AIFA Agenzia Italiana del Farmaco - Bollettino d’Informazione sui … · 2012. 12. 27. · 97...

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Bollettino d’Informazione sui Farmaci

3/08

Bimestrale dell’Agenzia Italiana del Farmaco

Farmaci equivalenti

Workshop AIFA27 marzo 2008

© Agenzia Italianadel FarmacoLa riproduzione e la divulgazione dei contenuti del Bif sono consentite fatti salvi la citazione della fonte e il rispetto dell’integrità dei dati utilizzati.

Autorizzazione del Tribunale di Roma in corso di registrazione.Direttore responsabileAntonio Addis

Eventuali incongruenze cronologiche tra il materiale citato e la data di pubblicazione del Bif sono dovute alla numerazionein arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia.

Questo numero è stato chiuso in luglio 2008.

StampaIstituto Poligraficoe Zecca dello Stato

come autoreM. BruzzoneA. CaponeE. CogliandroA. Del VecchioE. DonnarummaG. ForestiS. GiacomelliE.S. GiustiniC. GualanoL. LemmeA.R. MarraN. MartiniL. MasieroR. MassimiS. MontillaL. MusumeciP.L. NavarraM. NicotraE. Perucca

S. PetragliaG. PimpinellaG. RasiG. SiriS. SparacioE. StefanelliG. TraversaM. Venegoni

come collaboratoreM.C. BarberaR. Di GreziaP. Folino GalloE. MarottaE. MatarangoloF. MazzeoI. PaganoF. RavaioliM. RegazziM. Uda

A questo numero, oltre ai componenti del comitato scientifico e della redazione, hanno contribuito:

Il coordinamento di questo numero del Bollettino è stato curato da Eraldo Donnarumma e Simona Montilla.

Direttore scientificoAntonio Addis

Comitato scientificoMarco BobbioFausto BodiniFranca De LazzariAlbano Del FaveroNicola MontanaroLuigi PagliaroPaolo PreziosiAlessandro RosselliAlessandro TagliamonteGianni TognoniFrancesca TosoliniMassimo Valsecchi

RedazioneElisabetta NeriLinda PierattiniFrancesca RocchiCarmela SantuccioValeria Severi

Segreteria di RedazioneMonica Pirri

Redazione editorialeIl Pensiero Scientifico EditoreVia Bradano, 3/c 00199 RomaTel. 06 862 82 335Fax 06 862 82 [email protected]

ResponsabileManuela Baroncini

Comunicazioni e osservazioni al Bollettino dovranno essere inoltrate presso:RedazioneBollettino d’Informazionesui FarmaciAgenzia Italianadel FarmacoVia della Sierra Nevada, 6000144 RomaFax 06 597 84 [email protected]

In caso si desideri ricevere il Bif ad un recapito diverso, è necessario utilizzare il modulo apposito presente all’interno del fascicolo, da inviare al fax n. 02 248 60 139

Bollettino d’Informazione sui FarmaciBimestrale dell’Agenzia Italiana del Farmaco

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AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO | BIF XV N.3 2008

Workshop sui farmaci equivalenti27 marzo 2008

BOLLETTINO D’INFORMAZIONE SUI FARMACI

I farmaci generici/equivalenti nella nuova regolazione del mercato alla luce della Legge 222/2007Nello Martini

I.I controlli e le ispezioni a garanzia dei requisiti di qualità, efficacia e sicurezza dei farmaci equivalentiModeratori: Caterina Gualano, Mara Giacomazzi

IntroduzioneCaterina Gualano

I controlli sui dossier di registrazione: la qualità delle materie prime e dei prodotti finitiMaria Nicotra, Gabriella Conti

I controlli sui dossier di registrazione: la sicurezza e l’efficacia dei farmaciequivalentiLucio Lemme, Sabrina Giacomelli

Le ispezioni dell’AIFA sulle officine: materie prime e prodotti finitiRenato Massimi, Giuseppe Pimpinella

Le ispezioni dell’AIFA sugli studi clinici:garanzie sull’attendibilità dei datiprovenienti dalle sperimentazioni dibioequivalenza (parte clinica e bioanalitica)Angela Del Vecchio

Qualità dei farmaci equivalenti: i controlli post-marketingAnna Rosa Marra

La farmacovigilanza dei farmaci equivalentiMauro Venegoni

Discussione

II.Bioequivalenza e biodisponibilità.Continuità terapeutica e sostituibilità in sotto-popolazioni fragiliModeratori: Gabriella Conti, Filippo Drago

L’approccio europeo ai farmaci equivalenti:problematiche emergenti edapprofondimentiSandra Petraglia

Il punto di vista del farmacologo su bioequivalenza e biodisponibilitàPierluigi Navarra

Il punto di vista del farmacologo suigenerici nelle sotto-popolazioni fragiliEmilio Perucca

Alcune criticità nella valutazione della bioequivalenza e dellabiodisponibilitàGiuseppe Traversa

Discussione

III.Il mercato dei farmaci equivalenti in Italia. Le prospettive del SSN, delle Regioni, delle industrieModeratori: Mario Bruzzone, Nicola Montanaro

Le risorse rese disponibili dai farmaciequivalenti, uno strumento a disposizione del SSN, delle regioni e delle industrie per sostenere i farmaci innovativiMario Bruzzone

BOLLETTINO D’INFORMAZIONE SUI FARMACI | WORKSHOP SUI FARMACI EQUIVALENTI. 27 MARZO 200898

BIF XV N.2 2008 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

Problematiche connesse alla distribuzioneintermedia dei farmaci equivalentiSergio Sparacio

Il punto di vista delle farmacie territorialipubbliche e privateGiorgio Siri, Venanzio Gizzi

Il punto di vista dei clinici: i farmaci equivalenti sul territorioSaffi Ettore Giustini

Un’esperienza pilota in Europa: la certezza legislativa sulle scadenze delle coperture brevettuali (Legge n. 31 del 28 dicembre 2007 di conversione del così detto Decreto milleproroghe)Angelo Capone

Il punto di vista dell’industria dei generici/equivalenti: come crescere e rafforzarsi?Giorgio Foresti

Il punto di vista dell’industria degli originator: come convivere con i generici?Emilio Stefanelli

Sintesi e conclusioniNello Martini

Mario BruzzoneUfficio Prezzi e Rimborso, AIFA

Angelo CaponeUfficio Italiano Brevettie Marchi, Ministerodello Sviluppo Economico

Gabriella ContiUfficio Procedure Comunitarie, AIFA

Angela Del VecchioUfficio Attività Ispettivedi Buona Pratica Clinica (GCP)

Filippo DragoMembro CTS, AIFA

Giorgio ForestiPresidente Assogenerici

Mara GiacomazziMembro CTS, AIFA

Sabrina GiacomelliUfficio AIC, AIFA

Venanzio GizziPresidente A.S.SO.FARM

Saffi Ettore GiustiniSIMG, Area Farmaco

Caterina GualanoUfficio AIC, AIFA

Lucio LemmeUfficio AIC, AIFA

Anna Rosa MarraUfficio Autorizzazione Officine, AIFA

Nello MartiniDirettore Generale, AIFA

Renato MassimiUfficio Ispettivo Materieprime, AIFA

Nicola MontanaroVice Presidente CTS, AIFA

Pierluigi NavarraMembro CTS, SottocommissioneFarmaci Generici, AIFA

Maria NicotraUfficio AIC, AIFA

Emilio PeruccaMembro CTS, SottocommissioneFarmaci Generici, AIFA

Sandra PetragliaUfficio Procedure Comunitarie, AIFA

Giuseppe PimpinellaUfficio attività ispettivedi buona pratica di fabbricazione (GMP), AIFA

Giorgio SiriPresidente Federfarma

Sergio SparacioAssociazione DistributoriFarmaceutici – ADF

Emilio StefanelliVice Presidente Farmindustria

Giuseppe TraversaUfficio Ricerca e Sviluppo, AIFA

Mauro VenegoniUfficio Farmacovigilanza, AIFA

Relatori e moderatori

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Q uesto numero speciale del Bollettino

d’Informazione sui Farmaci è dedicato alla

pubblicazione e alla diffusione dei diversi

interventi avuti nel corso del seminario dedicato ai

“farmaci equivalenti”, organizzato dall’Agenzia

Italiana del Farmaco il 27 marzo 2008. Tale incontro

è stato realizzato per stimolare un confronto, volto

allo sviluppo di strumenti di miglioramento e alla

rimozione degli impedimenti che potrebbero ancora

rallentare l’adeguata diffusione dei farmaci

equivalenti in Italia.

Il farmaco equivalente rappresenta, infatti, inqualsivoglia sistema farmaceutico uno strumento dirilevanza strategica e cruciale. La generale garanziaderivante da terapie consolidate nel lungo periodo el’opportunità di razionalizzazione della spesafarmaceutica pubblica e privata, che l’uso appropriatodi farmaci generici assicura, pongono i presuppostiper superare la diffidenza degli operatori sanitari edel paziente che fino ad oggi hanno, in parte,caratterizzato lo scenario farmaceutico italiano,accanto all’impegno che l’Agenzia può e deve offriresulla garanzia della reale bioequivalenza dei farmacigenerici.

La sostenibilità del welfare e della spesafarmaceutica è fortemente connessa alla disponibilitàdi farmaci generici, che possono rappresentare per ilsistema Paese una risorsa a garanzia dell’accesso atutti di cure adeguate.

Le scadenze dei diritti di tutela brevettualeproducono, automaticamente e per legge,abbattimenti dei costi, in alcuni casi anche superiorial 50%, che hanno realizzato importanti risparmiconsentendo la loro destinazione a coperturafinanziaria di terapie più innovative. Ma il verorisparmio è innanzitutto, ed in via più che generale,

a favore del paziente che, attraverso il sistema del

prezzo di riferimento, è messo in grado di ricevere

terapie e trattamenti sicuri senza doverne sostenere

costi aggiuntivi.

Tutte le fasi caratterizzanti il ciclo del farmaco e

comprendenti la registrazione, il controllo di qualità

pre-marketing e post-marketing e l’attività di

farmacovigilanza che sono condotte in Italia

attraverso procedure di garanzia e di conformità ai

criteri recepiti e condivisi a livello europeo, devono

ulteriormente essere rafforzate e continuamente

monitorate utilizzando le evidenze scientifiche e le

più avanzate tecnologie disponibili.

Nonostante il pregresso ritardo, i dati di spesa e di

consumo per i farmaci equivalenti confermano anche

nel 2007 un trend di rapida crescita del settore off

patent, dovuto sia al numero crescente di brevetti in

scadenza sia all’effetto delle azioni poste in essere a

livello nazionale, a partire dal 2001, per lo sviluppo

del settore.

Il 2008 tende ad attuare un salto qualitativo sia a

livello normativo sia a livello procedurale.

Infatti, la legge del 29 novembre 2007, n. 222 ha

disegnato un nuovo sistema di regolazione e di

governo della spesa farmaceutica, in cui il farmaco

equivalente dovrebbe concorrere ad assicurare

condizioni di equità, eticità e sostenibilità del

Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e promuovere la

competitività e lo sviluppo del settore farmaceutico,

attraverso una corretta gestione della spesa. Avremo

presto modo di valutare il reale impatto di tali

politiche.

La nuova piattaforma, destinando le risorse

incrementali derivanti dalla scadenza dei diritti

brevettuali al fondo dell’innovatività e al fondo di

garanzia a sostegno della competitività, assegna al

farmaco equivalente un ruolo centrale, come già

Perché un numero dedicato agli equivalenti

BOLLETTINO D’INFORMAZIONE SUI FARMACI | PRESENTAZIONE |

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PRESENTAZIONE | PERCHÉ UN NUMERO DEDICATO AGLI EQUIVALENTI

avvenuto negli scorsi decenni in altri Paesi europei.Il nuovo sistema necessita, di certo, di ulteriori

strumenti di implementazione, ottimizzazione econtrollo e coinvolge, di conseguenza, tutti glioperatori della filiera, comprendendo l’industriaproduttrice, il distributore intermedio, il farmacista, il medico prescrittore, fino ad arrivare al paziente.

L’incontro svoltosi lo scorso 27 marzo, hacoinvolto tutti gli attori del settore farmaceutico,ispirandosi ad una logica dettata da principi diapprofondimento delle criticità e condivisione dellesoluzioni.

Nella prima sezione del convegno sonointervenuti i responsabili ed i funzionari degli ufficidell’Agenzia coinvolti nei processi di valutazione deidossier di registrazione, nelle attività di ispezione, diverifica e di controllo pre-marketing e post-marketingdelle materie prime e dei prodotti finiti e degli studiclinici di bioequivalenza e nell’attività difarmacovigilanza.

La seconda sezione è stata dedicata alleproblematiche emergenti ed alle criticità legate allabioequivalenza e alla biodisponibilità, convalutazioni ed opinioni da parte dei farmacologisugli effetti di continuità terapeutica e di sostituibilitànelle popolazioni fragili.

La terza sezione, infine, è stata dedicata alladescrizione del mercato dei farmaci equivalenti e alleanalisi delle relative prospettive per il SSN, per leRegioni, per gli operatori e per il settore industriale.

L’obiettivo di questo ulteriore sforzo informativodell’Agenzia risiede principalmente nel tentativo direndere sempre più trasparente e chiaro il valore diuno strumento terapeutico che offre innegabilivantaggi assicurando livelli di sicurezza simili.

Guido RasiDirettore Generale, AIFA

I. I CONTROLLIE LE ISPEZIONI A GARANZIADEI REQUISITI DI QUALITÀ, EFFICACIA E SICUREZZADEI FARMACI EQUIVALENTI

L’attività di valutazionepre-registrativa

I requisiti di qualità,efficacia e sicurezza dei farmaci equivalenti

I l medicinale generico (ridefinito “equivalente”) vie-ne spesso percepito dai medici, dai farmacisti e daipazienti come uno strumento finalizzato esclusiva-

mente al contenimento della spesa da parte del Servi-zio Sanitario Nazionale (SSN), e la sua promozione, daparte degli organi istituzionali, genera frequentementesospetto e dubbi circa le effettive caratteristiche di qua-lità, sicurezza ed efficacia di questi medicinali.

È necessario, quindi, promuovere innanzitutto unapproccio culturale diverso nei confronti dei generici.Va sottolineato, infatti, che in tutti i Paesi del mondo,sia quelli industrializzati sia quelli emergenti, il far-maco generico rappresenta uno strumento fondamen-tale per assicurare i livelli essenziali di assistenza, co-me testimonia il fatto che circa il 90% della terapiafarmacologica per patologie acute e croniche si poggiasu medicinali utilizzati già da molti anni e per i qualiè scaduto il brevetto. Ciò non deve stupire in quantoquesti medicinali, che conciliano sicurezza ed efficaciaconsolidate da anni di uso nella pratica clinica ad uncosto contenuto e sostenibile, sono considerati univer-salmente una importante risorsa per la comunità.

