ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL...

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 12,5 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 12,5 mg di sunitinib. Eccipiente: 80,0 mg di mannitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio e “STN 12,5 mg” sul corpo, e contenente granuli di colore giallo-arancione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche SUTENT è indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza. SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia con interferone alfa o interleuchina-2. L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento del carcinoma renale o del GIST. La dose raccomanda di SUTENT è una dose da 50 mg per via orale, da assumere giornalmente per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane. Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 87,5 mg né deve essere ridotta al di sotto di 37,5 mg. La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di SUTENT con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. La somministrazione concomitante di SUTENT con gli inibitori potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. Deve essere presa in considerazione la scelta di un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.

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Uso pediatrico: La sicurezza e l’efficacia di SUTENT in pazienti pediatrici non sono state stabilite. SUTENT non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Uso in pazienti anziani: Circa il 25% dei soggetti arruolati negli studi clinici con SUTENT aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti giovani ed anziani. Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). SUTENT può essere asssunto con o senza cibo. Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al sunitinib malato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 come la rifampicina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. La combinazione con gli induttori del CYP3A4 deve pertanto essere evitata. Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 come il ketoconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Cute e tessuti L’alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è un evento avverso comune correlato al trattamento che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con SUTENT può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi. In circa il 14% dei pazienti si è verificato dolore/irritazione alla bocca. In circa il 28% dei pazienti è stata segnalata disgeusia (alterazione del gusto). Gli eventi sopra riportati non sono stati cumulativi, sono risultati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Eventi gastrointestinali Nausea, diarrea, stomatite, dispepsia e vomito sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati con maggiore frequenza. Le cure di supporto per gli eventi avversi gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere farmaci antiemetici o antidiarroici. Emorragia Un’emorragia correlata al trattamento del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un’emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare.

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Un’emorragia polmonare fatale si è verificata in 2 pazienti in trattamento con SUTENT nel corso di uno studio clinico condotto in pazienti con tumore polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC). Entrambi i pazienti hanno evidenziato un reperto istologico di cellule squamose. SUTENT non è approvato per l’uso in pazienti con NSCLC. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un controllo medico. L’epistassi è stato il più comune evento avverso emorragico correlato al trattamento ed è stato segnalato in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Nessuno di questi eventi è stato grave. Tratto gastrointestinale Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate raramente in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con SUTENT. Ipertensione L’ipertensione correlata al trattamento è stata segnalata in circa il 16% dei pazienti con tumori solidi. Il dosaggio di SUTENT è stato ridotto o temporaneamente ritardato in circa il 2,7% di questa popolazione di pazienti. Nessuno di questi pazienti ha interrotto il trattamento con SUTENT. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% di questa popolazione. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l’ipertensione è adeguatamente controllata. Ematologia Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 13,1% e nello 0,9% dei pazienti. Una riduzione della conta piastrinica di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 4% e nello 0,5% dei pazienti. Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. La conta ematica completa deve essere eseguita all’inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con SUTENT. Cardiovascolare Riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 20% e al di sotto del limite inferiore del normale si sono verificate in circa il 2% dei pazienti con GIST e nel 4% dei pazienti con MRCC trattati con SUTENT e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento e classificati come “insufficienza cardiaca”, “scompenso cardiaco” o “insufficienza ventricolare sinistra” sono stati segnalati nello 0,7% dei pazienti con tumori solidi e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti i pazienti erano affetti dal GIST. Un’eventuale correlazione tra l’inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara. I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci nei 12 mesi che hanno preceduto la somministrazione di SUTENT, come infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto-coronarico/periferico, scompenso cardiaco sintomatico (CHF), evento avverso cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con SUTENT. Non è noto se i pazienti con queste condizioni concomitanti possano essere a maggior rischio di sviluppare una disfunzione ventricolare sinistra farmaco-correlata. Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici dello scompenso cardiaco durante il trattamento con SUTENT. Quando il paziente è in trattamento con SUTENT devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale. In presenza di manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco, si raccomanda l’interruzione del trattamento con SUTENT. La dose di SUTENT deve essere interrotta e/o ridotta in pazienti senza

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evidenze cliniche di scompenso cardiaco ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale. Prolungamento dell’intervallo QT Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età compresa tra 20-87 anni, con neoplasie in fase avanzata. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche, è stato osservato che SUTENT prolunga l’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica). Non vi sono stati pazienti con prolungamento dell’intervallo QT/QTc maggiore del grado 2 (CTCAE v3.0) e nessun paziente ha presentato aritmia cardiaca. La rilevanza clinica degli effetti osservati non è chiara e dipende dai fattori di rischio del singolo paziente e dal grado di sensibilità. SUTENT deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. Il trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4, che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib, deve essere effettuato con cautela e la dose di SUTENT deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.5). Eventi Tromboembolici Venosi Quattro pazienti (2%) dei due studi MRCC hanno riportato eventi tromboembolici venosi; due pazienti con embolia polmonare (entrambi di grado 4) e due pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) (entrambi di grado 3). In uno di questi casi si è verificata l’interruzione del trattamento. Nello studio principale sul GIST sette pazienti (3%) in trattamento con SUTENT e nessuno dei pazienti del gruppo placebo hanno riportato eventi tromboembolici venosi; cinque dei sette casi erano di grado 3 TVP e due di grado 1 o 2. Quattro di questi sette pazienti GIST hanno interrotto il trattamento a seguito del primo riscontro di TVP. Embolia polmonare L’embolia polmonare correlata al trattamento è stata segnalata in circa l’1,1% dei pazienti con tumori solidi trattati con SUTENT. Nessuno di questi eventi ha comportato la sospensione del trattamento con SUTENT; tuttavia, in alcuni casi si è verificata una riduzione della dose o un ritardo temporaneo del trattamento. Non si sono verificati altri episodi di embolia polmonare in questi pazienti dopo la ripresa del trattamento. Ipotiroidismo L’ipotiroidismo è stato segnalato quale evento avverso in 7 pazienti (4%) nei due studi MRCC. Inoltre, in 4 pazienti (2%) sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L’ipotiroidismo emerso in corso di trattamento è stato osservato in 8 pazienti dello studio GIST (4%) che assumevano SUTENT rispetto ad 1 paziente (1%) del gruppo placebo. I pazienti che presentano sintomi indicativi di ipotiroidismo devono essere sottoposti a monitoraggio di laboratorio della funzionalità tiroidea e devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Funzionalità pancreatica Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con SUTENT sono stati osservati incrementi dell’attività della lipasi e dell’amilasi sierica. Gli incrementi dell’attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo. La pancreatite è stata osservata nello 0,4% dei pazienti con tumori solidi. In presenza di sintomi di pancreatite, i pazienti devono essere sottoposti ad un adeguato follow-up. Convulsioni Negli studi clinici con SUTENT, sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni (<1%) di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche della sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). In nessuno di questi soggetti l’evento ha avuto un esito fatale. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con RPLS, come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d’allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell’ipertensione. Si raccomanda la sospensione

