affetti da tali disfunzioni(29,64). In letteratura diversi studi hanno cercato di analizzare larelazione tra le DS e l’epilessia. È stato ipotizzato che lescariche epilettiformi, coinvolgenti regioni corticali chemediano il comportamento sessuale, possano giocare unruolo nella genesi delle diverse disfunzioni sessuali ed inparticolare è stato ipotizzato un ruolo patogenetico dellestrutture limbiche18, 19. Il nostro studio non evidenzia una significativa associa-zione tra le disfunzioni sessuali e le diverse forme di epi-lessia (generalizzata o focale); non emergono associazionisignificative neppure nell’ambito delle varie epilessie focali(epilessia del lobo frontale, del lobo temporale, del lobooccipitale e forme multifocali). Inoltre le DS non sembrano associate ad una maggiorefrequenza di crisi epilettiche. In precedenza è stato anche ipotizzato che le scariche epi-lettiche possano determinare un’anormale biodisponibilitàdelle concentrazioni sieriche ormonali, ed in particolaredel testosterone, attraverso un’influenza sull’asse ipotalamoipofisario e in ultimo sulle gonadi.Tale dato sembra essere stato confermato nello studio diBauer et al20 dall’aumento nel siero dei livelli di testoste-rone totale e libero osservato dopo chirurgia dell’epilessia. Dall’analisi dei nostri dati non risultano associazioni tra lealterazioni ormonali e le diverse forme di epilessia focale(epilessia del lobo temporale, frontale, occipitale e forme

multifocali), confermando così i risultati dello studio diKuba et al.21. Inoltre non è emersa alcuna associazione significativa conle altre forme di epilessia generalizzata idiopatica. La presenza di alterazioni ormonali in questi pz non sem-bra così riconducibile al tipo di sindrome epilettica, mapotrebbe essere riconducibile all’assunzione dei vari FAE. In questo studio è stata esaminata la relazione tra l’assun-zione di FAE e la presenza di alterazioni ormonali; è statatrovata una associazione solo con CBZ ( 2= 5,581,p=0,0182), come già rilevato da Connell et al.22 e Rättyäet al.23 e non con gli altri FAE (VPA, PB), compresi quellidi nuova generazione (LEV, TPM, LTG, OXC). Gli ormoni sessuali sono essenziali nel supportare il desi-derio sessuale e le funzioni sessuali negli uomini cosi comenelle donne. In questo studio è emersa una associazione tra la presenzadi alterazioni ormonali e le DS ( 2=10,414, p=0,0013),in particolare le disfunzioni erettili ( 2=7,659, p=0,0056)e i disturbi del desiderio sessuale ( 2=4,261, p=0,0390),ma non con le disfunzioni orgasmiche ( 2=0,242, p=0,6228).Probabilmente le disfunzioni orgasmiche possono essereimputate a meccanismi eziopatogenetici diversi.Dall’analisi della relazione tra l’assunzione di FAE e DSnon risulta significativa l’associazioni con la mono o lapoliterapia; una certa significatività emerge solo con l’as-sunzione di PB ( 2= 4,266, p=0,0389), dato già presentein letteratura24. Non è chiaro comunque il significato ditale associazione, non essendo apparentemente associatoad alcuna alterazione ormonale.La disfunzione sessuale nelle persone con epilessia apparecomunque di probabilmente eziologia multifattoriale. Fat-tori psicosociali influenzano lo sviluppo sociale, l’autosti-ma e l’eccitazione sessuale di questi pazienti. La comorbità psichiatrica, potrebbe giocare un ruolo im-portante nella vita sessuale dei pazienti con epilessia. In questo studio, attraverso la somministrazione HRSDè stata evidenziata un’associazione statisticamente signi-ficativa tra depressione e DS e ancora più significativacon i disturbi del desiderio; non appare tuttavia chiaroquanto la depressione possa influire sulle DS o esserne laconseguenza.

194


ConclusioniL’eziologia delle DS e riproduttive negli uomini affetti daepilessia non è ben conosciuta poiché l’origine è probabil-mente multifattoriale (organica, iatrogena, psicologica) e sonoimplicati sia l’epilessia che l’utilizzo dei FAE. Inoltre le ri-percussioni psicosociali e i disturbi dell’umore nei pazientiepilettici possono influire sulle funzioni sessuali e riproduttive.I risultati di questo studio dimostrano che non vi è un’asso-ciazione tra il tipo di epilessia e le DS, ma evidenziano l’as-sociazione tra alterazioni ormonali, DS e FAE; in particolarel’assunzione della CBZ e del PB dovrebbero essere evitatenei pazienti che manifestano già qualche compromissionedelle funzioni sessuali e nei pazienti più anziani. È necessarioprestare più attenzione nella scelta dell’FAE per il trattamentodell’epilessia negli uomini, tenendo conto dell’età, delle co-

morbidità, del benessere psicosociale e della buona qualità divita di questi pazienti. L’utilizzo dei nuovi FAE, non induttoriné inibitori degli enzimi epatici, potrebbe essere raccoman-dato in pz che già manifestano DS. Al persistere dei disturbipotrebbe essere utile l’invio del paziente presso uno specialistaurologo che potrà approfondire il problema e proporre delleterapie farmacologiche di supporto alla disfunzione sessualee in particolare alla disfunzione erettile. In ogni caso un sup-porto e una valutazione psicologica e psicoterapica devonoessere prese in considerazione e nei casi più gravi anche unaterapia farmacologica antidepressiva e ansiolitica. Comunqueper mostrare le vere dimensioni del problema e approfondirela relazione tra alterazioni ormonali e FAE sono necessaristudi più grandi, basati su una popolazione sia di uomini chedi donne affette da epilessia.