Va poi sfatato il luogo comune che il prezzo conte-nuto dei generici sia da ricondurre ad una loro minorequalità chimico-farmaceutica e va ribadito che la quali-tà di questi farmaci, al pari dei medicinali innovatori, ècostantemente garantita nel tempo.

Il medicinale generico, quale strumento di gestio-ne del SSN, rende quindi disponibili alternative tera-peutiche valide a costi contenuti. L’aspetto del conte-nimento della spesa non va quindi considerato comeuna gretta riduzione di disponibilità finanziarie daparte delle Istituzioni ma come un ponderato stru-mento di gestione della salute pubblica che garantiscelivelli di assistenza più elevati. L’uso dei generici libe-ra risorse a favore della ricerca farmaceutica (introdu-zione di new chemical entity e miglioramento delle for-mulazioni già disponibili sul mercato) e consente didispensare a carico del SSN i farmaci innovativi chehanno costi più elevati.

Il valore del medicinale generico trova riconosci-


BIF | I. I CONTROLLI E LE ISPEZIONI A GARANZIA DEI REQUISITI DI QUALITÀ, EFFICACIA E SICUREZZA DEI FARMACI EQUIVALENTI102


pazienti cui esso è destinato: ad esempio, nel caso diuna domanda di autorizzazione in Italia, il genericodeve innanzitutto essere bioequivalente al medicinaledi riferimento già in commercio sul territorio naziona-le (CTS 13-14 marzo 2007).

Infine, le “precisazioni circa il requisito di identici-tà del prodotto test”, (rese necessarie da alcuni casi didossier in cui tra l’esecuzione dello studio di bioequi-valenza e l’effettiva presentazione della domanda diAIC era trascorso un intervallo temporale durante ilquale la parte chimico-farmaceutica del dossier era sta-ta aggiornata) chiariscono che non sono accettabilidomande di AIC per generici quando il medicinale indomanda differisce in un qualsiasi aspetto di qualitàrispetto a quello originariamente sviluppato ed utiliz-zato nello studio di bioequivalenza (CTS 16-17 gen-naio 2007).

Per quanto riguarda i criteri specifici, vengono in-dividuati quei requisiti di qualità, sicurezza ed effica-cia peculiari per un determinato principio attivo inuna determinata forma farmaceutica, che devono rap-presentare il minimo comune denominatore per tuttele domande di AIC di medicinali analoghi, sia perquanto riguarda le caratteristiche di qualità (ad esem-pio dimensione particellare, polimorfismo, gastro-re-sistenza, profilo di impurezze/prodotti di degradazio-ne), sia per la parte di sicurezza/efficacia (ad esempionecessità di studio di bioequivalenza in dose ripetuta).

Particolare attenzione, infine, viene posta alla co-erenza e all’uniformità di valutazione dei vari dossierattribuendo, ad esempio, i dossier che presentano ana-logie (per esempio stesso principio attivo, stessa formafarmaceutica, stessa area terapeutica, ecc.) allo stessovalutatore, allestendo linee guida interne, tenendoconto di precedenti pareri della CTS e delle decisioni alivello comunitario in situazioni analoghe.

Caterina GualanoUfficio Autorizzazioneall’Immissione in Commercio,AIFA

mento anche nell’evoluzione della normativa europeache è costantemente orientata alla promozione di talifarmaci, come è dimostrato da disposizioni quali lasemplificazione della domanda di Autorizzazioneall’Immissione in Commercio (AIC) per i medicinaligenerici, la riduzione del periodo di protezione deldossier, il concetto di global authorisation, il concetto diprodotto di riferimento europeo.

Entrando nel merito dei controlli effettuati dall’au-torità regolatoria sui medicinali generici, e come verràpiù nel dettaglio riportato negli articoli che seguono,si può dire che la qualità viene assicurata attraversouna serie di controlli che si estende dalla fase pre-mar-keting, attraverso le ispezioni ai siti di produzione, laverifica della documentazione a sostegno della do-manda di AIC dei medicinali, le ispezioni di buonapratica clinica (Good Clinical Practice - GCP) presso icentri di sperimentazione clinica, a tutta la vita del far-maco dopo la sua immissione in commercio, con lafarmacovigilanza e il programma annuale di controllocondotto dall’Agenzia Italiana del Farmaco e dall’Isti-tuto Superiore di Sanità.

L’istruttoria del dossier è un processo complesso edarticolato che prevede, in sostanza, la verifica dellaconformità alla normativa nazionale e comunitaria e atutte le linee guida pertinenti (dell’Agenzia Europeadei Medicinali - EMEA, della Conferenza Internazio-nale sull’Armonizzazione - ICH, dell’agenzia regolato-ria americana Food and Drug Administration - FDA,ecc.), la rispondenza a criteri generali, individuati dal-l’ufficio AIC e ratificati dalla Commissione TecnicoScientifica dell’AIFA (CTS), e a criteri specifici, indivi-duati per ciascun principio attivo in una determinataforma farmaceutica.

Tra i criteri generali di accettabilità del dossier, diparticolare rilevanza per i medicinali generici, si pos-sono citare i “requisiti per l’accettabilità di studi dibioequivalenza condotti al di fuori dello Spazio eco-nomico europeo”, elaborati in collaborazione conl’ufficio che conduce ispezioni di GCP e finalizzati adottenere adeguate garanzie di compliance alle normedi GCP vigenti in Europa per gli studi condotti in pae-si di altre aree geografiche (CTS dicembre 2005 e co-municati AIFA del 04/08/2006 e del 21/11/2006).

Con le “precisazioni sul prodotto di riferimentousato nello studio di bioequivalenza” si sottolinea, insostanza, che, anche se la norma prevede la possibilitàdi dimostrare l’equivalenza di un farmaco equivalentecon un prodotto di riferimento commercializzato inuno qualsiasi degli stati europei, il medicinale generi-co deve essere prioritariamente comparato al prodottodi riferimento già disponibile per la popolazione di

BIF | I. I CONTROLLI E LE ISPEZIONI A GARANZIA DEI REQUISITI DI QUALITÀ, EFFICACIA E SICUREZZA DEI FARMACI EQUIVALENTI 103


L’ autorizzazione all’immissione in commercio(AIC) di un medicinale, per il quale non sia previ-sta un’autorizzazione comunitaria a norma del re-

golamento (CE) n. 726/2004, è rilasciata dall’AgenziaItaliana del Farmaco, a seguito della verifica degli aspettidi qualità, sicurezza ed efficacia.

Il requisito alla base del quale un medicinale può es-sere considerato generico è che esso abbia la “stessa com-posizione quali-quantitativa di sostanze attive e la stessaforma farmaceutica del medicinale di riferimento, nonchéuna bioequivalenza con il medicinale di riferimento, di-mostrata da studi appropriati di biodisponibilità”. Per unmedicinale generico o equivalente la normativa richiedela presentazione di una domanda “semplificata”, correda-ta da dati comunque completi relativi alla qualità e, neicasi previsti, da dati che dimostrano la biodisponibilità ela bioequivalenza con il medicinale originale, in quantosicurezza ed efficacia sono “mutuate” dal medicinale di ri-ferimento, autorizzato con un dossier completo.

La qualità di un medicinale è determinata da moltepli-ci fattori relativi sia al principio attivo sia al prodotto fini-to, quali, ad esempio, le caratteristiche chimico-fisichedella sostanza attiva, lo sviluppo farmaceutico, i controllidi qualità, la convalida del processo produttivo e dei me-todi di analisi, il rispetto delle norme di buona fabbrica-zione (Good Manufacturing Practice – GMP), la stabilità.

Problemi connessi alla qualità possono essere fonte dipotenziali rischi per la salute pubblica ove questi abbianoun impatto sulla sicurezza (per esempio profilo di impu-rezze, sterilità delle preparazioni iniettabili) e/o sull’effi-cacia (per esempio polimorfismo e diametro delle parti-celle del principio attivo, adeguata performance clinicadel medicinale per tutto il periodo di validità).

In linea generale, la normativa prevede che la qualitàdi un medicinale equivalente sia valutata “di per sé” e nonin confronto con la qualità del medicinale di riferimento.L’azienda richiedente l’AIC deve assumere la piena re-sponsabilità per il medicinale di cui è titolare, dimostran-do che esso è stato prodotto con requisiti di qualità ripro-ducibili e aggiornati al progresso tecnico-scientifico.Tuttavia, determinati aspetti, quali il profilo di impurezze,possono essere valutati in modo comparativo, ad esem-pio, nei casi in cui non sia possibile escludere un impatto

La qualità delle materie prime e dei prodotti finiti

sulla sicurezza del medicinale equivalente. La valutazione del modulo di qualità del dossier ri-

chiede l’approfondita verifica di tutte le informazioni ri-portate e, se necessario, la richiesta di dati integrativi, l’im-posizione di specifiche e procedure di prova aggiuntive olimiti più restrittivi, a garanzia della qualità complessivadella materia prima e del prodotto finito. Nel corso dellavalutazione del dossier, in caso di persistenza di dubbi, èrichiesta una visita ispettiva presso il sito produttivo.

La qualità del principio attivo dipende dal suo proces-so di produzione e dai controlli effettuati dal fornitore.Anche i principi attivi devono essere prodotti in confor-mità ai requisiti previsti dalle GMP, verificati in modo in-tegrato sia dagli ispettori sia dagli assessor di qualità.L’Autorità pone particolare attenzione agli intermedi e al-le sostanze attive provenienti da Paesi posti al di fuori del-lo spazio economico europeo e che, di fatto, sono utiliz-zati tanto nella produzione dei medicinali equivalentiquanto in quella dei medicinali di riferimento o cosiddet-ti “di marca”. La qualità del prodotto finito è garantita daun processo produttivo condotto in accordo con le GMPe dalla conformità alle specifiche proprie di ogni formafarmaceutica definite dalla farmacopea europea e dalle li-nee guida pertinenti. Tali requisiti devono essere soddi-sfatti sia al rilascio del prodotto sia durante tutto il perio-do di validità, autorizzato sulla base dei dati di stabilitàpresentati nel dossier. Un aspetto importante nella valuta-zione della qualità del medicinale è la verifica della for-mulazione dal punto di vista degli eccipienti. Infatti, ladifferente composizione in eccipienti tra medicinale equi-valente e di riferimento, pur essendo prevista dalla nor-mativa, può implicare potenziali differenze in termini diefficacia e sicurezza. La formulazione proposta deve quin-di essere attentamente valutata per gli aspetti chimico-far-maceutici e, quando necessario, clinici, al fine di garanti-re sicurezza e biodisponibilità sovrapponibili. Ad esem-pio, nel caso di forme farmaceutiche orali solide, gli ecci-pienti possono influenzare anche significativamente ladissoluzione e quindi la biodisponibilità del medicinale,in particolare per le forme a rilascio modificato. Nel casodi soluzioni iniettabili, esentate dallo studio di bioequiva-lenza, occorre verificare, ad esempio, che gli eccipienti uti-lizzati non portino alla formazione di complessi con ilprincipio attivo. Poiché la normativa farmaceutica e le li-nee guida europee di riferimento non fanno differenze trai requisiti di qualità che devono essere posseduti dai me-dicinali, siano essi nuovi o equivalenti, la valutazione ditali requisiti effettuata dall’Autorità garantisce, senza diffe-renze, il possesso dello stesso livello di qualità per ciascunmedicinale autorizzato.

Maria NicotraUfficio Autorizzazione all’Immissione in Commercio, AIFA

Eugenia CogliandroUfficio Procedure Comunitarie, AIFA



la variabilità della risposta terapeutica nella popola-zione dei pazienti.

La scelta di tale intervallo ha dato luogo a due tipidi considerazioni tuttora oggetto di dibattito scientifi-co-regolatorio. Da un lato, un intervallo così ampio enon differenziato per categoria terapeutica potrebbeportare a trascurare le altre variabili farmacologiche ecliniche che possono incidere sull’equivalenza tera-peutica quando si passa all’impiego nella popolazio-ne reale di pazienti.

Al contrario, in altri casi l’intervallo di bioequiva-lenza potrebbe rivelarsi troppo stretto portando adescludere l’equivalenza terapeutica tra due prodottiquando in realtà, per il loro ambito di impiego clini-co nella popolazione reale di pazienti, potrebbero ri-sultare comunque bioequivalenti in quanto le even-tuali differenze di biodisponibilità oltre l’intervallo dibioequivalenza convenzionalmente scelto non sonoclinicamente rilevanti.

Nonostante queste considerazioni gli studi dibioequivalenza sono, ad oggi, ritenuti sufficiente-mente adeguati per stimare in modo surrogato l’equi-valenza terapeutica tra due formulazioni essenzial-mente simili.

Come detto in precedenza, due medicinali bioe-quivalenti possono presentare differenze per la lorocomposizione in eccipienti con possibili ripercussio-ni in determinate categorie di pazienti. Ad esempio, lapresenza di glucosio può avere ripercussioni in pa-zienti diabetici, la presenza di amido di grano in sog-getti affetti da celiachia, la presenza di aspartame inpazienti affetti da fenilchetonuria. Questi aspetti ven-gono gestiti attraverso una corretta informazione sulRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) esul Foglio illustrativo seguendo quanto previsto dallalinea guida in relazione al paragrafo “Avvertenze spe-ciali”: Informazioni importanti su alcuni eccipienti del far-maco X. Tale indispensabile informazione consentesia al medico che il paziente di fare ricorso all’impie-go del medicinale generico con consapevolezza etranquillità.

Lucio Lemme Ufficio Autorizzazione all’Immissione in Commercio,AIFA

I l medicinale generico non è mai perfettamenteuguale al medicinale originatore a cui si riferiscema è considerato “essenzialmente simile” ad esso.

Infatti, due medicinali per essere perfettamente ugua-li devono essere prodotti dallo stesso impianto di pro-duzione, avere un’identica composizione in principiattivi e in eccipienti, essere sottoposti alla stesso pro-cesso tecnologico di lavorazione. Nella maggior partedei casi, il medicinale generico ha, nella sua composi-zione, eccipienti diversi ed è prodotto in un diverso si-to produttivo rispetto al medicinale originatore. Perpoter escludere che le differenze esistenti tra i dueprodotti non siano tali da comportare risultati tera-peutici significativamente differenti nella popolazio-ne essi devono essere bioequivalenti.

Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sonoequivalenti farmaceutici (stessa quantità di principioattivo, stessa forma farmaceutica, anche con eccipien-ti diversi, standard di qualità identici o comparabili,stessa via di somministrazione) e se le loro biodispo-nibilità dopo somministrazione nella stessa dose mo-lare sono così simili che è improbabile che produca-no differenze rilevanti in termini di efficacia e di sicu-rezza.

