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ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Vitravene 6.6 mg/ml, soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni fiala contiene 1.65 mg di fomivirsen sodico (6.6 mg/ml). Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Per il trattamento locale delle retiniti da citomegalovirus (CMV) in paziention sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, il fomivirsen deve essere impiegato solo quando altre terapie siano risultate inefficaci o considerate inadeguate., 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con Vitravene deve essere somministrato da oftalmologi esperti in infezioni intra-vitreali. Vitravene si somministra esclusivamente mediante iniezione diretta nel corpo vitreo prima del trattamento, e’necessaria la consueta preparazione dell'occhio affetto con anestetici locali ed antimicrobici. Il trattamento con il fomivirsen comprende una fase di induzione ed una di mantenimento. La dose per ciascuna delle due fasi dipende dallo stadio della retinite da CMV (CMVR) prima del trattamento. Se la malattia è stata diagnosticata recentemente, la dose raccomandata è di 165 µg/occhio (0.025 ml). In caso di malattia precedentemente già trattata, la dose raccomandata è di 330 µg/occhio (0.05 ml). Nel caso in cui compaia una grave infiammazione intra-oculare, si raccomanda di sospendere la terapia fino al miglioramento dell’infiammazione. Malattia diagnosticata recentemente Come fase induttiva del regime terapeutico, devono essere praticate nel corpo vitreo tre iniezioni settimanali consecutive, ciascuna da 165 µg/occhio (0.025 ml). In seguito, come fase di mantenimento, deve essere praticata nel corpo vitreo una iniezione da 165 µg ogni due settimane. Malattia già trattata precedentemente Come fase induttiva deve essere praticata nel corpo vitreo una iniezione da 330 µg/occhio (0.05 ml) a settimane alterne per due dosi. Per la fase di mantenimento, una iniezione nel corpo vitreo da 330 µg ogni 4 settimane. Uso pediatrico Non è stato ancora stabilito il grado di sicurezza e di efficacia per il trattamento della malattia da CMV in pazienti al di sotto dei 18 anni.

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Uso geriatrico Non è stato ancora stabilito il grado di sicurezza e di efficacia per il trattamento della malattia da CMV in pazienti al di sopra dei 60 anni. Procedura iniettiva a. Stabilizzare il globo oculare affetto mediante un applicatore con l'estremità di cotone b. Somministrare 0,025 ml (165 μg) oppure 0,05 ml (330 μg) di Vitravene iniettando lentamente

3,5-4,0 mm posteriormente al limbo, evitando il meridiano orizzontale. c. Inserire completamente l'ago, puntando verso il centro del globo oculare, prima di iniettare il

medicinale. d. Appena ritirato l'ago, si deve esercitare una pressione con l'estremità di cotone dell'applicatore, allo scopo

di ridurre la perdita di liquido oculare. Procedure post-iniettive consigliate Monitorare la percezione luminosa e la perfusione della testa del nervo ottico mediante oftalmoscopia . Se la perfusione risultasse incompleta e la pressione endo-oculare elevata, deve essere presa in considerazione una paracentesi della camera anteriore. Condurre, ad intervalli appropriati alle condizioni del paziente, un regolare follow-up del paziente per il monitoraggio della malattia e per controllare la risposta al trattamento. L'infiammazione locale post-iniettiva, può essere controllata con agenti antiflogistici locali. 4.3 Controindicazioni Vitravene è controindicato in pazienti ipersensibili al fomivirsen o agli eccipienti. Esso è inoltre controindicato in situazioni nelle quali dovrebbero essere evitate le iniezioni nel corpo vitreo, come ad esempio le infezioni oculari esterne. 4.4 Avvertenze speciali e particolari precauzioni d'impiego Il fomivirsen fornisce terapia locale limitatamente all'occhio iniettato. I pazienti con AIDS con retinite da CMV monolaterale, presentano un rischio aumentato di contrarre la malattia nell'occhio controlaterale, e ciò deve essere attentamente controllato. Inoltre si deve ricercare la presenza di una malattia extra-oculare da CMV ed iniziare l'opportuna terapia sistemica. Come per tutti i trattamenti intra-oculari, sussistono dei rischi connessi alla procedura iniettiva. Questi comprendono emorragia del vitreo, distacco di retina, endoftalmite, uveite e formazione di cataratta. La pressione endo-oculare dovrebbe essere misurata ad ogni visita ed il suo innalzamento, se persistente, dovrebbe essere trattato con farmaci anti-glaucoma. La diagnosi di retinite da CMV è prettamente oftalmologica e deve essere effettuata mediante oftalmoscopia indiretta. Altre condizioni che potrebbero rientrare nella diagnosi differenziale della retinite da CMV sono le infezioni oculari causate da sifilide, candidiasi, toxoplasmosi, istoplasmosi, virus herpes simplex e varicella-zoster, così come le lesioni retiniche e le macchie "a fiocco di cotone", ognuna delle quali può produrre all'oftalmoscopio un quadro simile a quello della retinite da CMV. Per tale ragione è necessario che la diagnosi di retinite da CMV venga effettuata da un medico che abbia familiarità con l'aspetto della retina nel corso di tali patologie. Il fomivirsen non è una cura per la retinite da CMV ed i pazienti devono essere seguiti per essere sicuri di mantenere la malattia sotto controllo. I pazienti che presentano una malattia che metta a repentaglio la vista dovrebbero essere controllati frequentemente. A causa del rischio di aumentato potenziale di episodi flogistici, il fomivirsen non è raccomandato nei pazienti che sono stati trattati recentemente (2-4 settimane) con il cidofovir per via endovenosa o nel corpo vitreo.

