Aldolica-Claisen

1

Addizioni nucleofile di enolati a composti carbonilici

Oltre ai nucleofili all’ossigeno, azoto, zolfo ai composti carbonilici, anche nucleofili al carbonio quali carbanioni (reagenti di Grignard, alchil litio) o gli enolati possono reagire con derivati carbonilici portando alla formazione di un nuovo legame C-C.

Questa classe di reazioni viene chiamata condensazione aldolica o condensazione di Claisen a seconda che l’elettrofilo sia un chetone/aldeide o un estere/tioestere.

S Ch 21

2

A parte la diversità di prodotti che si ottengono rispetto all’addizione a un C=O di un alchil litio o reagente di Grignard, quale è la differenza fondamentale dell’addizione di enolati?Gli enolati si possono formare anche in ambiente acquoso, a differenza dei carbanioni, e a temperature relativamente elevate (t.a.). Per cui gli enolati sono i reagenti nucleofili presenti in natura dove il solvente è H2O e le reazioni avvengono in intervalli di temperatura molto più ristretti.

La condensazione aldolica è l’autocondensazione di un’aldeide

Fu denominata così da Charles Wurtz nel 1872, che preparò il 3-idrossibutanale (aldolo) trattando l’acetaldeide con HCl diluito.In seguito la reazione fu studiata da altri, tra cui Hans Schmidt che per primo utilizzò condizioni basiche anziché acide

Condensazione aldolica

S1034

3

Condensazione aldolica base-catalizzata

In ambiente basico si forma l’enolato. In ambiente acquoso la quantità di enolato presente è molto bassa poiché i protoni in α al carbonile sono meno acidi di quelli dell’acqua di molti ordini di grandezza.

Per cui nell’ambiente di reazione vi è un’elevata quantità di acetaldeide che può reagire con l’enolato, formando il nuovo legame carbonio-carbonio

S1034

4

La β-idrossialdeide prodotta ha ancora protoni acidi in α ad un carbonile: se l’OH- rimuove un altro protone, generando l’enolato corrispondente, sono possibili due diverse reazioni:

Infine l’alcolato risultante rimuove un protone dall’acqua producendo una β-idrossialdeide e rigenerando il catalizzatore OH-

Condensazione con un’altra molecola di aldeide, ottenendo trimeri o oligomeri

Eliminazione di H2O producendo un’aldeide α,β-insatura

Condensazione aldolica base-catalizzata

S1035

5

Disidratazione del prodotto di condensazione aldolica

Si forma un doppio legame coniugato con il gruppo carbonilico.

Il meccanismo di eliminazione è diverso da quelli visti in precedenza (E1 e E2) perchè vi è inizialmente la formazione di un carbanione, permessa dalla presenza della funzione carbonilica. Inoltre il gruppo uscente è un OH-, un gruppo uscente non particolarmente buono.

La disidratazione del prodotto di una condensazione aldolica avviene con un meccanismo E1cb

S1035

Eliminazione unimolecolare, base coniugata (E1cb)

6

Esercizio: scrivere le strutture dei due prodotti che si ottengono nella condensazione aldolica del propanale catalizzata da OH-. Mostrare i movimenti elettronici che avvengono in ogni passaggio.

S1036-7

H3CC

H

O

OH-

H3CC

H

O

+ H2O

C

H

O

H H

H

H

-O

H

CHO

H

OH

H

CHO+ H2O+ OH-

H3C CH2

OH

H

CH3

H

CHO H3C CH2

OH

H

CH3

CHO

H3C CH2

H

CH3

CHO

- OH-

OH-

7

In ambiente acido si ha la formazione dell’enolo, un nucleofilo molto meno forte dell’enolato. Però l’ambiente acido rende il C=O un elettrofilo più forte, a causa della protonazione dell’ossigeno carbonilico

Condensazione aldolica acido-catalizzata

S1036

8

La deprotonazione porta alla β-idrossialdeide

Il processo è difficile da fermare a livello di β-idrossialdeide. L’ambiente acido favorisce la reazione di eliminazione (E1 o E2)

Condensazione aldolica acido-catalizzata

S1036-7

9

La condensazione aldolica, indipendentemente dalla catalisi acida o basica, è reversibile. Il processo inverso è denominato reazione retroaldolica

Reazione retroaldolica

La facilità con cui questo processo avviene dipende da effetti sterici alle posizioni α e β rispetto al carbonile.

