Aspetti Regolatori Dei Radiofarmaci

Giornale italiano di Farmacia clinica, 23, 4, 2009

Aggiornamento

Aspetti regolatori dei radiofarmaci Paola Minghetti1

Sara Scotti1Chiara Gennari1

Il Decreto Legislativo 219/06 definisce il radiofarmaco come «qualsiasi medicinale che quando è pronto per l’uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario». Attualmente è possibile distinguere, dal punto di vista normativo tra radiofarmaci allestiti in ospedale e radiofarmaci prodotti industrialmente. In entrambi i casi i medicinali disponibili non sono ancora completamente adeguati alle recenti normative comunitarie e nazionali e quindi si evidenziano diverse problematiche. Tra queste vi è l’esistenza di un numero elevato di radiofarmaci sul mercato da prima del 1992 che ad oggi non ha ancora ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio e la produzione di alcuni radiofarmaci, come il 18-FDG, in ospedale dotato di ciclotrone, quali prodotti officinali sulla base del DM 19/11/2003. Vi sono inoltre molteplici difficoltà da parte dei centri di Medicina Nucleare nell’adeguarsi alle Norme di Buona Preparazione dei radiofarmaci e poca è la chiarezza per quanto riguarda i radiofarmaci sperimentali.

Riassunto Parole chiave: radiofarmaci, medicinale, autorizzazione all’immissione in commercio.

Legislative decree 219/06 defines radiopharmaceuticals as «any medicinal product which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) included for a medicinal purpose». Nowadays it is possible to make a distinction, regulatory wise, between radiopharmaceuticals compounded in hospitals and radiopharmaceuticals produced in industries. Many open and controversial issues must be faced to allow compliance with the current European and national legislation. Among them it is important to underline the high number of radiopharmaceuticals on the market from before 1992, did not yet receive the Marketing Authorization (MA); the production of some radiopharmaceuticals in hospitals with cyclotron, like for example 18-FDG, as officinal formula; the difficulties of the nuclear medicines centres in fulfilling the national Good Compounding Practice of radiopharmaceuticals preparations; a still confused scenario for experimental radiopharmaceuticals.

Abstract Regulatory aspects of radiopharmaceuticals

Key words: radiopharmaceuticals, medicinal product, marketing authorisation.

1 Facoltà di Farmacia dell’Università degli Studi di Milano.

344 Giornale italiano di Farmacia clinica, 23, 4, 2009

Introduzione

I radiofarmaci sono medicinali che possono essere utilizzati sia a scopo terapeutico, che dia-gnostico.

Da soli o legati a molecole vettrici, i radionu-clidi vengono introdotti nell'organismo sotto forma di soluzioni, sospensioni, aerosol e pos-sono comportarsi come traccianti funzionali, permettendo studi diagnostici «in vivo», oppure si concentrano in tessuti patologici, permetten-done sia il riconoscimento che l'irradiazione te-rapeutica.

Di particolare interesse sono le nuove possi-bilità fornite dalla tomografia ad emissione di positroni (PET) che può utilizzare le stesse mo-lecole che normalmente entrano nel metaboli-smo dei tessuti, come ad esempio il glucosio. Infatti, l'uso di radionuclidi emittenti di posi-troni, come il carbonio-11, l'azoto-13, l'ossi-geno-15, il fluoro-18, permette di marcare le molecole biologiche sostituendo uno o più iso-topi stabili con il loro isotopo radioattivo, con il pregio di non modificarne le altre caratteristiche fisiche e chimiche, mantenendo quindi invariate la distribuzione nel corpo umano e la funzione. È quindi prevedibile un importante impulso nell'impiego di queste metodiche anche nel set-tore della ricerca farmacologica, poichè sono in grado di fornire dati precisi sulla farmacocine-tica delle molecole.

Il diffondersi della PET ha portato alla neces-sità di avere numerosi centri dotati di ciclotrone, ma anche di dover distribuire i radiofarmaci agli altri centri dotati di tomografo.

In considerazione della bassa emivita del ra-dionuclide, i radiofarmaci hanno una validità nel tempo molto limitata (spesso nell’ordine di ore); questo è uno dei motivi per cui risulta molto dif-ficile applicare completamente la normativa ge-nerale dei medicinali (1,2).