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Non ci sono esperienze riguardanti il fomivirsen come terapia primaria in pazienti con CMVR avanzata (zona 1). Il paziente deve essere controllato regolarmente allo scopo di evidenziare eventuali alterazioni del campo visivo. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione L'interazione del fomivirsen con altre sostanze nell'uomo non è stata studiata. I risultati di test in vitro hanno dimostrato che l'attività anti-virale del fomivirsen nei confronti del CMV umano è additiva a quella del ganciclovir e del foscarnet. Non è stato riscontrato effetto inibitorio sull'attività anti-CMV del fomivirsen contro i CMV umani, da parte di zidovudina o di zalcitabina, due prodotti somministrati spesso ai pazienti con AIDS. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il fomivirsen. Non è nemmeno noto se il fomivirsen possa causare danno fetale quando sia somministrato ad una donna in gravidanza o se possa influenzare la capacità riproduttiva. Non è noto se il fomivirsen sia escreto nel latte umano, per cui non è nemmeno noto se possa causare reazioni avverse nel neonato. Gli esperti raccomandano che le donne infette da HIV non devono, per nessuna ragione, allattare al seno i loro neonati, allo scopo di impedire la trasmissione di HIV. Non sono stati condotti studi nelle donne in gravidanza o in allattamento. Il fomivirsen può essere usato, in gravidanza ed in allattamento, solo se il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine Alcuni pazienti possono presentare fenomeni temporanei di offuscamento della visione, dopo essere stati sottoposti all’iniezione di fomivirsen nel corpo vitreo. Questi pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o dall'usare macchinari fino a quando il problema non sia risolto. 4.8 Effetti indesiderati In ragione della somministrazione del fomivirsen all'interno del corpo vitreo e dell'assenza di esposizione sistemica, gli effetti indesiderati sono limitati all'occhio trattato. Gli eventi oculari e l’incidenza dei casi sono riportati qui di seguito: frequenti (≥ 5%) Dose da 165 µg: visione abnorme, flogosi della camera anteriore, visione confusa, cataratta, dolore oculare, aumento della pressione endo-oculare, patologie della retina, patologie del corpo vitreo. Dose da 330 µg: visione abnorme, flogosi della camera anteriore, visione confusa, cataratta, emorragia congiuntivale, dolore oculare, macchie, aumento della pressione endo-oculare, distacco retinico, edema retinico, emorragia retinica, uveite, vitreite. frequenti (≥1 - <5%) Dose da 165 µg: emorragia congiuntivale, congiuntivite, edema della cornea, edema maculare cistoide, irritazione oculare, macchie, microangiopatia oculare da HIV, diminuzione della visione periferica, fotofobia, distacco della retina, edema retinico, emorragia della retina, punteggiatura dell'epitelio pigmentato retinico, patologie vascolari retiniche, uveite, emorragie del vitreo, vitreite. Dose da 330 µg: congiuntivite, iperemia congiuntivale, opacità corneale, secchezza oculare, irritazione oculare, pallore oculare, cheratite, depositi di pigmenti nel cristallino, patologie del nervo ottico, cellulite dell'orbita, fotopsia, patologie della retina, diminuzione del visus. rari (<1%) Dose da 165 µg: blefarite, cromatopsia, daltonismo, iperemia congiuntivale, lesioni della cornea, cecità notturna, desaturazione della visione colorata, endoftalmite, disturbi oculari, hyphema, ipotonia, reazione del lato dell'iniezione, lacerazione retinica, cheratite, fotopsia, patologie della pupilla, diminuizione del visus. Flogosi intra-oculare: La flogosi intra-oculare (che comprende infiammazione della camera anteriore, uveite e vitreite) è la reazione avversa più comunemente riportata. L'infiammazione non è correlata alla dose, infatti l'infiammazione della camera anteriore è stata osservata nel 10% degli occhi trattati con la dose da 165 µg e nel