Per poter dimostrare la bioequivalenza tra due me-dicinali ci si avvale degli studi di bioequivalenza. Essihanno lo scopo di dimostrare che le differenze di bio-disponibilità tra due prodotti essenzialmente similinon superino un certo “range” di variabilità ritenutocompatibile con l’equivalenza terapeutica. Tale rangeè fissato per convenzione internazionale. Secondo lelinee guida dell’Agenzia Europea dei Medicinali(EMEA), due farmaci sono equivalenti se l’intervallodi confidenza al 90% relativo al rapporto tra le rispet-tive aree sottese alla curva concentazione/tempo(AUC) e l’intervallo di confidenza al 90% relativo alrapporto tra le rispettive concentrazioni massime(Cmax) cadono nell’intervallo 0,80-1,25.

L’intervallo di bioequivalenza è dunque uno stan-dard convenzionale che riflette la variabilità del com-portamento in vivo della formulazione piuttosto che

La sicurezza e l’efficaciadei farmaci equivalenti



L a parte analitica dello studio di bioequivalenza(parte bioanalitica) comprende sia la fase di de-terminazione della concentrazione del medici-

nale nei campioni plasmatici dei soggetti in studio(conservazione e processazione del campione, analisistrumentale, elaborazione del dato grezzo), sia la con-valida del metodo analitico utilizzato, cioè la verificadell’attendibilità e della riproducibilità del metodo.

L’attenzione delle autorità regolatorie nei confron-ti della parte bioanalitica, è andata progressivamentecrescendo nel corso degli ultimi anni, essenzialmenteper due motivi. In primo luogo, risulta intuitivo che senon c’è un’adeguata garanzia di qualità del metodoanalitico i risultati dello studio di bioequivalenza,qualunque essi siano, sono da considerarsi non atten-dibili; inoltre, occorre considerare che la parte bioana-litica, per le sue caratteristiche, rappresenta un efficaceindicatore della qualità dell’intero studio, compresa laparte clinica.

La qualità, e quindi l’affidabilità, degli studi di bio-equivalenza è, naturalmente oggetto di particolare at-tenzione da parte delle autorità regolatorie dei varipaesi anche in considerazione del fatto che in occasio-ne di diverse ispezioni, negli anni recenti, sono staterilevate deviazioni critiche o addirittura frodi. Gene-ralmente, le ispezioni su uno studio di bioequivalenzavengono effettuate quando nel corso della valutazioneemergono dubbi sull’affidabilità dello studio; il datosopra riportato, quindi, comprova una efficiente attivi-tà di controllo da parte delle autorità regolatorie, edenfatizza la necessità di mantenere elevato il grado diattenzione nel corso della valutazione degli studi dibioequivalenza.

In questo contesto, l’Ufficio Autorizzazione all’Im-missione in Commercio segue un metodo valutativoche prevede una prima fase istruttoria in cui il valuta-tore, oltre a verificare la conformità dello studio alle li-nee guida di riferimento, controlla che i dati sianoplausibili e che la documentazione non presenti in-congruenze o risultati “strani”. Nella valutazione com-plessiva, inoltre, tiene conto delle caratteristiche bio-

La parte analitica dello studio di bioequivalenza

farmaceutiche del medicinale oggetto dello studio edel suo indice terapeutico.

Al termine di questa prima fase, nel caso ci sianodubbi sulla qualità dello studio di bioequivalenza, ilvalutatore coinvolge gli ispettori dell’Ufficio compe-tente dell’Agenzia Italiana del Farmaco, che possonofornire un ulteriore contributo, avendo criteri diversi ecomplementari rispetto a quelli del valutatore stesso. Ilteam verifica se lo studio o il Centro sono stati già ispe-zionati da altre autorità europee, se può essere richiestaulteriore documentazione oltre a quella standard edinfine valuta se un’ispezione può effettivamente risol-vere i dubbi. Se ritenuto utile e necessario, quindi, siprocede all’ispezione.

In conclusione, un breve cenno ad alcuni degliorientamenti che stanno maturando in seno alla co-munità regolatoria e tecnico/scientifica internaziona-le, finalizzati ad aumentare il livello di garanzia dei re-quisiti di sicurezza ed efficacia dei generici.

Il primo indirizzo riguarda la promozione dell’ap-proccio del Quality by Design con cui si intende l’enfa-tizzazione, nell’ambito dello sviluppo di un generico,della progettazione farmaceutica, in modo che lo stu-dio clinico assuma sempre più un significato di con-ferma della bioequivalenza del medicinale, e che que-sta sia, invece, il risultato di una robusta progettazionee realizzazione delle caratteristiche biofarmaceutichericercate.

In secondo luogo, viene stimolato lo sviluppo dimodelli di correlazione in vivo/in vitro, non tanto co-me surrogati dello studio di bioequivalenza, ma perfornire un valido e riproducibile dato di supporto.

Infine, merita di essere segnalata la tendenza allapromozione del ricorso alla esenzione dagli studi dibioequivalenza, quando naturalmente questo sia ap-propriato e previsto, in quanto ciò consentirebbe alleaziende di condurre studi di bioequivalenza in nume-ro inferiore ma, presumibilmente, di migliore qualitàe all’autorità regolatoria di concentrare l’attenzione suquegli studi di bioequivalenza con effettiva rilevanzaclinica.

Sabrina GiacomelliUfficio Autorizzazioneall’Immissione in Commercio,AIFA

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) garantiscenon solo controlli sulla qualità delle specialitàmedicinali, ma anche delle materie prime far-

macologicamente attive utilizzate per produrre medi-cinali.

L’Unità Ispezioni Materie Prime è stata costituitanel 2003 per decisione della Direzione Generale, ed èstato il primo nucleo ispettivo costituito in Europa,con lo specifico compito di ispezionare i produttori diprincipi attivi. La Francia ha costituito un gruppoispettivo simile dopo un anno, il Regno Unito dopodue anni.

I principi farmacologicamente attivi possono esse-re ottenuti mediante differenti metodiche produttive:per sintesi chimica, per estrazione da piante, per estra-zione da organi e tessuti animali, per fermentazioniclassiche o biotecnologie.

Alle diverse tipologie di produzione corrispondonodiversi approcci ispettivi, che servono per valutare daun punto di vista di sicurezza per i pazienti, le critici-tà di ogni processo produttivo.

Nel caso della sintesi chimica si considerano diffe-renti fasi del processo di produzione così schematiz-zabili:1. Definizione dello starting material2. Introduzione nel processo3. Reazione chimica4. Separazione5. Purificazione6. Possibili repliche delle fasi 3, 4, 57. Eventuale riprocesso, eccezionalmente reworking8. Recupero solventi9. Centrifugazione o filtrazione

(inizio ambiente farmaceutico)10. Essiccamento11. Granulazione12. Miscelazione13. Confezionamento.

Nel caso di produzioni per fermentazioni, invece,si parte da una controllata banca cellulare, che dopo

Le ispezioni delle officinedi produzione delle materie prime

I. I CONTROLLIE LE ISPEZIONI A GARANZIADEI REQUISITI DI QUALITÀ,EFFICACIA E SICUREZZADEI FARMACI EQUIVALENTI

L’attività ispettivae le valutazioni post-marketing



opportuno accrescimento produce la massa di fermen-tazione che viene utilizzata per l’ottenimento del pro-dotto di fermentazione mediante numerosi step di pu-rificazione.

Le produzioni biotecnologiche sono quelle ottenu-te attraverso l’utilizzo di cellule o organismi genetica-mente modificati, seguendo poi in generale le stessefasi delle fermentazioni classiche.

Nel caso di estrazioni da piante le specifiche partidi piante vengono trattate per ottenere l’estrazione delprincipio attivo vegetale.

Da un punto di vista ispettivo non ci sono differen-ze tra materie prime farmacologicamente attive perproduzioni coperte da brevetto e farmaci equivalenti(con brevetto scaduto), dal momento che vengono ef-fettuati gli stessi tipi di controlli per garantire la quali-tà dei prodotti finiti.

Gli aspetti valutati in sede ispettiva sono: • il rispetto delle specifiche approvate in sede di au-

torizzazione all’immissione in commercio del me-dicinale o di approvazione del Drug Master File oCTD (Common Technical Document) o ASMF (Acti-ve Substance Master File), per il singolo principioattivo (cioè i documenti regolatori relativi alla qua-lità della materia prima attiva);

• l’assenza di fonti di contaminazioni: microbiologi-che, particellari e/o crociate con sostanze prove-nienti da altre produzioni;

• l’effettuazione di idonei controlli analitici suglistarting material, controlli durante lo svolgimentodel processo e i controlli sul prodotto finito sia dalpunto di vista chimico che microbiologico;

• la valutazione delle modalità di esecuzione dellediverse operazioni di produzione, l’idoneità di lo-cali ed attrezzature;

• il sistema di assicurazione della qualità messo inatto dall’azienda: tale sistema deve garantire laqualità di un medicinale, mediante procedure ope-rative, il training del personale, le convalide deiprocessi, le qualifiche delle macchine, i fogli di la-vorazione, le operazioni di confezionamento el’immagazzinamento.

Durante la produzione di un qualunque principioattivo, possono verificarsi degli eventi sfavorevoli, chepossono mettere a rischio la qualità del prodotto.

Tali eventi possono dipendere dal processo, dalpersonale, dalla tipologia di finiture degli ambienti incui il prodotto è maggiormente esposto e possono an-che essere di tipo accidentale.

A seconda della gravità delle non conformità rile-vate, il prodotto può non rispondere ai requisiti di

qualità previsti, si possono verificare inquinamentimicrobiologici, alterazioni dei parametri chimico-fisi-ci, sviluppo di sottoprodotti, presenza di impurezzenon previste (residui di solventi, di catalizzatori, pro-dotti di degradazione, ecc.).

Tutto ciò può alterare il principio attivo rendendo-lo parzialmente o totalmente inadeguato sotto il pro-filo della sicurezza d’uso.

Il ruolo degli ispettori AIFA è quello di evidenziarecarenze strutturali/impiantistiche, documentali e diqualità dei principi attivi prodotti e rilasciati sul mer-cato, al solo fine di tutelare la salute pubblica. Tuttociò senza che vi siano differenze operative nelle ispe-zioni ai prodotti coperti da brevetto e i generici.

Le aziende sono quindi chiamate ad ottemperarealla risoluzione delle “non conformità” evidenziate,sanandole, di ciò l’AIFA effettua tutte le verifiche.

In Italia ci sono 142 aziende produttrici di materieprime, la maggior parte di queste di medie dimensio-ni e situata nel nord Italia. Tutte sono regolarmenteispezionate.

I maggiori produttori di materie prime sono laCina 30% (crescita annua 20%), l’Italia 19% (crescitaannua 2%), l’India 13% (crescita annua 18%), la Spa-gna 7,4% (dati del 2004). Gli altri produttori sono:Ungheria, Polonia, Portogallo, Croazia-Slovenia,Giappone, Sud Corea, USA (produttori caratterizzatiper particolari capacità in R&D, API Innovativi ed altovalore aggiunto, vendita di servizi GMP).

Vista l’alta percentuale di principi attivi indiani ecinesi, che vengono importati sul territorio italiano,anche di tali produttori l’AIFA ha iniziato ad effettuareispezioni. In tre anni abbiamo fatto 20 ispezioni inPaesi extra-Unione Europea con buoni risultati riguar-do la qualità dei prodotti utilizzati per la produzionedi farmaci equivalenti.

In generale si può affermare che dai controlli effet-tuati non risultano differenze nella produzione di ma-terie prime per le diverse tipologie di medicinali.

Renato MassimiLaura MusumeciUnità Ispezioni Materie Prime, AIFA



L e norme di buona fabbricazione, o Good Manu-facturing Practice (GMP), costituiscono quellaparte dell’assicurazione della qualità che garanti-

sce che i prodotti siano costantemente fabbricati e con-trollati in modo da soddisfare gli standard di qualitàappropriati all’uso cui sono destinati e le prescrizionidell’autorizzazione alla commercializzazione. Esse ri-guardano tanto la produzione quanto il controllo dellaqualità.

Un’ispezione GMP consiste nella valutazione sulluogo della conformità ai principi della GMP vigentinell’Unione Europea, effettuato dai funzionari delleautorità competenti.

La verifica ispettiva GMP, quindi, costituisce uncontrollo del sistema di qualità che l’azienda produt-trice di medicinali ha realizzato. Tale sistema deve es-sere in grado di assicurare la riproducibilità e consi-stenza chimico-fisica e documentale del prodotto e delprocesso, non solo in condizioni routinarie, ma anchein situazioni di “stress”, quando la capacità produttivadella linea o del sito produttivo sono spinte al massi-mo. Infatti, se il sistema di qualità aziendale funzionacorrettamente, esso deve essere in grado di fronteggia-re imprevisti ed errori, valutando l’impatto sul prodot-to finito e prevenendo il riverificarsi delle deviazioni.

Importantissima per l’ispezione GMP è anche laverifica del Controllo della Qualità. La gestione deglistandard, dei reagenti, la convalida dei metodi, l’archi-viazione dei risultati e la tracciabilità dei dati richiedo-no procedure dettagliate e rigorose.

Da quanto detto sopra deriva chiaramente che laqualità farmaceutica non è un assoluto, ma deve esse-re continuamente perseguita e migliorata tramite unprocesso continuo e dialettico.

Una criticità del processo ispettivo è rappresentatadalla crescente complessità dei processi di produzione.Questo aspetto costituisce una sfida sia per le aziendeche devono rendere il processo controllabile e ripetibi-le, sia per gli ispettori che devono avere una conoscen-za approfondita dei processi per poterne verificare ipunti critici. Basti pensare al numero di medicinali

biotecnologici (anticorpi monoclonali, ormoni pepti-dici, vaccini, fattori della coagulazione) che è stato im-messo sul mercato negli ultimi anni e all’uso clinicosempre più diffuso di medicinali per terapia cellularesomatica e terapia genica. È evidente, quindi, l’impor-tanza che riveste all’interno del sistema ispettivo unacontinua formazione degli ispettori, che devono esse-re in grado di soddisfare richieste sempre più comples-se e specifiche da parte degli interlocutori pubblici eprivati.

Data la molteplicità dei controlli da effettuare, nonsempre è possibile verificare tutto in una singola ispe-zione, per cui esistono diverse tipologie di verificaispettiva, anche se una stessa ispezione può anche in-cludere più di un obiettivo.• Ispezione generale: un’ispezione che riguarda tutti

gli aspetti della GMP; viene effettuata prima del-l’autorizzazione dell’officina di produzione e pe-riodicamente come conferma dell’autorizzazione.

• Re-ispezioni: anche definite di follow-up o rivalu-tazione, sono indicate per controllare le azioni cor-rettive richieste durante l’ispezione precedente.

• Ispezioni mirate a un prodotto o relative a un pro-cesso (anche chiamate speciali o orientate a un pro-blema): possono essere condotte per valutare l’ade-renza del fabbricante al dossier di autorizzazioneall’immissione in commercio e per verificare comeè gestita la documentazione dei lotti. Inoltre, sonoindicate quando i reclami ed i richiami possono in-teressare un prodotto o un gruppo di prodotti oprocedure di fabbricazione (per esempio sterilizza-zione, etichettatura, ecc.).

