Basi razionali della terapia perioperatoria

Antonio FrassoldatiIlaria CarandinaOncologia Clinica - Ferrara

Sopravvivenza per stadio dei tumori rettali

Stadio OS a 5 anni

I 88%

II 73%

III 45%

IV 4%

T3/4NxM0TxN+M0

T3/4NxM0TxN+M0

RECIDIVE LOCALI:3-47%

entro i primi 3 aa

RECIDIVE LOCALI:3-47%

entro i primi 3 aa

Algoritmo di trattamento del carcinoma rettale localizzato – Linee guida ESMO

Ann Oncol 2012

Rischio di recidiva

• Prossimità del retto con strutture pelviche, assenza di una sierosa, difficoltà tecniche

• Stadio, dimensione e livello tumore, invasione vascolare e nervosa sono rilevanti

• Il Circumferential resection margin (CRM) (positivo se < 1 mm) è un fattore centrale▫ Influenza il rischio di recidiva locale e a distanza

▫ Effetti su DFS e OS

Nagtegaal I D , Quirke P JCO 2008;26:303-312

Correlation of CRM-positive patients with TNM stage grouping. Blue bars: TNM stage III patients; yellow bars: TNM stage I or II patients.

Incidence of circumferential resection margin (CRM) positivity (17,568 rectal cancer

patients)

CRM e LRR1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0Pro

po

rtio

n w

ith

no

lo

cal

recu

rren

ce

Follow up (years)

0 1 2 3 4 5

CRM – ve

CRM + ve

Adam et al (1994)

78%78%

10%10%

Survival and CRM

Nagtegaal I JCO 2008

Migliorare il controllo locale (e a distanza)

•La riduzione delle recidive locali (associate solitamente ad aumento rischio di recidiva a distanza) è divenuto un obiettivo dei trattamenti nel carcinoma del retto.

▫Modifica degli standard chirurgici (TME)▫Modifica degli approcci radioterapici

▫Modifica degli approcci integrati (radiochemioterapia): adiuvante e neoadiuvante

120

100

80

60

40

20

0

Effetto radiopotenziante di FU e CP in modelli animali

Inibizione tumourale

(%)

*

Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

5Gy

Xeloda

Xeloda

+ 5G

y5-

FU

5-FU +

5Gy

*p<0.05

RT upregola timidima-fospforilasi (TP)

25

20

15

10

5

0

TP (units/mg protein)

0 3 6 9 12 15 18 21Days after X-ray irradiation

*

*

*

**

* *

*

*

*p<0.05

5Gy

2.5Gy

Control

Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

Oxaliplatino come radiosensibilizzante in modelli animali

Tumour volume

Days post-treatment

Oxaliplatin + radiation

Blackstock A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000;16:92–94

Control

Oxaliplatin 5mg/kg

Radiation only (5Gy)

160

120

80

40

001 05 09 13 17 21

Terapie adiuvanti

Leonard L et al, Impact of T and N Stage and Treatment on Survival and Relapse in Adjuvant Rectal Cancer: A Pooled Analysis. J Clin Oncol 2004;22:1785-1796.

OS significativament

e inferiore nei gruppi con sola CHI o CHI-RT

(vs. aggiunta CT)

OS significativament

e inferiore nei gruppi con sola CHI o CHI-RT

(vs. aggiunta CT)

Aggiunta CT: incremento tox acuta gr. 3 – 4:

30-40%

Aggiunta CT: incremento tox acuta gr. 3 – 4:

30-40%

Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)

Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)

LRR 12 vs. 21% p =0,02, no diff in OS

LRR p <0,0001

LRR 12 vs. 25% p <0,0001, OSR 46% vs. 39% p <0,03

LRR 11 vs. 27% p <0,0001, OSR 58% vs. 48% p =0,04

LRR 2,4 vs. 8,2% p <0,0001, OSR 82% vs. 81,8% p =0,84TMETMELRR 6 vs. 13% p =0,006, OSR 74% vs. 76% p =0,80

Sphincter-sparing surgery (SSS) 39 vs. 19% p= 0,004

LRR 9 vs. 14,2% p <0,0001, OSR 67,2% vs. 66,2% p =0,96

LRR 4,4vs. 10,6% p <0,0001, OSR no diff

TMETME

TMETME

CTRT neoadiuvante nuovo standard: anche in epoca di TME riduzione del tasso di recidive, aumento della chirurgia sphincter-sparing,

minimo impatto sulla OS ma miglior tolleranza e QoL

CTRT neoadiuvante nuovo standard: anche in epoca di TME riduzione del tasso di recidive, aumento della chirurgia sphincter-sparing,

minimo impatto sulla OS ma miglior tolleranza e QoL

5FU-RT TME5FUbol

o x5 g1-29

5FU-RTTMER

CAO/ARO/AIO-94 Phase III Trial

823 pazienti

Chemioradioterapia: potenzialità

Terapia adiuvante Terapia neoadiuvante

• Accurata stadiazione patologica e selezione dei pazienti per terapie complementari

• Un’adeguata tecnica chirurgica (TME) riduce notevolmente i casi a rischio di recidiva locale

• Con tecniche quali la plastica omentale, l’impiego di reti di contenzione, il posizionamento di materiale occupante spazio, si può ottenere una buona dislocazione del tenue per la RT

• Maggiore radiosensibilità per una migliore vascolarizzazione ed ossigenazione

• Sterilizzazione dei tessuti pararettali con minor rischio di disseminazione neoplastica all’atto operatorio