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7% degli occhi trattati con la dose da 330 µg. Le reazioni infiammatorie sono più comuni durante la fase induttiva.. Variazioni della pressione endo-oculare: Innalzamenti transitori della pressione endo-oculare si manifestano con la stessa incidenza in occhi trattati con la dose da 330 µg ed in quelli trattati con la dose da 165 µg. Nella maggior parte dei casi si tratta di episodi singoli e transitori, e l'elevazione pressoria ritorna nei limiti normali senza alcun trattamento oppure mediante trattamenti topici temporanei. Distacchi di retina: I distacchi di retina sono relativamente comuni in corso di retinite da CMV e si manifestano dopo iniezione del fomivirsen nel corpo vitreo. L'incidenza del distacco di retina è risultato del 3,6% nel gruppo trattato con la dose da 165 µg e del 10% in quello trattato con la dose da 330 µg. La maggiore percentuale riscontrata negli occhi trattati con 330 µg non era inaspettata, poichè questi occhi erano affetti da retinite refrattaria da CMV già trattata in precedenza, e da storie di altre complicanze oculari dell'AIDS. Edema della retina: L'edema della retina è stato riportato sia con la dose da 165 µg (4% degli occhi) che con la dose da 330 µg (7% degli occhi) di fomivirsen. È stato anche riportato l'edema maculare cistoide. Anomalie della visione: Diminuzione del visus e desaturazione della visione dei colori sono state riportate separatamente o contemporaneamente con segni di flogosi intra-oculare. Visione confusa, fotofobia, fotopsia, macchie e dolore oculare vengono riportati comunemente sia prima che durante il trattamento con il fomivirsen. Si sono verificati 5 casi (7%) in cui pazienti trattati con la dose da 165 µg sono stati esclusi dal trattamento a causa dell'insorgere di reazioni avverse. Il 10% dei pazienti trattati con la dose da 330 µg di fomivirsen è stato escluso dal trattamento a causa di reazioni avverse oculari. 4.9 Sovradosaggio Nel corso di test clinici con il fomivirsen sono stati somministrati, accidentalmente ed una volta sola, 990 µg per occhio ad un paziente con una retinite da CMV in stadio avanzato che non rispondeva ad altri trattamenti antivirali. Venne eseguita bilateralmente una paracentesi della camera anteriore e la vista venne così ripristinata. La successiva dose prevista (dopo una settimana) venne saltata, e la retinite da CMV del paziente rispose bene alla terapia. Non vennero prese misure addizionali ed il paziente continuò a ricevere come terapia la dose da 330 µg.

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5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmaco-terapeutico: Antivirale per uso intra-vitreale, codice ATC: S01 AD. Meccanismo d'azione Il fomivirsen è un oligonucleotide fosforotionato, strutturato per inibire la replicazione dei citomegalovirus umani mediante un meccanismo antisenso. La sequenza nucleotidica del fomivirsen è complementare ad una sequenza nell'mRNA-transcriptasi della zona iniziale della regione maggiore 2(IE2) del CMV umano. Questa regione dell'mRNA codifica diverse proteine responsabili della regolazione dell'espressione genica virale, essenziali per la replicazione dei CMV infettanti. L’inibizione della replicazione virale e della sintesi della proteina IE2 in vitro, si pensa siano dovuti al legame del fomivirsen con il bersaglio mRNA. Studi in vitro hanno dimostrato che all’attività antivirale totale potrebbero contribuire dei meccanismi non-antisenso. Attività antivirale in vitro Nel corso di studi tendenti a misurare la produzione di antigene virale, la formazione di placche e la produzione di virus infettante, il fomivirsen ha dimostrato di inibire i CMV umani. Il fomivirsen inibisce la replicazione virale sia dei ceppi wild-tipe coltivati in laboratorio sia in campioni di origine clinica. La concentrazione effettiva inibente media (EC50) di fomivirsen per la produzione di antigene virale è risultata approssimativamente 0.34±0.25 µM in linee cellulari fibroblastiche umane. In base alla concentrazione molare, la potenza del fomivirsen è risultata per lo meno di 40 volte maggiore di quella del ganciclovir. Il fomivirsen inibisce inoltre, a queste stesse concentrazioni, la formazione di placche virus-indotte e la produzione di virus infettante. Nelle cellule dell'epitelio pigmentario retinico il fomivirsen si è dimostrato un inibitore ancora più potente della replicazione dei CMV umani, con un valore di EC50 di 0.03±0.02 µM. La potenza del fomivirsen è risultata uniforme in 21 isolati virali clinici indipendenti, diversi dei quali erano resistenti ad uno o più inibitori della DNA polimerasi a disposizione ammessi per il trattamento della retinite da citomegalovirus (ganciclovir, foscarnet, o cidofovir). L'assenza di resistenza crociata con gli inibitori della DNA polimerasi si accorda bene con un meccanismo d'azione alternativo. L'attività antivirale del fomivirsen non è stata trovata essere in relazione con l'inibizione di processi cellulari, poichè non c'è stato alcun effetto sulla crescita cellulare, sul metabolismo o sulla vitalità a concentrazioni entro 2 ordini di grandezza al di sopra della EC50 antivirale (≥ 50 µg/mL). Attività antivirale in vivo L'attività in vivo contro i CMV umani è stata confermata mediante studi clinici controllati sul fomivirsen nel trattamento della retinite da CMV nei pazienti con AIDS. È stato condotto uno studio controllato e randomizzato per paragonare il trattamento immediato a quello ritardato con una dose da 165 µg di fomivirsen in pazienti con retinite da CMV diagnosticata di recente. I pazienti trattati immediatamente hanno ricevuto una dose da 165 µg ogni tre settimane (induzione), seguita da una dose da 165 µg a settimane alterne (mantenimento). I pazienti trattati in ritardo sono stati monitorati settimanalmente per valutare la progressione della malattia; se sussisteva una progressione, questi pazienti potevano ricevere il fomivirsen secondo lo stesso protocollo ed allo stesso dosaggio di quelli trattati immediatamente. I risultati, basati sui parametri di efficacia primaria (valutazione mascherata di fotografie del fundus), hanno rivelato un tempo medio di progressione di 71 giorni nel gruppo sottoposto a trattamento immediato, contro i 13 giorni del gruppo sottoposto a trattamento ritardato, nell'analisi "intent to treat". Un ulteriore studio randomizzato, controllato è stato condotto con una dose da 330 µg di fomivirsen per comparare due protocolli di dosaggio in pazienti con retinite da CMV in stadio avanzato. I pazienti sono stati destinati, in modo casuale, a ricevere una dose da 330 µg ogni 3 settimane (induzione) seguita da una dose da 330 µg a settimane alterne (mantenimento), oppure due dosi da 330 µg, la prima al giorno 1, la seconda al giorno 15 (induzione), seguite da una dose da 330 µg ogni 4 settimane (mantenimento). Un'analisi "intent to treat" non ha messo in evidenza differenze significative nel tempo medio di progressione dei due protocolli di dosaggio, con un tempo medio interpolato alla progressione della retinite da CMV di 90+ giorni come determinato mediante fotografia del fundus. Inoltre si è

