AZIENDA PER I SERVIZI SANITARI N. 4 “MEDIO FRIULI”Evento Formativo Residenziale

I Nuovi Anticoagulanti Orali

Paolo RossiSOC Medicina Interna 1Azienda Ospedaliero-Universitaria “S. Maria della Misericordia”

Corno di Rosazzo, 5 dicembre 2013

I farmaci:I farmaci:

• eparina standard (e.v. o s.c.)eparina standard (e.v. o s.c.)• eparine a basso peso molecolare (s.c.)eparine a basso peso molecolare (s.c.)• antagonisti della vitamina K antagonisti della vitamina K • trombolitici (e.v.)trombolitici (e.v.)• nuovi anticoagulanti orali nuovi anticoagulanti orali

La eparina si lega alla AT III trasformandola da un inibitore lento della trombina (e di altri fattori) in un inibitore rapido (formazione di un complesso ternario), indi si dissocia dal complesso ed è disponibile per ulteriore legame

Eparina, meccanismo d’azione

Eparina e derivatiEparina e derivati

Antithrombin binding site

PentasaccharidesLMWHsUFH

Eparina, azioni antiemostatiche Eparina, azioni antiemostatiche effettoeffetto commentocommento

si lega alla AT-III e catalizza si lega alla AT-III e catalizza l’inattivazione dei fattori IIa, Xa, l’inattivazione dei fattori IIa, Xa, IXa, e XIIaIXa, e XIIa

meccanismo più importante per meccanismo più importante per l’effetto anticoagulante, prodotto da l’effetto anticoagulante, prodotto da un terzo delle molecole di eparina un terzo delle molecole di eparina (quelle contenenti il pentasaccaride (quelle contenenti il pentasaccaride che lega AT-III)che lega AT-III)

si lega al cofattore II e catalizza la si lega al cofattore II e catalizza la inattivazione del fattore IIainattivazione del fattore IIa

l’effetto anticoagulante richiede l’effetto anticoagulante richiede concentrazioni elevate di eparina e si concentrazioni elevate di eparina e si verifica allo stesso grado con bassa o verifica allo stesso grado con bassa o elevata affinità della eparina per la AT-IIIelevata affinità della eparina per la AT-III

si lega alle piastrinesi lega alle piastrine inibisce la funzione delle piastrine e inibisce la funzione delle piastrine e contribuisce all’effetto emorragico della contribuisce all’effetto emorragico della eparina. Le frazioni ad alto peso eparina. Le frazioni ad alto peso molecolare hanno un effetto maggiore molecolare hanno un effetto maggiore rispetto a quelle a basso peso. rispetto a quelle a basso peso.

Eterogeneità della eparinaEterogeneità della eparinaattributoattributo caratteristichecaratteristiche

dimensionidimensioni peso molecolare medio: 515000 Da; peso molecolare medio: 515000 Da; range: da 3000 a 30000 Darange: da 3000 a 30000 Da

attività anticoagulanteattività anticoagulante solo un terzo delle molecole contiene solo un terzo delle molecole contiene il pentasaccaride ad alta affinità, il pentasaccaride ad alta affinità, indispensabile per l’attività indispensabile per l’attività anticoagulanteanticoagulante

clearanceclearance le frazioni ad alto peso molecolare le frazioni ad alto peso molecolare sono rimosse dal plasma più sono rimosse dal plasma più rapidamente di quelle a basso pesorapidamente di quelle a basso peso

Il pentasaccaride (la parte attiva della molecola di eparina)

Eparine a basso peso molecolare (EBPM)

Anticoagulanti orali (AO)Anticoagulanti orali (AO)

• meccanismo: inibizione della rigenerazione della meccanismo: inibizione della rigenerazione della vitamina K nella sua forma ridotta (KH2); la carenza di vitamina K nella sua forma ridotta (KH2); la carenza di KH2 inibisce la attivazione (attraverso la KH2 inibisce la attivazione (attraverso la carbossilazione) dei fattori della coagulazione vitamina carbossilazione) dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti: II, VII, IX, e X;K dipendenti: II, VII, IX, e X;

• inibiscono anche la attivazione delle proteine regolatrici inibiscono anche la attivazione delle proteine regolatrici C e S, ad attività anticoagulante. Proteina C e S hanno C e S, ad attività anticoagulante. Proteina C e S hanno emivita più breve dei fattori della coagulazione, così che emivita più breve dei fattori della coagulazione, così che nei primi giorni la somministrazione degli AO può avere nei primi giorni la somministrazione degli AO può avere azione procoagulante;azione procoagulante;

• relazione dose-effetto molto influenzata da fattori relazione dose-effetto molto influenzata da fattori genetici e ambientali;genetici e ambientali;

• lento esordio della azione;lento esordio della azione;

• necessità di monitoraggio (Tempo di Protrombina). necessità di monitoraggio (Tempo di Protrombina).

New anticoagulants

TFPI (tifacogin)TFPI (tifacogin)

Fondaparinux Fondaparinux IdraparinuxIdraparinux

ApixabanApixabanRivaroxaban Rivaroxaban EdoxabanEdoxabanBetrixabanBetrixabanYM150YM150TAK 442TAK 442

DabigatranDabigatran

ORALORAL PARENTERALPARENTERAL

DX-9065a DX-9065a

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinFibrinogen

AT

APC (drotrecogin alfa)APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)sTM (ART-123)

Adapted from Weitz JI & Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843-1853.

TTP889TTP889

NEJM 2013;369:1206-14

HAS-BLED (low risk: 0-1, medium risk: 2, high risk: ≥3) scores.