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temporanea di SUTENT; successivamente alla risoluzione dell’evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Farmaci che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib La somministrazione concomitante di sunitinib malato con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento rispettivamente del 49% e del 51% dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0-∞, dopo una singola dose di sunitinib malato in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con inibitori potenti della famiglia del CYP3A4 (p.es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib. L’associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un farmaco alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT ad un minimo di 37,5 mg/die sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Farmaci che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib L’impiego concomitante di SUTENT e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione rispettivamente del 23% e del 46% dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0-∞, dopo una singola dose di SUTENT in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con induttori potenti della famiglia del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum conosciuto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L’associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di SUTENT può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Per mantenere le concentrazioni target di sunitinib, deve essere presa in considerazione la scelta di trattamenti concomitanti con un potenziale di induzione enzimatica inferiore. Se ciò non è possibile, possono essere necessari aggiustamenti della dose di SUTENT (vedere paragrafo 4.2). In pazienti trattati con SUTENT sono stati raramente osservati casi di emorragia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es. warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con SUTENT. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). SUTENT non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non fanno uso di un contraccettivo adeguato, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se il farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Alle donne in età fertile si deve consigliare di evitare una gravidanza quando sono in trattamento con SUTENT. Sulla base dei dati non-clinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con SUTENT (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Sunitinib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo vengano escreti nel latte materno. Poiché i farmaci vengono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con SUTENT.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con SUTENT. 4.8 Effetti indesiderati Gli eventi avversi gravi più importanti correlati al trattamento con SUTENT in pazienti con tumori solidi sono stati embolia polmonare (1%), trombocitopenia (1%), emorragia tumorale (0,9%), neutropenia febbrile (0,4%) ed ipertensione (0,4%). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (riportati in almeno il 20% dei pazienti) di qualsiasi gravità includono: affaticamento, disturbi gastrointestinali come diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito; alterazione del colore della cute, disgeusia ed anoressia. Nei pazienti con tumori solidi, affaticamento, ipertensione e neutropenia sono stati gli eventi avversi di grado 3 più comunemente correlati al trattamento e l’incremento della lipasi è stato l’evento avverso di grado 4 più frequentemente correlato al trattamento. Le reazioni avverse correlate al trattamento segnalate in >5% dei pazienti con tumori solidi sono di seguito elencate e suddivise per classificazione sistemica organica, frequenza e grado di gravità. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100 a < 1/10), non comuni (> 1/1.000 a < 1//100), rari (> 1/10.000 a 1/1.000), molto rari (< 1/10.000). Reazioni avverse segnalate negli studi GIST Clasificazione sistemica organica

Frequenza Reazioni avverse Tutti i gradi n (%)

Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

Molto comuni Anemia 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Comuni Neutropenia 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%)

Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comuni Trombocitopenia 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Alterazioni del sistema endocrino

Comuni Ipotiroidismo 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%)

Alterazione del metabolismo e della nutrizione

Comuni Anoressia 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Molto comuni Disgeusia 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Alterazioni del sistema nervoso Molto comuni Cefalea 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Alterazioni del sistema vascolare

Molto comuni Ipertensione 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%)

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Comuni Epistassi 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Alterazioni renali e delle vie urinarie

Comuni Cromaturia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Diarrea 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Molto comuni Nausea 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Molto comuni Stomatite 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Molto comuni Vomito 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Molto comuni Dispepsia 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Comuni Glossodinia 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Comuni Stipsi 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

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Clasificazione sistemica organica


Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

Molto comuni Dolore addominale* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Comuni Dolore del cavo orale 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Flatulenza 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Secchezza della fauci 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Comuni Malattia da reflusso gastroesofageo

15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Alterazione del colore della cute

65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Eritrodisestesia palmo-plantare

55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)

Molto comuni Rash*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Comuni Alterazione del

colore dei capelli 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni Secchezza della cute 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Dolore alle estremità 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Comuni Artralgia 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comuni Mialgia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Affaticamento / Astenia

135 (52,5%)

25 (9,7%) 0 (0,0%) Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Molto comuni Infiammazione della mucosa

30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Comuni Edema** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Comuni Riduzione

dell’emoglobina 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Indagini diagnostiche Comuni Aumento della

cretatinfosfochinasi ematica

14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Comuni Riduzione della frazione d’eiezione

13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Comuni Aumento della lipasi 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%)

Comuni Riduzione della conta piastrinica

13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%)

Altri eventi avversi 222 (86,4%)

88 (34,2%) 24 (9,3%)

*I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. **I seguenti termini sono stati raggruppati: edema ed edema periferico. ***I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash maculare e rash con desquamazione Reazioni avverse segnalate negli studi MRCC Classificazione sistemica organica


Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

Molto comuni Neutropenia 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Comuni Anemia 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comuni Tromboctopenia 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%)

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Classificazione sistemica organica


Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

Comuni Leucopenia 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)

Disturbi oculari Comuni Aumento della lacrimazione

9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni Anoressia 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Comuni Disidratazione 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Comuni Riduzione

dell’appetito 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Disgeusia 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Cefalea 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Comuni Capogiri 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Alterazioni del sistema nervoso

Comuni Parestesia 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Alterazioni del sistema vascolare


Comuni Epistassi 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Comuni Dispnea 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Diarrea 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Nausea 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Molto comuni Stomatite 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Molto comuni Dispepsia 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Molto comuni Vomito 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Molto comuni Stipsi 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


Molto comuni Glossodinia 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Dolore

addominale* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Comuni Flatulenza 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Distensione

addominale 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Comuni Secchezza delle

fauci 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Rash** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Alterazione del



21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Comuni Alopecia 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Dermatite

esfoliativa 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Comuni Edema periorbitale

9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Molto comuni Secchezza della cute

22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


Molto comuni Eritema 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Alterazione Molto comuni Dolore alle

estremità 21 (12,4) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

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Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comuni Mialgia 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)


108 (63,%) 19 (11,2%)

0 (0,0%) Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione


30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche

Molto comuni Vescicole 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%)

Molto comuni Aumento della lipasi

17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%)

Comuni Alterazione della frazione di eiezione

16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Indagini diagnostiche

Comuni Aumento dell’amilasi ematica

9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Comuni Riduzione di peso 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Riduzione dei

globuli bianchi 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%)


9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%)

Altri eventi avversi

166 (98,2%) 77 (45,6%)

14 (8,3%)

*I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. **I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash papulare e rash pruriginoso 4.9 Sovradosaggio Non vi sono esperienze di casi di sovradosaggio con SUTENT. Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con SUTENT ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l’eliminazione del farmaco non assorbito può essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Inibitore delle protein-tirosin chinasi, Codice ATC: LO1XE04 Sunitinib malato inibisce molteplici recettori delle protein-tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nell’angiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro.