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evidenziato che non c'era differenza nel tempo di progressione per i pazienti trattati contemporaneamente con ganciclovir orale e per quelli non in trattamento con ganciclovir. Resistenza Mediante pressione a selezione continua è stato possibile isolare un clone di CMV umano 10 volte meno sensibile dei ceppi originari, all’inibizione della replicazione. La base molecolare di tale resistenza non è stata ancora spiegata, ma non è dovuta a mutazione del sito bersaglio dell'mRNA. Siccome è stato possibile selezionare un ceppo resistente di virus, è possibile che ceppi resistenti compaiano nella pratica clinica. Resistenza crociata Il fomivirsen ha mostrato una potente attività verso ceppi clinici di CMV resistenti a ganciclovir, foscarnet e cidofovir. Il meccanismo antisenso ed il bersaglio d'azione del fomivirsen sono completamente diversi da quelli di altri inibitori della replicazione del CMV, cioè l'inibizione della DNA-polimerasi virale. Il fomivirsen è risultato attivo in tutti i 21 ceppi analizzati. I valori EC50 del fomivirsen nei ceppi clinici resistenti agli inibitori della DNA-polimerasi sono risultati identici a quelli nei ceppi risultati sensibili a questi agenti. Attività antivirale del fomivirsen contro ceppi clinici resistenti agli inibitori della DNA-polimerasi:

Ceppi clinici Nr. di ceppi Fomivirsen EC50 (μM) Tutti i ceppi esaminati 21 a 0.57 ± 0.41 Ganciclovir-resistenti 12/17 b 0.53 ± 0.19 Foscarnet-resistenti 7/17 b 0.61 ± 0.19 Cidofovir-resistenti 2/4 b 0.37

a Numero totale di ceppi clinici di CMV esaminati in 4 laboratori diversi. b Rapporto tra il numero di ceppi clinici con dimostrata resistenza virale ed il numero totale

di ceppi testati per la resistenza ad ogni inibitore della DNA-polimerasi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Il fomivirsen viene somministrato mediante iniezione nel corpo vitreo, e nel plasma dei pazienti ai quali è stata somministrata questa sostanza, non è stato ritrovato nè il fomivirsen nè i suoi metaboliti oligonucleotidici (n=16). In considerazione della difficoltà di ottenere campioni routinari di fluido oculare (umor vitreo), la valutazione dei parametri di farmacocinetica oculare è stata limitata. Comunque la farmacocinetica oculare, che comprende la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del fomivirsen sono stati caratterizzati in sistemi di tipo non clinico. Dati preclinci L’iniezione nel corpo vitreo del coniglio e della scimmia ha prodotto picchi di concentrazione del fomivirsen nel vitreo immediatamente dopo l’iniezione, con concentrazioni proporzionali alla dose. Il fomivirsen è stato completamente eliminato dal vitreo dopo 7-10 giorni, attraverso una combinazione di distribuzione tissutale, metabolismo ed escrezione vitrea. L’emivita della clearance vitrea è risultata di 63 ore nel coniglio e di 22 ore nella scimmia. La presenza deI fomivirsen è risultata dimostrabile nella retina entro qualche ora dopo l’iniezione, e le concentrazioni sono aumentate per 3-5 giorni. La concentrazione del fomivirsen è stata maggiore nella retina e nell’iride, con una esposizione molto bassa del nervo ottico. In seguito alla somministrazione nel coniglio di dosi clinicamente rilevanti, le concentrazioni retiniche sono rimaste al di sopra di 1μM per 10 giorni successivi alla somministrazione di una singola dose. La concentrazione tissutale è al di sopra dell’intervallo di concentrazione IC50 attiva antivirale in vitro per ceppi di CMV umani di laboratorio oppure isolati in clinica (1 μM). Nella scimmia, l’emivita valutata del fomivirsen nella retina è risultata dose-dipendente, oscillando tra le 45 e le 78 ore. In seguito a ripetute iniezioni nel corpo vitreo, c’è stato un leggero accumulo nella retina con una somministrazione ogni due settimane di una dose equivalente ai 330 μg della dose umana, oppure con la somministrazione settimanale di una dose simile a quella di 165 μg nell’uomo. I lunghi tempi di persistenza nella retina e, in misura minore, nel corpo vitreo, forniscono una base farmacocinetica per gli intervalli di trattamento nell’uomo. Metaboliti del fomivirsen sono stati trovati nella retina e nel corpo vitreo. Il fomivirsen viene metabolizzato da eso- ed endo-nucleasi, nel corso di un processo che inizia con la rimozione sequenziale di residui nucleotidici dall’estremità terminale dell’oligonucleotide; da tale processo originano forme accorciate, che diventano alla

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fine dei metaboliti mononucleotidici. I derivati metabolici risultano essere tanto piú corti, quanto maggiore è l’intervallo di tempo dalla somministrazione del farmaco. L’escrezione con le feci è solo una via di eliminazione minore. I metaboliti a basso peso molecolare seguono lo stesso percorso dei nucleotidi endogeni. Nelle scimmie trattate con iniezioni di fomivirsen nel corpo vitreo a dosi clinicamente rilevanti, è stata riscontrata l’assenza del fomivirsen o dei suoi metaboliti in regioni extra-oculari, oppure la loro presenza solo in tracce. I limiti quantitativi per il fomivirsen nei tessuti e nel plasma, sono alcuni ordini di grandezza inferiori rispetto alle concentrazioni nucleotidiche richieste per produrre tossicità. Dati clinici Nel corso di uno studio clinico limitato di farmacocinetica oculare con dosi di 165 µg e di 330 µg, la concentrazione vitreale massima osservata del fomivirsen si è verificata all’ora 1 dopo l’iniezione nel corpo vitreo. La Cmax nel vitreo oscillava da 0.01 a 11.8 µM con la dose da 165 µg (n=5) e da 6.2 a 32.7 µM con la dose da 330 µg (n=2). Al giorno 8, la concentrazione del fomivirsen nel vitreo era approssimativamente l'1% di quella misurata all'ora 1. Metabolismo scarso o assente è stato osservato all'ora 1, ma al giorno 8, il fomivirsen ammontava approssimativamente al 40% degli oligonucleotidi totali misurabili. Le concentrazioni del fomivirsen nel vitreo rimanevano al di sopra della EC50 in vitro fino a 12 giorni dopo la dose da 165 µg, ma risultavano inferiori ai limiti di rilevazione (< 10 nM) al giorno 17. La totale assenza di fomivirsen rilevabile o dei suoi metaboliti oligonucleotidici nel plasma testato in qualsiasi momento, suggerisce che le iniezioni di piccole dosi di fomivirsen nel corpo vitreo diano luogo ad un'esposizione di tipo essenzialmente locale con assenza o comunque trascurabile esposizione sistemica. I dati di farmacocinetica clinica si accordano bene con le informazioni ricavate da studi negli animali. L'esposizione del corpo vitreo al fomivirsen appare essere dose-dipendente. Sebbene l'emivita nei pazienti non possa essere calcolata, la percentuale dell’eliminazione è apparsa simile a quella misurata nella scimmia, con concentrazioni misurabili presenti per 1 settimana e la sostanza quasi completamente eliminata entro 2 settimane. C'è stata anche evidenza di metabolismo mediato da esonucleasi nel vitreo, simile a quello osservato in modelli animali. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Studi sulla tollerabilità oculare L’iniezione di fomivirsen nel corpo vitreo del coniglio e della scimmia ha dato luogo a reazioni oculari pre-infiammatorie ad un esposizione clinicamente rilevante. Le reazioni oculari osservate sono state messe in relazione con le infiammazioni. L’incidenza complessiva delle alterazioni infiammatorie è risultata simile nei pazienti e nelle scimmie, ma quelle riscontrate nella scimmia erano piú severe di quelle osservate in clinica. Nella scimmia si sono manifestate le seguenti ulteriori reazioni infiammatorie: sinechie, vasculiti della retina, retinite, neovascolarizzazione dell'iride e distacco di retina. A causa delle infiammazioni non si sono potute studiare nell’animale esposizioni oculari superiori alla esposizione umana massima del corpo vitreo. L’esposizione sistemica è stata trascurabile in seguito alla somministrazione di fomivirsen nel corpo vitreo, e non si sono verificati episodi di tossicità sistemica. Il fomivirsen non ha mostrato potenziale genotossico. Considerata l'assenza di esposizione al fomivirsen degli organi riproduttivi dopo iniezione nel corpo vitreo, non sono stati condotti studi sulla fertilità e sulla teratogenesi. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Bicarbonato di sodio, carbonato di sodio, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per iniezioni. 6.2 Incompatibilità Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali. 6.3 Periodo di validità 2 anni