S1037

10

Condensazione aldolica dei chetoni

Anche i chetoni enolizzabili e reattivi possono dare la condensazione aldolica anche se, molto spesso, i fattori sterici rendono la reazione inversa, la reazione retroaldolica, più favorevole.

La reazione può essere spostata a destra se si elimina acqua e si forma il derivato α,β-insaturo (condizioni acide).

L’applicazione più importante della condensazione aldolica dei chetoni è l’anellazione intramolecolare di Robinson, che vedremo in seguito.

S1038

11

Condensazione aldolica mista

L’utilizzo di due aldeidi enolizzabili porta ad una complessa miscela di reazione, derivante dalla reazione di entrambi gli enolati con le due aldeidi (4 prodotti) e dai prodotti di eliminazione di acqua, i corrispondenti derivati α,β-insaturi (4 prodotti).

S1039

12

Per rendere la condensazione aldolica mista un processo efficace dobbiamo utilizzare:

• Un’aldeide non enolizzabile• Uno specifico enolato• Un metodo enzimatico

Aldeidi non enolizzabili: benzaldeide


S1040

13

Come si forma il derivato α,β-insaturo?


S1040

14

Se il chetone può formare solamente un enolato, la reazione procede agevolmente e si ottengono elevate rese di un singolo prodotto.


S1041

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Condensazione aldolica mista promossa da acidi di Lewis

S1042

Se si utilizzano dialchil boro triflati (R2B-OTf), in presenza di una base debole quale EtN(i-Pr)2 (DIEA) si ottiene l’enolato di boro corrispondente:

OTf = CF3SO3-

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Il derivato di boro, acido di Lewis, si coordina con l’ossigeno carbonilico

La base rimuove il protone acido, generando il doppio legame con concomitante perdita dello ione triflato

Condensazione aldolica promossa da acidi di Lewis

S1042

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Quindi l’enolato di boro viene aggiunto ad un’aldeide, coordinandola.

Il boro svolge il duplice ruolo di attivatore del carbonile (acido di Lewis) e di templante, portando i due reagenti vicini

A questo punto avviene l’attacco nucleofilo al carbonile da parte dell’enolato e si forma il nuovo legame C-C.


S1042-3

18

L’ossidazione con H2O2 in base porta ad ottenere la β-idrossialdeide

Anche se entrambi i composti carbonilici sono enolizzabili, si riesce ad evitare la reazione di autocondensazione


S1043

19

Esercizi: Quale è il prodotto maggioritario atteso per ciascuna delle seguenti reazioni:

S1044

OBBu2

CHO

OB-

O

H

+OB-

O

H

H2O2 / OH-

O OH

OHO

20

Una variante della condensazione aldolica assistita da un acido di Lewis

Produzione dell’enolato, addizione nucleofila al carbonile e protonazione ad alcol

Addizione di un estere enolato ad un’aldeide o chetone

S1045

21

Esercizio. Un carbanione derivato da un’ammide terziaria o da un’immina può reagire con un composto carbonilico. Qual è il prodotto principale atteso dalle seguenti reazioni?

S1046

CH C

O

NMe2 Ph C

Ph

CH

OH CH3

C

N

H

22

La condensazione di Claisen

Oltre alle aldeidi e chetoni, anche gli esteri possono generare enolati e funzionare da elettrofili. Quando un estere viene trattato con una base avviene una trasformazione simile alla condensazione aldolica, la condensazione di Claisen.La condensazione di Claisen porta alla formazione di β-chetoesteri dopo trattamento acido.