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BIBLIOGRAFIA

195

SummaryAim of the study was to evaluate efficacy and tolerabilityof lacosamide (LCM) as add-on in brain tumor-relatedepilepsy (BTRE). We followed 14 patients suffering fromBTRE who had already been treated with other AEDsand who had had not experienced adequate seizure con-trol. Eleven patients underwent chemotherapy while be-ing treated with LCM. Mean duration of follow up was5.4 months (min <1 max 10 months). Mean seizure number in the last month prior to the in-

troduction of LCM had been 15.4. At last follow-up, themean seizure number was reduced to 1.9/month. Lacosamide mean dosage was of 332.1 mg/day (min 100max 400 mg/day). Responder rate was 78.6%. One patient discontinued LCM because of side effects. There were no other reported side effects.

Key words: antiepileptic drugs, brain tumor-relatedepilepsy, lacosamide

Lacosamide come antiepilettico in add-on in pazientiaffetti da epilessia secondaria a tumore cerebrale

Add-on lacosamide in brain tumor-related epilepsy.Preliminary report: efficacy and tolerability

L. Dinapoli1,2, M. Maschio1,2, M. Mingoia1,2, F. Sperati3, A. Fabi4, A. Pace2, Petreri G1,2, P. Muti51Centro per la Cura dell’Epilessia Tumorale ad indirizzo medico; 2UOSD Neurologia, Dipartimento di Neuroscienze ePatologia cervico-facciale; 3SC Epidemiologia; 4SC Oncologia; 5Direzione Scientifca Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma

Introduzione La lacosamide (LCM) è un nuovo farmaco antiepiletticousato come terapia aggiuntiva nei pazienti con epilessiaparziale con o senza secondaria generalizzazione. È rapi-damente e completamente assorbita dall'intestino con unaeliminazione renale al 95%, ha una biodisponibilità oraledi circa il 100% e non influenza le concentrazioni plasma-tiche di CBZ, PHT, LEV, LTG, TPM o VPA1-3. Pertantopotrebbe rappresentare un’alternativa terapeutica possibileper i pazienti con epilessia secondaria a tumore cerebrale.

Materiali e metodiVerificare l’efficacia e la tollerabilità di LCM in add-onin pazienti affetti da epilessia secondaria a tumore cere-

brale. LCM è stata titolata come da scheda tecnica conuna titolazione massima in 4 settimane, a partire da unadose iniziale di 100 mg/die fino al raggiungimento di unadose variabile da 200 a 400 mg/die in base alla rispostaclinica (dose media 250 mg/die).

RisultatiDa febbraio 2010 abbiamo reclutato 14 pazienti afferential Centro per la Cura dell’Epilessia Tumorale affetti daepilessia secondaria a tumore cerebrale con le seguenti ca-ratteristiche: 1 paziente con crisi parziali semplici, 6 concrisi parziali semplici con secondaria generalizzazione, 1con crisi parziali complesse, 1 con crisi secondariamentegeneralizzate e 5 con crisi parziali complesse con secon-

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daria generalizzazione. I pazienti erano in politerapia coni seguenti farmaci antiepilettici: VPA, CLB, CZP, LEV,LTG, OXC, PRG, TPM.Undici pazienti erano affetti da glioma di alto grado edtre da glioma di basso grado. Undici pazienti erano in che-mioterapia. Al controllo in basale tutti i pazienti avevanocrisi incontrollate e 5 di questi presentavano anche effetticollaterali dovuti alla terapia antiepilettica in atto (Tab. 1).La frequenza media crisi era di: 15.4 crisi/mese. Il follow-up medio è stato di 5.4 mesi (range <1 – 10

mesi). La dose media di LCM era 332.1 mg/die. Abbiamoavuto un drop out per effetti collaterali gravi (vertigini ediplopia); non sono stati osservati altri effetti collaterali. All’ultimo follow-up disponibile 6 pazienti erano liberida crisi, 5 avevano una riduzione di crisi 50%, 2 avevanouna riduzione delle crisi <50% e 1 era stazionario. Il responder rate era del 78.6%. Il confronto tra frequenza media mensile pre-LCM e du-rante il follow-up è risultato statisticamente significativo(Tab. 2).

Paziente Tipo di crisi AE LCM dose Numero Numero medio DP(mg/die) di crisi crisi/mese

pre LCM durante LCM

M, 38 aa, AA SP LEV 3000 VPA 1000 400 45 0 SI †

M, 42 aa, AO SP+SGTC CNZ 1,5 LEV 3000 400 1 1.8 NOLTG 300 VPA 1000

Tossicità ematologica

M, 35 aa, AOA CP+SGTC LEV 3000 LTG 400 100 30 0 NOOXC 1200

M, 49 aa, GBM CP+SGTC LEV 3000 400 30 4.6 SI †

F, 35 aa, AOA SP+SGTC LEV 3000 PGB 300 400 1 0.8 NOSonnolenza

M, 41 aa, GBM CP+SGTC LEV 3000 400 1 5.8 SI †

M, 40 aa, LGO SP+SGTC LEV 3000 ZNS 200 400 30 9 NOTPM 100

F, 47 aa, LGA CP+SGTC LEV 3000 LTG 400 400 11 0 SI †TPM 400

M, 61 aa, GBM CP LEV 3000 300 1 0.25 SI †

F, 52 aa, AA SP+SGTC CNZ 3 PHT 300 400 30 0 SI †

F, 35 aa, LGA SP+SGTC LEV 3000 200 30 0 SI

M, 63 aa, GBM CP+SGTC OXC 1800 300 1 0 SI †sonnolenza

F, 48 aa, GC SGTC LEV 1000 150 1 3 SI †prurito

F, 22 aa, GBM SP+SGTC LEV 3000 400 3 3 SI †parestesie

Tab. 1 - AA = astrocitoma anaplastico; AO = oligodendroglioma anaplastico; AOA = oligoastrocitoma anaplastico;LGA = astrocitoma low grade; LGO = oligodendroglioma low grade; GBM = glioblastoma multiforme; GC = gliomatosis cerebri