Tutto questo è assolutamente identico sia per i me-dicinali di marca sia per gli equivalenti: tutte le offici-ne sono ispezionate per l’autorizzazione e sono perio-dicamente re-ispezionate. Bisogna anche tenere contodel fatto che dal punto di vista ispettivo e, più in gene-rale dal punto di vista del processo produttivo, nessu-na semplificazione è prevista per i generici rispetto aiprodotti di marca. Tale principio viene adottato sia perle officine che si trovano sul territorio nazionale, siaper quelle che sono ubicate in paesi terzi ma esporta-no nell’Unione Europea i loro prodotti.

Giuseppe PimpinellaUfficio Ispezioni GMP,AIFA

Le ispezioni dell’AgenziaItaliana del Farmaco sui prodotti finiti



I farmaci generici sono prodotti farmaceutici che de-vono presentare gli stessi requisiti di qualità dellecorrispondenti specialità medicinali di riferimento.

I farmaci generici sono, pertanto, sottoposti da partedell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) alle medesi-me procedure di vigilanza, ispezione e controllo cuisono soggetti tutti i medicinali autorizzati all’immis-sione in commercio in Italia.

Tali procedure sono volte tanto ad assicurare la pia-nificazione e l’espletamento dei controlli di qualità perla verifica della sicurezza dei prodotti medicinali quan-to a prevedere misure rapide da adottare a difesa dellasalute pubblica tramite interventi di ritiro dei lotti di-fettosi sul territorio nazionale e lo scambio di comuni-cazioni ed informazioni tempestive con altri Paesi.

I controlli post-marketing, ovvero i controlli di qua-lità eseguiti durante la commercializzazione, vengonoeffettuati sia a seguito di segnalazioni di potenziali di-fetti sia attraverso un Programma di Controllo annuale.

Nel primo caso le segnalazioni, presentate dallestrutture sanitarie pubbliche e/o private, dagli operato-ri sanitari, dagli uffici di farmacovigilanza, da parte dialtre agenzie regolatorie o dalle aziende farmaceutiche,vengono raccolte dall’AIFA. Quest’ultima, dopo oppor-tuna valutazione della segnalazione, predispone l’ado-zione delle misure necessarie in applicazione delDecreto del Ministero della Sanità del 27 febbraio 2001che detta le disposizioni da applicare, a tutela della sa-lute pubblica, in caso di rinvenimento di medicinalicon difetti nonché in applicazione di quanto dispostodagli articoli 141 e 142 del Codice Comunitario dei me-dicinali1.

Le misure da adottare, a seconda della gravità deldifetto di qualità segnalato, possono comportare prov-vedimenti cautelativi preliminari quali il divieto im-mediato di vendita e di utilizzo del lotto oggetto di se-gnalazione, il richiamo del lotto con comunicato stam-pa, oppure un richiamo del lotto cui segue il campio-namento e gli opportuni accertamenti effettuati dall’I-stituto Superiore di Sanità (ISS). In relazione agli esitidelle verifiche tecniche le successive misure possono

realizzarsi attraverso il richiamo del lotto e l’ispezioneda parte dell’AIFA, cui segue un follow-up e l’eventualericommercializzazione, oppure nessuna misura daadottare qualora la segnalazione non sia confermatanei risultati delle verifiche tecniche.

In aggiunta agli interventi adottati a livello nazio-nale sono contemporaneamente espletate le misure delSistema di Allerta Rapido, definito in base a procedurecondivise a livello europeo2, che prevede azioni e no-tificazioni differenti in relazione alla tipologia di gravi-tà del difetto in accordo con la classificazione delle ur-genze in:• Classe I: difetti che costituiscono potenziale rischio

per la vita o che potrebbero causare grave rischio perla salute e che devono essere notificati entro 24 orein tutti i casi. Ne sono esempio il prodotto sbaglia-to, cioè etichetta che non corrisponde al contenuto,il dosaggio errato con gravi conseguenze mediche,la contaminazione microbica di prodotto iniettabi-le o oftalmico, la contaminazione chimica con gra-vi conseguenze mediche, la mescolanza di diversiprodotti in più contenitori, il principio attivo erratoin prodotti con più componenti con gravi conse-guenze mediche.

• Classe II: difetti che potrebbero causare malattia ocattivo trattamento da notificare mediante AllertaRapido agli Stati Membri e agli Stati con cui vige unAccordo di Mutuo Riconoscimento nei quali sia sta-to distribuito il lotto, anche per importazione e di-stribuzione parallela. Ne sono esempio, la mesco-lanza di prodotti nei contenitori, la presenza di im-purezze significative, la contaminazione microbicadi prodotti sterili non iniettabili e non oftalmici, lachiusura non sicura con gravi conseguenze mediche(farmaci citotossici, contenitori a prova di bambi-no, prodotti potenti), l’etichettatura non correttadovuta a fogli illustrativi, inserti, testi e immaginierronei o mancanti.

• Classe III: difetti che non comportano un rischio si-gnificativo per la salute ma per i quali è stato predi-sposto un ritiro, anche non richiesto dall’autoritàcompetente, per ragioni non comprese nelle classi Ie II. Ne sono esempio la confezione difettosa pernumero di lotto o data di scadenza mancante o er-ronea, la chiusura difettosa, la contaminazione dadeterioramento microbico, sporcizia, frammenti omateria particellare.

Lo strumento fondamentale per garantire che i far-maci commercializzati corrispondano esattamente ai re-quisiti di qualità definiti nelle procedure autorizzative ècostituto dalla pianificazione di sorveglianza post-mar-

I controlli di qualitàpost-marketing



keting sulla qualità, come individuata nel ProgrammaAnnuale di Controllo secondo quanto previsto dall’art.53, comma 15, del Codice Comunitario dei medicinali.

In base a tale norma ciascun anno l’AIFA, sentito ilparere della Commissione consultiva Tecnico-Scientifi-ca e dell’ISS, definisce il Programma Annuale di Con-trollo dei medicinali che indica le verifiche e le analisisulla composizione dei medicinali da condurre tramitel’ISS sui farmaci commercializzati.

Gli accertamenti eseguiti dalI’ISS sui medicinali ge-nerici nell’ambito del Programma annuale di controllosono i medesimi rispetto a quelli effettuati sulle specia-lità medicinali e consistono nella verifica della rispon-denza del prodotto campionato con le caratteristichespecifiche del prodotto riportate nella documentazionefornita dal produttore, dal titolare dell’AIC e/o nellemonografie della Farmacopea Europea.

I prodotti da sottoporre a controllo vengono indivi-duati selezionando i principi attivi sulla base di criteriin grado di individuare la potenziale influenza sull’e-quivalenza terapeutica e che tengano conto, quindi, del-l’indice terapeutico, della classificazione ATC o dellaforma farmaceutica (ad esempio a rilascio modificato),riassumibili in criterio farmacologico, criterio di qualità(precedenti segnalazioni di difetti del prodotto e/o del-le officine di produzione), criterio di sicurezza e/o effi-cacia, criterio di mercato. Nella conduzione delle anali-si vengono tenute in considerazione anche tutte le in-formazioni utili relative alle officine di produzione au-torizzate e ai fornitori delle materie prime.

Come esempio nell’anno 2004 sono stati campiona-

ti 15 prodotti medicinali generici, di questi 10 hannoottenuto parere favorevole, mentre per 5 medicinali lerispettive aziende hanno dovuto provvedere all’aggior-namento e revisione della documentazione chimico-farmaceutica, e per 3 prodotti, oltre a quanto sopra de-scritto, anche la modifica delle metodiche analitiche, laparziale riconvalida dei metodi analitici e la modificadelle specifiche relative al saggio di dissoluzione.

Il numero di prodotti generici verificati aumenta dianno in anno, infatti nell’ambito del Piano di Control-lo per il 2006 i controlli di qualità sui farmaci equiva-lenti sono stati condotti su un totale di 52 confezioni abase dei principi attivi ceftriaxone, indobufene, metfor-mina e terazosina, mentre per il 2007 sono state sotto-poste a controllo 69 confezioni a base di acido alendro-nico, amoxicillina e acido clavulanico, ciprofloxacina,furosemide, lansoprazolo e simvastatina.

Anna Rosa MarraUfficio Autorizzazioni Officine, AIFA

Simona MontillaUfficio Centro Studi, AIFA

Bibliografia1. D. Lgs 24 Aprile 2006, n°219: “Attuazione della Direttiva

2001/83/CE (e successive direttive di modifica), relativaad un codice comunitario concernente i medicinali peruso umano, nonché la direttiva 2003/94/CE”.

2. EMEA/INS/GMP/313483/2006/REV.8.



1. Verifica dei requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi della parte clinica

Organizzazione adeguata della struttura• Area per la registrazione e lo screening dei volontari • area per il ricovero dei volontari• area ricreativa • servizi • area per la preparazione dei pasti• area per le operazioni relative alla preparazione

del farmaco• area per la somministrazione del farmaco

e la raccolta dei campioni • area per il trattamento e conservazione

dei campioni• archivio.

La zona del centro dove sono arruolati e trattati ivolontari deve essere composta da una serie di areestrutturate in modo da consentire il controllo dei vo-lontari durante la loro permanenza. Questo è impor-tante per evitare che gli stessi possano assumere sostan-ze o cibi che potrebbero interferire con i risultati dellostudio.È inoltre necessario che sia disponibile docu-mentazione che dimostri quale siano state le operazio-ni effettuate per la preparazione delle singole dosi deifarmaci (sia il test che il reference), al fine di assicura-re che ai volontari sia stato somministrato realmente ilfarmaco previsto e che pertanto i dati ottenuti sono dacollegare inequivocabilmente al test o al reference.

Volontari• Database dei volontari• procedure di reclutamento

– modalità di screening – informazioni, consenso informato– identificazione dei volontari– test sulle sostanze d’abuso – contatto con il medico di famiglia– wash out tra più studi – volontari di riserva– modalità di pagamento.

Il centro deve dotarsi di un database, generalmenteelettronico, in cui registrare e analizzare la partecipa-zione dei volontari alle sperimentazioni di bioequiva-lenza, in modo da evitare che gli stessi siano arruolatia due studi di bioequivalenza in tempi molto ravvici-nati. Ciò potrebbe non consentire un adeguato washout e quindi determinare interazioni tra i farmaci uti-lizzati nei due studi con alterazione dei dati ottenutidal secondo studio.

L a verifica dei dati ottenuti dagli studi clinici dibioequivalenza rientra tra i compiti delle attivitàispettive di buona pratica clinica (GCP) dell’A-

genzia Italiana del Farmaco (AIFA), ai sensi di quantoprevisto dal D.Lvo n.211 del 24 giugno 2003, art.15.

Nel presente documento saranno descritte le soleverifiche mirate ad assicurare che i dati raccolti dalcentro clinico siano affidabili, credibili e di qualità,tralasciando quelle verifiche, altrettanto importanti,che riguardano la sicurezza, la salute e il benessere deisoggetti inclusi nello studio, che vengono comunquesistematicamente effettuate durante ogni ispezioneGCP, incluse quelle sulle bioequivalenze.

Il controllo di base, che si svolge per qualsiasi spe-rimentazione clinica, è la cosiddetta source data verifi-cation (SDV) cioè il confronto tra i dati originali, rac-colti nei documenti originali, verso i dati raccolti nel-le Schede Raccolta Dati (CRF, Case Report Forms) cheserviranno poi per l’analisi dei risultati dello studio. Lacoerenza tra le CRF e i dati originali è garanzia che idati raccolti sono credibili.

I centri privati che eseguono le sperimentazioni dibioequivalenze devono essere riconosciuti idonei acompiere tale attività dalla ASL, dopo verifica periodi-ca, ai sensi dell’articolo 1 del D.M. 19 marzo 1998, cheprevede, tra l’altro, che tali centri siano conformi alDPR 14 gennaio 1997 (disposizioni in materia di re-quisiti strutturali, tecnologici ed organizzativi minimiper l’esercizio delle attività sanitarie da parte dellestrutture pubbliche e private, compresi i laboratori).

I centri, sia pubblici che privati, che eseguono spe-rimentazioni di bioequivalenze, per la particolarità ditali studi, devono inoltre soddisfare una serie di requi-siti relativi sia alla parte clinica, dove sono arruolati etrattati i soggetti, sia al laboratorio dove sono effettua-te le analisi di farmacocinetica.

Inoltre è necessario che tali centri siano dotati diun sistema di qualità con relative procedure, sia per laparte clinica che per il laboratorio.

La presenza di tali requisiti è verificata durante leispezioni GCP, come descritto nei paragrafi successivi.

Le ispezioni dell’AgenziaItaliana del Farmacosulle sperimentazioni di bioequivalenza



Strumentazione e apparecchiature• Strumentazioni e apparecchiature adeguatamente

qualificate, calibrate, controllate e sottoposte a manutenzione (ordinaria e straordinaria)

• strumentazioni e apparecchiature identificate univocamente e corredate da adeguati log-book

• frigoriferi e congelatori• protezione da interferenze elettriche, mancanze

di corrente, interruzione delle analisi, vibrazionied eccessiva umidità.

Materiali• Sostanze chimiche, reagenti, solventi e soluzioni

devono essere etichettati per indicarne l’identità,la purezza, la concentrazione, la data di preparazione, il materiale di partenza, la datadi validità e le condizioni di conservazione

• sistema di controllo delle scadenze dei materiali utilizzati

• standard di qualità adeguata.

Gestione dei campioni biologici• Procedure per il ricevimento, accettazione,

controllo dei campioni e della documentazionedi accompagnamento

• procedure per la conservazione dei campioni (divisione in aliquote, procedure di emergenza)

• requisiti locali per il mantenimento e la distruzione.

Analisi• Convalida del metodo analitico• ogni corsa analitica deve includere

la calibrazione e il controllo di qualità (QC)• le modifiche sui cromatogrammi originali

devono essere registrate, evidenti e giustificate(integrazioni manuali)

• procedure per la rianalisi dei campioni.

Documentazione• Per tutti i dati originali è necessario garantire

la tracciabilità delle operazioni svolte• le stampe dei cromatogrammi, su scala

appropriata, devono permettere la verifica della forma dei picchi e dell’integrazione.

3. Verifica dei requisiti di qualitàI centri di bioequivalenza, parte clinica e laborato-

rio, devono avere un sistema di qualità, con relativeprocedure operative standard (SOP) per tutte le attivi-tà portate avanti dai centri stessi. Le procedure hanno

Per i centri situati in paesi terzi, come per esempiol’India, dove molto spesso i soggetti non possiedonoun documento di identità, è inoltre fondamentale chesia adottato un sistema sicuro di identificazione deivolontari che partecipano allo studio (per esempio leimpronte digitali), al fine di evitare che per il secondoperiodo dello studio si presenti un soggetto diverso diquello trattato nel primo periodo, con ovvie conse-guenze sulla qualità dei dati ottenuti dallo studio.