Quadro normativo dei medicinali Ogni medicinale è soggetto a una disciplina

giuridica che ha come scopo l'accertamento e la valutazione preventivi della qualità, efficacia e sicurezza nell'uso, principi ormai consolidati e imprescindibili nell'area medicinale.

Lo scopo principale delle norme relative alla produzione, alla distribuzione e all'uso dei me-dicinali è quello di assicurare la tutela della sa-lute pubblica, evitando, al contempo, di ostaco-lare lo sviluppo dell'industria farmaceutica.

L'obiettivo di tutelare la salute pubblica può essere raggiunto diversamente in funzione della natura del medicinale.

Esiste una fondamentale distinzione fra i me-dicinali di origine industriale e i medicinali alle-stiti in farmacia. In entrambi i casi è necessaria una fonte di legittimazione che garantisca i re-quisiti di qualità, sicurezza ed efficacia.

Nel caso del medicinale di origine indu-striale, è rappresentata da due autorizzazioni preventive, rilasciate dagli organi competenti: l’autorizzazione alla produzione e l’autoriz-zazione all’immissione in commercio.

L’autorizzazione alla produzione (AP) è di-retta ad accertare che il prodotto venga allestito nel rispetto delle normative vigenti per garantire la qualità. L’organo competente per il rilascio dell’AP in Italia è l’Agenzia Italiana del Far-maco (AIFA). L’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) è da richiedere prima della commercializzazione del singolo prodotto. È diretta ad accertare l’efficacia e la sicurezza, nonché la qualità come supporto imprescindibile a queste ultime. Gli organi competenti per il ri-lascio dell’AIC sono: l’AIFA in Italia, e l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) in Europa.

I medicinali allestiti in farmacia, compresa quella ospedaliera, possono essere suddivisi in

Minghetti P., et al: Aspetti regolatori dei radiofarmaci 345

preparati magistrali o individuali e in preparati officinali o multipli. I primi sono medicinali de-stinati ad un determinato paziente e preparati in farmacia in base a prescrizione medica (art.3, comma 1, lettera a), DLvo 219/06). Anche tutte le operazioni di miscelazione, diluizione, ripar-tizione, ecc., eseguite per il singolo paziente su indicazione medica sono assimilabili ai prepa-rati magistrali (NBP, FU XII ed.).

I preparati officinali o multipli sono medici-nali preparati nella farmacia aperta al pubblico o in quella ospedaliera in base a monografie di preparazioni farmaceutiche specifiche ricom-prese nella Farmacopea Ufficiale Italiana o in un'altra Farmacopea emanata da Paesi membri dell’UE. In entrambi i tipi di preparazioni l’autorizzazione alla produzione non è necessa-ria in quanto è insita nell’autorizzazione all’apertura della farmacia.

Per quanto riguarda i medicinali sperimentali la normativa di riferimento è costituita dalla di-rettiva 2005/28/CE (recepita con DLvo 200/2007) che stabilisce principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonché i requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medici-nali.

La fabbricazione e l’importazione di medici-nali sottoposti a sperimentazione clinica devono essere autorizzate dall’AIFA (titolo IV, DLvo 219/2006), (art. 13, DLvo 211/2003, art 8, DLvo 200/07). L’autorizzazione è necessaria nel caso di fabbricazione totale o parziale dei medicinali in fase di sperimentazione, comprese le operazioni di divisione e di confezionamento primario e secondario e di presentazione e anche nel caso di fabbricazione di prodotti che siano destinati alla esportazione e all’ importazione in Italia da Paesi Terzi (artt. 15, 16 DLvo 200/2007).

L’AP è automaticamente concessa se le atti-vità precedentemente elencate vengono effet-tuate nelle strutture autorizzate alla sperimenta-zione e i medicinali in fase di sperimentazione sono destinati esclusivamente all’utilizzo in tali strutture (3,4). I radiofarmaci

Il Decreto Legislativo n. 219 del 2006 defini-sce il radiofarmaco come «qualsiasi medicinale che quando è pronto per l’uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario». Inoltre all’articolo 1 di tale de-creto alla lettera f) si definisce come generatore di radionuclidi: «qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione o con qualsi-asi altro metodo ed usato in un radiofarmaco»; alla lettera g) come kit «qualsiasi preparazione da ricostruire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione» e alla lettera h) come precur-sore di radionuclidi «qualsiasi altro radionu-clide prodotto per essere utilizzato quale trac-ciante di un’altra sostanza prima della sommi-nistrazione».