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Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari. STUDI CLINICI La sicurezza e l’efficacia di SUTENT sono state studiate nel trattamento di pazienti con tumore stromale maligno del tratto gastrointestinale (GIST) resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso) e nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia a base di citochine. L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC. Tumori stromali del tratto gastrointestinale Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (“schema 4/2”). In questo studio, il tempo mediano alla progressione (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (95% IC = 22,0-46,0 settimane). E’ stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con SUTENT in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di SUTENT o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto SUTENT e 105 placebo). L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Il TTP con SUTENT è stato di 28,9 settimane (95% IC = 21,3-34,1 settimane) ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane (95% IC= 4,4-10,1 settimane) ottenuto con il placebo. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di SUTENT [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290- 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio SUTENT. Le percentuali dei decessi sono state del 14% per SUTENT rispetto al 25% per il placebo. Quando è stata effettuata l’analisi, la percentuale di sopravvivenza mediana globale non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento. Carcinoma renale metastatico (MRCC) refrattario alle citochine Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o interferone-α. Sessantatre pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di SUTENT per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (95% IC 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (95% IC 24,0-46,4 settimane). Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di SUTENT è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a

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base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di SUTENT da 50 mg nell’ambito dello schema 4/2. L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale di Risposta Obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS). In questo studio la ORR è stata del 38% (95% IC 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte. Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”. Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze su questo medicinale, in particolare per quanto concerne l’effetto di SUTENT in termini di sopravvivenza senza progressione per l’indicazione MRCC. E’ in corso uno studio per effettuare questa valutazione. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica di sunitinib e sutinib malato è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. Assorbimento Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (Cmax) si osservano generalmente dalle 6-12 ore (Tmax) successive all’assunzione del farmaco. Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib. Distribuzione Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparante dipendenza dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione (V/F) di sunitinib è risultato ampio – 2.230 l – ed indica la distribuzione nei tessuti. Metabolismo I valori Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del CYP esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano inibire in misura clinicamente rilevante il metabolismo dei farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi. Gli studi in-vitro indicano anche che SUTENT non induce né inibisce i principali enzimi del CYP, incluso il CYP3A4. Biotrasformazione Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l’enzima del citocromo P450, che produce il suo principale metabolica attivo, a sua volta ulteriormente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di SUTENT e della rifampicina, induttore potente del CYP3A4, ha determinato una riduzione di circa il 56% e 78% rispettivamente dei valori di Cmax e AUC0-∞ di sunitinib dopo una singola dose di SUTENT in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con altri induttori della famiglia del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, noto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. Eliminazione L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del farmaco e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti farmaco-correlati identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 l/h.

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Compromissione della funzionalità degli organi Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST > 2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di una malattia di base questi valori erano > 5,0 x ULN. Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica > 2,0 x ULN. Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell’ambito del range preso in esame (42-347 ml/min). Farmacocinetica plasmatica: Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore. Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3-4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo. Il principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell’esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti esaminate con tumori solidi e nei volontari sani. Le analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati demografici indicano che non sono necessari aggiustamenti di dosaggio in base al peso o alla scala ECOG. I dati disponibili indicano che le donne possono avere una clearance apparente (CL/F) di sunitinib inferiore di circa il 30% rispetto ai maschi; tuttavia, questa differenza non richiede aggiustamenti posologici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie), le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti), il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi), il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole), le ghiandole salivari (ipertrofia acinare), le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento), l’utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), ipertrofia ipofisaria ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastroinestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane. Genotossicità Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in

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vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale di tossicitò genetica. Carcinogenicità Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con sunitinib malato. Tossicità riproduttive e dello sviluppo Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, hanno evidenziato effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 18 volte più elevati di quelli osservati nella clinica. Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 6 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte superiori a quelli osservati nella clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula Mannitolo Croscarmellosa sodica Povidone Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Diossido di titanio (E171) Inchiostro Shellac Propilen glicole Sodio idrossido Povidone

Diossido di titanio (E171) 6.2 Incompatibilità

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Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: Rinnovo dell’autorizzazione: 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 25 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 25 mg di sunitinib. Eccipiente: 39,663 mg di mannitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. Capsule di gelatina con il cappuccio di colore carammello ed il corpo arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio e “STN 25 mg” sul corpo, e contenente granuli di colore giallo-arancione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche SUTENT è indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza. SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia con interferone alfa o interleuchina-2. L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento del carcinoma renale o del GIST. La dose raccomanda di SUTENT è una dose da 50 mg per via orale, da assumere giornalmente per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane. Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 87,5 mg né deve essere ridotta al di sotto di 37,5 mg. La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di SUTENT con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. La somministrazione concomitante di SUTENT con gli inibitori potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. Deve essere presa in considerazione la scelta di un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.

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Uso pediatrico: La sicurezza e l’efficacia di SUTENT in pazienti pediatrici non sono state stabilite. SUTENT non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Uso in pazienti anziani: Circa il 25% dei soggetti arruolati negli studi clinici con SUTENT aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti giovani ed anziani. Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). SUTENT può essere asssunto con o senza cibo. Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al sunitinib malato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 come la rifampicina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. La combinazione con gli induttori del CYP3A4 deve pertanto essere evitata. Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 come il ketoconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Cute e tessuti L’alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è un evento avverso comune correlato al trattamento che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con SUTENT può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi. In circa il 14% dei pazienti si è verificato dolore/irritazione alla bocca. In circa il 28% dei pazienti è stata segnalata disgeusia (alterazione del gusto). Gli eventi sopra riportati non sono stati cumulativi, sono risultati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Eventi gastrointestinali Nausea, diarrea, stomatite, dispepsia e vomito sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati con maggiore frequenza. Le cure di supporto per gli eventi avversi gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere farmaci antiemetici o antidiarroici. Emorragia Un’emorragia correlata al trattamento del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un’emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare.

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Un’emorragia polmonare fatale si è verificata in 2 pazienti in trattamento con SUTENT nel corso di uno studio clinico condotto in pazienti con tumore polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC). Entrambi i pazienti hanno evidenziato un reperto istologico di cellule squamose. SUTENT non è approvato per l’uso in pazienti con NSCLC. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un controllo medico. L’epistassi è stato il più comune evento avverso emorragico correlato al trattamento ed è stato segnalato in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Nessuno di questi eventi è stato grave. Tratto gastrointestinale Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate raramente in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con SUTENT. Ipertensione L’ipertensione correlata al trattamento è stata segnalata in circa il 16% dei pazienti con tumori solidi. Il dosaggio di SUTENT è stato ridotto o temporaneamente ritardato in circa il 2,7% di questa popolazione di pazienti. Nessuno di questi pazienti ha interrotto il trattamento con SUTENT. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% di questa popolazione. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l’ipertensione è adeguatamente controllata. Ematologia Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 13,1% e nello 0,9% dei pazienti. Una riduzione della conta piastrinica di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 4% e nello 0,5% dei pazienti. Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. La conta ematica completa deve essere eseguita all’inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con SUTENT. Cardiovascolare Riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 20% e al di sotto del limite inferiore del normale si sono verificate in circa il 2% dei pazienti con GIST e nel 4% dei pazienti con MRCC trattati con SUTENT e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento e classificati come “insufficienza cardiaca”, “scompenso cardiaco” o “insufficienza ventricolare sinistra” sono stati segnalati nello 0,7% dei pazienti con tumori solidi e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti i pazienti erano affetti dal GIST. Un’eventuale correlazione tra l’inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara. I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci nei 12 mesi che hanno preceduto la somministrazione di SUTENT, come infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto-coronarico/periferico, scompenso cardiaco sintomatico (CHF), evento avverso cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con SUTENT. Non è noto se i pazienti con queste condizioni concomitanti possano essere a maggior rischio di sviluppare una disfunzione ventricolare sinistra farmaco-correlata. Si consiglia ai medici di valutare questo rischo rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici dello scompenso cardiaco durante il trattamento con SUTENT. Quando il paziente è in trattamento con SUTENT devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale. In presenza di manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco, si raccomanda l’interruzione del trattamento con SUTENT. La dose di SUTENT deve essere interrotta e/o ridotta in pazienti senza