Frequenza media mensile Frequenza media mensile Wilcoxon Test p-valuePRE LCM durante follow-up con LCM

15.36±SD 16.07 1.90±SD 2.75 0.022

Tab. 2

197

LACOSAMIDE COME ANTIEPILETTICO IN ADD-ON IN PAZIENTI AFFETTI DA EPILESSIA SECONDARIA A TUMORE CEREBRALE

DiscussioneInsieme ad un breve report di Newton et al4 che mostravail 46% di pazienti liberi da crisi e il 77% con una riduzionedelle crisi, la nostra è la prima descrizione di pazienti af-fetti da epilessia tumorale in terapia con LCM in add-on. I nostri risultati sono assimilabili alla suddetta casistica conil 42.9% di pazienti liberi da crisi e un responder rate di78.6%.

ConclusioniI nostri dati, seppur su un piccolo campione e con unbreve follow-up, dovuto al decorso della malattia oncolo-gica di base, sembrano indicare che LCM possa rappre-sentare una alternativa terapeutica con una possibile buonaefficacia e tollerabilità in questa popolazione di pazienti.

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BIBLIOGRAFIA

198


SummaryEfficacy and tolerability of LCM as add-on treatment in17 outpatients (8 M, mean age 40.1) with drug-resistantepilepsy in antiepileptic polytherapy (6 patients with va-gal stimulation) have been evaluated. Four patients discontinued LCM because of adverseevents, such as diplopia, ataxia, vomiting, drowsiness,dizziness. Two of them who were receiving concomitanttherapy with CBZ and OXC presented adverse eventsafter increasing LCM from 200 mg/day to 400 mg/day,and the other 2 patients had been rapidly titrated(100 mg/week).

The remaining patients with a slower titration showed agood safety profile. Despite limited observational periodand small sample considered, it is possible to hypothesizethat a rapid titration (100 mg /day) and/or an increasein dosage from 200 to 400 mg/day in patients alreadytaking AEDs acting on sodium channels (particularlyCBZ and OXC), may affect LCM tolerability with neu-rological adverse events such as ataxia and vertigo.

Key words: lacosamide (LCM), tolerability, efficacy, drug-resistant epilepsy

Lacosamide: tollerabilità ed efficacia nelle primeesperienze di utilizzo nella pratica clinica

Lacosamide: tolerability and efficacy in earlyexperiences of use in clinical practice

M.S. Ferrara, G. d’Orsi, M. Trivisano, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, L. M. SpecchioCentro Epilessia Universitario, Clinica delle Malattie del Sistema Nervoso, Università degli Studi, Foggia

Introduzione La Lacosamide (LCM), farmaco antiepilettico di terzagenerazione, è indicato come terapia aggiuntiva nel trat-tamento delle crisi parziali con o senza generalizzazionesecondaria in pazienti con epilessia a partire dai 16 annidi età. Il meccanismo d’azione prevede un potenziamento selet-tivo dell'inattivazione lenta dei canali sodio voltaggio-di-pendenti e la modulazione dell'attività della proteina-2mediatrice della risposta alla collapsina1-3. Analisi pooled di 3 studi clinici hanno dimostrato una ri-duzione >50% della frequenza delle crisi in circa il 40%

dei pazienti con epilessia focale farmacoresistente trattaticon LCM in add-on4-6.Scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’efficaciae la tollerabilità della LCM nelle prime esperienze di uti-lizzo nella pratica clinica in pazienti ambulatoriali con epi-lessia farmacoresistente.

Materiali e metodiL’osservazione clinica è stata condotta su 17 pazienti am-bulatoriali (9 F, 8 M, età media 40,1) affetti da epilessiafarmacoresistente. Il follow-up medio è di 6 mesi (1-9mesi) (Tab. 1).

199

Il range di frequenza media annuale degli episodi criticipre-introduzione della LCM, estremamente eterogeneoper tipologia di epilessia e semeiologia delle crisi, è dapluri-quotidiano a mensile. Il farmaco è stato introdotto prima della sua commercia-lizzazione come “farmaco compassionevole” in cinque ca-si, e in epoca successiva alla sua introduzione sul mercatonei restanti casi. Abbiamo utilizzato la LCM in biterapiain 1 paziente, in triterapia nei restanti 16. La LCM è stata somministrata a dosi di 100-400 mg/die(in particolare alla dose di 100 mg/die in 4 pazienti, 150mg/die in 1 paziente, 200 mg/die in 9 pazienti e 400mg/die in 3 pazienti), e con titolazione molto lenta (50mg/settimana).

RisultatiQuattro pazienti hanno interrotto il farmaco per comparsadi eventi avversi, quali diplopia, atassia con vomito, son-nolenza, vertigini; in particolare, a) 2 pazienti, in concomitante terapia con CBZ e OXC,hanno presentato eventi avversi dopo incremento po-sologico della LCM da 200 mg/die a 400 mg/die;

b) 2 pazienti dopo incremento posologico da titolazionerapida (100 mg/settimana) (Tab. 2).

