ASPETTI IMMUNOLOGICI

NELLA DGS

ETA’ ALLA DIAGNOSI IN 100 DGS CON O SENZA DIFETTO CARDIACO

European J Ped Nov 2004

ETA’ <2

ETA’ 2-18

ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE NEI DGS

Aplasia-Ipoplasia Timo

differenti alterazioni immunologiche(normale profilo, immunodeficienza combinata grave)

20-40% DGS + anomalie immunologiche non presentano difetto cardiaco

DGS COMPLETO

• RARO (0,5-1%)

• SCID (Sindrome da Immunodeficienza Grave Combinata)

• Trapianto di timo

• Trapianto di midollo osseo

DGS PARZIALE

- Frequente

- valori di linfociti T/funzionalità linfocitaria

- Difetti anticorpali variabili

- Autoimmunità

- Terapia variabile

CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA

linfociti T CD3/CD4/CD8

proliferazione linfocitaria in vitro

CD45RA, TREC

TCRBV

linfociti T CD3/CD4/CD8

/N proliferazione linfocitaria in vitro

DGS Completi DGS Parziali

DGS linfociti T e funzionalità nella norma

-Asintomatici

- Infezioni ricorrenti prolungate delle alte e basse vie respiratorie

-Altre infezioni (rare) (parotiti ricorrenti,infezione da papilloma virus,mastoiditi, osteomielite)

Manifestazioni cliniche in pDGS

FATTORI CHE CONTRIBUISCONO ALL’ INSORGENZA DI INFEZIONI NELLE DGS

•Immunodeficit/Allergie

•Anomalie anatomiche (orecchio, laringe, trachea, atresia coane)

•Reflusso gastroesofageo

•Malattia cardiaca

•Scarsa nutrizione VALUTAZIONE ORL

OTITI RICORRENTI

!!! OTITI

VALUTAZIONE ORL

VERSAMENTO CRONICO, IPOACUSIA

immunodeficit

Anomalie anatomiche

•Funzionalita’ uditiva e tubarica•Patologie malformative craniofacciali

•Ipertrofia adenoidea: adenoidectomia

allergia

DGS e Autoimmunità

Manifestazioni autoimmuni (10%)

• NO CORRELAZIONI VALORI LINFOCITI T

T regolatorie CD4+CD25+

Sullivan KE, 2002

ruolo nello sviluppo di malattie autoimmuni

• Autoanticorpi

• Artrite reumatoide giovanile

• Trombocitopenia (Bernard-Soulier)

• Anemia emolitica

• Tiroidite

• Fenomeno di Raynaud

• Orticaria

• Vitiligo

• Psoriasi

• RA corea

• Cerebellite?

Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003 Chinen 2003

AUTOIMMUNITA’

•I VALORI DEI LINFOCITI T SONO DIMINUITI RISPETTO AI CONTROLLI PER ETA’ (> INFANZIA)

TUTTAVIA

• I VALORI DEI LINFOCITI T NON SONO PREDITTIVI DELLE INFEZIONI

Sullivan K 2001

LINFOCITI T NEI DGSp

SPECTRATYPING

Amplificazione delle famiglie TCRBV attraverso l’analisi della lunghezza dei diversi segmenti CDR3 del TCR

ALTERAZIONI TCRBV CD4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% a

ltera

zion

i TC

RB

V

Pazienti

T0T1

ALTERAZIONI TCRBV CD8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% a

ltera

zion

i TC

RB

V

Pazienti

T0T1

ID

K

Studio del repertorio T in DGSp

• maggiore frequenza di alterazioni del repertorio pazienti DGSp (Sullivan 2004, Pierdominici 2003)

• Miglioramento nel tempo• Correlazione tra alterazioni TCR e rischio di

infezioni alterazioni TCRBV nei bambini con infezioni ricorrenti

• L’ipotesi che le alterazioni del repertorio T evidenziate siano principalmente il risultato di un’alterata funzione timica è avvalorata dalla diminuzione delle cellule T naive e dei livelli dei TREC

COMPARTIMENTO CELLULARE

linfociti CD3/CD4/CD8 NK, B

FENOTIPO NAIVE/ TREC

CD4 CD25

(Test di proliferazione linfocitaria N/)

Repertorio T alterato

ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE

COMPARTIMENTO UMORALE

Ipo-ipergammaglobulinemia IgG

IgA, IgM

sottoclassi

anticorpi specifici (antipneumococco, antitetano, antiemofilo)

Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003, Chinen 2003

ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE

B MEMORY

B memory CD27+ IgM+•Risposta primaria•Antigeni polisaccaridi (pneumococco)

B memory CD27 IgM+IgD+•Rapida attivazione •Class switch•Ipermutazione somatica •elevata produzione di anticorpi ad alta affinita’

Una riduzione di questa popolazione linfocitaria è

stata riscontrata in pazienti affetti da

immunodeficienza primitiva e secondaria (CVID, HIV ,

SCID sottoposti a trapianto)

Riduzione dei B memory in pDGS

B memory nei DGSp

CD22+ CD27+ B memory

8,9

15,3

0

5

10

15

20

25

30

frequency of positive in total B cell

Patients Controls

IgM memory

5

10

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

frequency of IgM memory B cells

DGSD+27+

Ctr D+27+

media DGS

media ctr

ii

B MEMORY IgM+

p<0,05

Riduzione dei valori di linfociti B memoria circolanti

CD27+ IgM in pDGS rispetto ai controlli è significativa

(p<0.05).

L’alterazione a carico della sottopopolazione CD27+ B

memoria potrebbe contribuire all’aumentata suscettibilità

alle infezioni nei pDGS

Difetto B ? - fattori esterni che influenzano la maturazione dei

B

- un difetto B intrinseco

CONCLUSIONI

ESAMI IMMUNOLOGICI DA EFFETTUARE

•Emocromo

•Sottopopolazioni linfocitarie T •Proliferazione linfocitaria•Studio repertorio

•Dosaggio immunoglobuline/sottoclassi•Isoemoagglutinine•Anticorpi specifici dopo stimolazione (vaccini)•autoanticorpi•Studio maturazione linfociti B

TT

BB

TRATTAMENTO

• PROFILASSI ANTIBIOTICA

• TRATTAMENTO ANTIBIOTICO

• Immunoglobuline

VACCINAZIONI

Si consigliano :

• vaccinazione antiemofilo

• vaccinazione antipneumococco

• vaccinazione meningococcica (ceppo C)

Valutazione immunologica completa prima di effettuare vaccinazioni con virus attenuati

CONCLUSIONI

protocollo di diagnosi e terapia

approccio multidisciplinare

Età< 1 anno 2-6 anni 6 -18 anni

Difetto cardiaco Difetto cardiaco Difetto cardiaco

A-ipoplasia timoImmunodeficienzaInfezioni ricorrenti

Infezioni ricorrenti(> otiti)Immunodeficienza

Infezioni ricorrentiAutoimmunità

ipocalcemia ipoparatiroidismo ipoparatiroidismo

Problemi nutrizionali

Problemi nutrizionali

palatoschisi Insuf-velofaringeaDisturbi linguaggio

Insuf-velofaringeaDisturbi linguaggio

Ritardo psico-motorioDisturbi del comportamento

Disturbi del comportamentoDifficoltà di apprendimento

Altre malformazioni Altre malformazioni Altre malformazioni/scoliosi

Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico