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Angela Matteucci Patologia Clinica Livorno Corso SISET Livorno, 27 marzo 2004

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TERAPIA ANTITROMBOTICA Antipiastrinica Anticoagulante: Anticoagulanti orali Eparina EBPM Trombolisi Nuovi anticoagulanti

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TERAPIA ANTITROMBOTICA antipiastrinica? anticoagulanteAO? ENF? EBPM? trombolisi? nuovi anticoagulanti?

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TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (TAO) AO deprimono lattivit funzionale di tutte quelle proteine per la cui sintesi necessario lapporto della vitamina K. Fra le proteine di pertinenza emostasiologica: con funzione procoagulante (Fattore IX, VII, X e II) con funzione anticoagulante (Proteina C e proteina S)

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via intrinseca via estrinseca FXII FXI FIX FVII FVIII FX FV Protrombina (FII) Fibrinogeno (FI) coagulo PT

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Tempo di protrombina PT Temposecondi Attivit% Rapporto INR

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Test di Laboratorio per il monitoraggio TAO INR = ( PT paziente ) ISI MNPT INR = International Normalized Ratio ISI = International sensitivity index MNPT = Mean Normal Plasma Time

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RACCOMANDAZIONI (I). linee guida per il controllo TAO CISMEL 1.PT normale. Utilizzare il valore della media geometrica o della mediana di 20 o pi soggetti normali (MNPT), determinato con il sistema in uso e da controllare ad ogni cambio di lotto del reagente. In alternativa utilizzare il valore di pool di plasmi congelato o liofilizzato dopo aver verificato che il suo valore non si discosti da quello del MNPT (livello 3) 2.ISI. Sistemi con ISI compresi fra 0.9 e 1.7, con preferenza per quei sistemi con ISI pi prossimi allunit (livello 2) 3.Effetto del coagulometro sul valore di ISI. Usare sempre sistemi (strumento/reagente) con valore di ISI specifico (livello 1)

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VANTAGGI DELLINR Normalizzazione della variabilit fra diversi lotti di tromboplastine Minimizzazione delle differenze fra vari laboratori e quindi possibilit di un linguaggio comune fra centri Possibilit di movimento dei pazienti Uniformit dei target terapeutici consigliati per le diverse patologie indipendentemente dal laboratorio o dal paese Possibilit di confrontare risultati di studi clinici policentrici

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MINIMIZZARE LE DIFFERENZE lotto in usovecchio lotto INR 2 = 45%INR 2 = 43% INR 3 = 27%INR 3 = 25% INR 4 = 21%INR 4 = 20%

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1.Prelievo. Puntura venosa netta, minima stasi (livello 3) 2.Provetta. Plastica o vetro siliconato, con o senza sistema di vuoto, Verificare il corretto riempimento (livello2) 3.Anticoagulante. Citrato trisodico 105 109mM. (livello 1) 4.Rapporto anticoagulante sangue: 1:9 con aggiustamento della quantit di citrato per ematocriti inferiori al 30% e superiori al 50% (livello 3) 5.Centrifugazione. 3500 rpm per 15 a t.a controllata (livello 3) 6.Conservazione del campione. Fino ad un massimo di 6 ore a t.a. (livello 1) 7.Effetto delleparina sullINR. La presenza di eparina nel plasma del paziente anticoagulato pu aumentare artificiosamente il valore dellINR. Leffetto dipende dal sistema e dalla concentrazione delleparina. Il laboratorio dovrebbe conoscere la sensibilit del proprio sistema alleparina e se possibile scegliere il meno sensibile (livello 2) 8.Effetto dellAnticoagulante Lupico sullINR. Il PT-INR sembra valido per la maggior parte dei reagenti dei commercio, se opportunamente calibrati (livello 1). Occasionalmente pazienti e reagenti possono mostrare sensibilit abnormi che possono inificiare la stima del livello di anticoagulazione. (livello 3) RACCOMANDAZIONI (II). linee guida per il controllo TAO CISMEL

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( PT paziente in secondi ) MNPT INR ISI

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EPARINA Leffetto anticoagulante principalmente determinata da ununit pentasaccaridica Tale unit, presente solo in un terzo delle molecole, dotata di alta affinit di legame per lantitrombina Per inibire la trombina richiesta la formazione di un complesso ternario AT eparina trombina Per inibire il Xa sufficiente il legame AT eparina Le molecole con meno di 18 unit monosaccaridiche non sono in grado di legare contemporaneamante AT e trombina

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TEST DI LABORATORIO PER MONITORARE EPARINA NON FRAZIONATA (ENF) Titolazione con solfato di protamina TT Anti-Xa aPTT

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TEST COAGULATIVI aPTT:tempo necessario alla formazione del coagulo dopo aggiunta al plasma di CA ++, fosfolipidi ed attivatori della fase di contatto (ac.ellagico, silice, caolino, celite) TT: tempo di ricalcificazione del plasma in presenza di concentrazioni ottimali di trombina via intrinseca e via comune fibrinoformazione