I volontari devono inoltre eseguire test per le so-stanze d’abuso prima che il farmaco sperimentale siasomministrato al fine di evitare interferenze che po-trebbero alterare i dati dello studio.

2. Verifica dei requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi del laboratorio Il laboratorio che effettua le analisi di farmacocine-

tica, se privato, deve essere riconosciuto idoneo ai sen-si del D.M. 19 marzo 1998 e pertanto conforme alDPR 14 gennaio 1997, sia per i requisiti minimi strut-turali che per quelli organizzativi e di qualità, compre-so l’accreditamento regionale, ove previsto, o una cer-tificazione di qualità specifica per il laboratori. In ognicaso il laboratorio deve partecipare a programmi ac-creditati di controllo di qualità, interni ed esterni.

I laboratori sia pubblici che privati devono essereconformi alle Good Laboratory Practice (GLP) per leparti applicabili. Questo significa che non devonosoddisfare tutti i requisiti previsti dalle GLP per i cen-tri di saggio, ma solo quelli connessi con le attivitàportate avanti dal laboratorio stesso, né devono esserecertificati GLP, elemento pertanto non necessario nésufficiente per la loro idoneità.

Organizzazione adeguata del laboratorio • Progettazione idonea che permetta adeguati

flussi di lavoro• controllo delle condizioni ambientali

riguardo temperatura, flusso e pressione dell’aria,contaminazioni microbiche

• presenza di sistemi di sicurezza (per es. sistemi antincendio, sistemi per il controllo dell’acqua, sistemi per evitare la presenza di insetti/roditori)

• disponibilità di sistemi particolari quali cappe,produzione di acqua, sistemi di condizionamento,ecc.

• protezione da possibili interferenze di strumenti delicati

• aree specifiche per evitare problemi di contaminazione e frammischiamento.



Bibliografia di riferimento – D.M. 19 marzo 1998: “Riconoscimento della idoneità

dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali”.Pubblicato sulla G.U. n. 122/1998.

– FDA Guidance for Industry “Bioanalytical MethodValidation”, May 2001.

– www.fda.gov/cder/Guidance/4252fnl.pdf (accesso verificato il 21/05/08).

– Annex 9, Additional guidance for organizationsperforming in vivo bioequivalence studies, WHO Technical Report Series, N. 937, 2006.http://healthtech.who.int/pq/info_general/documents/TRS937/WHO_TRS_937_eng.pdf#page=451 (accesso verificato il 21/05/08).

– ICH Topic 6 Guideline for Good Clinical Practice(CPMP/ICH/135/95), July 2006.www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf(accesso verificato il 21/05/08).

– Guidelines for Phase 1, Clinical Trials, ABPI, Association of the British Pharmaceutical Industry, 2007.

– www.abpi.org.uk/publications/pdfs/phase1_guidelines.pdf (accesso verificato il 21/05/08).

– Annex V procedure for conducting GCP inspectionsrequested by the EMEA: Phase I Units, September 2007.

– www.emea.europa.eu/Inspections/docs/gcp/INS-GCP-3a5.pdf (accesso verificato il 21/05/08).

– Annex II to procedure for conducting GCP inspectionsrequested by the EMEA: Clinical laboratories, September 2007.

– www.emea.europa.eu/Inspections/docs/gcp/INS-GCP-3a2.pdf (accesso verificato il 21/05/08).

il compito di standardizzare le operazioni svolte e diprevenire pertanto il verificarsi di non conformità.

Questo significa che tutto quanto riportato neiparagrafi precedenti, sia per la parte clinica che per illaboratorio, deve essere descritto in appropriate proce-dure adottate dalla struttura. Inoltre devono esserepreparate delle SOP anche per quelle attività non diroutine, che potrebbero verificarsi in particolari situa-zioni. Sono necessarie perciò, per esempio, SOP per laformazione del personale, per il database dei volonta-ri, il loro reclutamento, ma anche per prevedere le mo-dalità di trasferimento al reparto di rianimazione del-l’ospedale più vicino di eventuali soggetti in situazio-ni di emergenza o le azioni da intraprendere in caso dimancanza di energia elettrica.

È necessario che nella struttura siano individuatidei responsabili indipendenti per l’assicurazione diqualità e per il controllo di qualità, adeguatamenteformati, che possono essere gli stessi sia per la parteclinica che per il laboratorio.

I requisiti di qualità pertanto tagliano trasversal-mente tutte le attività della struttura e costituiscono labase su cui si fondano gli altri due requisiti.

Non dobbiamo però pensare alla qualità comequalcosa di astratto, legato solo a sterili procedure. Laqualità è qualcosa di concreto, qualcosa di tangibileche si attua attraverso l’applicazione delle procedure ela evidenza di questo è riportata nella documentazio-ne a supporto di ogni attività. Pertanto oltre al sistemadi qualità e alle SOP, è necessaria l’adesione del siste-ma di qualità alle tre norme tecniche (GCP, GMP eGLP) e al loro spirito.

Angela Del VecchioUfficio Ispezioni GCP, AIFA



spontanee anche i “casi riportati in letteratura”, l’AIFAha realizzato un’apposita sezione nella RNF.

L’importanza della rete risiede nell’opportunità cheoffre, vale a dire di poter condividere in modo capilla-re e tempestivo, sia a livello nazionale che internazio-nale, nuovi dati di sicurezza sui farmaci. Al pari di al-tri Paesi la rete italiana è connessa con un database eu-ropeo (Eudravigilance) destinato allo scambio e alconfronto di nuove informazioni.

Segnalazioni relative agli equivalenti: analisi e criticitàDall’analisi delle segnalazioni del 2007 contenute

nella RNF e dalle informazioni provenienti da altripaesi europei non emergono particolari segnali d’al-larme relativi all’inefficacia dei generici puri (o unbra-ded). In particolare le segnalazioni di mancata effica-cia presenti nella rete italiana (tabella I) sono in tota-le 54: di queste 29 (54%) riguardano farmaci origina-tori e/o farmaci copia, 20 (37%) sono riferite ai gene-rici puri e 5 (10%) non possono essere attribuite a nes-suna specialità medicinale in quanto nella scheda disegnalazione è riportato solo il principio attivo. Questidati non sembrano evidenziare un aumento del ri-schio di inefficacia dei farmaci generici puri rispetto aifarmaci originatori e ai farmaci copia.

È necessario ricordare che la corretta e completacompilazione della scheda di segnalazione in tutte lesue parti permette di stabilire con maggiore facilità sevi è, e con quale grado, un’associazione tra un eventoavverso (o mancata/ridotta efficacia) e l’esposizionead un determinato farmaco.

Sempre nell’ambito delle informazioni presentinella RNF confrontando i dati del 2006 con quelli del2007 è stato osservato un notevole incremento dellesegnalazioni da lansoprazolo (tabella II). L’aumentorisulta molto più marcato (anche di 13 volte) nelle re-gioni in cui il prezzo del farmaco è stato fissato comeprezzo di riferimento per gli inibitori di pompa proto-nica (PPI). Ciò sembra suggerire un uso “amministra-tivo” della segnalazione spontanea di ADR. Questouso indiscriminato della segnalazione va scoraggiatoin quanto non solo non aggiunge novità sul profilo disicurezza del farmaco, ma falsa i dati epidemiologici.

È necessario sottolineare che la segnalazione spon-tanea rappresenta uno dei più importanti strumentiper rilevare eventuali segnali di rischio. Pertanto unuso non appropriato di tale strumento rende il sistemadi farmacovigilanza meno efficiente nel preservare i pa-zienti da reazioni avverse che potrebbero essere evitate.

In conclusione affinché un sistema di farmacovigi-

T ra le attività fondamentali attraverso le qualil’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) cerca digarantire un uno sicuro e appropriato dei me-

dicinali vi è la farmacovigilanza.Essa opera cercando di rilevare, il più rapidamente

possibile, le reazioni avverse (ADR) o la mancata effica-cia associate ai medicinali, di promuovere la divulga-zione di informazioni sulle ADR sospette o già note e difornire un informazione di ritorno ai medici segnalato-ri in modo da migliorare la pratica terapeutica.

Il processo metodologico utilizzato per perseguiretali obiettivi, e quindi per garantire una sicurezza d’u-so del farmaco è comune a tutti i medicinali commer-cializzati in Italia, compresi i farmaci equivalenti. Taleprocesso si basa fondamentalmente sul continuo mo-nitoraggio del rapporto beneficio/rischio, sulla promo-zione di programmi e studi di farmacovigilanza attivadi intesa con le Regioni e sulla pubblicazione di infor-mazioni e aggiornamenti in farmacovigilanza attraver-so il Bollettino d’Informazione sui Farmaci e il bollet-tino di farmacovigilanza (Reazioni). In particolare, que-st’ultimo periodicamente fa il punto sui segnali emersidalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) o dal-le discussioni a livello europeo. Inoltre in esso è conte-nuta una sezione che raccoglie i dati più rilevanti diquanto viene attuato in Italia in tema di farmacovigi-lanza.

Le informazioni utilizzate per tenere sotto control-lo il profilo di sicurezza dei farmaci provengono da va-rie fonti, quali: segnalazioni spontanee, rapporti perio-dici di sicurezza delle aziende (PSUR), studi clinici edepidemiologici, database relativi all’esposizione, lette-ratura scientifica e segnalazioni da parte delle aziendedi eventuali casi di reazione avverse pubblicati.

Occorre ricordare che a partire dal febbraio 2007 ititolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Com-mercio (AIC) di medicinali, tenuti a effettuare periodi-camente uno screening della letteratura, notificano di-rettamente attraverso la RNF eventuali casi di ADRpubblicati. Al fine di poter gestire elettronicamente inun unico database nazionale, oltre alle segnalazioni

L’attività di farmacovigilanza sui farmaci equivalenti



lanza possa tutelare la salute dei cittadini è necessariauna stretta collaborazione tra autorità sanitarie e ope-ratori sanitari i quali svolgono un ruolo di fondamen-tale importanza nell’individuazione e segnalazione dipotenziali reazioni avverse.

Mauro VenegoniUfficio Farmacovigilanza, AIFA

Eraldo DonnarummaUfficio Informazione e Comunicazione (Centro d’Informazione sul Farmaco), AIFA

Tabella I. Segnalazione di mancata efficacia (anno 2007).

Principio attivo Specialità medicinale Casi

Algasidasi beta Fabrazyme 1

Amoxicillina Zimox 1

Amoxicillina + inib. enz. Clavulin 1

Atenololo + Atenololo clort. 1clortalidone Doc Generici

Atracurio Atracurio Hameln 1

Bupivacaina Marcaina 7

Bupivacaina Baxter 1

Bupivacaina Recordati 7

Bupiforan Heavy 1

Captopril Captopril Hexal 1

Carvedilolo Carvedilolo Hexal 1

Doxazosina Doxazosin Doc Generici 1

Etanercept Enbrel 1

Formoterolo Kurovent 1

Levovent 1

Furosemide Furosemide Fisiopharma 1

Lanzoprazolo Lansoprazolo 5(sm non nota)

Lansoprazolo Teva 1

Mepivacaina Mepiforan 5

Naprossene Naprossene sodico 1Dorom

Olanzapina Olanzapina 1

Zyprexa 1

Perfenazina Trilafon 1

Propofol Diprivan 3

Propofol IBI 1

Quetiapina Seroquel 3

Tacrolimus Prograf 1

Warfarin Coumadin 1

Midazolam Midazolam IBI 2

Totale 54

Tabella II. Numero di segnalazioni di sospette ADR da lansoprazolo inserite nella RNF tra il 2006-2007.

Regione 2006 2007 Prezzo diriferimento PPI

Sardegna 6 80 sì

Lazio 46 sì

Veneto 10 28 no

Lombardia 11 22 no

Toscana 9 22 no

Sicilia 3 23 sì

Liguria 14 sì

Puglia 10 sì

Emilia R. 3 4 sì

Friuli V.G. 1 4 no

Piemonte 3 1 no

Abruzzo 1 3 sì

Campania 1 3 no

Marche 1 3 no

P.A. Trento 2 no

Basilicata 2 sì

Calabria 2 no

P.A. Bolzano 1 no

Totale 50 269

IntroduzioneIl concetto fondamentale alla base della definizio-

ne di farmaco equivalente è quello della sostituibilitàcon una specialità medicinale (prodotto di riferimen-to), che deve avvenire quindi solo nel rispetto dellacontinuità terapeutica per il paziente. Al fine di armo-nizzare l’ammissibilità alla categoria di farmaco equi-valente e la valutazione dei dossier autorizzativi, l’U-nione Europea ha emanato norme e linee guida voltea definire i criteri scientifici e regolatori per l’approva-zione dei medicinali equivalenti. L’esistenza di questenorme e linee guida unitarie, condivise e recepite datutti gli Stati Membri (MS) dell’Unione Europea (UE),consente quindi di avere un approccio coerente perquanto riguarda eventuali aspetti critici.

A livello nazionale, però, ogni Paese si è dato unanormativa specifica per l’inclusione dei medicinaliequivalenti in liste di sostituibilità, sulla base delle esi-genze del proprio sistema sanitario. Tali norme posso-no talvolta andare oltre a quanto previsto a livello eu-ropeo e creare ostacoli all’autorizzazione contempora-nea di un farmaco equivalente in più Paesi della UE at-traverso procedure europee (procedura di mutuo rico-noscimento e decentrata – MRP e DCP), nelle quali lostesso dossier viene valutato dalla Agenzie dei variPaesi. Ciò ha comportato la necessità di trovare ap-procci più flessibili ed applicabili in tutti i MS europei.

In base a questo corpo di norme e linee guida, gliaspetti fondamentali che concorrono nella definizionedi farmaco generico sono:• la base legale, per quanto concerne gli aspetti

normativi e la composizione del dossier • l’uniformità delle informazioni contenute nel

Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)e nel foglietto illustrativo (FI)

• la dimostrazione della bioequivalenza con la specialità medicinale di riferimento, per quanto riguarda l’aspetto scientifico.

