Terapia di supporto antalgica. Quanto incide? Luciano Isa Dipartimento Oncologia AO Melegnano

Ospedale “Serbelloni” Gorgonzola

Carcinoma mammario

metastatico

Vivere/convivere con la malattia

Metastatic breast cancer symptoms

Area affected Symptom

Breast or chest wall Lump or thickening in your breast or under your arm

Changes in size or shape of your breast

Changes in the skin of your breast or chest wall Chest wall pain

Discharge from your nipple

Bones, especially the back, hips, or sternum Pain

Fractures

Constipation

Fatigue

Decreased alertness from high calcium levels

Lungs Shortness of breath, difficulty breathing

Cough

Chest wall pain

Extreme fatigue

Liver Nausea

Extreme fatigue

Increased abdominal girth

Fluid collection (edema) in your feet and legs

Yellowing or itching of the skin

Brain and spinal cord Pain

Confusion

Memory loss

Headache

Blurred or double vision

Change in how your skin senses touch, pain, or any other physical feeling

Trouble speaking or understanding speech Trouble standing, moving, or walking

Seizures

• Definizione ACCADEMICA

“Una sgradevole

esperienza sensoriale

ed emotiva, associata

ad un effettivo o

potenziale danno

tissutale o comunque,

descritta come tale.” Associazione Internazionale Per

Studio Dolore 1986

Definizione CLINICA

“E’ ciò che il paziente

dice esso sia, ed esiste

ogni qual volta egli ne

afferma l’esistenza”

Sternbeck 1974

Responsabilità del dolore e della fatigue in ordine alla compromissione della qualità della vita. Punto di vista Pazienti/Oncologi

(%) dei rispondenti

0 10 20 30 40 50 60 70

entrambi

dolore

Fatigue

Pazienti

Oncologi

Vogelzang et al. Semin Hematol 1997

Dolore cronico post chirurgico

Dolore: storia naturale della

malattia metastatica.

Progressione di malattia

Cause del dolore

CDI, G2 , pT1c, N+ (7+/15) ER + 75% PgR+ 90%,

MIB-1: 5%, HER2 FISCH: neg >>Mastectomia dx

(mastopatia fibrocistica) All’intervento è seguita CT

(schema AC) seguita da TAM+aLHRH

Completa la ricostruzione mammaria (areola + capezzolo)

Dopo 3 aa recidiva ossea di malattia: testa femorale dx + dubbio branca ischio pubica di sin.***

Intervento di resezione femore prossimale, endoprotesi biarticolata

Radioterapia femore dx e branca ischio pubica sin

Inizia letrozolo + triptorelina + zolendronato*

Dopo 2 mesi dall’intervento

progressione ossea femore controlaterale e rachide cervicale

29.8

25.4

8.8

03.5 2.6

49.6

38.9

17.7

0.8

11.58.8

0

10

20

30

40

50

60

All SREs Pathologic

Fractures

Radiation to

Bone

Surgery to

Bone

SCC HCM

Patie

nts

(%)

BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC,

spinal cord compression; SRE, skeletal-related event.

Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.

P = .001

Zoledronic acid 4 mg

(n = 114)

Placebo (n = 113)

Dopo 3 aa recidiva ossea di malattia: testa femorale dx + dubbio branca ischio pubica di sin.***

Intervento di resezione femore prossimale, endoprotesi biarticolata

Radioterapia femore dx e branca ischio pubica sin

Inizia letrozolo + triptorelina + zolendronato

Dopo 1 anno dall’intervento progressione ossea femore

controlaterale e rachide cervicale, dorsale e lombare, clavicola

scapola sterno e bacino. ***

Radioterapia su rachide Chemioterapia con schema

comprendente taxolo + gemcitabina con ottenimento di RP mantenuta per 5 mesi (Luglio 2007) poi ulteriore progressione ossea

Inizia CT con schema comprendente 5-FU+ac. Folico e Vinorelbina con risposta mantenuta per 10 mesi (maggio 2008) poi progressione sempre ossea

Riprende trattamento endocrino con Faslodex (fulvestrant)

Sindrome dolorosa invalidante poco rispondente alla terapia antalgica ***

Attività a livello del sito metastatico

Beneficio atteso nel 70-80% dei pazienti

Efficace nella malattia metastatica

singola e multipla

Agenti approvati:

Samario-153 (ev)

Stronzio-89 (ev)

Dopo 4 mesi evidente ulteriore progressione a livello del rachide, sospende Faslodex introduce MAP ed esegue RT su D2-D6

Marcata compromissione del tono dell’umore, sdr iperalgica, si mantiene MAP e si avvia la paziente a trattamento radiometabolico con Samario ( Quadramet) Gennaio 2009*

Alla normalizzazione del quadro

midollare (piastrinopenia protratta)

si introduce Mitoxantrone, trattamento protratto per 5 cicli poi Capecitabina metronomica (maggio 2009) con risposta biochimica e clinica soggettiva mantenuta per 5 mesi poi impennata del marcatore***

Introduzione del Taxotere (novembre 2009)

Da allora sta continuando Taxotere 1,21.