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6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature comprese tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno. 6.5 Natura e contenuto della confezione Vitravene viene confezionato in fiale tipo I di vetro borosilicato chiaro, chiuse con tappi di gomma butile ricoperti di Teflon e sigilli "a strappo" in alluminio. Il volume dichiarato per ogni singola fiala mono-dose da 2 ml è di 0,25 ml. 6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e per lo smaltimento Metodo di preparazione ed uso Il fomivirsen sodico viene somministrato mediante iniezione diretta nel corpo vitreo (0.025 ml o 0.05 ml/occhio) previa applicazione di anestetici locali e di antimicrobici dall’uso standardizzato, usando un ago di misura 30 G innestato su una siringa piccola (es. da tubercolina). Seguire i seguenti passaggi: a. Rimuovere il cappuccio di plastica dalla fiala contenente Vitravene. b. Disinfettare il tappo di gomma con alcool etilico al 70%. c. Innestare un ago-filtro da 5 µm sulla siringa piccola (es. siringa da tubercolina) da usare per

l'iniezione, per prelevare la soluzione (per evitare l'aspirazione di particelle del tappo di gomma). d. Aspirare circa 0,15 ml attraverso l'ago filtrante. e. Rimuovere l'ago filtrante ed innestare un ago della misura 30 G sulla siringa. f. Espellere l'aria ed il volume in eccesso dalla siringa. Le fiale usate parzialmente devono esseregettate. 7. TITOLARE DELLA LICENZA DI MARKETING CIBA Vision Europe, Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton, SO30 2LG Regno Unito 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELLA LICENZA 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO

C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Laboratoires CIBA Vision FAURE, Rue de la Lombardière, 07104 Annonay Cedex, Francia Autorizzazione alla produzione rilasciata il 28 luglio 1995 dall’Agence du Médicament, Boulevard Anatole France, 93285 Saint-Denis Cedex, Francia. B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4.2). C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati formeranno la base del riesame annuale del rapporto rischio/beneficio. Aspetti clinici: Il richiedente ha accettato di fornire altri dati di sicurezza a lungo termine per il suddetto medicinale. Subito dopo la decisione della Commissione deve essere avviato un programma di controllo nell’UE e nel Nord America. Tale programma, il cui contenuto è stato presentato al CPMP nel corso della sua seduta plenaria del 20 aprile 1999, continuerà finché la base dati di sicurezza, oltre alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, non conterrà i dati di almeno 300 pazienti trattati (≥ 1 iniezione) e finché almeno100 di questi pazienti non saranno stati trattati per almeno sei mesi. La base dati sarà analizzata continuamente e presentata al CPMP ogni anno.

Il richiedente si è impegnato ad incoraggiare i medici trattanti a presentare informazioni sulla sicurezza mediante un apposito modulo (CRF – ‘Case Report Form’). Alla lettera d’impegno è allegata una bozza del CRF, che deve ancora essere discussa con i clinici e approvata dal relatore, dopo di che

• saranno distribuiti CRF vergini a tutti i prescriventi noti di terapia anti-CMVR

• i rappresentanti commerciali del richiedente chiederanno i CFR nelle loro visite ai prescriventi

• verrà ricordato ai medici (per telefono) di presentare i CRF per le visite di follow-up.

Il richiedente intende controllare tutti i pazienti e farà tutto il possibile per raccogliere i dati dei CFR per almeno il 50% di tutti i pazienti trattati nell’UE e nel Nord America finché non saranno raggiunti i numeri di cui sopra.

Il richiedente si è inoltre impegnato a presentare le domande di variazioni che potrebbero rivelarsi necessarie alla luce dell’esperienza acquisita nel corso del programma di controllodopo l’immissione sul mercato.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL' IMBALLAGGIO ESTERNO Vitravene 6.6 mg/ml, soluzione iniettabile. Fomivirsen sodico Ogni fiala contiene 1.65 mg di fomivirsen sodico (6.6 mg/ml) Bicarbonato di sodio, carbonato di sodio, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili La fiala mono-dose da 2 ml contiene 0.25 ml di soluzione iniettabile Uso intra-oculare Tenere fuori della portata e della vista dei bambini Per le istruzioni d' uso, vedere il foglio illustrativo Scad. {mese/anno} Conservare a temperature comprese tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno. Eliminare le fiale utilizzate parzialmente. CIBA Vision Europa, Ltd Flanders Road Hedge End Southampton, SO30 2LG Regno Unito EU/0/00/000/000 LOT (numero) Medicinale soggetto a prescrizione medica.

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS Vitravene 6.6 mg/ml di soluzione iniettabile Uso intra-oculare. Scad. {mese/anno} LOT (numero) Ogni fiala mono-dose contiene 1.65 mg di fomivirsen sodico

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare ad usare il medicinale. Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha dei dubbi o desidera maggiori informazioni, si rivolga al suo medico di fiducia. Vitravene 6,6 mg/ml soluzione iniettabile. Fomivirsen sodico Qual’è il principio attivo? Il principio attivo è il fomivirsen sodico ad una concentrazione di 6,6 mg/ml. Ogni fiala contiene 1,65 mg di fomivirsen sodico. Che cos’altro contiene Vitravene? Gli eccipienti sono: bicarbonato sodico e carbonato sodico come sostanze tampone, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido idroclorico, acqua per iniezioni. Chi è il responsabile del marketing di Vitravene? CIBA Vision Europe, Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton SO30 2LG Regno Unito Chi è il responsabile della produzione di Vitravene? Laboratoires CIBA Vision FAURE Rue de la Lombardière 07104 Annonay Cedex France 1. CHE COS'È VITRAVENE E A CHE COSA SERVE Che cos'è Vitravene? Vitravene è una soluzione iniettabile contenuta in una fiala di vetro chiaro per iniezioni (0.25 ml) Come agisce Vitravene? Vitravene è un farmaco antivirale, che blocca la replicazione dei citomegalovirus (CMV). Esso agisce solo sul materiale genetico del virus presente nell'occhio, non sulle cellule umane. Perchè usare Vitravene? Vitravene è indicato per il trattamento locale della retinite da CMV in pazienti affetti da Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS). Che cos’è la retinite da CMV? La retinite da CMV è un'infezione oculare dello strato cellulare fotosensibile situato sul fondo dell'occhio (retina), causata dal citomegalovirus (CMV). Il CMV è un virus del tipo herpes. Negli adulti in grado di combattere normalmente le infezioni, il CMV può causare solo una leggera infezione. In questo caso non è richiesto alcun trattamento particolare. I pazienti affetti da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) sono pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di una retinite CMV o di altre forme infettive da CMV. Il CMV, attaccando la retina , può compromettere la vista e può causare cecità. Il trattamento della retinite da CMV è necessario per ridurre il rischio di cecità. 2. PRIMA DI USARE VITRAVENE Quando non si deve usare Vitravene? Non usi Vitravene in caso di allergia al fomivirsen o ad uno degli eccipienti di Vitravene, o nel caso di una infezione esterna dell'occhio.

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Cosa si deve prendere in considerazione per l’uso nei bambini e negli anziani? La sicurezza di Vitravene nei pazienti al di sotto dei 18 anni oppure al di sopra dei 60, non è stata finora studiata. A che cos’altro si deve prestare attenzione? Vitravene non è una cura per la retinite da CMV ma, ripetendo le somministrazioni, si può rallentare il decorso dell'infezione e limitare il danno da essa provocato. Occasionalmete può verificarsi un peggioramento dell'infezione con necessità di modificare la terapia. Inoltre Vitravene controlla il virus solamente nell'occhio trattato. È pertanto possibile contrarre una infezione da CMV nell'altro occhio o in altre parti del corpo. Per queste ragioni è importante che lei ritorni dal(i) medico(i) con la frequenza prevista affinchè possa essere effettuato regolarmete un controllo dell'attività del virus nell'occhio trattato e anche nel resto dell’organismo. Cosa si deve prendere in considerazione durante la gravidanza e l’allattamento? Gravidanza Se lei è in gravidanza oppure sta programmando una gravidanza, può usare Vitravene solo con l’accordo del suo medico di fiducia. Allattamento Se lei allatta al seno, può usare Vitravene solo d'accordo con il suo medico di fiducia. Gli esperti raccomandano che le donne infette da HIV non debbano, per nessuna ragione, allattare al seno i loro neonati, allo scopo di impedire la trasmissione di HIV. A che cosa si deve prestare attenzione durante la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari? Non vi sono allo stato attuale dati da cui risulti che Vitravene possa pregiudicare la sua capacità di guidare autoveicoli o di manovrare macchinari. Comunque sono stati riferiti disturbi della vista durante il trattamento con Vitravene. Nel caso ciò si verifichi, non guidi e non azioni strumenti o macchinari. 3. COME USARE VITRAVENE Come viene impiegato Vitravene? Vitravene deve essere iniettato nella sostanza gelatinosa all'interno del globo oculare vicino al punto dell'infezione (iniezione intra-vitreale) La quantità di Vitravene da usare nel suo caso dipende dal modo in cui è stata trattata precedentemente la sua retinite da CMV. Se lei è affetto/a da questa malattia per la prima volta (diagnosticata recentemente), la dose consigliata è quella da 165 microgrammi/occhio (0.025 ml/occhio). Se lei è già stato/a in trattamento per questa malattia, la dose consigliata è quella da 330 microgrammi/occhio (0.05 ml/occhio). Il trattamento con Vitravene richiede una fase di induzione ed una di mantenimento Malattia diagnosticata recentemente Fase di induzione: 1 iniezione alla settimana, per tre settimane (3 iniezioni) Fase di mantenimento: 1 iniezione ogni due settimane Malattia già trattata precedentemente Fase di induzione: 1 iniezione seguita da un'altra dopo due settimane (2 iniezioni) Fase di mantenimento: 1 iniezione ogni 4 settimane