Le linee guida europee e gli standard di riferimento

II. BIOEQUIVALENZAE BIODISPONIBILITÀ.CONTINUITÀ TERAPEUTICAE SOSTITUIBILITÀIN SOTTO-POPOLAZIONIFRAGILI

BIF | II. BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITÀ. CONTINUITÀ TERAPEUTICA E SOSTITUIBILITÀ IN SOTTO-POPOLAZIONI FRAGILI 117


e prodotti di riferimento nel territorio nazionale deisingoli MS e ciò ha causato l’avvio di numerose proce-dure di arbitrato, in quanto questa disarmonia è per-cepita come ostacolo alla continuità terapeutica. Perovviare a questa criticità – che la Direttiva 2004/27 haaffrontato avviando il processo di armonizzazione de-gli RCP dei medicinali di riferimento, con l’art. 30.2 –il CMDh ha recepito le raccomandazioni in meritodella Commissione Europea nel documento “CMDhagreement regarding processing of generic applicationswhen the generic has more indications or fewer indica-tions than the reference product in the CMS”. In base atale accordo, è tollerabile accettare una disarmoniatemporanea su base nazionale fra generici e prodottidi riferimento, in attesa che si concluda il processo diarmonizzazione a livello europeo. Ciò ha facilitatol’approvazione delle procedure autorizzative degliequivalenti; però ha anche comportato talvolta la pre-senza di differenze per quanto riguarda i RCP degliequivalenti rispetto a quelli del prodotto di riferimen-to all’interno dei singoli MS. Queste differenze nonhanno impedito l’inclusione di questi medicinali nel-le liste di sostituibilità nazionali – analogamente aquanto avviene in caso di differenze tra le indicazioniconseguenti a protezioni brevettuali – ma il quadroche si è venuto a creare è causa di disagio sia per i me-dici, che devono indicare la sostituzione fra specialitàe equivalenti, sia per i pazienti, che possono ritrovarsicon informazioni differenti rispetto a quelle della spe-cialità. A tal fine le campagne di comunicazione sugliequivalenti svolte dalle varie Agenzie nazionali po-trebbero contribuire a spiegare la causa di queste tem-poranee incongruenze, che di per sé non inficiano lavalidità della scelta terapeutica.

Standard scientificiTutti i MS europei valutano le domande di autoriz-

zazione degli equivalenti sulla base degli stessi stan-dard scientifici, contenuti nelle linee guida europeesulla bioequivalenza. In teoria, quindi, non dovrebbe-ro esservi grosse divergenze tra i vari MS nella valuta-zione dei dati inclusi in un dossier autorizzativo o nel-la possibile accettazione di deviazioni dalle linee gui-da. In pratica, però, le linee guida non sono sempresufficientemente dettagliate, e ciò può essere causa diinterpretazioni divergenti. Al fine di chiarire le situa-zioni più ambigue, è stata intrapresa in ambito euro-peo la revisione delle linee guida sulla bioequivalenzae sono state pubblicate sul sito dell’Agenzia Europeadei Medicinali (EMEA) una serie di Question & Answerssulle questioni di più difficile interpretazione. L’inter-

Base legaleLa base legale viene definita dalla Direttiva 2004/27,

all’art. 10.1: “… the applicant shall not be required toprovide the results of pre-clinical tests and of clinicaltrials if he can demonstrate that the medicinal product isa generic of a reference medicinal product which is or hasbeen authorised under Article 6 for not less than eightyears in a Member State or in the Community”. Sempreall’art. 10.1, la Direttiva introduce anche il concetto diprodotto di riferimento europeo: “The first subpara-graph shall also apply if the reference medicinal productwas not authorised in the Member State in which the ap-plication for the generic medicinal product is submitted.In this case, the applicant shall indicate in the applica-tion form the name of the Member State in which the re-ference medicinal product is or has been authorised”.

Le situazioni concrete possono però essere anchepiuttosto complesse. Al fine di gestire in maniera effi-cace le complessità del quadro regolatorio e scientificoeuropeo, con la Direttiva 2004/27, art. 27, è stato isti-tuito un gruppo formale per la gestione degli aspettiregolatori e scientifici delle MRP e DCP, il Coordina-tion Group for mutual recognition and decentralised pro-cedures (CMDh). Dalla sua costituzione, il CMDh hapubblicato sul proprio sito web (www.hma.eu/cmdh.html), dopo consultazione con la CommissioneEuropea, una serie di ulteriori documenti e di Que-stion & Answers volta a chiarire eventuali situazioni diambigua interpretazione della normativa o delle lineeguida europee.

Riassunto della Caratteristiche del ProdottoUn requisito fondamentale relativo alla continuità

terapeutica, è l’identità dell’informazione contenutanel RPC del generico rispetto a quanto riportato nelRCP del prodotto di riferimento. Questo è uno degliaspetti più critici per quanto riguarda l’armonizzazio-ne degli equivalenti in Europa: la maggior parte deimedicinali di riferimento presenta differenze a voltenotevoli fra i vari MS per quanto riguarda RCP e FI.Ciò è causa di ostacoli a volte anche importanti all’au-torizzazione degli equivalenti. La linea guida dellaCommissione Europea sulla definizione di rischio po-tenziale per la salute pubblica (Guideline on the defini-tion of a potential serious risk to public health in the con-text of Article 29 (1) and (2) of Directive 2001/83/EC- Official Journal C 133, 8/6/2006) prevede infatti cheuna delle potenziali cause di tali rischi sia correlataproprio alla non adeguatezza del RCP. La necessità diapprovare RCP identici per tutti i MS si è scontrata conl’esistenza di RCP non armonizzati fra gli equivalenti

BIF | II. BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITÀ. CONTINUITÀ TERAPEUTICA E SOSTITUIBILITÀ IN SOTTO-POPOLAZIONI FRAGILI118


IntroduzioneLe rigorose normative che disciplinano il controllo

della qualità e l’immissione in commercio dei medici-nali generici1 costituiscono una garanzia per l’efficaciae la sicurezza di questi prodotti. Esistono, tuttavia, si-tuazioni particolari in cui l’utilizzo di medicinali gene-rici comporta alcune criticità. Queste situazioni si ve-rificano in popolazioni particolari di pazienti (cosid-dette sotto-popolazioni fragili) in cui modificazionirelativamente piccole della concentrazione plasmaticadi farmaci specifici può comportare conseguenze graviin termini di effetti avversi o perdita di efficacia. Que-sta problematica riguarda esclusivamente i farmaci abasso indice terapeutico, e solo le specifiche popolazi-oni in cui un’alterata risposta terapeutica comporti ris-chi gravi.

Farmaci a basso indice terapeutico e popolazioni fragiliI farmaci a basso indice terapeutico sono rappre-

sentati da quei principi attivi che richiedono posolo-gie personalizzate e che presentano differenze relativa-mente piccole tra le dosi (o le concentrazioni plasma-tiche) efficaci e quelle associate a tossicità. Esempi difarmaci a basso indice terapeutico sono rappresentatida alcuni antiaritmici, alcuni immunosoppressori, an-tiepilettici e antineoplastici.

La rilevanza clinica di variazioni delle concentra-zioni plasmatiche di questi farmaci, entro l’ambito chepuò verificarsi quando un prodotto originatore vienesostituito con un equivalente (o viceversa), varia inrapporto all’indicazione e al tipo di popolazione2. Adesempio, le conseguenze di una riduzione dell’effettodella ciclosporina sono ben diverse in pazienti che ab-biano subito un trapianto (popolazione fragile) rispet-to a pazienti in cui lo stesso farmaco sia somministra-to per il controllo di una dermatite atopica. In alcunipazienti con epilessia, una riduzione modesta dellaconcentazione plasmatica del farmaco assunto puòcomportare la ricomparsa di crisi anche dopo lunghi

pretazione dei punti cardine per la valutazione dellabioequivalenza fra equivalente e specialità è infatticoncorde in Europa. Non sempre l’opinione dei variMS è univoca quando si tratta di parametri secondari,o aspetti collaterali, sulla cui rilevanza clinica possonoesservi diversi punti di vista. L’allargamento a prioridei margini dell’intervallo di confidenza; la decisionedi svolgere lo studio di bioequivalenza solo sul profar-maco o solo sul metabolita attivo; la rilevanza clinicadi parametri quali Cmax, Cmin, CminSS (concentrazioneminima allo stady state); ed anche il disegno stessodello studio di bioequivalenza, sono solo alcuni esem-pi di divergenze verificatesi durante la valutazione de-gli studi di bioequivalenza. Il principio fondamentalenell’interpretazione di questi dati resta la necessità cheil farmaco equivalente, per definizione, dimostri ine-quivocabilmente di essere pienamente sostituibile conil farmaco di riferimento, senza pertanto voler dimo-strare di essere migliore o di avere un “valore aggiun-to” a giustificazione delle possibili deviazioni presentinei dati del dossier registrativo.

ConclusioniI vari paesi della UE hanno avuto inizialmente un

approccio diverso al farmaco equivalente. Negli ultimianni vi è stato però un lavoro progressivo di armoniz-zazione, partendo dall’esame dalle situazioni di critici-tà rilevate sia negli aspetti più spiccatamente regolato-ri, sia negli aspetti legati alla valutazione scientifica ditali medicinali. Tale processo, da un lato ha favoritol’autorizzazione e la diffusione degli equivalenti, dal-l’altro ha anche contribuito a rinforzare le basi norma-tive a supporto delle domande di registrazione ed a so-stenere sempre più la credibilità del sistema valutativoed autorizzativo di tali medicinali.

Sandra PetragliaUfficio Procedure Comunitarie, AIFA

Equivalenti nelle sotto-popolazionifragili: il punto di vista del farmacologo



periodi di controllo terapeutico: tale evento può averegravi ripercussioni psicosociali e normative, quali adesempio la perdita della patente di guida e della pos-sibilità di svolgere certe occupazioni. La stessa ridu-zione dei livelli plasmatici di un antiepilettico ha con-seguenze meno rilevanti quando il medicinale sia sta-to prescritto per altre indicazioni, ad esempio per iltrattamento del dolore neuropatico.

Uso di generici a basso indice terapeutico in popolazioni fragiliAnche se è possibile che, in popolazioni fragili trat-

tate con farmaci a basso indice terapeutico, variazionidi biodisponibilità entro il range di bioequivalenzapossano comportare conseguenze avverse, non esisto-no adeguati studi controllati che abbiano effettiva-mente documentato tale rischio. In realtà, è ragione-vole ritenere che la variabilità farmacocinetica associa-ta all’utilizzo di prodotti diversi tra loro bioequivalen-ti sia modesta rispetto alla variabilità dovuta ad altrifattori quali imperfetta compliance, interazioni conalimenti o altri farmaci e condizioni patologiche inter-correnti3. Proprio per la difficoltà di escludere il ruolodei fattori di confondimento, singole segnalazioni dieffetti avversi o di perdita di efficacia in seguito allasostituzione di un prodotto originatore con un generi-co (o viceversa) non consentono di stabilire in misurainequivocabile un rapporto di causalità.

Pur in assenza di evidenze di rischio derivanti dastudi controllati, appare comunque prudente eserci-tare particolare cautela nell’utilizzo di prodotti bio-equivalenti a basso indice terapeutico in popolazionifragili. Un esempio di misure cautelative applicate al-l’impiego di prodotti generici di farmaci antiepiletticiè riportato in tabella I. Va sottolineata in particolare laraccomandazione di evitare in tutti i casi la sostituzio-ne di un prodotto generico con un altro. Infatti, sullabase della normativa vigente, ogni generico deve ris-pettare stretti limiti di bioequivalenza rispetto all’ori-ginatore, ma esiste la possibilità che lo stesso genericonon sia bioequivalente rispetto ad un altro generico(anche se il margine di deviazione è comunque ragio-nevolmente modesto)4,5.

Sulla base delle considerazioni sopra riportate, nonesiste motivo di dubitare dell’efficacia e sicurezza diqualunque prodotto generico, e quindi della sua pre-scrivibilità, in popolazioni fragili. Prescrivibilità, tutta-via, non è sinonimo di sostituibilità: in queste popo-lazioni, la sostituzione di un prodotto con un altro vapreferibilmente evitata.

Tabella I. Raccomandazioni del Gruppo di Studio della Lega Italiana contro l’Epilessia in merito all’utilizzo di prodotti generici di farmaci antiepilettici3,6.

• Al momento di iniziare una terapia (monoterapia inizia-le, monoterapia di sostituzione o terapia aggiuntiva), èopportuno informare il paziente dell’eventuale esisten-za di prodotti generici che offrono vantaggi talora sen-sibili in termini di costo. Questi prodotti rappresentanouna valida scelta in pazienti che iniziano il trattamento.

• Nei pazienti già in trattamento con un prodotto origi-natore e che presentano un controllo incompleto dellecrisi, può costituire una scelta razionale, previa discus-sione con il paziente, sostituire il prodotto originatorecon un generico. Nel corso della sostituzione, può es-sere utile tenere sotto controllo, ove possibile, i livelliplasmatici del farmaco assunto.

• In occasione della prescrizione di un prodotto generi-co, è opportuno informare dettagliatamente il pazien-te e, ove necessario, i suoi familiari o i tutori sulla natu-ra e sulle caratteristiche di tali prodotti e sulla rigorosi-tà della normativa che ne disciplina la commercializza-zione. Questo è importante per migliorare la complian-ce e ridurre l’ansia che può accompagnarsi alla prescri-zione di questi prodotti.

• Nei pazienti che abbiano ottenuto la remissione clinicacompleta, non è consigliata la sostituzione del prodot-to farmaceutico assunto. In pazienti in trattamento conun prodotto generico, è preferibile evitare la sostituzio-ne dello stesso con un generico di un altro tipo. È per-tanto opportuno indicare nella prescrizione il produtto-re di generico prescelto, con l’indicazione esplicita dinon sostituibilità. Se la sostituzione si rende necessaria,può essere utile tenere sotto controllo, ove possibile, ilivelli plasmatici del farmaco assunto.

• Per alcuni farmaci antiepilettici sono disponibili formu-lazioni a rilascio modificato. Queste formulazioni nonsono interscambiabili con formulazioni a rilascio imme-diato.



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È opportuno applicare normative specifiche per queste popolazioni?Per i motivi sopra descritti, e limitatamente a far-

maci a basso indice terapeutico, esistono ragioni pernon ritenere accettabili normative che comportino l’obbligo (o l’automaticità) di sostituzione di un pro-dotto con un altro, anche se bioequivalente, in ques-to tipo di popolazioni. È essenziale che la sostituzio-ne di un prodotto originatore con un equivalente (oviceversa) sia sotto il controllo del medico curante. Inalcune nazioni, queste misure cautelative sono stateformalmente recepite a livello normativo: ad esem-pio, in alcuni Paesi scandinavi, i prodotti contenentifarmaci antiepilettici sono esentati dalla sostituzioneautomatica con prodotti equivalenti.