Nei restanti casi con titolazione lenta, è emerso un buonprofilo di tollerabilità del farmaco dalla sua introduzione(50 mg/die) sino al raggiungimento del range terapeuticodi 200-400 mg/die. Tuttavia, è emerso in 2 pazienti, inconcomitante trattamento con antiepilettici attivi sui ca-

Paziente Sesso Età Tipo di Tipo di Terapia Frequenza Posologia Periodo diattuale epilessia crisi basale basale massima trattamento(anni) mensile LCS (mesi)

(mg/die) delle crisi (mg/die)

1 F 34 EFS TCG+PC LTG 200, VPA 1250, 45 200 4,5 (sosp.)SNV

2 F 31 EFS TCG+PC LTG 600, PB 150, SNV 52 100 0,7 (sosp.)

3 M 30 EFC PC+PSG LTG 200, VPA 2000 10.6 400 2,5

4 F 34 EFC PC+PSG CBZ 1000, LEV 3000 12 100 2.7

5 F 28 EGI PC+PSG VPA 2000,LTG 50 60 200 5,6

6 M 24 EFS PC+PSG CBZ 800, CLB 20, SNV 65 100 2,6 (sosp.)

7 F 59 EFC PC+PSG CBZ 800 2 400 6

8 F 45 EFC PC+PSG PGB 450, LEV 2000, 2.6 200 5.8CBZ1200

9 M 48 EFS PC+PSG+A ZNS 400, PB 100, 95 400 4,7 (sosp.)OXC 1800, SNV

10 F 55 EFS PC OXC 1500, 1,3 200 5,7LTG 100

11 M 41 EFS PC+PSG LEV 3000, PB 200 4,3 200 4

12 M 19 EFS A+M+PSG VPA 1200, CLB 20 130 200 2,6 (sosp.)

13 M 54 EFC PS+PSG LEV 1500, OXC 1800 400 200 2,7

14 M 56 EFC PSG VPA 1500, ZNS 200 3,3 200 3,7

15 F 24 EFS M+PC+PSG CBZ 1200, SNV 4 200 4

16 F 65 EFC PC+PSG CBZ 200, TPM 300 4,3 100 4

17 F 37 EFC PC+PSG CBZ 1400, PB 50, SNV 48 200 5,3

Tab. 1 - Popolazione in studio

LACOSAMIDE: TOLLERABILITÀ ED EFFICACIA NELLE PRIME ESPERIENZE DI UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA

200


nali del Na+ (OXC e CBZ), la comparsa di effetti inde-siderati in corso di titolazione (Tab. 3).

ConclusioniNei 17 pazienti della nostra casistica con epilessia farma-coresistente ad eziologia varia, la LCM si è dimostrata suf-ficientemente ben tollerata (76% continuano l’assunzione)(Fig. 1) ed efficace, con una riduzione della frequenza cri-tica in 8 pazienti, >50% in 2 di questi (Fig. 2). In 3 casi (associazione rispettivamente VPA+LTG,VPA+CLB e OXC+LTG+BDZ) la percentuale di ridu-zione della frequenza critica è stata <50%. Pur nella limitatezza del periodo di osservazione e dellaesiguità del campione considerato, è possibile ipotizzareche una rapida titolazione (100 mg/settimana) e/o l’in-cremento posologico da 200 a 400 mg/die in pazienti chegià assumono farmaci antiepilettici con meccanismod’azione sui canali del sodio (in particolare, CBZ e OXC),possano incidere sulla tollerabilità della LCM con com-parsa di eventi avversi quali atassia e vertigini di intensitàtale da determinare la sospensione del farmaco.

Paziente FAE concomitanti Posologia Titolazione Eventi avversi(mg/die) massima (mg/settimana)

LCM (mg/die)

1 LTG 200, VPA 1250, SNV 200 100 diplopia, tremori aa.ss.,atassia con cadute

2 LTG 600, PB 150,SNV 100 50 atassia+vomito, sonnolenza,rallentamento psicomotorio

6 CBZ 800, CLB 20,SNV 100 50 atassia+vomito,sonnolenza

9 ZNS 400, PB 100, 400 50 atassia, diplopia, OXC 1800, SNV vertigini, cefalea

Tab. 2 - Casi di sospensione per eventi avversi dopo LCM

Paziente FAE concomitanti Posologia Titolazione Eventi avversi(mg/die) massima (mg/settimana)

LCM (mg/die)

9 CBZ 800 400 50 calo di peso corporeo

15 LEV 1500, OXC 1800 200 50 vertigini soggettive

Tab. 3 - Casi di effetti indesiderati durante titolazione di LCM che continuano il trattamento

Fig. 1 - Tollerabilità di LCM

76%

24%

201

LACOSAMIDE: TOLLERABILITÀ ED EFFICACIA NELLE PRIME ESPERIENZE DI UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA

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BIBLIOGRAFIA

Fig. 2 - Efficacia LCM

202


SummarySafety and efficacy of Rufinamide (RFN) in add-on in15 patients with drug-resistant epileptic encephalopathywas analysed. RFN was well tolerated and 47% of ptshad a >50% decrease of seizures, in particular patients

affected by malformation of cortical development.

