Nuove evidenze sullattività S/DMOADs e antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato.

Nuove evidenze sull’attivitàS/DMOADs e

antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato

Attività S/DMOADs

del condroitin solfato

Cartilagine in condizioni normali: equilibrio tra processi trofici e litici

Agg

MMP

Condrocita Matrice cartilaginea

Aggrecano

CollageneAggrecanasi (metalloproteinasi)

Metalloproteinasi di matrice

SP

SP

MMPMMP

Agg

Sintesi della matrice

Sintesi di enzimi

+ proteolisi

+ proteolisiSP

SP

SPMMPMMP

Agg

Sintesi proteica

Agg

MMPMMP

Attività S/DMOADs

Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.

Agg

MMP


SP

MMPMMP

Agg


Sintesi di enzimi+ proteolisi

+ proteolisi

SP

Aggproteolisi +

Agg

MMPMMP

MMPMMP

Agg

MMP+ proteolisi

IL-1

IL-1 Interleuchina-1

Inibizione Stimolazione

==

== Nessuna variazione

SP

SP

Aggrecano


Metalloproteinasi di matrice SPMMPMMP

Agg

Sintesi proteica

Attività S/DMOADs

Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.

Cartilagine in presenza di IL-1 (flogosi): dominanza dei processi litici

==

Agg

MMP


SP

MMPMMP

Agg


Sintesi di enzimi

+ proteolisi

+ proteolisiSP

Agg

MMPMMP

IL-1CSCS

CS

==

SP


Stimolazione Nessuna variazione== Condroitin solfato

Aggrecano


Metalloproteinasi di matrice SPMMPMMP

Agg

Sintesi proteica

CSCS

SP==

==

Attività S/DMOADs

Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.

Modello di flogosi (IL-1) + condroitin solfato: attività S/DMOADs

Attività S/DMOADs

Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.

Obiettivo dello studio

Valutare gli effetti del condroitin solfato sull’espressione genica degli enzimi proteolitici (metalloproteasi di matrice MMP) e delle macromolecole della matrice cartilaginea (collagene, aggrecani) in cartilagine stimolata, in vitro, con IL-1

Dosaggio del condroitin solfatoTali effetti sull’espressione genica sono stati ottenuti SOLOSOLOalla concentrazione di condroitin solfato di 20 µg/ml analoga a quella raggiunta a livello plasmatico e sinoviale a seguito della somministrazione orale di dosi terapeutiche di farmaco (800-1200 mg/die)

Risultati di uno studio sperimentale

Valore relativo medio (controllo =1) dell’espressione di geni codificanti enzimi proteolitici (MMP: metalloproteasi; Agg: aggrecanasi) in espianto di cartilagine stimolata per 24 ore con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)

Attività S/DMOADs

Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.

Espressione genica degli enzimi proteolitici MMP e AGG

0

4

8

12

16

MMP-3 MMP-13 Agg-1

* p<0,05 vs controllo** p<0,05 vs IL-1§ NS vs controllo# NS vs IL-1

**

*

**§

§#

§#

Valore relativo

Controllo

IL-1

IL-1 + CS

Attività S/DMOADs

Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.

Espressione genica delle macromolecole di matrice

0

1

2

3

4

Collagene II Aggrecani

Controllo

IL-1

IL-1 + CS

Valore relativo

Valore relativo medio (controllo =1) dell’espressione di geni codificanti macromolecole cartilaginee in espianto di cartilagine stimolata per 24 ore con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)

Attività S/DMOADs

Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.