Le prospettive a livello regolatorioL’opportunità di modificare i requisiti di bioequi-

valenza per farmaci a basso indice terapeutico è ogget-to di discussione presso alcune agenzie regolatorie. Atutt’oggi, né l’ente regolatorio europeo (EMEA), néquello statunitense (FDA) hanno ritenuto di dovermodificare la normativa relativa alla documentazionedi bioequivalenza di questi farmaci per quanto concer-ne i requisiti del disegno sperimentale (ad esempio, at-traverso l’introduzione di stime di «bioequivalenza in-dividuale»7 con disegni di tipo replicato) o i limiti diaccettabilità degli intervalli di confidenza (80-125%)dei parametri farmacocinetici. Al contrario, l’ente rego-latorio canadese ha codificato per farmaci a basso in-dice terapeutico (i cosiddetti «critical dose drugs» nel-la terminologia dell’agenzia canadese) l’applicazionedi requisiti di bioequivalenza più stringenti, tra i qualila necessità per il rapporto tra le AUC di rientrare in unintervallo di confidenza compreso tra 90 e 112%8. Ifarmaci identificati come «critical dose drugs» nella lis-ta iniziale redatta dall’agenzia canadese sono ciclospo-rina, digossina, fenitoina, flecainide, litio, sirolimo, ta-crolimo, teofillina e warfarina.

Emilio Perucca Università di Pavia



U n aspetto importante sulla qualità dei farmaciequivalenti, che resta tuttora poco noto allaclasse medica, riguarda la valutazione del dos-

sier registrativo, ossia della documentazione che leaziende presentano a supporto della richiesta di auto-rizzazione all’immissione in commercio del prodotto.Gli aspetti normativi vengono trattati altrove in questonumero, per cui ci occuperemo di descrivere ed analiz-zare le criticità che vengono riscontrate più frequente-mente nel corso di tali valutazioni.

Gli studi di bioequivalenza vengono richiesti comedimostrazione surrogata di efficacia e sicurezza per ilfarmaco equivalente quando le caratteristiche del pro-dotto (forma farmaceutica, dosaggio o via di sommi-nistrazione) possono determinare differenze di biodi-sponibilità clinicamente rilevanti rispetto al farmacooriginatore. Questi studi devono essere condotti te-nendo il più possibile in considerazione le indicazio-ni fornite dalle diverse linee guida dell’agenzia regola-toria europea (European Medicines Agency - EMEA)1,2

e, per gli aspetti non coperti da queste ultime, da lineeguida dell’ente regolatorio americano (Food and DrugAdministration - FDA)3 o anche nazionali.

Nonostante l’esistenza di tali strumenti normativi,la grande varietà e diversità di situazioni che si posso-no presentare nell’ambito di questi studi danno luogoa margini di discrezionalità piuttosto ampi nell’inter-pretazione delle linee guida stesse. Per questi motivi,nel 2006 l’EMEA ha sentito la necessità di emanaredelle integrazioni alle precedenti linee guida, sottoforma di ‘Questions & Answers’ sulle criticità più fre-quenti, individuate in 10 punti4. Riportiamo qui alcu-ne delle criticità più rilevanti.1. Valutazione della concentrazione massima (Cmax)

negli studi di bioequivalenza. In quali casi è consentito adottare un intervallo diaccettabilità più ampio per i rapporti fra le Cmax?

2. Outliers. Quando un soggetto può essereclassificato come outlier ed essere esclusodall’analisi negli studi di bioequivalenza?

3. Quando i dati relativi ad un metabolita

Bioequivalenza e biodisponibilità: criticitàe approfondimenti

dovrebbero essere usati per dimostrare labioequivalenza?

4. Cosa si intende per farmaco o prodotto“altamente variabile”?

5. Standardizzazione degli studi di bioequivalenzaper quanto riguarda l’assunzione di cibo.

Facciamo ora un esempio pratico, a cui si indirizzain parte il punto 4 dell’elenco precedente. Una proble-matica rilevante degli studi di bioequivalenza riguardail calcolo del numero di soggetti da reclutare, la cosid-detta numerosità del campione o sample size. Tale cal-colo va effettuato a priori, ed è basato su procedurematematiche ben codificate, sotto forma di equazioniin cui la variabile dipendente più importante è datadalla variabilità dei parametri cinetici fra i diversi indi-vidui (variabilità inter-subject), ma soprattutto – trat-tandosi di disegni sperimentali in cui lo stesso indivi-duo riceve più trattamenti – della variabilità intra-in-dividuale (intra-subject). In linea di principio, più ele-vata è questa variabilità, maggiore sarà il numero disoggetti da reclutare nello studio. Su questo aspetto,un momento chiarificatore importante è venuto daldocumento ‘Questions & Answers’ di cui sopra, nel sen-so di stabilire il criterio in base al quale definire un far-maco come ‘altamente variabile’.

Dunque, il momento principale del calcolo delsample size è la stima della variabilità intra-subject. Esi-stono almeno 4 modi diversi, stabiliti per prassi manon (ancora) codificati da linee guida, per effettuarequesta stima: 1. condurre uno studio pilota; 2. trarre il dato dalla letteratura o da altre fonti,

come il sito web FDA; 3. assumere che la variabilità intra-subject sia sempre

pari al 70% della variabilità inter-subject; 4. utilizzare la varianza d’errore come stima della

varianza intra-subject. Senza addentrarci troppo neitecnicismi, si può comprendere come si sianopotuti verificare casi in cui, a secondadell’approccio seguito, per uno stesso principioattivo la numerosità del campione in diversi studivariasse da circa 25 fino ad oltre 70 soggetti.

I margini di discrezionalità nell’interpretazione del-le linee guida sono una fonte di potenziali probleminon solo per lo sperimentatore, nel momento in cuidisegna il protocollo di uno studio di bioequivalenza,ma anche per le possibili diverse interpretazioni fra ivari Stati Membri della Unione Europea quando il far-maco equivalente viene registrato secondo proceduredi Mutuo Riconoscimento o Decentrate; in effetti, nel



possono garantire l’intercambiabilità. Questo argomento viene spesso usato in polemi-

che sulla qualità dei farmaci equivalenti, prospettandodei potenziali rischi per la salute pubblica connessi alpassaggio da un farmaco equivalente all’altro. Anchein questo caso, ci sembra opportuno puntualizzareche si tratta di rischi potenziali i quali finora non han-no trovato riscontro osservazionale: non esistono stu-di che abbiano affrontato in maniera sistematica ilproblema, e i dati di farmacovigilanza disponibili – ri-portati altrove in questo numero – sono del tutto tran-quillizzanti. Detto questo, esistono aspetti specificiche richiedono una maggiore attenzione in sede pre-scrittiva; ci riferiamo a particolari farmaci o classi difarmaci con ridotto indice terapeutico e/o a sotto-po-polazioni di pazienti ‘fragili’, per cui l’opportunità diuno switch va considerata con cautela, indipendente-mente dalla qualità del farmaco equivalente. Questoaspetto verrà ulteriormente approfondito in uno spe-cifico contributo.

Pierluigi NavarraUniversità Cattolica del Sacro Cuore, Roma

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4. Questions & answers on the bioavailability andbioequivalence guideline – CHMP/EWP/40326/06 – July 2006.

5. Recommendation on the need for revision of (CHMP).Note for guidance on the investigation of bioavailabilityand bioequivalence – CPMP/EWP/QWP/1401/98>EMEA/CHMP/EWP/200943/2007.

corso del 2007 ci sono state 22 procedure di arbitratoa livello europeo aventi per oggetto controversie ri-guardanti la valutazione di studi di bioequivalenza. Illivello di attenzione, a livello nazionale e comunita-rio, per le criticità che ancora emergono in corso di va-lutazione di studi di bioequivalenza, è molto elevato.L’EMEA ha diffuso nel maggio 2007 delle “raccoman-dazioni sulla necessità di revisione delle linee guidaCPMP/EWP/QWP/1401/98”5; gruppi di lavoro a livel-lo EMEA sono attualmente impegnati al miglioramen-to delle linee guida su aspetti quali l’ampliamento apriori o post-hoc degli intervalli di confidenza, la de-finizione di farmaci a basso indice terapeutico, il dise-gno degli studi di bioequivalenza, i problemi di inte-razione col cibo, la possibile rilevanza clinica dellabio-inequivalenza di singoli parametri cinetici, la ne-cessità di studi di bioequivalenza sui metaboliti attivi,la scelta del farmaco di riferimento. Come si vede, so-no problematiche che in buona parte ricalcano i pun-ti affrontati nella linea guida ‘Questions & Answers’.

Non vi è dubbio sul fatto che gli strumenti di va-lutazione a disposizione delle Agenzie nazionali edell’EMEA si stiano sempre più affinando nel tempo.Tuttavia, a questo punto è opportuno fissare un im-portante ‘take home message’: il lettore commetterebbeun errore se prendesse l’esistenza delle criticità fin quidescritte come indice di scarsa qualità del processo re-gistrativo dei farmaci equivalenti e, per estensione, discarsa qualità degli equivalenti stessi. Criticità edaspetti discutibili non sono una caratteristica esclusi-va dello sviluppo di farmaci equivalenti, se ne trova-no normalmente anche nel processo di sviluppo difarmaci originatori. Va piuttosto evidenziata la capaci-tà delle autorità regolatorie nel far emergere tali criti-cità dall’analisi documentale dei dossier; tale capacitàva vista nella giusta luce di una sorveglianza attentadella qualità di questi farmaci.

Infine, alcune considerazioni sulla cosiddetta swit-chability, ossia l’intercambiabilità fra farmaco origina-tore ed equivalente nel corso di una terapia. Nella lo-ro attuale strutturazione, gli studi di bioequivalenzaprevedono in genere un confronto fra il farmaco instudio, definito test ed il farmaco originatore, o referen-ce. Le varie Agenzie verificano che sia dimostrata labioequivalenza fra le due formulazioni a confronto epertanto, quando viene concessa l’autorizzazione al-l’immissione in commercio, l’Agenzia si fa in qualchemodo garante sulla intercambiabilità fra quello speci-fico farmaco equivalente ed il relativo originatore. Glistudi di bioequivalenza non sono di norma disegnatiper dimostrare la bioequivalenza fra due o più farma-ci equivalenti, e dunque le Agenzie regolatorie non ne



U n paziente che deve assumere un farmaco cheè presente sul mercato, sia come farmaco ori-ginatore sia in una o più alternative generiche,

così come un medico che deve prescriverlo, si pongo-no essenzialmente una domanda: i diversi prodottisono veramente equivalenti in termini di efficacia e si-curezza?

Per rispondere a questa domanda si deve tenereconto di due contesti differenti. Nel caso di un pazien-te che deve intraprendere una nuova terapia, la condi-zione di equivalenza dei diversi prodotti disponibiliimplica che non è possibile individuare un farmacomigliore, o peggiore, rispetto agli altri disponibili. Nelcaso, invece, di un paziente che è già in terapia conuno dei prodotti disponibili – sia esso uno dei generi-ci o il farmaco di riferimento – la condizione di equi-valenza implica che sia indifferente il passaggio a unodegli altri equivalenti.

Le due situazioni, sebbene apparentemente simili,non sono identiche e pongono problemi distinti neldisegno degli studi. Nella prima si assume che i duefarmaci siano equivalenti a livello di popolazione, ov-vero che la sostituzione di un farmaco con un altronell’intera popolazione non comporta in media alcu-na differenza. Affermare che non vi è differenza a livel-lo di popolazione implica, per un nuovo paziente chedeve iniziare una terapia, che sia indifferente iniziarecon il farmaco A piuttosto che con il farmaco B.

Questa equivalenza fra gruppi di popolazione po-trebbe essere il risultato sia di medie di risposte indi-viduali sostanzialmente simili, sia di medie simili dirisposte individuali seppure maggiormente variabili.Potremmo cioè trovarci nella condizione di osservareuna qualche variabilità nella risposta da un individuoa un altro, senza che questo comporti, per i gruppi aconfronto, una differenza della risposta media. Inogni caso, per un paziente che deve iniziare una tera-pia sarà indifferente iniziare con il prodotto A piutto-sto che quello B.

Se invece un paziente è già in terapia, il grado di va-riabilità della risposta individuale potrebbe avere

Alcune criticità nella valutazione della bioequivalenza

un’influenza sulla decisione da intraprendere. Nel ca-so di una variabilità interindividuale bassa è abbastan-za indifferente continuare con il farmaco scelto ini-zialmente o con una delle possibili alternative dispo-nibili (fra tutti i generici e il farmaco originatore, an-che indicato come farmaco di riferimento o reference).Nel caso di una variabilità maggiore, il passaggio daun farmaco a un altro potrebbe comportare una diffe-renza di effetto.

In letteratura alle due situazioni precedenti si fa ri-ferimento come “prescribability” (equivalenza nella de-cisione di intraprendere una terapia su nuovi pazien-ti) e “switchability” (intercambiabilità di una terapia inpazienti già in trattamento).

Rispetto a un farmaco di riferimento, un farmacogenerico che presenti la stessa sostanza, lo stesso do-saggio e la stessa via di somministrazione può essereconsiderato equivalente se non vi sono differenze nénelle caratteristiche di dissoluzione del farmaco né nellivello di concentrazione plasmatica raggiunta nell’or-ganismo. Quest’ultimo requisito richiede di essere ve-rificato all’interno di gruppi di popolazione, nei cosid-detti studi di bioequivalenza, nei quali un farmaco“test” (cioè il generico in esame) viene confrontatocon il farmaco “reference” (il prodotto commerciale diriferimento).

Nell’impostare questo tipo di studi e nel valutarnei risultati si deve tenere conto delle due condizioniprincipali nelle quali si finirà per utilizzare un generi-co: l’inizio di terapia in un nuovo paziente o la prose-cuzione in un paziente già in trattamento.

Come fare a verificare che due farmaci siano pre-scrivibili con effetti attesi sovrapponibili in una nuovapopolazione di pazienti?

Innanzitutto, per valutare la bioequivalenza fina-lizzata alla prescribability l’approccio comunemente u-tilizzato si basa sul confronto di alcuni indicatori far-macocinetici di biodisponibilità all’interno di uno stu-dio cross-over, ovvero in un contesto in cui il soggettoriceve in momenti diversi sia il farmaco test che quel-lo reference. Vengono stabiliti dei limiti di accettabilità,che consistono nel verificare che gli intervalli di confi-denza delle stime del rapporto fra medie geometrichedelle misure dei biodisponibilità del farmaco test e far-maco reference siano compresi entro limiti predefiniti(di norma il criterio dell’intervallo di confidenza al90% con range 80%-125%).

L’ampiezza degli intervalli di confidenza riflettel’effetto di due parametri: la variabilità delle misure frai diversi individui inclusi nello studio e la numerositàdella popolazione. Dato che all’aumentare della nu-merosità della popolazione in studio si riduce l’am-



lazione (figura 2). Per definizione la distribuzione del-le medie si disporrà intorno al valore vero. È possibi-le, tuttavia, che se si confrontano due campioni chefanno parte della stessa popolazione, e che quindi perdefinizione stimano la stessa media, questi possanoapparire differenti. È necessaria quindi cautela nel

piezza degli intervalli di confidenza, anche con varia-bilità di una certa entità ci sarà sempre un campionesufficientemente grande per il quale gli intervalli diconfidenza saranno compresi all’interno dei limitiprefissati.