Key words: rufinamide, epileptic encephalopathy, len -nox-gastaut syndrome, lissencephaly, long-term follow-up

Efficacia e tollerabilità a lungo termine dellaRufinamide nelle encefalopatie epilettiche

Safety and efficacy of Rufinamide in patients withepileptic encephalopathy and long-term follow-up

F. Madeddu, M. Asunis, M. Celeste Serci, S. Cossu, D. Pruna Unità di Epilettologia; Clinica di NPI, AOU Cagliari

Introduzione La Rufinamide (RFN) è un farmaco antiepilettico incommercio in Italia dal 2009 con indicazione nella terapiaaggiuntiva della sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) dal-l’età di 4 anni. È un farmaco ad ampio spettro d’efficacia il cui meccani-smo d’azione ha come sito principale i canali del sodioma non è ancora completamente noto. Scopo del nostrolavoro è valutare sia l’efficacia sulle crisi e sulla qualità dellavita che la tollerabilità di RFN in una serie di pz afferential nostro centro ed affetti da encefalopatia epilettica far-macoresistente.1,2,3

Materiali e metodiSono stati arruolati 15 pz (11 maschi 4 femmine) dai 6 ai27 anni d’età, (età media: 14,6 aa) affetti da encefalopatieepilettiche farmacoresistenti in cui è stata introdotta laRFN in add-on. (vedi Tab. 1). Per quanto riguarda l’eziologia4,5, 5 pz sono affetti da unalissencefalia (LIS) con pattern clinico-EEG lennox-like; 4

da un’encefalopatia epilettica (EE) ad eziologia ignota conpattern clinico-EEG lennox-like; 3 da LGS criptogenica;3 da epilessia focale sintomatica (EFS). In 12/15 l’esordiodell’epilessia è avvenuto nel primo anno di vita, e in 8/15si è manifestata sotto forma di spasmi infantili. 11/15 han-no un ritardo mentale gravissimo, 3/15 grave, 1/15 lieve. La RFN è stata utilizzata alla dose di 10-40 mg/kg/die(media 20 mg/kg/ die), con dose max giornaliera di 2000mg. Non è stata effettuata alcuna modifica dei concomi-tanti AED nei primi 2 mesi dall’introduzione del RFN.

RisultatiHanno mostrato una risposta positiva alla RFN con unariduzione globale di almeno il 50% delle crisi (toniche,atoniche,tonico-cloniche, assenze) 7/15 pz (47%) con unfollow-up di 6-24 mesi (medio 12 mesi). Sono ancora in terapia con RFN 3/5 LIS, 2/3 LGS , 2/4EE, 0/3 EFS. In particolare in 3 pz (2 EE, 1LGS) la ridu-zione della frequenza delle crisi è stata tra il 50 e il 75%,in 4 è stata superiore al 75% (3 LIS, 1 LGS), mentre in

203

EFFICACIA E TOLLERABILITÀ A LUNGO TERMINE DELLA RUFINAMIDE NELLE ENCEFALOPATIE EPILETTICHE

N° Età Tipo Età Eziologia RFN dose Risposta Durata Effettipz E esordio E (mg/kg) follow- up collaterali

1 22 LGS 3aa 6m criptogenica 18 >50% 12m –

2 11 EE 2m criptogenica 17 >50% 8m Maggiore

irrequietezza

3 21 LGS 13m criptogenica 23 >75% 6m –

4 11 EE 10m LIS (S. walker 40 >75% primi 3 mesi 16m (sospeso Maggiorewarburg) poi inefficace per inefficacia) irrequietezza

5 16 EE 9aa 6m criptogenica 17 Solo iniziale 12m (sospeso –poi inefficace per inefficacia)

6 14 EF 3aa meningo- 20 no 8m (sospeso –encefalite per inefficacia)

7 20 EE 8m LIS 17 >75% 21m –

8 15 EF 9m criptogenica 13 no 3m (sospeso –per inefficacia)

9 11 EE 12m LIS 15 >75% 24m irrequietezza

10 11 EE 6m LIS 10 Solo iniziale 5m (sospeso inappetenzaper inefficacia)

11 9 EE 1aa 1m LIS 31 >75% 6m –

12 27 LGS 6m criptogenica 14 Solo iniziale 10m (sospeso –per inefficacia)

13 10 EE 4m criptogenica 18 >50% 24m (sospeso Incrementoper normalizzazione distonie,

forzata) agitazione

14 6 EE 2m criptogenica 10 >50% 7m –

15 17 EF 7aa Rasmussen 20 inefficace 12m (sospeso –per inefficacia)

Tab. 1 - Prinicipali dati clinici dei 15 pazienti

nessun paziente vi è stata una scomparsa delle crisi. In tuttiquesti 7 pz si è associato un significativo miglioramentoglobale della qualità della vita: maggior partecipazione al-l’ambiente esterno, miglioramento dell’attenzione e delleperformance. Degli 8/15 pz che hanno sospeso la RFN,4 pz (2 LIS) hanno mostrato una riduzione delle crisi ini-ziale con successiva ripresa ed in 6/8 l’introduzione dellaRFN si è associata ad un significativo iniziale migliora-mento delle performances attentive. Effetti collaterali: In 3 pz è stata riportata irrequietezza, in1 inappetenza. In un paziente con EE la RFN ha portatoa una scomparsa delle crisi con agitazione e stato distonicoe conseguente sospensione del farmaco.

ConclusioniNella nostra serie di pz con EE e follow up medio-lungo(fino a 24 mesi), la RFN è stata ben tollerata ed ha mo-strato una buona efficacia in quasi la metà dei pz nei con-fronti di crisi di diverso tipo (toniche, atoniche, GTC, as-senze). È da sottolineare che i migliori risultati sono statiosservati, come atteso, nei pz con LGS classica (67%)1,5. È da segnalare che nel piccolo gruppo di pazienti con LIS,i 3/5 (60%) che hanno risposto alla RFN, hanno avutouna riduzione delle crisi superiore al 75%. L’efficacia dellaRFN, anche nei pz in cui è stata sospesa, si è associata adun miglioramento globale della qualità della vita e dellecapacità attentive. In un solo paziente la RFN ha portatoa una scomparsa delle crisi con agitazione e stato distonico(fenomeno di “normalizzazione forzata”) con conseguen-te sospensione del farmaco.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryThis is the report on the first Italian experience with thelow glycemic index diet (LGIT) in a group of children,adolescents and young adults with refractory epilepticencephalopathies. A retrospective chart review was per-formed on patients initiating the LGIT in an outpatientsetting from 2005 to 2010. Demographic and clinical in-formation including seizure type, baseline seizure fre-quency, medications, blood chemistry, side effects, andanthropometrics were collected. Patients were educatedand followed by a dietician to restrict foods with highglycemic index and to limit total daily carbohydrates to40-60 g. Change in seizure frequency was assessed ateach 3 month follow-up intervals in the first year andthen at each 6 month intervals. Fifteen consecutive pa-