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TEST CROMOGENICI (anti Xa, anti IIa) Valutazione della concentrazione eparinica attraverso la capacit di inibire il fattore Xa (o la trombina)

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Monitoraggio ENF aPTT: test pi diffuso Range terapeutico ottimale: ratio = 1.5 2.5 ( corrispondenti a livelli di eparina = 0.2 0.4 U/mL, se misurato con la titolazione con solfato di protamina o 0.35 0.70 se misurato con anti- Xa) Gli intervalli terapeutici andrebbero stabiliti localmente in base al reagente usato

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A LIVORNO aPTT (routine) Ratio 1.3 2.2 aPTT (urgenze) Ratio 1.5 2.6 intervallo terapeutico attuale = 1.8 3.0

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ENF E necessario anti-Xa: aPTT non prolungato nonostante alti dosi di eparina Dopo trattamento trombolitico In presenza di anticoagulante tipo Lupus (LAC) Dubbi in fase iniziale di TAO

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TROMBOCITOPENIA DA EPARINA (HIT) 1 3% (anche fino a 8%) dei pazienti che ricevono eparina per pi di 5 giorni Piastrinopenia immunomediata Si manifesta 5 8 giorni dopo linizio della terapia (pi precoce (entro 1 2 gg.) se c stato un trattamento negli ultimi 100 gg.con eparina) Si manifesta con calo brusco e improvviso delle PLT < 50% (da non confondere con la modesta e reversibile riduzione del numero delle piastrine che talvolta pu manifestarsi nei primi 3 4 giorni)

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Esami durante eparina Conteggio piastrine Basale Dopo 5 7 giorni Dopo 10 15 giorni Emoglobina Per evidenziare eventuali sanguinamento occulti (Antitrombina) Significativa solo una riduzione notevole come nei deficit congeniti (< 25 % )

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EBPM Si legano in misura minore con le proteine plasmatiche e con lendotelio e causano un minor numero di emorragie, perch inibiscono meno la funzionalit piastrinica e non aumentano la permeabilit microvascolare

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EBPM Somministrazione in dosi fisse in base al peso corporeo Di norma non necessita di monitoraggio

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EBPM Monitoraggio (con dosaggio anti-Xa) nei seguenti casi: Insuficienza renale (creat > 2.0) Obesit (> 100 kg) Sottopeso (< 50 kg) Bambini Gravidanza Anziani ad alto rischio emorragico

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FARMACI ANTIPIASTRINICI Inibitori della COX (aspirina) Inibitori del recettore dellADP (tienopiridine) Antagonisti del recettore GPIIIb/IIa

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TERAPIA ANTIPIASTRINICA Nessuno studio stato in grado di dimostrare lutilit di eseguire il tempo di sanguinamento o test di aggregazione piastrinica in vitro ai fini di predire, nel singolo paziente, lefficacia antitrombotica o il rischio emorragico in corso di trattamento antipiastrinico Allo stato attuale la terapia antipiastrinica NON DEVE essere monitorizzata in laboratorio!!

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TROMBOLISI

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MARKER DI LABORATORIO COME INDICATORI DEI PARAMETRI VASCOLARI ED EMATOLOGICI DELLA TROMBOLISI Riperfusione trombolisi FIB, D-Dimero Emorragia lisi tappi emostatici TE, FIB Non riperfusione o occlusione trombogenicit lesione vascolare FIB, frammento F1+F2 Emorragia tardiva stato ipocoagulabilit stato litico persistente TE Perviet del vaso persistente stato ipocaogulabilit TE, FIB

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Valore predittivo per emorragie: Et avanzata Basso peso corporeo Sesso femminile Razza africana e NON alterazioni di laboratorio

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Valore predittivo per riperfusione o retrombosi I parametri di laboratorio NON sono predittivi

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TROMBOLISI La dose del farmaco non viene regolata sulla base del test di laboratorio Pertanto questa terapia non si avvale del laboratorio, se non per: svelare sanguinamenti occulti (emocromo) ricavare indizi sullefficacia della terapia (fibrinogeno)

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NUOVI ANTICOAGULANTIfasitargetfarmaco inizioTF /VIIa TFPI NAPc2 ev sc propagazioneXa Pentasaccaride DX9065a sc ev attivit trombinica Trombina (IIa) Irudina Bivalirudin Dermatan solfato Argatroban Ximelagatran ev os CHEST/119/1/january, 2001 supplement

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Monitoraggio di laboratorio PentasaccarideNO ( anti- Xa) Irudina, lepirudinaaPTT MelagatranNO (ECT)

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TERAPIA ANTITROMBOTICA antipiastrinica NO anticoagulanteAOPT - INR ENFaPTT EBPM NO trombolisi NO nuovi anticoagulanti NO Xa Xa/ECT

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