• Maggiori possibilità di preservazione sfinteriale con Miles convertite in resezione anteriore

• Esclusione del piccolo intestino dal campo di irradiazione

• Miglior funzionalità del neo-retto in quanto non irradiato

Chemioradioterapia: criticità

Terapia adiuvante Terapia neoadiuvante

• Maggiore tossicità complessiva (25 – 50% di G3 – G4 con ca. 30% di interruzioni)

• Mancata preservazione sfinteriale ove potenzialmente possibile

• Tessuto con alterazione della microvascolarizzazione, quindi più ipossico e radioresistente

• Possibile over-treatment per sovrastadiazione di T1-2 N0 (18% ca., oggi in riduzione con l’uso ottimale di eco-endorettale)

• Complicanze chirurgiche quali la deiscenza anastomotica

• Anomalie nel processo di riparazione cicatriziale

• Possibili progressioni nell’intervallo tra trattamento e chirurgia

CTRT neoadiuvante: quali farmaci?•5FU-based•5FU=capecitabina

pCR, complete pathologic response; SSS, sphincter-saving surgery ; SD, surgical downstaging

Roh MS et al, ASCO 2011

5-FU versus Capecitabine (Cape)

5-FU (± Oxaliplatin)

Capecitabine (± Oxaliplatin) p-value

pCR rate, (n=719, 707) 18.8% 22.2% 0.12

SSS, (n=727, 710) 61.2% 62.7% 0.59

SD, (n=188, 187) 20.7% 23.0% 0.62

CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU?

Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494

CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU?

Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494

Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante determina un modico

incremento della pCR senza effetto sull’OS (ma forse follow-up ancora troppo breve)

Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante determina un modico

incremento della pCR senza effetto sull’OS (ma forse follow-up ancora troppo breve)

CTRT neoadiuvante: migliorare la strategia?

•CT CTRT?▫Induzione con XELOX: efficace ma aumenta

tossicità g. 3-5

Chau I et al, JCO 2006; 24:668-674

Ruolo per le Targeted therapies?

Scarso ruolo del cetuximab

Ruolo per le Targeted therapies?

Il modello neo-adiuvante• Possibile downstaging del tumore: resecabilità • Possibile modifica del programma chirurgico:

preservazione dello sfintere• Riduzione del rischio di ripresa locale• Impatto sull’outcome a lungo termine?• Valore prognostico della remissione patologica

completa

• Valore aggiunto▫ Disponibilità di tessuto per valutazione di fattori

predittivi di risposta▫ Disponibilità di tessuto pre e post-terapia per la

valutazione delle modifiche indotte dai trattamenti

Fattori predittivi: entità della risposta

•pCR: è un buon surrogato

Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

Fattori predittivi: entità della risposta•pCR: è un buon surrogato

Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

Fattori predittivi: entità della risposta•pCR: è un buon surrogato

Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

La pCR è espressione di elevata radio-chemiosensibilità delle cellule neoplastiche• Fattori biologici intrinseci:

▫ Sensibilità delle cellule tumorali al danno cellulare/capacità riparative Rapporto tra cloni cellulari

differenti con differente CTRTsensibilità

Caratteristiche genetiche▫ Cinetica tumorale (rapporto

cellule proliferanti/cellule quiescenti) inv. prop. a regressione tumorale

• Fattori biologici legati al microambiente:▫ Ossigenazione/ipossia▫ Neovascolarizzazione▫ Presenza di citochine e/o

fattori di crescita

Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.

Chemioradio-sensibilità

Fattori predittivi : Gene expression profiling

Scarsa sovrapposizione tra i geni che compongono i diversi profili genetici predittivi, in particolare solo 2 geni (FLNA e MMP14) si ripropongono in più di 1 studio.

Confronto fra diverse modalità di valutazione del profilo genico

Mutationi di RAS-MAPK

• Alta percentuale di RC mostra mutazioni attivanti di RAS, con conseguente attivazione MAPK

• Dati contrastanti:▫ studi concentrati sulla presenza vs. assenza di

mutazioni (KRAS mut vs. KRAS wt), indipendentemente dal codone interessato.

▫ Possibile effetto di specifiche mutazioni (KRAS -mut G13D sarebbero più sensibili a cetuximab)

Survivina

• Iper-espressa in molti tumori, regola l’apoptosi• Livelli di survivina inv. prop. ad apoptosi

spontanea e post-radioterapia (Rodel, Cacer Res 2005)

• Inibitori di survivina aumentano l’arresto di cellule in fase G2/M e fratture del doppio filamento di DNA post-RT (interferenza con i sistemi di riparazione) (Capalbo, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010)

• Fattore predittivo negativo per RT-CT: alti livelli di survivina pre-trattamento si associano a scarso down-staging e ridotta PFS (Sprenger Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011)

RNAi-mediated silencing of TCF4 results in radiosensitization. TCF4 was silenced in SW837 and SW480 cells using shRNA constructs, and stable single-cell clones were subsequently established.A standard colony-forming assay demonstrated that silencing of TCF4 significantly increased the sensitivity of SW480 and SW837 cells to clinically relevant doses of X-rays

TCF4 effettore della via del Wnt, spesso iperattivata nei tumori del retto

Fattore di trascrizione 4 (TCF4)

TransValid-KFO179/GRCSG-Trials

Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.

Ricaduta traslazionale degli studi in neoadiuvante – il futuro atteso