tients (13 males and 2 females, aged between 11.3 yearsand 22 years), almost all affected by generalized crypto-genic or symptomatic refractory epilepsy, were enrolledin the study. After a mean follow-up period of 14.5 ±6.5 months (median 12.0; range 1-60 months), 6 patients(40%) had a 75-90% seizure reduction, while seizuresdecreased by 50% in other 2 (13.3%) and were un-changed in 7 (46.7%). The diet was discontinued in 4patients within the first 5 months. No adverse events oc-curred during the diet. In conclusion, this initial experi-ence confirms that some refractory patients may improveon the LGIT, even as first dietary option.

Key words: low glycemic index diet, epilepsy, children,refractory encephalopathy, ketogenic diet.

Introduzione La dieta chetogena non rappresenta più l’unica opzionedietetica per il trattamento dell’epilessia farmacoresistente. Attualmente, regimi dietetici meno restrittivi e più gra-devoli al palato, come la dieta a basso indice glicemico(LGIT) e la dieta Atkins modificata (MAD), sono stati te-

stati con l’obiettivo di evitare le regole imposte dalla dietachetogena, in cui i pasti e l’importo totale delle caloriegiornaliere sono rigidamente definiti. Di conseguenza, ladieta chetogena è spesso mal accettata dai bambini piùgrandi, adolescenti e adulti. Entrambe queste diete sononote per essere impiegate per il trattamento dell’obesità e

La dieta a basso indice glicemico (LGIT) in bambinie adolescenti con epilessia farmaco-resistente:prima esperienza italiana

Low glycemic index diet (LGIT) in children and youngadults with refractory epilepsy: first Italian experience

C.D. Rippa1, A. D’Aniello1, F. Di Pasquale1, D. Fortunato1, F. Operto1, A. Pascotto1, G. Coppola21Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli2Neuropsichiatria Infantile, Università di Salerno, Salerno

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del diabete di tipo 1 e 2. Entrambe richiedono l’assun-zione del 60-70% di lipidi, che è certamente un livelloinferiore rispetto al 90% della dieta chetogena, mentre ilresto è costituito dal 20-30% di proteine e dal 6-10% dicarboidrati. Recentemente, entrambe sono state legger-mente modificate per il trattamento di pazienti epilettici. In particolare, la LGIT consente di assumere il 10% dicarboidrati, ma con un basso indice glicemico. Gli alimenti a basso indice glicemico causano un minoreinnalzamento dei livelli postprandiali di glicemia. Tale ca-ratteristica può essere vantaggiosa per la ricorrenza dellecrisi epilettiche. In questo lavoro si riportano i risultati della prima espe-rienza italiana con la LGIT in un gruppo di bambini, ado-lescenti e giovani adulti con encefalopatie epilettiche far-macoresistenti.

Materiali e metodiI pazienti arruolati in questo studio sono stati seguiti, dal2005 al 2010, presso il servizio di Epilessia Pediatrica dellaClinica di Neuropsichiatria Infantile della Seconda Uni-versità di Napoli. I pazienti sono stati reclutati secondo iseguenti criteri di inclusione: crisi generalizzate o focali,resistenti ad almeno tre farmaci anticonvulsivanti conse-cutivi, con almeno quattro crisi al mese nel corso degliultimi 3 mesi; età di 3 anni e più; consenso informato aseguire la dieta. I criteri di esclusione erano: presenza dimalattie neurologiche o sistemiche progressive o metabo-liche; scarsa compliance alla dieta da parte del pazientee/o dei genitori/tutori. In ogni paziente, prima della dieta, è stata effettuata un'in-dagine per la valutazione del consumo energetico totalegiornaliero e degli alimenti preferiti negli ultimi 3 mesi. Inoltre, ogni paziente è stato sottoposto ai seguenti esami:profilo ematochimico compreso esame emocromocito-metrico completo, transaminasi, glicemia, azotemia, pro-teine sieriche totali, sideremia, profilo lipidico (colesterolototale, HDL e LDL, trigliceridi), fosfatasi alcalina, calcio,fosforo, esame delle urine e livelli ematici di concomitantifarmaci anticonvulsivanti. Successivamente sono state ese-guite su ogni paziente ecografie del rene, cuore e fegato,una registrazione EEG durante la veglia e il sonno e lavalutazione dell'indice di massa corporea (BMI). Sono stati