Attualmente è possibile distinguere, dal punto di vista normativo tra radiofarmaci pro-dotti in ospedale e radiofarmaci prodotti indu-strialmente (Figura 1). Quelli ospedalieri pos-sono essere ulteriormente suddivisi in magi-strali, officinali e sperimentali a fini non com-merciali (no-profit) mentre quelli prodotti indu-strialmente possono essere classificati in medi-cinali con AIC, sperimentali profit e no-profit e medicinali senza AIC ovvero «medicinali pre-parati industrialmente su richiesta, scritta e non sollecitata, del medico».

Inoltre sono in commercio in Italia alcuni ra-diofarmaci per i quali non è ancora stata rila-


sciata l’AIC, sulla base di una norma transitoria sancita con il DM del 13.12.1991.

I medicinali sperimentali sono soggetti ad altre norme specifiche (DLvo 211/2003 e DLvo 200/2007). Devono essere infine considerati i radiofarmaci importati dall’estero ai sensi del DLvo 200/2007.

Figura 1. - Schema riassuntivo riguardante la suddivisione dei radiofarmaci.

Nel caso dei radiofarmaci preparati in ospe-

dale, vengono attuate le norme che regolano l’allestimento di medicinali in farmacia: obbligo di ricetta medica per le preparazioni magistrali, presenza della monografia in Farmacopea Uffi-ciale o in altra farmacopea di un paese comunitario per le preparazioni officinali. I radiofarmaci per sperimentazione no-profit preparati in ospedale sono invece soggetti al DLvo 200/2007. La preparazione di radiofarmaci in ospedale deve essere comunque conforme ai requisiti della Farmacopea

Ufficiale, della Farmacopea Europea, delle Norme di Buona Preparazione dei radiofarmaci (NBP-RF), e delle norme di radioprotezione (5,6).

La scelta del radiofarmaco da parte del medico

Le opzioni riguardanti il medico prescrittore

sono riassunte nella figura sottostante.

Figura 2. - Flow chat sulle possibilità del medico prescrittore.

La scelta terapeutica da preferire è il prodotto

industriale dotato di AIC. Quando sul mercato non è presente, si ricorre all’importazione dall’estero oppure il medico prescrive una pre-

Richiesta medico

Esiste prodotto con AIHC

No importazione

Si richiede la produzione

all'industria sulla base dell'art. 5 DLvo

219/2006

Si

L'ospedale è in grado di allestirli

Rientra nei casi della

Legge 94/98

Formula Officinale

È presente la monografia in Farmacopea

Si No

Si

No

No

Si

Sperimentazione clinica

Formula Magistrale

Radiofarmaci preparati in ospedale

Magistrali

su ricetta medica con i limiti previsti

dalla L.94/98

Officinali presenti in una farmacopea di

un paese membro

Sperimentali No profit

Radiofarmaci

prodotti industrialmente

Medicinali con AIC

Medicinali senza AIC

Sperimen- tali Profit e No profit

Medicinali

esteri importati


parazione magistrale a base di principi attivi contenuti in medicinali industriali il cui com-mercio è autorizzato in Italia o in un paese co-munitario, oppure con AIC revocata o non con-fermata per motivi non inerenti al rischio d’impiego, infine principi attivi descritti nelle farmacopee di paesi comunitari (art.5, comma 1e 2 L.94/98).

Se l’ospedale non è in grado di allestire un preparato magistrale necessario al trattamento del paziente, la normativa comunitaria e nazio-nale prevede, dunque, la possibilità di ricorrere a medicinali privi di AIC, preparati su richiesta scritta e non sollecitata del medico, il quale si impegna ad utilizzare questi medicinali su un determinato paziente sotto la sua diretta respon-sabilità (art.5, DLvo 219/06).

Per quanto riguarda i radiofarmaci di origine industriale la normativa di riferimento è attual-mente costituita dalle Norme di Buona Fabbri-cazione (GMP- Good Manufacturing Practice, Annex 3 «Manufacture of radiopharmaceuti-cals»). Inoltre devono soddisfare i requisiti delle Direttive EURATOM che stabiliscono gli stan-dards base per la protezione della salute di indi-vidui esposti in ragione della loro attività e di lavoratori a contatto con pericolose radiazioni ionizzanti.