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con SUTENT. 4.8 Effetti indesiderati Gli eventi avversi gravi più importanti correlati al trattamento con SUTENT in pazienti con tumori solidi sono stati embolia polmonare (1%), trombocitopenia (1%), emorragia tumorale (0,9%), neutropenia febbrile (0,4%) ed ipertensione (0,4%). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (riportati in almeno il 20% dei pazienti) di qualsiasi gravità includono: affaticamento, disturbi gastrointestinali come diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito; alterazione del colore della cute, disgeusia ed anoressia. Nei pazienti con tumori solidi, affaticamento, ipertensione e neutropenia sono stati gli eventi avversi di grado 3 più comunemente correlati al trattamento e l’incremento della lipasi è stato l’evento avverso di grado 4 più frequentemente correlato al trattamento. Le reazioni avverse correlate al trattamento segnalate in >5% dei pazienti con tumori solidi sono di seguito elencate e suddivise per classificazione sistemica organica, frequenza e grado di gravità. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100 a < 1/10), non comuni (>1/1.000 a <1//100), rari (>1/10.000 a 1/1.000), molto rari (< 1/10.000). Reazioni avverse segnalate negli studi GIST Clasificazione sistemica organica


Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)














Comuni Stipsi 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

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Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)



15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)






Comuni Mialgia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


135 (52,5%)



30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


dell’emoglobina 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)



14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)



13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%)


88 (34,2%) 24 (9,3%)

*I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. ** I seguenti termini sono stati raggruppati: edema ed edema periferico. *** I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash maculare e rash con desquamazione Reazioni avverse segnalate negli studi MRCC Classificazione sistemica organica


Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

Molto comuni Neutropenia 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Comuni Anemia 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comuni Tromboctopenia 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%)

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Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)



9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




dell’appetito 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)






Comuni Dispnea 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




addominale* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)


addominale 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


fauci 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)


esfoliativa 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)


9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


Molto comuni Eritema 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Alterazione Molto comuni Dolore alle

estremità 21 (12,4) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

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Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)


Comuni Mialgia 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)


108 (63,%) 19 (11,2%)



30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)




17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%)


16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)



9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)


globuli bianchi 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%)


9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%)


166 (98,2%) 77 (45,6%)

14 (8,3%)

*I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. **I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash papulare e rash pruriginoso 4.9 Sovradosaggio Non vi sono esperienze di casi di sovradosaggio con SUTENT. Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con SUTENT ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l’eliminazione del farmaco non assorbito può essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Inibitore delle protein-tirosin chinasi, Codice ATC: LO1XE04 Sunitinib malato inibisce molteplici recettori delle protein-tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nell’angiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro.

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Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari. STUDI CLINICI La sicurezza e l’efficacia di SUTENT sono state studiate nel trattamento di pazienti con tumore stromale maligno del tratto gastrointestinale (GIST) resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso) e nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia a base di citochine. L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC. Tumori stromali del tratto gastrointestinale Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (“schema 4/2”). In questo studio, il tempo mediano alla progressione (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (95% IC = 22,0-46,0 settimane). E’ stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con SUTENT in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato un progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di SUTENT o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto SUTENT e 105 placebo). L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Il TTP con SUTENT è stato di 28,9 settimane (95% IC = 21,3-34,1 settimane) ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane (95% IC= 4,4-10,1 settimane) ottenuto con il placebo. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di SUTENT [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290- 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio SUTENT. Le percentuali dei decessi sono state del 14% per SUTENT rispetto al 25% per il placebo. Quando è stata effettuata l’analisi, la percentuale di sopravvivenza mediana globale non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento. Carcinoma renale metastatico (MRCC) refrattario alle citochine Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o interferone-α. Sessantatre pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di SUTENT per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (95% IC 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (95% IC 24,0-46,4 settimane). Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di SUTENT è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a

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base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di SUTENT da 50 mg nell’ambito dello schema 4/2. L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale di Risposta Obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS). In questo studio la ORR è stata del 38% (95% IC 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte. Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”. Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze su questo medicinale, in particolare per quanto concerne l’effetto di SUTENT in termini di sopravvivenza senza progressione per l’indicazione MRCC. E’ in corso uno studio per effettuare questa valutazione. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica di sunitinib e sutinib malato è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. Assorbimento Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (Cmax) si osservano generalmente dalle 6-12 ore (Tmax) successive all’assunzione del farmaco. Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib. Distribuzione Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparante dipendenza dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione (V/F) di sunitinib è risultato ampio – 2230 l – ed indica la distribuzione nei tessuti. Metabolismo I valori Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del CYP esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano inibire in misura clinicamente rilevante il metabolismo dei farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi. Gli studi in-vitro indicano anche che SUTENT non induce né inibisce i principali enzimi del CYP, incluso il CYP3A4. Biotrasformazione Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l’enzima del citocromo P450, che produce il suo principale metabolita attivo, a sua volta ulteriormente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di SUTENT e della rifampicina, induttore potente del CYP3A4, ha determinato una riduzione di circa il 56% e 78% rispettivamente dei valori di Cmax e AUC0-∞ di sunitinib dopo una singola dose di SUTENT in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con altri induttori della famiglia del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, noto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. Eliminazione L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del farmaco e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti farmaco-correlati identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 l/h.

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Compromissione della funzionalità degli organi Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST > 2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di una malattia di base questi valori erano > 5,0 x ULN. Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica > 2,0 x ULN. Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell’ambito del range preso in esame (42-347 ml/min). Farmacocinetica plasmatica: Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore. Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3-4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo. Il principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell’esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti esaminate con tumori solidi e nei volontari sani. Le analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati demografici indicano che non sono necessari aggiustamenti di dosaggio in base al peso o alla scala ECOG. I dati disponibili indicano che le donne possono avere una clearance apparente (CL/F) di sunitinib inferiore di circa il 30% rispetto ai maschi; tuttavia, questa differenza non richiede aggiustamenti posologici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, in studi della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie), le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti), il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi), il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole), le ghiandole salivari (ipertrofia acinare), le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento), l’utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), ipertrofia ipofisaria ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastroinestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane. Genotossicità Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in

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vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale di tossicitò genetica. Carcinogenicità Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con sunitinib malato. Tossicità riproduttive e dello sviluppo Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, hanno evidenziato effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 18 volte più elevati di quelli osservati nella clinica. Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 6 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte superiori a quelli osservati nella clinica.