Netto miglioramento clinico, ottimo controllo del dolore, risposta metabolica alla PET

(13 ottobre 2010) e normalizzazione del marcatore

Terapia antalgica attuale

buprenorfina cerotto transdermico 20 mg

2006 2007 2008 2009 2010-25

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

Modificazioni del

CA 15.3

Variabilità errore dal 30 al 78%

(Lamont, 1999)

Espressione sintetica

della

esperienza clinica

Somatico

o Metastasi

ossee

o Cefalea

(ipertensione

endocranica)

Viscerale

o Occlusione

intestinale

(carcinosi

peritoneale)

o Distensione epatica

Neuropatico

o Compressione

midollare

o Compressione

radicolare

o Compressione

plesso brachiale

(T. di Pancoast)

Cause di dolore oncologico – malattia

metastatica

Frequenza delle metastasi ossee

nelle più frequenti neoplasie

Mammella 65-75%

Prostata 65-75%

Tiroide 60%

Vescica 40%

Polmone 30-40%

Rene 20-25%

Melanoma 14-45%

Coleman RE, Cancer, 1997

Sopravvivenza globale mediana: 87 mesi

“ “ a 3 anni: 75%

“ “ a 5 anni: 56%

“ “ a 10 anni: 42%

“ “

68% perdita riposo notturno 53% limitazioni nella deambulazione 50% preoccupazioni circa i rapporti sessuali 42% difficoltà di concentrazione 34% difficoltà lavorative 26% problemi nel mantenere i rapporti sociali APS Survey, 1999

Il dolore cronico compromette

la qualità della vita nei pazienti

principalmente per:

The impact of pain on daily life. *Significant difference (P=0.0004).

O J Vilholm,1* et al Br J Cancer. 2008

QUALITÀ DELLA VITA APPLICATA ai

MODELLI DI ANALISI FARMACOECONOMICA

Relazioni sociali: benessere familiare e nelle relazioni sociali, sessualità

Ambiente: aspetti economici-finanziari, contesto abitativo, ecc.

Fisica: grado di autonomia,attività fisica, sintomi, dolore, capacità lavorativa

Psicologica: benessere emotivo, autostima, dimensione cognitiva, attività mentale, fatica

Incremento tempi

di sopravvivenza

Aumento incidenza metastasi

Nel carcinoma mammario l’osso è una

delle più

frequenti sedi di metastatizzazione

Lungo sopravviventi nel

Carcinoma Mammario

Dolore osseo severo

Impotenza funzionale

Fratture patologiche

Compressione midollo spinale o

radici nervose

Alterazione ematopoiesi da

infiltrazione midollo osseo

Ipercalcemia

Qualità di vita

Data from Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8):1860-1867.

Hazard ratio

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

Decreased mortality Increased mortality

.04

P value

29%

Risk increase

1.29

< .01

52%

1.52

Prostate cancer

Breast cancer

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

solo metastasi ossee metastasi extrascheletriche

Sopravvivenza

37%

13%

Carcinoma mammario

“Dimensioni” del problema

Opzioni terapeutiche

Chemioterapia Ormonoterapia Terapie biologiche Radioterapia Chirurgia palliativa Terapie loco-regionali Terapia antalgica

Prevenire gli eventi

scheletrici

Ridurre al minimo

l’invalidità

Dare sollievo dal dolore

Migliorare la funzionalità

Migliorare la qualità di vita

Obiettivi primari

Radioterapia

Chemioterapia

Ormonoterapia

Bifosfonati

Terapia antalgica

Chirurgia ortopedica

Radiologia interventistica

Terapia radiometabolica

Radioterapista

Oncologo

Anestesista

Ortopedico

Radiologo

Medico nucleare

Dolore

globale

effetti collaterali delle cure

malattie non neoplastiche

cancro

SORGENTE SOMATICA RABBIA

difficoltà burocratiche

fallimento delle cure

mancanza di visite di amici

irreperibilità dei medici

ritardi diagnostici

perdita di ruolo in famiglia

perdita di posizione sociale

perdita di prestigio sul lavoro

perdita di guadagni

insonnia

stanchezza

cambiamenti dell’aspetto

DEPRESSIONE

paura del dolore, della morte

paura dell’ospedale e ricovero

preoccupazioni per la famiglia

problemi finanziari

perdita di controllo del corpo

paura del futuro

ANSIA

Studio condotto su 593 pazienti oncologici

380 dolore nocicettivo (64%) 32 dolore neuropatico puro (6%) 181 entrambi (30%)

Grond S, Radbruch L, Meuser T, Sabatowshi R, Loick G, Lehmann KA Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain. 1999 Jan;79 (1):15-20

Quindi in circa1 caso su 2 di dolore oncologico va considerara e trattata una componente neuropatica.