Il livello del rischio in funzione di un possi-bile danno biologico dipende in particolare dal tipo di radiazione emessa e dal tempo di dimez-zamento del radioisotopo. Attenzione speciale deve essere posta nei confronti della produzione di lotti costituiti da poche unità, pratica comune per molti radiofarmaci.

Per quanto riguarda i radiofarmaci di origine industriale, una delle problematiche principali è costituita dalla situazione dei radiofarmaci «pre-1992».

Con questa denominazione vengono indicati i radiofarmaci già in commercio precedentemente alla data 1 gennaio 1992, data prevista per il re-

cepimento della direttiva europea 89/343, la quale prevedeva che il suo campo di applica-zione sarebbe stato progressivamente esteso ai radiofarmaci già in commercio.

Il decreto del 13 dicembre 1991 consentiva il commercio e l’impiego dei radiofarmaci corri-spondenti per composizione all’elenco allegato e invitava le aziende responsabili dell’immis-sione in commercio di tali radiofarmaci a presentare al Ministero della Sanità la regolare domanda di autorizzazione, corredata dalla documentazione prevista entro il 30 aprile 1992. La domanda di AIC per questi prodotti è stata «reiterata» nel 1996.

L’Italia nel 2005 non aveva ancora iniziato la procedura di valutazione del dossier relativo ai radiofarmaci «pre-1992», mentre le agenzie di numerosi Stati Membri avevano già completato la valutazione del dossier.

Radiofarmaci allestiti in ospedale

Nel decreto del 19 novembre 2003 intitolato

«procedure di allestimento dei preparati magi-strali ed officinali» i radiofarmaci sono elencati, all’articolo 1, fra le preparazioni «che devono essere manipolate in apposite e dedicate cappe biologiche di sicurezza», per le quali si sareb-bero dovute applicare le Norme di Buona Prepa-razione (NBP) allora contenute nella XI edi-zione della Farmacopea Ufficiale della Repub-blica Italiana.

Le Norme di Buona Preparazione «si appli-cano alle preparazioni magistrali ed officinali eseguite in farmacia», ma sono risultate inade-guate per il buon funzionamento delle strutture medico-nucleari.

Con il decreto del 30 Marzo 2005 è stato ap-provato il testo del primo Supplemento alla XI edizione della Farmacopea Ufficiale. In tale supplemento vengono riportate le «Norme di buona Preparazione dei Radiofarmaci per Medi-


cina Nucleare (NBP-RF), che tutte le Unità Operative di medicina Nucleare dovranno appli-care entro il 30 giugno 2010 (DM 16.07.09).

Le NBP-RF si applicano a tutte le prepara-zioni di radiofarmaci che vengono effettuate a scopo diagnostico e terapeutico.

In queste norme le preparazioni radiofarma-ceutiche sono classificate in due differenti cate-gorie:

preparazioni ottenute per mezzo di kit, per uso diretto in vivo;

preparazioni estemporanee (incluse quelle in cui si effettua la radio marcatura di materiale autologo del paziente).

Le NBP-RF si distinguono nettamente dalle NBP in quanto la responsabilità generale è attri-buita al medico nucleare; l’allestimento delle preparazioni è collocato nelle strutture medico-nucleari, e tengono conto della radioattività e della assicurazione di qualità.

In esse il richiamo alla normativa protezioni-stica è molto esplicito e prendono in considera-zione anche aspetti operativi non presentati dalle NBP come calcolo dell’attività specifica, controllo delle impurità radionuclidiche, de-contaminazione e smaltimento di rifiuti radioat-tivi.

Le NBP-RF richiamano, infatti, molte indi-cazioni, riportate nel Decreto Ministeriale del 2 maggio 2002, sugli standard tecnici minimi (at-trezzature, laboratori, personale) richiesti per l’attività legata alla preparazione di radiofar-maci e forniscono i criteri per la regolamenta-zione della loro produzione nelle strutture di Medicina Nucleare (dove essi vengono regolar-mente impiegati) e per la gestione della docu-mentazione.

Il complesso di norme introdotte ha come obbiettivo primario la sicurezza del paziente, garantendo il controllo radioprotezionistico delle condizioni di preparazione dei radiofar-maci, la sicurezza microbiologica di tutte le operazioni di manipolazione dei radionuclidi e

la qualità farmaceutica del preparato, allo scopo di somministrare un radiofarmaco con la mas-sima efficacia diagnostica e terapeutica possi-bile.