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6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula Mannitolo Croscarmellosa sodica Povidone Magnesio stearato Involucro della capsula Cappuccio ( color caramello) Gelatina Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172 Corpo (arancione) Gelatina Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172) Inchiostro Shellac Propilen glicole Sodio idrossido Povidone

Diossido di titanio (E171) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

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7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)


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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 50 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 50 mg di sunitinib. Eccipiente: 79,326 mg di mannitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore carammello, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio e “STN 50 mg” sul corpo, e contenente granuli di colore giallo-arancione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche SUTENT è indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza. SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia con interferone alfa o interleuchina-2. L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento del carcinoma renale o del GIST. La dose raccomanda di SUTENT è una dose da 50 mg per via orale, da assumere giornalmente per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane. Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 87,5 mg né deve essere ridotta al di sotto di 37,5 mg. La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di SUTENT con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. La somministrazione concomitante di SUTENT con gli inibitori potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. Deve essere presa in considerazione la scelta di un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.

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Uso pediatrico: La sicurezza e l’efficacia di SUTENT in pazienti pediatrici non sono state stabilite. SUTENT non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Uso in pazienti anziani: Circa il 25% dei soggetti arruolati negli studi clinici con SUTENT aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti giovani ed anziani. Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). SUTENT può essere asssunto con o senza cibo. Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al sunitinib malato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 come la rifampicina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. La combinazione con gli induttori del CYP3A4 deve pertanto essere evitata. Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 come il ketoconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Cute e tessuti L’alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è un evento avverso comune correlato al trattamento che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con SUTENT può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi. In circa il 14% dei pazienti si è verificato dolore/irritazione alla bocca. In circa il 28% dei pazienti è stata segnalata disgeusia (alterazione del gusto). Gli eventi sopra riportati non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Eventi gastrointestinali Nausea, diarrea, stomatite, dispepsia e vomito sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati con maggiore frequenza. Le cure di supporto per gli eventi avversi gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere farmaci antiemetici o antidiarroici. Emorragia Un’emorragia correlata al trattamento del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un’emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare.

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Un’emorragia polmonare fatale si è verificata in 2 pazienti in trattamento con SUTENT nel corso di uno studio clinico condotto in pazienti con tumore polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC). Entrambi i pazienti hanno evidenziato un reperto istologico di cellule squamose. SUTENT non è approvato per l’uso in pazienti con NSCLC. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un controllo medico. L’epistassi è stato il più comune evento avverso emorragico correlato al trattamento ed è stato segnalato in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Nessuno di questi eventi è stato grave. Tratto gastrointestinale Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate raramente in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con SUTENT. Ipertensione L’ipertensione correlata al trattamento è stata segnalata in circa il 16% dei pazienti con tumori solidi. Il dosaggio di SUTENT è stato ridotto o temporaneamente ritardato in circa il 2,7% di questa popolazione di pazienti. Nessuno di questi pazienti ha interrotto il trattamento con SUTENT. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% di questa popolazione. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l’ipertensione è adeguatamente controllata. Ematologia Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 13,1% e nello 0,9% dei pazienti. Una riduzione della conta piastrinica di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 4% e nello 0,5% dei pazienti. Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. La conta ematica completa deve essere eseguita all’inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con SUTENT. Cardiovascolare Riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 20% e al di sotto del limite inferiore del normale si sono verificate in circa il 2% dei pazienti con GIST e nel 4% dei pazienti con MRCC trattati con SUTENT e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento e classificati come “insufficienza cardiaca”, “scompenso cardiaco” o “insufficienza ventricolare sinistra” sono stati segnalati nello 0,7% dei pazienti con tumori solidi e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti i pazienti erano affetti dal GIST. Un’eventuale correlazione tra l’inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara. I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci nei 12 mesi che hanno preceduto la somministrazione di SUTENT, come infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto-coronarico/periferico, scompenso cardiaco sintomatico (CHF), evento avverso cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con SUTENT. Non è noto se i pazienti con queste condizioni concomitanti possano essere a maggior rischio di sviluppare una disfunzione ventricolare sinistra farmaco-correlata. Si consiglia ai medici di valutare questo rischo rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici dello scompenso cardiaco durante il trattamento con SUTENT. Quando il paziente è in trattamento con SUTENT devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale. In presenza di manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco, si raccomanda l’interruzione del trattamento con SUTENT. La dose di SUTENT deve essere interrotta e/o ridotta in pazienti senza

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con SUTENT. 4.8 Effetti indesiderati Gli eventi avversi gravi più importanti correlati al trattamento con SUTENT in pazienti con tumori solidi sono stati embolia polmonare (1%), trombocitopenia (1%), emorragia tumorale (0,9%), neutropenia febbrile (0,4%) ed ipertensione (0,4%). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (riportati in almeno il 20% dei pazienti) di qualsiasi gravità includono: affaticamento, disturbi gastrointestinali come diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito; alterazione del colore della cute, disgeusia ed anoressia. Nei pazienti con tumori solidi, affaticamento, ipertensione e neutropenia sono stati gli eventi avversi di grado 3 più comunemente correlati al trattamento e l’incremento della lipasi è stato l’evento avverso di grado 4 più frequentemente correlato al trattamento. Le reazioni avverse correlate al trattamento segnalate in >5% dei pazienti con tumori solidi sono di seguito elencate e suddivise per classificazione sistemica organica, frequenza e grado di gravità. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comuni (> 1/10), comuni (>1/100 a <1/10), non comuni (>1/1.000 a <1//100), rari (>1/10.000 a 1/1.000), molto rari (< 1/10.000). Reazioni avverse segnalate negli studi GIST Clasificazione sistemica organica


Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)














Comuni Stipsi 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

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Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)



15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)






Comuni Mialgia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


135 (52,5%)



30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


dell’emoglobina 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)



14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)



13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%)


88 (34,2%) 24 (9,3%)

*I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. ** I seguenti termini sono stati raggruppati: edema ed edema periferico. *** I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash maculare e rash con desquamazione Reazioni avverse segnalate negli studi MRCC Classificazione sistemica organica


Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

Molto comuni Neutropenia 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Comuni Anemia 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Comuni Tromboctopenia 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%)

Alterazioni del sangue e sistema linfatico


38



Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)


9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




dell’appetito 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)






Comuni Dispnea 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




addominale* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)


addominale 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


fauci 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)


esfoliativa 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)


9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


Molto comuni Eritema 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Dolore alle

estremità 21 (12,4) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Alterazione


Comuni Mialgia 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

39



Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)


108 (63,%) 19 (11,2%)



30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)




17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%)


16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)



9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)


globuli bianchi 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%)


9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%)


166 (98,2%) 77 (45,6%)

14 (8,3%)

*I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. **I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash papulare e rash pruriginoso 4.9 Sovradosaggio Non vi sono esperienze di casi di sovradosaggio con SUTENT. Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con SUTENT ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l’eliminazione del farmaco non assorbito può essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Inibitore delle protein-tirosin chinasi, Codice ATC: LO1XE04 Sunitinib malato inibisce molteplici recettori delle protein-tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nell’angiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari.