OBIETTIVI:

•Aumentare le ore di sonno libere dal

dolore

•Alleviare il dolore a riposo in posizione

eretta o durante attività Prolungamento della sopravvivenza

libera dal dolore

? Prolungamento della sopravvivenza

globale

Condizioni per l’impiego della

radioterapia nella malattia metastatica

ossea

Dolore originato dell’interessamento

osseo (fino al 90% di sollievo)

Compressione midollare

Controllo dolore

Diminuzione assunzione

analgesici

Controllo progressione

malattia

Stabilizzazione delle lesioni in are soggette a

carico (femore, ossa lunghe)

Applicazione di sistemi endomidollari per

stabilizzazione di fratture patologiche

Stabilizzazioni vertebrali (vertebroplastica)

Resezione chirurgica di aree metastatiche

Original Article Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in

Premenopausal Breast Cancer

Michael Gnant, M.D., Brigitte Mlineritsch, M.D., Walter Schippinger, M.D., Gero Luschin-Ebengreuth, M.D., Sabine Pöstlberger, M.D., Christian Menzel, M.D.,

Raimund Jakesz, M.D., Michael Seifert, M.D., Michael Hubalek, M.D., Vesna Bjelic-

Radisic, M.D., Hellmut Samonigg, M.D., Christoph Tausch, M.D., Holger Eidtmann, M.D., Günther Steger, M.D., Werner Kwasny, M.D., Peter Dubsky, M.D., Michael Fridrik, M.D., Florian Fitzal, M.D., Michael Stierer, M.D., Ernst Rücklinger, Ph.D.,

Richard Greil, M.D., for the ABCSG-12 Trial Investigators

N Engl J Med Volume 360(7):679-691

February 12, 2009

ABCSG-12: Austrian Br & CRC Study

Group

Patient Population: Treatment x 3 yrs

• BrCa Stage I/II Enrollment complete, N= 1,803

• Premenopausal Adjuvant chemo not allowed but neoadjuvant

• chemo was allowed < 10 axillary lymph nodes affected

• ER+ and/or PR+

No Zol

Zol 4 mg q 6 mo

Zol 4 mg q 6 mos

No Zol

TAMOXIFEN

+

Goserelin

ANASTROZOLE

+

Goserelin

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Me

an

ch

an

ge

fro

m b

as

elin

e in

EO

RT

C

QL

Q C

30

sc

ore

Global health Physical

functioning

Role

functioning

Social

functioning

Emotional

functioning

* *

* *

Graph depicts overall mean change from baseline quality-of-life scores reported at final visit after 9 infusions.

ZOL, zoledronic acid; BC, breast cancer; EORTC QLQ, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life

Questionnaire.

*P < 0.05 compared with baseline values.

Adapted from Wardley A, et al. Br J Cancer. 2005;92(10):1869-1876.

Bifosfonati

Inibizione ligando RANK (denosumab)

Anticorpi anti-PTHrP

Inibitori Src chinasi

Inibitori della Catepsina K

Osteoblasts

Activated

Osteoclast

CFU-M Pre-fusion

Osteoclast

Multinucleated

Osteoclast

Hormones

Growth factors

Cytokines

RANKL

RANK

Bone Formation

Bone Resorption Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

M-CSF

CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor

BPs inhibit FPP synthase, thus blocking

the prenylation of small

signaling proteins required for

cell function and survival

Ras S

Rho S

Mevalonate

Geranyl diphosphate

Farnesyl diphosphate (FPP)

Geranylgeranyl diphosphate

(GGPP)

HMG-CoA

FPP synthase

Cholesterol

Statins X

X

I BP si sono dimostrati in grado di offrire significativi e

duraturi miglioramenti del dolore osseo

Livello di Evidenza I; forza di

raccomandazione A

I BP non sostituiscono la terapia anti-dolorifica

convenzionale ma contribuiscono con effetto additivo co-

analgesico.

Livello di Evidenza I; forza di

raccomandazione A

Solo un numero limitato di studi dimostra significativi

miglioramenti della qualità della vita

Livello di evidenza II; Forza di

raccomandazione A