I riferimenti legislativi (D.P.R. 14/01/1997, D.M. 19/11/2003, D.M. 30/03/2005) stabili-scono che i radiofarmaci possono essere prepa-rati soltanto in ambienti controllati e protetti dal punto di vista radioprotezionistico, che trovano collocazione esclusivamente in una struttura di Medicina Nucleare.

Il lungo intervallo di tempo concesso (D.M. 04/07/2008 e D.M. 16/07/2009) alle strutture pubbliche e private di Medicina Nucleare per l’adeguamento alla nuova normativa è dovuto alla necessità di definire i requisiti minimi strutturali, tecnologici, organizzativi e di personale necessari per questo tipo di attività, nel rispetto delle osservanze delle norme in vi-gore (8,9).

Situazione attuale e problematiche

I fondamenti legislativi che regolano la ge-stione dei radiofarmaci sono principalmente il DLvo 187/2000 e le Norme di Buona Prepara-zione dei Radiofarmaci.

Il DLvo 187/2000 è un documento che defi-nisce i principi generali in materia di protezione sanitaria delle persone contro i pericoli delle ra-diazioni ionizzanti connesse ad esposizioni me-diche. Tale documento afferma che il responsa-bile dell'impianto radiologico nell’ambito del reparto di Medicina Nucleare deve essere scelto tra il medico specialista in radiodiagnostica, ra-dioterapia o medicina nucleare e che gli aspetti pratici, includenti la preparazione, possono es-sere delegati al tecnico sanitario di radiologia medica o all’infermiere o ancora all’infermiere pediatrico.

In definitiva, analizzando la legislazione in vigore, è possibile evidenziare diverse proble-matiche tra cui:


• l’esistenza di un numero elevato di radiofar-maci industriali presenti sul mercato da prima del 1992 che ad oggi non hanno ancora ottenuto l’AIC;

• l’esistenza di un decreto (DM 19/11/2003) specifico per la produzione in ospedale di 18-FDG anche in presenza di medicinali indu-striali che hanno ottenuto l’AIC;

• difficoltà da parte dei centri di Medicina Nu-cleare nell’adeguarsi alle Norme di Buona Preparazione dei radiofarmaci;

• l’applicazione della normativa per quanto ri-

guarda i radiofarmaci sperimentali. Appare comunque evidente che l’iter di ade-

guamento dei radiofarmaci alla normativa co-munitaria non è ancora compiuto, anche se sembra ormai prossimo. Occorrerebbe pertanto porre maggiore attenzione nei confronti di tali prodotti, date la loro peculiarità e le problemati-che ad essi connessi; in particolare prevedendo oltre a normative specifiche idonee a regola-mentarne gli aspetti più complessi, anche linee guida che permettano agli operatori un’appli-cazione corretta delle stesse.

1. Galli, Meldolesi, S. La medicina nucleare nella pratica clinica, Napoli: edizione Nelson, 1998.

2. Pascali C, Bogni A, Crippa F, Bombardieri E, Concetti generali sulla produzione di Radiofarmaci emettitori di positroni, Milano: Aretrè editore, 1999.

3. Minghetti P, Marchetti M, Legislazione farmaceutica, V edizione, Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 2009.

4. Decreto Legislativo 24.04.2006 n. 219 attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica), G. U. 21.06.2006, n.142 S.O.

5. Good Manufacturing Practices, annex 3,«Manufacture of radiopharmaceuticals», http://eur-lex.europa.eu/it/index.htm.

6. Decreto Legislativo del 06.11.2007 n. 200, recepimento della direttiva 2005/28/CE, G.U. 9.11.2007, n.261 S.O.

7. Norme di Buona Preparazione, Farmacopea Ufficiale XII edizione, DM 02.05.2002. 8. Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci, Farmacopea Ufficiale XII, DM del

30.03.2005, G. U. 21.07.2005, n 168. 9. Decreto Ministeriale 19.11.2003, G. U. 20.01.2004, n.15.

Bibliografia

Aspetti Regolatori Dei Radiofarmaci

Documents

Transcript of Aspetti Regolatori Dei Radiofarmaci