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STUDI CLINICI La sicurezza e l’efficacia di SUTENT sono state studiate nel trattamento di pazienti con tumore stromale maligno del tratto gastrointestinale (GIST) resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso) e nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia a base di citochine. L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC. Tumori stromali del tratto gastrointestinale Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (“schema 4/2”). In questo studio, il tempo mediano alla progressione (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (95% IC = 22,0-46,0 settimane). E’ stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con SUTENT in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di SUTENT o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto SUTENT e 105 placebo). L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Il TTP con SUTENT è stato di 28,9 settimane (95% IC = 21,3-34,1 settimane) ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane (95% IC= 4,4-10,1 settimane) ottenuto con il placebo. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di SUTENT [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290- 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio SUTENT. Le percentuali dei decessi sono state del 14% per SUTENT rispetto al 25% per il placebo. Quando è stata effettuata l’analisi, la percentuale di sopravvivenza mediana globale non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento. Carcinoma renale metastatico (MRCC) refrattario alle citochine Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o interferone-α. Sessantatre pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di SUTENT per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (95% IC 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (95% IC 24,0-46,4 settimane). Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di SUTENT è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di SUTENT da 50 mg nell’ambito dello schema 4/2. L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale di Risposta Obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS). In questo studio la ORR è stata del 38% (95% IC 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte.

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Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”. Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze su questo medicinale, in particolare per quanto concerne l’effetto di SUTENT in termini di sopravvivenza senza progressione per l’indicazione MRCC. E’ in corso uno studio per effettuare questa valutazione. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica di sunitinib e sutinib malato è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. Assorbimento Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (Cmax) si osservano generalmente dalle 6-12 ore (Tmax) successive all’assunzione del farmaco. Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib. Distribuzione Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparante dipendenza dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione (V/F) di sunitinib è risultato ampio – 2230 l – ed indica la distribuzione nei tessuti. Metabolismo I valori Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del CYP esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano inibire in misura clinicamente rilevante il metabolismo dei farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi. Gli studi in-vitro indicano anche che SUTENT non induce né inibisce i principali enzimi del CYP, incluso il CYP3A4. Biotrasformazione Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l’enzima del citocromo P450, che produce il suo principale metabolita attivo, a sua volta ulteriormente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di SUTENT e della rifampicina, induttore potente del CYP3A4, ha determinato una riduzione di circa il 56% e 78% rispettivamente dei valori di Cmax e AUC0-∞ di sunitinib dopo una singola dose di SUTENT in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con altri induttori della famiglia del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, noto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. Eliminazione L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del farmaco e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti farmaco-correlati identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 l/h. Compromissione della funzionalità degli organi Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST > 2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di una malattia di base questi valori erano > 5,0 x ULN.

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Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica > 2,0 x ULN. Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell’ambito del range preso in esame (42-347 ml/min). Farmacocinetica plasmatica: Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore. Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3-4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo. Il principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell’esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti esaminate con tumori solidi e nei volontari sani. Le analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati demografici indicano che non sono necessari aggiustamenti di dosaggio in base al peso o alla scala ECOG. I dati disponibili indicano che le donne possono avere una clearance apparente (CL/F) di sunitinib inferiore di circa il 30% rispetto ai maschi; tuttavia, questa differenza non richiede aggiustamenti posologici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in studi in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie), le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti), il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi), il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole), le ghiandole salivari (ipertrofia acinare), le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento), l’utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), ipertrofia ipofisaria ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastroinestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane. Genotossicità Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale di tossicitò genetica. Carcinogenicità Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con sunitinib malato.

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Tossicità riproduttive e dello sviluppo Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, hanno evidenziato effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 18 volte più elevati di quelli osservati nella clinica. Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 6 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte superiori a quelli osservati nella clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula Mannitolo Croscarmellosa sodica Povidone Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

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Inchiostro Shellac Propilen glicole Sodio idrossido Povidone

Diossido di titanio (E171) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)


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ALLEGATO II

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio Zona Industriale IT-63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italia B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE

AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). • CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE Non pertinente. • ALTRE CONDIZIONI Risk Management Plan Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si impegna a condurre gli studi e ad effettuare le ulteriori attività di farmacovigilanza dettagliate nel Risk Management Plan. Un Risk Management Plan aggiornato, in accordo alla linea guida del CHMP “Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products for Human use”, deve essere presentato contemporaneamente ai Rapporti Periodici di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR), entro 60 giorni dal raggiungimento di un risultato importante (relativo alla farmacovigilanza o alla minimizzazione dei rischi) o quando i risultati di uno studio diventano disponibili oppure su richiesta dell’autorità competente. C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati formeranno la base del riesame annuale del rapporto rischio/beneficio. Aspetti clinici: Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si impegna a fornire entro settembre 2006 i risultati dello studio attualmente in corso su pazienti con carcinoma renale metastatico non precedentemente trattati con citochine.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO {Confezionamento esterno – capsule 12,5 mg}

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 12,5 mg capsule rigide Sunitinib 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 12,5 mg di sunitinib 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Gli eccipienti delle capsule includono mannitolo e propilen glicole 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 30 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO Usare solo come da istruzioni del medico 8. DATA DI SCADENZA SCAD 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione

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10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Regno Unito 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE(DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE SUTENT 12,5 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI {Flacone HDPE – capsule 12,5 mg} 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE SUTENT 12,5 mg capsule rigide sunitinib Uso orale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 3. DATA DI SCADENZA SCAD 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 30 capsule

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO {Confezionamento esterno – capsule 25 mg}

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 25 mg capsule rigide Sunitinib 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 25 mg di sunitinib 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Gli eccipienti delle capsule includono mannitolo e propilen glicole 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 30 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI


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ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE SUTENT 25 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI {Flacone HDPE – capsule 25 mg} 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE SUTENT 25 mg capsule rigide sunitinib Uso orale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 3. DATA DI SCADENZA SCAD 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 30 capsule

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO {Confezionamento esterno – capsule 50 mg}

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 50 mg capsule rigide Sunitinib 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 50 mg di sunitinib 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Gli eccipienti delle capsule includono mannitolo e propilen glicole 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 30 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI


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ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE SUTENT 50 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI {Flacone HDPE – capsule 50 mg} 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE SUTENT 50 mg capsule rigide sunitinib Uso orale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 3. DATA DI SCADENZA SCAD 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 30 capsule

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE SUTENT 12,5 mg capsule rigide

sunitinib

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. - Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.

- Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico.

Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è SUTENT e a che cosa serve 2. Prima di prendere SUTENT 3. Come prendere SUTENT 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare SUTENT 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È SUTENT E A CHE COSA SERVE SUTENT è un medicinale utilizzato per trattare il cancro mediante la prevenzione dell’attività di un gruppo specifico di proteine che notoriamente sono coinvolte nella crescita e nella diffusione delle cellule tumorali. SUTENT le verrà prescritto solo da un medico esperto nel trattamento del cancro delle cellule renali o dei tumori gastrointestinali stromali. SUTENT è un medicinale utilizzato nel trattamento del carcinoma delle cellule renali, una forma di cancro del rene che causa alterazioni cancerose nelle cellule del tubulo renale. SUTENT è inoltre impiegato nel trattamento del tumori maligni stromali del tratto gastrointestinale (GIST). Il GIST è un cancro dello stomaco e dell’intestino. E’ causato da una crescita cellulare incontrollata dei tessuti di supporto di questi organi. SUTENT inibisce la crescita di queste cellule. Se ha dubbi sul meccanismo d’azione di SUTENT o sul perché le è stato prescritto questo medicinale, si rivolga al medico. 2. PRIMA DI PRENDERE SUTENT Segua attentamente tutte le istruzioni del medico, anche se differiscono dalle informazioni generali riportate in questo foglio illustrativo. Non prenda SUTENT: Se è allergico al sunitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti di SUTENT. Faccia attenzione con SUTENT soprattutto: - Se ha o se ha avuto problemi al fegato o ai reni - Se ha la pressione alta - Se è incinta o pensa di poter essere incinta (vedere di seguito i dettagli) - Se sta allattando (vedere di seguito i dettagli) Se una di queste condizioni si applica al suo caso, informi il medico prima di prendere SUTENT.