Evidenze sperimentali dell’attività S/DMOADs del condroitin solfato

Conclusioni

Il condroitin solfato, SOLO alle concentrazioni raggiunte nel liquido sinoviale e nel plasma dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche(800-1200 mg), regola l’espressione genica degli enzimi che degradano la matrice cartilaginea (metalloproteasi di matrice) e delle macromolecole di matrice (collagene e aggrecani)

Tale meccanismo è alla base delle proprietà S/DMOADs del condroitin solfato

AttivitàAntalgica/antinfiammatoria

delcondroitin solfato

Condrocita

IL-1SP

SP

iNOSiNOS

L-a NOInibizione sintesi aggrecano

Inibizione sintesi collagene

Attivazione MMP

Flogosi

COX-2 mPGEs1

AA PGH2PGE2

Flogosi

Dolore

Degradazione aggrecano


StimolazioneSP Sintesi proteica

iNOSiNOS

L-a

NO

COX-2

mPGEs1 AA

PGH2

PGE2

NO sintetasi inducibile

Ciclossigenasi 2 (inducibile)

Prostaglandin E sintetasi-1 microsomiale

Prostaglandina H2

Prostaglandina E2

Acido arachidonico

Ossido nitrico

L-arginina Riduzione

Attività antalgica/antinfiammatoria

Chan PS et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 387-94.

Effetti di IL-1 sul processo flogistico cartilagineo

Condrocita

IL-1SP

SP

iNOSiNOS

L-a NO

Flogosi

COX-2 mPGEs1

AA PGH2PGE2

Flogosi


SP Sintesi proteica

iNOSiNOS

L-a

NO

COX-2

mPGEs1 AA

PGH2

PGE2

NO sintetasi inducibile

Ciclossigenasi 2 (inducibile)

Prostaglandin E sintetasi-1 microsomiale

Prostaglandina H2

Prostaglandina E2

Acido arachidonico

Ossido nitrico

L-arginina Riduzione

CS

CS

CS

CS

Inibizione ad opera di CS

Condroitin solfatoCSCS

Inibizione sintesi aggrecano

Inibizione sintesi collagene

Attivazione MMP

Dolore

Degradazione aggrecano



Effetti di condroitin solfato sul processo flogistico sostenuto da IL-1

Obiettivo dello studio

Valutare gli effetti del condroitin solfato sull’espressione genica degli enzimi dell’infiammazione inducibili (iNOS, COX-2, nPGEs1) e sui rispettivi mediatori algogeni/flogogeni (NO, PGE2) in cartilagine stimolata, in vitro, con IL-1

Dosaggio del condroitin solfatoTali effetti sono stati ottenuti SOLO alla concentrazionedi condroitin solfato (20 µg/ml) analoga a quella raggiunta a livello plasmatico e sinoviale a seguito della somministrazione orale di dosi terapeutiche di farmaco (800-1200 mg/die)

Risultati di uno studio sperimentale





Espressione genica degli enzimi dell’infiammazione inducibili

0

8

16

24

32

iNOS (a 24 h) COX-2 (a 6 h) mPGEs1 (a 48 h)

**

* p<0,05 vs IL-1

Valore relativo

Controllo

IL-1

IL-1 + CS

Valore relativo medio (controllo =1) dell’espressione di geni codificanti enzimi inducibili della flogosi in espianto di cartilagine stimolata con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)



Ossido nitrico (NO) PGE2

0

5

10

15

20

25µM pg/ml

*

*

*

§

Ossido nitrico (NO) PGE2

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

* p<0,05 vs controllo§ NS vs controllo

Controllo

IL-1

IL-1 + CS

Sintesi di mediatori algogeni/flogogeni

Concentrazioni medie di mediatori della flogosi in espianto di cartilagine stimolata per 24 ore con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)

Evidenze sperimentali dell’attività antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato

Conclusioni

Il condroitin solfato, alle concentrazioni raggiunte nel plasma dopo somministrazione orale, regola l’espressione genica degli enzimi inducibili della flogosi (iNOS, COX-2, mPGEs1) e preposti alla sintesi dei mediatori flogogeni NO e di PGE2

Tale meccanismo è alla base delle proprietà antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato



Nuove evidenze sullattività S/DMOADs e antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato.

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