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Come si prepara e si somministra Vitravene? Vitravene deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto Prima dell'iniezione, il medico userà un anestetico locale (di solito gocce oculari), allo scopo di ridurre la sensibilità dell'occhio. L'iniezione nell'occhio è una manovra semplice e veloce. Per rendere tale manovra piú sicura per l'occhio, verranno applicate anche delle gocce oculari antimicrobiche. Somministrazione (iniezione intra-vitreale) Le seguenti istruzioni sono rivolte esclusivamente al medico che somministra il farmaco. Seguire i seguenti passaggi: Metodo di preparazione ed uso L'occhio al quale è destinato il trattamento deve essere anestetizzato e trattato con farmaci anti-microbici. Si raccomandano poi i seguenti passaggi: a. Rimuovere il cappuccio di plastica dalla fiala contenente Vitravene. b. Disinfettare il tappo di gomma con alcool etilico al 70%. c. Innestare un ago-filtro da 5 µm sulla siringa piccola (es. siringa da tubercolina) da usare per l'iniezione, per prelevare la soluzione (per evitare l'aspirazione di particelle del tappo di gomma). d. Aspirare circa 0,15 ml attraverso l'ago filtrante. e. Rimuovere l'ago filtrante ed innestare un ago della misura 30 G sulla siringa. f. Espellere l'aria ed il volume in eccesso dalla siringa. Procedura iniettiva a. Stabilizzare il globo oculare affetto mediante un applicatore con l'estremità di cotone b. Somministrare 0,025 ml (165 μg) oppure 0,05 ml (330 μg) di Vitravene iniettando lentamente

3,5-4,0 mm posteriormente al limbo, evitando il meridiano orizzontale. c. Inserire completamente l'ago, puntando verso il centro del globo oculare, prima di iniettare il

medicinale. d. Appena ritirato l'ago, si deve esercitare una pressione con l'estremità di cotone dell'applicatore, allo scopo di

ridurre la perdita di liquido oculare. Procedure post-iniettive consigliate Monitorare la percezione luminosa e la perfusione della testa del nervo ottico mediante oftalmoscopia. Se la perfusione risultasse incompleta e la pressione endo-oculare elevata, deve essere presa in considerazione una paracentesi della camera anteriore. Condurre, ad intervalli appropriati alle condizioni del paziente, un regolare follow-up del paziente per il monitoraggio della malattia e per controllare la risposta al trattamento. Una infiammazione locale post iniettiva può essere controllata con l'applicazione di farmaci antiinfiammatori locali. Vitravene è disponibile in fiale mono-dose. Le fiale parzialmente utilizzate devono essere eliminate Che cosa si deve fare se si "salta" una dose? È necessario che, sia l’occhio trattato che quello non trattato vengano controllati per accertare la progressione della patologia anche dopo l’inizio del trattamento. Se viene "saltata" una sommistrazione, deve contattare il medico immediatamente per fissare, al più presto possibile, un altro appuntamento.

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4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI Quali effetti indesiderati può causare Vitravene? Come tutti i medicinali, Vitravene può avere effetti collaterali. Sono stati riportati diversi effetti collaterali indesiderati nei pazienti trattati con Vitravene. Tutti gli effetti indesiderati coinvolgono l'occhio ed i più comuni sono: infiammazioneall’interno dell’occhio, aumento della pressione oculare, distacco, edema o emorragia dello strato di cellule fotosensibili dell'occhio (chiamato retina), sanguinamento della pellicola trasparente che ricopre l'occhio (congiuntiva), cataratta, dolore e disturbi della vista. È importante che gli occhi e la vista vengano controllati di frequente dal medico che controlla la risposta al trattamento e che cerca eventuali effetti collaterali che possono comparire. Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglietto illustrativo, anche se non lo considera preoccupante, ne informi immediatamente il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE VITRAVENE Come vanno conservate le fiale di Vitravene? Conservare il farmaco in luogo sicuro, lontano dalla portata e dalla vista dei bambini.Le fiale devono essere conservate a temperature comprese tra 2°C e 8°C (in frigorifero). I contenitori devono essere tenuti nell'imballaggio esterno. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull'etichetta. Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il (data)

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