S1060

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Il meccanismo è simile a quello delle condensazioni aldoliche, ma vi sono alcune differenze:

Bassa concentrazione dell’enolato (pKa ≈ 24)Necessaria quantità stechiometrica (non catalitica) di base

L’enolato reagisce con un’altra molecola di estere portando ad un intermedio tetraedrico


S1060

24

La funzione carbonilica viene rigenerata con l’uscita di un gruppo etilato

La reazione sembrerebbe fermarsi qui. Invece, poiché il composto che si è formato ha un metilene attivato, nelle condizioni di reazione la base è in grado di deprotonarlo nuovamente generando un nuovo enolato, altamente stabilizzato.

Perchè questa reazione avvenga deve essere presente almeno 1 eq di base. Questa è un’altra differenza rispetto alla condensazione aldolica, per la quale è richiesta solamente una quantità catalitica di base.


S1060

25

Dopo trattamento acido si ottiene il β-chetoestere:

Se il reagente è l’acetato di etile, questa reazione viene chiamata condensazione acetoacetica o sintesi acetoacetica

Nella condensazione di Claisen, la formazione dell’enolato stabilizzato per risonanza permette di spostare l’equilibrio di reazione a destra


S1061

La deprotonazione dell’intermedio in ambiente basico è irreversibile e quindi porta alla conversione completa. Solo in ambiente acido si riesce ad ottenere il prodotto finale

26

Condensazione di Claisen: retro Claisen

Tutti i passaggi della condensazione di Claisen sono processi di equilibrio; la formazione di un dicarbonil enolato porta la reazione a completamento. Se questo processo non può avvenire, allora l’equilibrio favorisce i reagenti.

Etile isobutirrato vs. etile acetato

S1061-2

27

In presenza di ioni EtO- si ha un ulteriore attacco nucleofilo al centro carbonilico anzichè deprotonazione e la reazione torna indietro, oppure si ha la formazione di un enolato e la reazione procede verso i prodotti

Retro Claisen

S1062

28

Un metodo per prevenire la retro Claisen è l’utilizzo di basi forti per la generazione dell’enolato

L’enolato viene quindi trattato con un equivalente di estere o, ancor meglio, l’acil cloruro corrispondente.

Evitare la retro Claisen

S1062-3

29

Esercizio. Quale sarà il prodotto principale della seguente reazione?

S1063

H3C C

O CH3

CH3

COOEt

H3C C

O CH3

CH3

COOEt

EtO-

(retro-Claisen)

CH3COOEt + (CH3)2CHCOOEt

30

Ciclizzazione di Dieckmann

Il meccanismo è del tutto analogo a quello della condensazione di Claisen: generazione dell’enolato, formazione dell’intermedio tetraedrico, espulsione del gruppo uscente, formazione del carbanione stabilizzato per risonanza

Condensazione di Claisen intramolecolare

S1063

31

Un trattamento acquoso acido consente di ottenere il prodotto neutro, nel quale la funzione carbonilica è all’interno dell’anello


S1064

32

Poiché i β-chetoesteri possono essere facilmente decarbossilati, questa è una strategia sintetica per ottenere cicloalcanoni


S1064

EtOOC COOEt

EtO- /EtOHCOOEt

OEt

O

COOEt

-O

EtO

COOEt

O

+ EtO-

COOEt

O

COOEt

OH3O+

33

Condensazione di Claisen mista

Analogamente alla condensazione aldolica, anche nella condensazione di Claisen possono essere usati due esteri diversi. La reazione dà risultati migliori se uno degli esteri non ha idrogeni in α al carbonile

S1064

34


S1065

35

Esempi di condensazione di Claisen mista appaiono anche nella ciclizzazione di Dieckmann, quando una delle funzioni esteree non ha protoni in posizione α. Questo consente la formazione di un unico prodotto.

Si può ottenere un singolo prodotto anche in presenza di due funzioni esteree enolizzabili se la reazione è reversibile

Unico prodotto


S1065

36

Uno dei due prodotti non ha protoni enolizzabili, per cui la retro-Claisen è favorita. L’equilibrio si sposta verso la formazione del regioisomero 2,6-disostituito.


S1066

37

Nella condensazione di Claisen mista possiamo anche utilizzare un chetone come partner enolizzabile. I chetoni sono circa 4 ordini di grandezza più acidi degli esteri, per cui formano l’enolato in modo preferenziale.Si preferisce utilizzare un estere non enolizzabile, anche se i chetoni forniscono la reazione di autocondensazione lentamente.