valutati frequenza e tipo di crisi epilettiche negli ultimi 3mesi, utilizzando un diario da compilare ad opera dei ge-nitori/tutori. In tutti i pazienti è stata eseguita una riso-nanza magnetica dell’encefalo. Il follow-up è stato effet-tuato mediante esame clinico ogni 3 mesi durante il primoanno di dieta e, successivamente, ogni 6 mesi mediante lavalutazione della frequenza e del tipo di crisi, la complian-ce alla dieta, eventuali effetti collaterali ed il diario com-pilato a cura dei genitori. Inoltre, ogni paziente è stato se-guito per tutte le domande e preoccupazioni inerenti ladieta da un team di dietologi. Gli stessi esami clinico stru-mentali effettuati prima della dieta, sono stati poi ripetutinel corso del follow-up. La risposta al trattamento è statavalutata confrontando la frequenza delle crisi basali (4 set-timane prima della terapia LGIT), con la frequenza dellecrisi nelle ultime 4 settimane di osservazione. L’efficacia èstata valutata utilizzando i seguenti parametri: 100% di ri-duzione della frequenza delle crisi; 50-99% di riduzionedella frequenza delle crisi; 25-49% di riduzione della fre-quenza delle crisi; frequenza delle crisi invariata; frequenzadelle crisi peggiorata. La dieta è stata aggiunta alla terapia anticonvulsivante dibase, che non è stata modificata nel corso del follow-up, ameno che non ci fossero particolari esigenze a discrezionedel medico curante. La LGIT potrebbe essere il primotrattamento dietetico o successiva a diete chetogene pre-cedenti.

RisultatiQuindici pazienti sono stati arruolati nello studio dal 2005al 2010. Il gruppo è costituito da 13 maschi e 2 femmine,di età compresa tra 11.3 e 22 anni (media 12,4 anni), tuttiaffetti da epilessia farmacoresistente generalizzata o parziale,criptogenetica o sintomatica. I tipi di epilessia sono staticlassificati come segue: sindrome di Lennox-Gastaut in 3pazienti, encefalopatia con spasmi e convulsioni toniche in8 pazienti, sclerosi tuberosa complessa e spasmi infantili in1 paziente, sindrome di Dravet in 1 paziente ed epilessiaparziale in 2 pazienti. La durata media dell'epilessia era di10.8 anni ± 5.9 (mediana 9.0, range 3.5-22).La frequenza delle crisi durante i tre mesi prima dell'iniziodella dieta era più di 2-5 al giorno in 12 casi e più di 2 asettimana in 3. Le crisi, spesso polimorfiche nello stesso pa-

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LA DIETA A BASSO INDICE GLICEMICO (LGIT) IN BAMBINI E ADOLESCENTI CON EPILESSIA FARMACO-RESISTENTE: PRIMA ESPERIENZA ITALIANA

ziente, sono state classificate come segue: toniche/spasmi,atoniche, generalizzate tonico-cloniche, assenze, miocloni-che, focali con o senza generalizzazione secondaria, con-vulsioni riflesse. Deficit cognitivo prestazionale era presentein 14 dei 15 pazienti (93.3%), risultando lieve in 2 pazienti,moderato e grave in 5 e profondo in 7. L’esame neurolo-gico era patologico in 11 dei 15 pazienti (73.3%), di cui 6pazienti con tetraparesi, 3 con atassia e 2 con ipotonia.La RM cerebrale ha mostrato un reperto normale in 4 casie patologico in 11 (atrofia cerebrale in 4, disturbi della mi-grazione/malformazione cerebrale in 3, TSC in 1, leuco-malacia periventricolare in 1, parziale agenesia del corpocalloso in 1, lobectomia temporale sinistra in 1. La terapia di base anti-epilettica era costituita dai seguentifarmaci, sia da soli che in combinazione: acido valproico,carbamazepina, clonazepam, fenobarbital, topiramato, leve-tiracetam, clonazepam, vigabatrin, zonisamide, lamotrigina,rufinamide, acetazolamide, oxcarbazepina, fenitoina. Un singolo farmaco è stata assunto da 1 paziente, due far-maci da 4, tre farmaci da 5 e più di tre da 5. Otto pazienti(53%) hanno intrapreso la dieta LGIT come primo tratta-mento dietetico, mentre negli altri sette pazienti l’intervallomedio tra la fine della dieta chetogena e l’inizio della LGITera 24.1 ± 33.6 mesi (media 10.0, range 3-96). Dopo unfollow-up medio di 14.5 ± 15.6 mesi (mediana 12.0, range1-60 mesi), 6 pazienti (40%) hanno mostrato una riduzionedelle crisi epilettiche del 75-90%, in altri 2 pazienti (13.3%)le crisi sono diminuite del 50% mentre sono rimaste inva-riate in 7 pazienti (46.7%). La dieta è stata interrotta in 3pazienti entro le prime 4 settimane a causa di scarsa com-pliance e in un altro paziente dopo 5 mesi a causa di scarsacompliance, nonostante una significativa riduzione dellecrisi epilettiche. Non si sono verificati reazioni avverse du-

rante la dieta e non ci sono stati cambiamenti metabolici,come la comparsa di corpi chetonici o cambiamenti dellivello glicemico nel sangue e lipidogramma. L’ecografiarenale e cardiaca al momento del follow-up era normalein tutti i pazienti.

DiscussioneNella nostra esperienza la LGIT è stata efficace nel ridurrela frequenza delle crisi in un certo numero di pazienti conepilessia farmacoresistente, risultando ben accettata e tol-lerata per periodi prolungati. Tra i pazienti che hanno ri-cevuto la dieta con una riduzione > 50% delle crisi, 5 pre-sentavano encefalopatia epilettica multifocale, 1 sindromedi Lennox-Gastaut ed 1 sindrome di Dravet. Un altro paziente con sclerosi tuberosa complessa e spasmifocali ad esordio, ha avuto una diminuzione delle crisi del90%, ma ha anche mostrato miglioramenti sul piano com-portamentale e sulla qualità del sonno. La LGIT è stata ilprimo trattamento dietetico per 8 dei nostri pazienti (53%);è da notare che 3 di questi pazienti hanno sviluppato scarsacompliance molto presto, mentre gli altri 5 avevano unasoddisfacente risposta per almeno un anno. La LGIT è unadieta che può essere utile per alcuni pazienti con epilessiafarmacoresistente, comprese le encefalopatie epilettiche concrisi polimorfe e sindrome di Lennox-Gastaut. La compliance è sicuramente migliore che con la dieta che-togena, anche se circa un quarto dei pazienti non accettanougualmente questo tipo di dieta. La LGIT può essere giu-stamente considerata, insieme con la dieta Atkins modifi-cata, una dieta per l’epilessia alternativa alla dieta chetogenapiù restrittiva, da offrire ai pazienti di età superiore a 2-3anni, come primo trattamento dietetico in combinazionecon la terapia antiepilettica.