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Assunzione di altri medicinali: Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica, inclusi i medicinali a base di piante medicinali (qualsiasi medicinale che può aumentare le concentrazioni di SUTENT come ketoconazolo, ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina; o qualsiasi medicinale che può ridurre le concentrazioni di SUTENT come desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, noto anche come Erba di S. Giovanni). Assunzione di SUTENT con cibi e bevande SUTENT può essere assunto con o senza cibo; tuttavia, non assuma SUTENT insieme al succo di pompelmo. Gravidanza e allattamento Se è incinta o pensa di essere incinta informi il suo medico. SUTENT non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Il medico discuterà con lei i possibili rischi del trattamento con SUTENT durante la gravidanza. Alle donne che potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con SUTENT si consiglia di utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Se sta allattando, informi il medico. Non deve allattare durante il trattamento con SUTENT. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari: In caso di capogiri o di stanchezza insolita, faccia particolare attenzione quando guida o utilizza macchinari. 3. COME PRENDERE SUTENT Il medico le prescriverà la dose adatta per lei. Si raccomanda di assumere SUTENT per 28 giorni (4 settimane), seguiti da 14 giorni (2 settimane) di riposo (senza farmaco), per un ciclo totale di 6 settimane. Il medico stabilirà di quanti cicli di trattamento necessita. Se prende più SUTENT di quanto deve Se accidentalmente ha preso troppe capsule, parli subito con il medico. Potrebbe essere necessario l’intervento del medico. Se dimentica di prendere SUTENT Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, SUTENT può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Effetti molto comuni che probabilmente si verificano in più di 10 persone su 100:

• dolore alla bocca/irritazione, indolenzimento della bocca, alterazioni del gusto, disturbi di stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale, perdita dell’appetito

• alterazione del colore della cute, alterazione del colore dei capelli, rash sul palmo delle mani e sulle piante dei piedi, vescicole, secchezza della pelle

• stanchezza, pressione del sangue alta, emicrania • riduzione del numero di: globuli rossi e/o globuli bianchi

Altri possibili effetti indesiderati che probabilmente si verificano tra 1 e 10 persone su 100:

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• riduzione dell’attività della tiroide, riduzione del flusso di sangue al cuore • sanguinamento dal naso, alterazione del colore delle urine, lacrimazione eccessiva • dolore alle articolazioni, dolore muscolare, eccessiva quantità di liquidi nei tessuti, inclusa

l’area intorno agli occhi • alterazione della sensibilità della pelle, respiro corto • perdita di capelli, perdita di peso

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico. 5. COME CONSERVARE SUTENT

- Tenere fuori dalla portata e della vista dei bambini - Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione - Non usare dopo la data di scadenza (SCAD) indicata sul confezionamento esterno e

sull’etichetta interna - Non utilizzare le confezioni danneggiate o che presentano segni di manomissione

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente. 6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene SUTENT - Il principio attivo è sunitinib (come sale malato) - Gli eccipienti sono mannitolo, croscarmellosa sodica, povidone e magnesio stearato. L’involucro

delle capsule è composto di gelatina, ossido di ferro rosso (E172) e diossido di titanio (E171). L’inchiostro utilizzato per le scritte contiene shellac, propilen glicole, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio.

Descrizione dell’aspetto di SUTENT e contenuto della confezione SUTENT è disponibile sotto forma di capsule di gelatina dura con il cappuccio ed il corpo di colore arancione, con la scritta “Pfizer” in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta “STN 12,5 mg” sul corpo. E’ disponibile in flaconi da 30 capsule. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Regno Unito Produttore Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italia Per ulteriori informazioni su SUTENT, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio:

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Belgique / België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-151

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 212201

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 61 01 90 00

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 42 00

Eesti Pfizer Luxembour SARL. Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 7517981-3

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer S.A. Tél: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp.zo.o Tel.:+48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.:+ 421 2 5941 8500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. Tηλ.:+ 357 22 818087

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000

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Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiale Latvijà Tel.: + 371 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il {data} A questo medicinale è stata concessa una “autorizzazione condizionata”. Ciò significa che sono attesi ulteriori dati su questo medicinale, in particolare per quanto concerne il trattamento del cancro al rene. E’ stato dimostrato che SUTENT riduce il tumore. Tuttavia, sono attese ulteriori informazioni sulla durata di questo effetto. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo foglio illustrativo verrà aggiornato, se necessario. Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’EMEA: http://www.emea.eu.int/ Inoltre, sono riportati link ad altri siti web su malattie rare e relativi trattamenti terapeutici.

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE SUTENT 25 mg capsule rigide

sunitinib




Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è SUTENT e a che cosa serve 2. Prima di prendere SUTENT 3. Come prendere SUTENT 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare SUTENT 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È SUTENT E A CHE COSA SERVE SUTENT è un medicinale utilizzato per trattare il cancro mediante la prevenzione dell’attività di un gruppo specifico di proteine che notoriamente sono coinvolte nella crescita e nella diffusione delle cellule tumorali. SUTENT le verrà prescritto solo da un medico esperto nel trattamento del cancro delle cellule renali o dei tumori gastrointestinali stromali. SUTENT è un medicinale utilizzato nel trattamento del carcinoma delle cellule renali, una forma di cancro del rene che causa alterazioni cancerose nelle cellule del tubulo renale. SUTENT è inoltre impiegato nel trattamento del tumori maligni stromali del tratto gastrointestinale (GIST). Il GIST è un cancro dello stomaco e dell’intestino. E’ causato da una crescita cellulare incontrollata dei tessuti di supporto di questi organi. SUTENT inibisce la crescita di queste cellule. Se ha dubbi sul meccanismo d’azione di SUTENT o sul perché le è stato prescritto questo medicinale, si rivolga al medico. 2. PRIMA DI PRENDERE SUTENT Segua attentamente tutte le istruzioni del medico, anche se differiscono dalle informazioni generali riportate in questo foglio illustrativo. Non prenda SUTENT: Se è allergico al sunitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti di SUTENT. Faccia attenzione con SUTENT soprattutto: - Se ha o se ha avuto problemi al fegato o ai reni - Se ha la pressione alta - Se è incinta o pensa di poter essere incinta (vedere di seguito i dettagli) - Se sta allattando (vedere di seguito i dettagli) Se una di queste condizioni si applica al suo caso, informi il medico prima di prendere SUTENT.