Un’applicazione comune di questa reazione è l’idrossimetilenazione dei chetoni con etile formiato:

Condensazione di Claisen mista con chetoni

S1067

38

Il trattamento acido fornisce il prodotto, che esiste principalmente in forma enolica

Idrossimetilenazione dei chetoni

S1067-8

39

Esercizio: spiegare i seguenti processi

S1068

O

O

O

H

HCOOEt

O

OEt

O-

H

O

O

H- EtO-

O

H

H

OEt-O

O

H

H

O

OH

O

OH

O

40

Reazione di Knoevenagel

Una variante della condensazione aldolica nella quale il nucleofilo è la base coniugata di un composto con metileni attivi

Il prodotto è un alchene che contiene due gruppi accettori geminali

La reazione avviene in condizioni debolmente basiche (basi organiche quali la piperidina) o neutre (acetato di piperidinio)

S1091 (es. 21.27)

41

Reazione di Knoevenagel: meccanismoCHO

+ CH2(COOEt)2

COOEt

COOEt

CH2(COOEt)2

NH2

CH3COO-

-CH(COOEt)2

CHO

-CH(COOEt)2

C

EtOOC COOEt

H

O C

EtOOC COOEt

H

OH

H+

C

EtOOC COOEt

H- OH-

H H

C

EtOOC COOEt

H

OH

+ H2O

42

Reazione di Knoevenagel: prodotti

43

Reazione di HenryUna variante della condensazione aldolica nella quale il nucleofilo è la base coniugata di un nitroalcano (pKa < 10)

Meccanismo

S1091 (es. 21.26) es. nitroetano + PhCHO

44

Reazione di Darzens

Condensazione aldolica mista tra un’aldeide e l’enolato di un estere di un acido α-alocarbossilico, seguita da una reazione SN2 intramolecolare. Porta alla formazione di epossidi.

S1094 (es. 21.37)

CHO

Cl CH2 COOEtEtO-

Cl CH COOEt

O-

HCOOEt

ClH

OH

COOEt

H

45

Condensazione aldolica base-catalizzata aldolo, ev. disidratazione E1cbacido-catalizzata: aldolo disidratazione E1/E2

Riepilogo

H3C C

O

H2cat. OH-

H3C CH

OH

CH2 CHO

cat. H+

H3C CH

CH CHOH3C CH

OH

CH2 CHO

H3C CH

CH CHOE1cb

E1 o E2

Condensazione dei chetoni meno favoritaCondensazione mista richiede un componente non enolizzabile (es. PhCHO)Il componente enolizzabile può essere un estere, ammide o immina

46


Riepilogo

R C

O

CH2 R'n-Bu2BOTf / DIEA

R C

OBBu2

CHR'

+ DIEAH+ TfO-

R C

OBBu2

CHR'

PhCHOR C

O

CH

B

O

BuBu

R'

C

Ph

H

H2O2/OH-

R C

O

CH CH

OH

Ph

R'

No autocondensazione

47

Condensazione di Claisen: 2 mol. estere β-chetoestereBassa concentrazione di enolato, 1 equiv. di base

Riepilogo

Reaz. reversibile: equilibrio spostato a dx per deprotonazione, altrimenti retro Claisen

H3C COOEt2EtONa/EtOH

H3C C

O

CH COOEt H3C C

O

CH2 COOEt

C COOEt2EtONa/EtOH

C C

O

C COOEt

CH3

CH3

HH

CH3

CH3 CH3

CH3

Per effettuare la condensazione in tali casi, usare base forte per generare l’enolato con estere o alogenuro acilico

Ciclizzazione di Dieckmann: variante intramolecolare (β-chetoestere ciclico)

48

Condensazione di Claisen mista: per regioselettività usare un componente non enolizzabileChetone + HCOOEt idrossimetilenazione

Riepilogo

O

HCOOEt

O

H

CHO

O

CHOH

Carbossilazione degli enolati: chetone β-chetoacidocon CO2 reazione reversibilePossibile con equivalenti come ClCOOEt o CO(OEt)2