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BIBLIOGRAFIA

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SummaryWe present a case report of a 58 year-old man who suf-fered from simptomatic focal epilepsy due to artero-ve-nous malformation localized in the left superior temporalgyrus. After the excision of the lesion he developed drug-resistant epilepsy with temporal seizures characterizedby behavioral arrest, automatisms, and aphasia. Despite numerous attempts with different AEDs (CBZ,PHT, LEV) the patient presented monthly seizures. He was admitted to our Department for non-convulsivestatus epilepticus, clinically characterized by aphasia andconfusion, associated to continuous spikes and wave dis-charges over the fronto-temporal derivations of the lefthemisphere.

CBL and VPA were added to his therapy, while LEV wassuspended for marked irritability. His language distur-bance continued to be severe and he underwent neuro-psychological evaluation and language fMRI, whichdocumented complex language disorder. Only aftergradually introducing oral Lacosamide the patient im-proved significantly. At 6 months follow-up he no longerexperienced recurrent seizures, his EEG was free fromepileptiform abnormalities and the aphasia was partiallyimproved, too. We suggest that oral Lacosamide can be atherapeutic option for non convulsive status epilepticus.

Key words: aphasic status epilepticus, lacosamide

Lacosamide orale in un caso di stato di male afasicocon punta-onda continua dell’adulto

Oral Lacosamide as treatment option in a case of aphasic status epilepticus with continuousspike-and-wave discharges of the adult

L. Mirandola, G. Monti, A. Bonora, M. Pugnaghi, F. Benuzzi, G. Vinceti, M. Zucchelli, P. Nichelli, S. Meletti Dipartimento Integrato di Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena

Introduzione Gli stati di male focali caratterizzati da anomalie a tipo diPunta Onda Continua (POC) sono entità di difficile trat-tamento, sia nelle forme idiopatiche che sintomatiche delbambino o dell’adulto. Descriviamo un caso di afasia sin-tomatica di stato di male focale con POC che ha rispostoal trattamento con Lacosamide orale1,2.

Caso ClinicoPaziente maschio di 58 anni affetto da epilessia focale sin-tomatica di esito gliotico conseguente a sanguinamento esuccessiva asportazione (56anni) di una malformazione ar-tero-venosa del giro temporale superiore di sinistra. Nei mesi successivi all’intervento il paziente ha presentatocrisi focali caratterizzate da arresto e afasia, a frequenzacirca mensile, nonostante diversi tentativi farmacologici

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LACOSAMIDE ORALE IN UN CASO DI STATO DI MALE AFASICO CON PUNTA-ONDA CONTINUA DELL’ADULTO.

(CBZ, PHT, LEV) a dosaggi adeguati. A settembre 2010,il paziente ha effettuato un primo ricovero per stato dimale afasico preceduto da crisi subentranti caratterizzateda arresto, afasia, confusione, e automatismi orali. Il paziente è stato sottoposto a un monitoraggio video-EEG che documentava un’attività di POC in regionetemporale sinistra, con crisi elettriche frammiste associatea un quadro di afasia severa. È stata quindi modificata la terapia antiepilettica con ag-giunta di CLB, e VPA e sospensione del LEV (marcata ir-ritabilità). Queste modifiche terapeutiche hanno control-lato le crisi pur senza significativi benefici sul disturbo fa-sico e sul quadro EEG di POC. Dopo circa un mese dalla dimissione per il persistere delquadro afasico associato ad attività parossistica sub-conti-nua in sede fronto-temporale sinistra (Fig. 1), il pazienteha effettuato una valutazione neuropsicologica che ha do-cumentato un importante deficit delle abilità linguistichee mnesiche. È stata dunque impostata terapia con Lacosamide oralerapidamente incrementata fino alla dose di 300 mg/die,

quando si è ottenuto un significativo miglioramento cli-nico e una soppressione delle anomalie parossistiche. Il quadro EEG a 5 mesi di follow-up continua a non pre-sentare anomalie parossistiche (Fig. 2) e il paziente è liberoda crisi. La ripetizione della valutazione neuropsicologicaa 5 mesi di follow-up ha documentato solo un lieve di-sturbo afasico in esito.

ConclusioniPresentiamo un caso di afasia persistente sostenuta da pun-te-onda sub-continue nelle regioni fronto-temporali disinistra, trattata con successo con Lacosamide orale. Lacosamide potrebbe rappresentare un’opzione terapeu-tica in queste forme di SENC focale caratterizzate da POcontinue.

Fig. 1 - EEG ottobre 2010: Attività di punte-onda continue in sede fronto-temporale sinistra.

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1 Kellinghaus et al. Intravenous lacosamide as successful treatment fornonconvulsive status epilepticus after failure of first-line therapy.Epilepsy behav. 14(2):429-31, 2009.

2 Tilz et al. Successful treatment for refractory convulsive statiusepilepticus by non-parental lacosamide. Epilepsia, 51(2):316-7, 2010.

BIBLIOGRAFIA

Fig. 2 - EEG marzo 2011: significativo miglioramento del tracciato con soppressione delle anomalie parossistiche

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