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Assunzione di altri medicinali: Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica, inclusi i medicinali a base di piante medicinali (qualsiasi medicinale che può aumentare le concentrazioni di SUTENT come ketoconazolo, ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina; o qualsiasi medicinale che può ridurre le concentrazioni di SUTENT come desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, noto anche come Erba di S. Giovanni). Assunzione di SUTENT con cibi e bevande SUTENT può essere assunto con o senza cibo; tuttavia, non assuma SUTENT insieme al succo di pompelmo. Gravidanza e allattamento Se è incinta o pensa di essere incinta informi il suo medico. SUTENT non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Il medico discuterà con lei i possibili rischi del trattamento con SUTENT durante la gravidanza. Alle donne che potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con SUTENT si consiglia di utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Se sta allattando, informi il medico. Non deve allattare durante il trattamento con SUTENT. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari: In caso di capogiri o di stanchezza insolita, faccia particolare attenzione quando guida o utilizza macchinari. 3. COME PRENDERE SUTENT Il medico le prescriverà la dose adatta per lei. Si raccomanda di assumere SUTENT per 28 giorni (4 settimane), seguiti da 14 giorni (2 settimane) di riposo (senza farmaco), per un ciclo totale di 6 settimane. Il medico stabilirà di quanti cicli di trattamento necessita. Se prende più SUTENT di quanto deve Se accidentalmente ha preso troppe capsule, parli subito con il medico. Potrebbe essere necessario l’intervento del medico. Se dimentica di prendere SUTENT Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, SUTENT può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Effetti molto comuni che probabilmente si verificano in più di 10 persone su 100:





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delle capsule è composto di gelatina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172) e diossido di titanio (E171). L’inchiostro utilizzato per le scritte contiene shellac, propilen glicole, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio.

Descrizione dell’aspetto di SUTENT e contenuto della confezione SUTENT è disponibile sotto forma di capsule di gelatina dura con il cappuccio color carammello ed il corpo di colore arancione, con la scritta “Pfizer” in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta “STN 25 mg” sul corpo. E’ disponibile in flaconi da 30 capsule. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Regno Unito Produttore Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italia Per ulteriori informazioni su SUTENT, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio:

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Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il {data} A questo medicinale è stata concessa una “autorizzazione condizionata”. Ciò significa che sono attesi ulteriori dati su questo medicinale, in particolare per quanto concerne il trattamento del cancro al rene. E’ stato dimostrato che SUTENT riduce il tumore. Tuttavia, sono attese ulteriori informazioni sulla durata di questo effetto. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo foglio illustrativo verrà aggiornato, se necessario. Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’EMEA: http://www.emea.eu.int/. Inoltre, sono riportati link ad altri siti web su malattie rare e relativi trattamenti terapeutici.

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

SUTENT 50 mg capsule rigide

sunitinib




Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è SUTENT e a che cosa serve 2. Prima di prendere SUTENT 3. Come prendere SUTENT 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare SUTENT 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È SUTENT E A CHE COSA SERVE SUTENT è un medicinale utilizzato per trattare il cancro mediante la prevenzione dell’attività di un gruppo specifico di proteine che notoriamente sono coinvolte nella crescita e nella diffusione delle cellule tumorali. SUTENT le verrà prescritto solo da un medico esperto nel trattamento del cancro delle cellule renali o dei tumori gastrointestinali stromali. SUTENT è un medicinale utilizzato nel trattamento del carcinoma delle cellule renali, una forma di cancro del rene che causa alterazioni cancerose nelle cellule del tubulo renale. SUTENT è inoltre impiegato nel trattamento del tumori maligni stromali del tratto gastrointestinale (GIST). Il GIST è un cancro dello stomaco e dell’intestino. E’ causato da una crescita cellulare incontrollata dei tessuti di supporto di questi organi. SUTENT inibisce la crescita di queste cellule. Se ha dubbi sul meccanismo d’azione di SUTENT o sul perché le è stato prescritto questo medicinale, si rivolga al medico. 2. PRIMA DI PRENDERE SUTENT Segua attentamente tutte le istruzioni del medico, anche se differiscono dalle informazioni generali riportate in questo foglio illustrativo. Non prenda SUTENT: Se è allergico al sunitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti di SUTENT. Faccia attenzione con SUTENT soprattutto: - Se ha o se ha avuto problemi al fegato o ai reni - Se ha la pressione alta - Se è incinta o pensa di poter essere incinta (vedere di seguito i dettagli) - Se sta allattando (vedere di seguito i dettagli)

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Se una di queste condizioni si applica al suo caso, informi il medico prima di prendere SUTENT. Assunzione di altri medicinali: Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica, inclusi i medicinali a base di piante medicinali (qualsiasi medicinale che può aumentare le concentrazioni di SUTENT come ketoconazolo, ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina; o qualsiasi medicinale che può ridurre le concentrazioni di SUTENT come desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, noto anche come Erba di S. Giovanni). Assunzione di SUTENT con cibi e bevande SUTENT può essere assunto con o senza cibo; tuttavia, non assuma SUTENT insieme al succo di pompelmo. Gravidanza e allattamento Se è incinta o pensa di essere incinta informi il suo medico. SUTENT non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Il medico discuterà con lei i possibili rischi del trattamento con SUTENT durante la gravidanza. Alle donne che potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con SUTENT si consiglia di utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Se sta allattando, informi il medico. Non deve allattare durante il trattamento con SUTENT. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari: In caso di capogiri o di stanchezza insolita, faccia particolare attenzione quando guida o utilizza macchinari. 3. COME PRENDERE SUTENT Il medico le prescriverà la dose adatta per lei. Si raccomanda di assumere SUTENT per 28 giorni (4 settimane), seguiti da 14 giorni (2 settimane) di riposo (senza farmaco), per un ciclo totale di 6 settimane. Il medico stabilirà di quanti cicli di trattamento necessita. Se prende più SUTENT di quanto deve Se accidentalmente ha preso troppe capsule, parli subito con il medico. Potrebbe essere necessario l’intervento del medico. Se dimentica di prendere SUTENT Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, SUTENT può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Effetti molto comuni che probabilmente si verificano in più di 10 persone su 100:




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delle capsule è composto di gelatina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172) e diossido di titanio (E171). L’inchiostro utilizzato per le scritte contiene shellac, propilen glicole, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio.

Descrizione dell’aspetto di SUTENT e contenuto della confezione SUTENT è disponibile sotto forma di capsule di gelatina dura con il cappuccio ed il corpo color carammello, con la scritta “Pfizer” in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta “STN 50 mg” sul corpo. E’ disponibile in flaconi da 30 capsule. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Regno Unito Produttore Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italia Per ulteriori informazioni su SUTENT, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio:

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Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il {data} A questo medicinale è stata concessa una “autorizzazione condizionata”. Ciò significa che sono attesi ulteriori dati su questo medicinale, in particolare per quanto concerne il trattamento del cancro al rene. E’ stato dimostrato che SUTENT riduce il tumore. Tuttavia, sono attese ulteriori informazioni sulla durata di questo effetto. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo foglio illustrativo verrà aggiornato, se necessario. Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’EMEA: http://www.emea.eu.int/. Inoltre, sono riportati link ad altri siti web su malattie rare e relativi trattamenti terapeutici.

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