Dabigatran does not provide the same degree of cardioprotection as warfarin, and the underlying risk of cardiac disease must beconsidered. It may be the first agent that clinicians use that does not have a similar protective effect against cardiac and neurological risk.

MJA 2013;198:356

Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011

NEJM 2013;368:709

Rivaroxaban 2 x 15 mg/die per 3 settimane, poi 1 x 20 mg/die

Giorno 1

EINSTEIN-TVP/PE: rivaroxaban

‘Approccio con unico farmaco’

VKA

LMWH sc*

Giorno 1 Giorno 6 -11

Attuale schema di trattamento del TEV: due anticoagulanti

LMWH scRE-COVER : dabigatrane pretrattamento con LMWH

*o UFH o fondaparinux

1. RE-COVER Study Information. Trial ID: NCT00291330. http://clinicaltrial.gov/2. RE-COVER II Study Information. Trial ID: NCT00680186. http://clinicaltrial.gov/3. EINSTEIN-TVP Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00440193. http://clinicaltrials.gov/4. EINSTEIN-PE Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00439777. http://clinicaltrials.gov/

TVP - EP

dabigatran 2 x 150 mg al giorno

‘Bridging’

‘Switching’

NEJM 2010;363:26

NEJM 2012;366:14

NEJM 2013;368:513-23

Warfarin Warfarin (target INR 2-3)(target INR 2-3)

Apixaban 5 mg oral twice dailyApixaban 5 mg oral twice daily(2.5 mg BID in selected patients)(2.5 mg BID in selected patients)

Primary outcome: stroke or systemic embolismPrimary outcome: stroke or systemic embolism

Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death primary outcome, major bleeding, death

RandomizeRandomizedouble blind, double blind,

double dummydouble dummy(n = 18,201)(n = 18,201)

Inclusion risk factorsInclusion risk factorsAge ≥ 75 years Age ≥ 75 years Prior stroke, TIA, or SEPrior stroke, TIA, or SEHF or LVEF ≤ 40%HF or LVEF ≤ 40%Diabetes mellitusDiabetes mellitusHypertensionHypertension

Inclusion risk factorsInclusion risk factorsAge ≥ 75 years Age ≥ 75 years Prior stroke, TIA, or SEPrior stroke, TIA, or SEHF or LVEF ≤ 40%HF or LVEF ≤ 40%Diabetes mellitusDiabetes mellitusHypertensionHypertension

Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device

Major exclusion criteriaMajor exclusion criteriaMechanical prosthetic valveMechanical prosthetic valveSevere renal insufficiencySevere renal insufficiencyNeed for aspirin plus Need for aspirin plus thienopyridinethienopyridine

Major exclusion criteriaMajor exclusion criteriaMechanical prosthetic valveMechanical prosthetic valveSevere renal insufficiencySevere renal insufficiencyNeed for aspirin plus Need for aspirin plus thienopyridinethienopyridine

Atrial Fibrillation with at Least One Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for StrokeAdditional Risk Factor for Stroke

Stroke/Systemic EmbolismStroke/Systemic Embolism

ISTH Major BleedingISTH Major Bleeding

Intracranial BleedingIntracranial Bleeding

Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 years) preventedyears) prevented

6 Strokes6 Strokes

15 Major bleeds15 Major bleeds

8 Deaths8 Deaths

per 1000 patients treated.

4 hemorrhagic

2 ischemic/uncertain type

ApixabanApixabanbbb

Studies on the potential for interactions between Studies on the potential for interactions between

apixaban and other drugsapixaban and other drugs

1. Frost C et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1196.2. Frost C et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1123.3. Upreti VV et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1117.4. Vakkalagadda B et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1124.

ConcomitantMedication Summary and Potential Clinical Impact

Digoxin1 No interaction

Diltiazem2 Diltiazem is a moderate inhibitor of CYP3A4. Administration of diltiazem with apixaban resulted in a 31% and 40% increase in apixaban Cmax and AUC(INF)

Famotidine3 No interaction

Ketoconazole2 Ketoconazole is a potent inhibitor of CYP3A4 and an inhibitor of Pgp. Coadministration of ketoconazole with apixaban resulted in a 62% and 100% increase in apixaban Cmax and AUC(INF)

Rifampicin4 Rifampicin is a potent inducer of CYP3A4 and P-gp. Rifampin reduced apixaban Cmax and AUC(INF) by 42% and 54%. Apixaban bioavailability was reduced by 25%

NEJM 2013;369:799

NEJM 2011;365:8

Nuovi anticoagulanti orali

Aspetti da considerare nei pazienti neoplastici:

Possibili interazioni con farmaci antitumorali

Mancanza di antidoti

Possibile difficoltà nell'assunzione orale

Difficoltà a ridurre la dose rispetto a LMWH

Potenziali vantaggi sul rischio di sanguinamento

Nuovi anticoagulanti orali

Necessità di maggiori informazioni da studi in fase IV su:

Pazienti anziani

Pazienti con insufficienza renale

Pazienti neoplastici

Pazienti pluripatologici

Pazienti con peso corporeo estremo

32 anni, maschio

Portatore di sindrome dello stretto toracico

A 33 anni trombosi venosa ascellare ed omerale dx, trattato con warfarin per 1 anno

Dopo 8 anni recidiva di trombosi venosa ascellare e omerale dx, trattata con warfarin

6 mesi dopo l’inizio della TAO, si ricovera per ematemesi da ulcera peptica duodenale; Viene trattato con terapia farmacologica e sospesa la TAO.

Ecografia compressiva negativa. Dosaggio D-dimero: 450

Riprendere la TAO ?

Se sì, con quale farmaco e per quanto tempo ?

Altre indicazioni ?