49

Riepilogo

Reazione di Knoevenagel: variante della cond. aldolica Aldeide + metilene attivato alchene con 2 gruppi accettori geminali

CHO

+ CH2(COOEt)2

COOEt

COOEt

Reazione di HenryAldeide + nitroalcano nitroalchene

CHO

+ CH3NO2

NO2

50

Reazione di DarzensAldeide + α-alocarbossilato epossido

Riepilogo

Reazione di PerkinAldeide + anidride acido α,β-insaturo

51

Addenda

52

E1 – Eliminazione unimolecolare

Processo del tutto analogo alla SN1

C’è un ingombro troppo elevato per avere attacco nucleofilo al carbocationeIl nucleofilo è troppo debole

Avviene invece la rimozione dell’atomo di idrogeno in α e spostamento del doppietto elettronico che neutralizza la carica positiva

S326-7

53

alchene interno

alchene terminale

Alchene terminale – minor ingombro sterico e statisticamente favorito Alchene interno:Alchene terminale = 70:30

E1 – regiochimica

S328-9

54

Perché si forma preferenzialmente l’alchene interno?

La formazione dell’alchene è una reazione di equilibrio, sotto controllo termodinamico

E1 – regiochimica

S329-30

55

E2 – Eliminazione bimolecolare

Eliminazione preferita alla sostituzione nucleofila, nucleofilo agisce da base

• La base estrae uno degli idrogeni in α al centro elettrofilo • Il processo viene denominato deidroalogenazione ed è concertato• La velocità dipende dalla concentrazione del substrato e della base e

quindi è una eliminazione bimolecolare E2

S334-5

56

Stereochimica delle eliminazioni bimolecolari

L’atomo di idrogeno e il gruppo uscente devono essere in posizione antiperiplanare nello stato di transizione

Generalmente l’E2 produce l’alchene più sostituito

S335

57

Stereochimica E2: processo stereospecifico

S336

58

Eliminazione vs. sostituzione

S348

59sin

L‘enolato Z si forma preferenzialmente. La reazione con benzaldeide porta ad un solo prodotto, l’addotto sin (si formano contemporaneamente due stereocentri).

La reazione può anche decorrere con elevate stereoselezioni


S1043-4

60

sin

anti

L‘enolato Z si forma preferenzialmente. La reazione con benzaldeide porta ad un solo prodotto, l’addotto sin (si formano contemporaneamente due stereocentri).

L’interazione 1,3-diassiale sfavorisce la formazione dell’addotto anti


S1044

61

Condensazione di Claisen mista: carbossilazione

Gli enolati, essendo nucleofili, sono in grado di reagire con CO2. Però, poiché i composti β-carbossicarbonilici decarbossilano, la reazione è completamente reversibile

Ci sono diversi modi per superare il problema. Il più semplice è quello di preparare un estere piuttosto che l’acido stesso, utilizzando l’etile cloroformiato o il dietil carbonato invece che la CO2.

S1068

62

L’idrolisi controllata può portare all’acido, ma la reazione di decarbossilazione è sempre possibile

Condensazione di Claisen mista: carbossilazione

S1069

63

Una condensazione aldolica mista tra un’aldeide e un’anidride di un acido carbossilico in presenza di una base debole, per esempio la base coniugata dell’acido carbossilico corrispondente. Porta ad un acido carbossilico α,β-insaturo

Reazione di Perkin

S1094 (es. 21.36); C705

CHO

H3C

O

O

O

CH3

AcOH/AcO-

COOH

Acido cinnamico

64

L’enolato dell’anidride reagisce con l’aldeide. La presenza del gruppo carbonilico dell’anidride a 6 atomi di distanza dall’alcolato porta ad una acilazione intramolecolare:

Reazione di Perkin: meccanismo

Acilazione intramolecolare

65

Il carbossilato è il miglior gruppo uscente

La perdita di acido acetico porta alla formazione del derivato α,β-insaturo

C705

Reazione di Perkin: meccanismo

Aldolica-Claisen

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