Cerchiamo, quindi, di chiarire il problema dellavariabilità. A questo proposito si veda il grafico di fi-gura 1, dove viene illustrato il caso di due distinte di-stribuzioni teoriche normali (gaussiane) che pur pre-sentando la stessa media (µ) hanno variabilità moltodifferenti: la curva A mostra una variabilità (σ = devia-zione standard) molto più ridotta (σ = 0,7) della cur-va B (σ = 1,4).

Quindi se il confronto è un test sulle medie delledue popolazioni, ci potremmo aspettare che anche incaso di distribuzioni molto differenti ma con mediauguale le due popolazioni si possano considerare so-vrapponibili. In altri termini, anche in presenza diun’ampia variabilità nella risposta individuale a diver-si farmaci generici, se la media degli effetti è simile sipotrà sempre dimostrare l’equivalenza delle formula-zioni a confronto.

Nel fare riferimento al criterio degli intervalli diconfidenza un errore che viene talvolta commesso èquello di ritenere che se un farmaco generico è collo-cato verso il limite inferiore della distribuzione risulte-rà simile al farmaco di riferimento, ipoteticamentecollocato al centro della distribuzione, ma potrebbe ri-sultare statisticamente diverso se confrontato con unaltro farmaco generico ipoteticamente collocato versoil limite superiore. Questo problema può essere com-preso immaginando l’ipotetica estrazione di un nume-ro elevato di campioni provenienti dalla stessa popo-

Figura 1. Ipotetiche distribuzioni gaussiane con mediauguale e varianza differente.

LME = Limite Minimo di Efficacia; LMT = Limite Massimo di

Tollerabilità; µ = media; σ = deviazione standard.

Figura 2. Ipotetica distribuzione di intervalli diconfidenza della media provenienti da 100 campioniestratti dalla stessa popolazione (Adattato da A. Bossi, I. Cortinovis, P. Duca, E. Marubini. Introduzione allastatistica medica. Roma: La Nuova Italia Scientifica 1995,p. 244).

1

2

1

20

40

60

80

100

N°

cam

pio

ne

4

6

LME

B

A

σ = 0

σ = 1

µ

LMT

8

29 34 39

3

5

7

cosiddetta perdita di “congruenza” fra i valori dellemedie che denota la presenza di una variabilità (varia-bilità entro-soggetto e interazione soggetto-formula-zione).

È evidente che quando si vuole valutare la bioequi-valenza di due farmaci sarà necessario considerare an-che situazioni del tipo descritto in figura 3.

Per cercare di capire meglio il problema è forse uti-le vedere come si possono presentare le distribuzionidelle misure di biodisponibilità generalmente consi-derate.

Innanzitutto, il concetto di bioequivalenza è colle-gato a quello di finestra terapeutica individuale: si trat-ta dei limiti entro i quali possono variare le misure dibiodisponibilità e bioequivalenza per assicurare lastessa efficacia e sicurezza individuale fra test e referen-ce. La relazione fra una finestra terapeutica individua-le e la variabilità della misura di biodisponibiltà (incaso di somministrazioni ripetute) permette di com-prendere il range terapeutico possibile di un farmacoper un determinato individuo. Facendo riferimento al-la figura 1, le due barre verticali presenti nel grafico in-dicano i Livelli di Minima Efficacia (LME) e i Livelli diMassima Tollerabilità (LMT) e delimitano l’ampiezzadella finestra: un indicatore (misura di biodisponibili-tà) dovrebbe rientrare entro la finestra per mantenerei livelli prefissati di efficacia e tollerabilità sia per il far-maco test sia per il farmaco reference. Considerando se-paratamente le curve A e B di figura 1, si osserva chenel caso della curva A la variabilità è molto più ridot-



confrontare due farmaci generici le cui medie – collo-cate verso il limite inferiore e superiore della distribu-zione – possono risultare statisticamente differenti inquanto, come esposto, potrebbero tranquillamente es-sere compatibili con lo stesso valore medio.

Per valutare, invece, il cambiamento nella prescri-zione (switchability) da un farmaco reference al test si ri-corre alla valutazione di bioequivalenza che consideraanche aspetti individuali (intercambiabilità nel singo-lo soggetto). Potrebbe sorgere una preoccupazione cir-ca l’effetto in caso di sostituzione di un farmaco di ri-ferimento con un generico, o viceversa di un genericocon un farmaco di riferimento o con un altro generi-co. Quali sono le implicazioni per le prove di bioequi-valenza? Aumentare la dimensione della popolazionenon risolve il problema della sostituibilità per il singo-lo paziente.

Nell’approfondire lo studio della variabilità, consi-deriamo, innanzitutto, che molti fattori possono con-tribuire a un’elevata variabilità nei parametri di bioe-quivalenza: essi vanno dall’assorbimento nel tratto ga-strointestinale (presenza/assenza di cibo, livello delpH, transito intestinale, ecc.), al metabolismo, alla mi-surabilità della concentrazione a livello plasmatici, perelencarne solo alcuni. Nel confronto fra farmaco test ereference in uno studio cross-over è essenziale, in pre-senza di una variabilità ampia, distinguere la quota divariabilità che si verifica nello stesso soggetto, con lostesso farmaco, in due momenti differenti, dalla varia-bilità di risposta a cui va incontro un soggetto per ilfatto di passare dal farmaco test al reference o vicever-sa. Per chiarire la quota di variabilità con lo stesso far-maco in momenti differenti è necessario disporre dimisure ripetute. È necessario cioè che il cross-over in-cluda anche la ripetizione in momenti diversi dellemisure con lo stesso farmaco.

Il problema che si vuole affrontare riguarda i casiin cui il confronto fra reference e test mostra valori me-di di una misura di biodisponibilità (come per esem-pio la concentrazione massima Cmax e/o l’area sotto lacurva AUC) che, anche se generalmente simili, in sin-goli casi possono assumere andamenti medi moltodifferenti. In caso di bioequivalenza, infatti, ci potrem-mo trovare in una situazione come quella rappresen-tata nella figura 3 dove le linee blu indicano i valori si-mili per reference e test (o che comunque differisconosolo entro un certo intervallo). Si parla in questo casodi congruenza fra medie. Diversa è invece la situazio-ne dei casi indicati con le lettere da “a” a “d”, dove so-no evidenti grosse differenze nei valori del reference edel test: i casi “a”, “b”, “c” aumentano mentre i casi “d”ed “e” diminuiscono tra reference e test. Si tratta di una

Nota: le linee parallele (grigio) indicano valori sostanzialmente

sovrapponibili; le linee riferite agli ipotetici soggetti da ”a” ad ”e”

mostrano variazioni di rilievo fra le due misurazioni.

Reference Test

e

dc

b

a

cb

ed

a

Figura 3. Ipotetico confronto di un parametrofarmacocinetico (per esempio Cmax) tra farmacoreference e test in un gruppo di individui.



ta di quella della curva B, dove una quota parte delladistribuzione esce dai limiti della finestra terapeutica.Una tale situazione potrebbe comportare qualche in-certezza nel prendere la decisione di un cambiamentodella prescrizione da farmaco reference al farmaco test(e viceversa).

I criteri per il confronto delle misure di biodisponi-bilità potrebbero fare riferimento alle medie così co-me, per esempio, alla varianza: sia la varianza entro-soggetto sia la varianza che stima l’interazione sogget-to-formulazione del farmaco.

Un’interazione soggetto-formulazione può essereoriginata (statisticamente) da differenti varianze frasoggetti o da una correlazione. Quindi anche quandole medie a confronto (tra reference e test) sono ugualic’è una qualche probabilità che il rapporto fra mediedi alcuni individui cada esternamente al prefissato in-tervallo richiesto di 80%-125% di IC al 90%.

Concretamente, può capitare il caso mostrato in fi-gura 4, in cui sono rappresentati due differenti inter-valli di confidenza al 90% del rapporto di due mediegeometriche all’interno dei limiti 80%-125%. In en-trambi i casi (A e B) il valore del rapporto delle mediegeometriche (tra reference e test) è uguale così come èuguale la dimensione campionaria, mentre ciò che di-stingue i due casi è la variabilità intra-soggetto (15%nel caso A, 35% nel caso B). Nel caso mostrato in A,

l’IC al 90% si presenta abbastanza ristretto da permet-tere l’accettazione di bioequivalenza, mentre nel casoB l’intervallo è molto più ampio, tanto da presentareun limite inferiore minore dell’80% e da impedire l’ac-cettazione di bioequivalenza.

Un’ampia variabilità intra-soggetto, pertanto, puòportare a rifiutare una bioequivalenza fra farmaco refe-rence e test indipendentemente sia dal valore del rap-porto fra medie geometriche sia dal numero di sogget-ti considerati. Si tende a indicare come ampia una va-riabilità con scarto quadratico medio (radice quadratadella varianza) intra-soggetto, per Cmax e/o AUC, su-periore o uguale al 30% (FDA 2006).

Come risolvere situazioni di questo tipo? Gli ap-procci suggeriti in letteratura riguardano da un lato imetodi dello studio di bioequivalenza, come ad esem-pio studi a dose multipla o i metodi per la correzionedell’area sotto la curva per ridurre la variabilità intra-soggetto. Le soluzioni che le agenzie regolatorie pro-pongono (si veda a questo proposito quanto indicatoda Food and Drug Administration – FDA, ed EMEA), sipossono sostanzialmente riassumere in tre tipologie.

La prima è quella di concentrare la valutazione suparametri affetti da una minore variabilità (per esem-pio Cmax). Tenuto conto della maggiore variabilità chesi osserva generalmente nel confronto dell’area sottola curva si potrebbe fare riferimento esclusivamente ai

Nota: i casi A e B rappresentano le medie campionarie e gli intervalli di confidenza del rapporto fra test e reference in due situazioni

differenti, con medesima stima puntuale (Rapporto Media Geometrica) e stessa dimensione campionaria. Tuttavia nel caso A, a causa

di una maggiore variabilità intra-soggetto, l’intervallo di confidenza eccede i limiti prestabiliti.

Figura 4. Rappresentazione di due intervalli di confidenza al 90% del rapporto di due medie geometricheall’interno dei limiti 80%-125%.

80% 100% 125%

A

B



risultati ottenuti dal confronto dei livelli di concentra-zione massima.

Un secondo approccio si basa, invece, sul presup-posto che farmaci originatori per i quali è accettabileun’alta variabilità sono farmaci “più sicuri” e pertan-to l’intervallo di equivalenza solitamente 80%-125%può essere esteso a valori 75%-133% (Linee guida delCommittee For Proprietary Medicinal Products(CPMP) o anche 70% - 143%.

Un terzo approccio, particolarmente utile nel casodi elevata variabilità intra-soggetto, prevede un dise-gno dello studio cross-over con misure ripetute. Per po-ter valutare la variabilità intra-soggetto è innanzituttonecessario poter disporre di misure di biodisponibilità(AUC e Cmax) replicate sullo stesso individuo. Solita-mente viene raccomandato, in quanto maggiormenteefficiente, un disegno ripetuto a tre periodi (le sequen-ze possono essere: TRR; RRT, RTR; T=Test; R=Reference)nel quale le misure ripetute riguardano solo il farmacoreference (disegno parzialmente replicato). È infatti difondamentale importanza poter quantificare innanzi-tutto la variabilità intra-soggetto del farmaco reference.Una volta calcolata tale variabilità si potrà procederecon eventuali “aggiustamenti” del rapporto delle me-die geometriche dei valori delle misure di biodisponi-bilità (AUC e Cmax). Secondo questo metodo, i limitidi bioequivalenza non sono determinati dalla dimen-sione campionaria, ma piuttosto risultano “aggiustati”alla variabilità intra-soggetto del farmaco reference.Questo approccio prevede necessariamente un disegnodello studio che possa valutare la variabilità del farma-co reference attraverso somministrazioni multiple deltrattamento allo stesso soggetto.

In conclusione, è possibile affermare che l’utilizzoe l’intercambiabilità dei farmaci generici possono esse-re garantiti dai metodi di studio disponibili per valu-tare la bioequivalenza.

Lucia MasieroGiuseppe TraversaUfficio Ricerca e Sviluppo, AIFA

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BIF | II. BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITÀ. CONTINUITÀ TERAPEUTICA E SOSTITUIBILITÀ IN SOTTO-POPOLAZIONI FRAGILI

quanto le varie fasi che lo caratterizzano sono soggettea variabilità.

Variazioni anche minime del processo di produzio-ne possono infatti portare ad alterazioni significativedella struttura tridimensionale, a modificazioni post-traslazionali (che non dipendono dalla sequenza nu-cleotidica del gene) o a profili di glicosilazione diffe-renti, che possono, a loro volta, influenzare significati-vamente la farmacocinetica, la farmacodinamica e lastabilità del prodotto. Non è da dimenticare che talivariazioni sono alla base anche delle differenze nei li-velli di immunogenicità tra biosimilari.

La variabilità che caratterizza le varie fasi del pro-cesso di biosintesi e l’elevata complessità strutturaledei biotech rendono molto difficile la riproducibilitàdel prodotto1,2. Di qui la difficoltà di dimostrare labioequivalenza attraverso i metodi utilizzati per i far-maci di sintesi chimica. L’EMEA, nelle sue linee guida,sottolinea che per i motivi sopra descritti la dimostra-zione di bioequivalenza adottata per i farmaci chimicinon è sufficiente per i biotecnologici4. La valutazionedei farmaci biosimilari quindi si basa sull’analisi del-l’impatto delle modifiche della struttura, derivanti dalprocesso di produzione, sul profilo si efficacia e di si-curezza.

Tali linee guida sostengono il principio secondocui la ditta produttrice deve dimostrare la robustezzae la consistenza del processo produttivo e indicano ditenere sempre in considerazione all’atto della valuta-zione le diversità che possono derivare dal processo diproduzione5,6: questo processo va sotto il nome di“comparability exercise” ed è necessario per fornire ladimostrazione della sostanziale equivalenza in termi-ni di qualità, sicurezza ed efficacia dei nuovi biosimi-lari ed il prodotto di riferimento. Il tipo e la quantitàdei dati aggiuntivi necessari per la valutazione (datitossicologici e pre-clinici, appropriati dati clinici) so-no determinati di volta in volta per ogni singolo pro-dotto, in accordo alle relative linee guida scientifiche.In particolare in esse è riportato che per i farmaci bio-similari: • devono sempre essere condotti studi comparativi di

farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) conil prodotto di riferimento (comprendendo ad esem-pio il profilo delle impurezze; PK: assorbimento,clearance ed emivita; PD: marker clinicamente rile-vanti, studi di correlazione PK/PD, studi di relazio-ne dose-risposta);

• devono essere svolti trial comparativi sull’efficaciaclinica, insieme a valutazioni sull’immunogenicità:studi di equivalenza con margini di equivalenzapre-specificati e clinicamente giustificati.

I farmaci biotecnologici (biotech) rappresentanouna delle novità terapeutiche più rilevanti di questiultimi anni sia per il loro impatto sulla terapia di

molte patologie sia perché hanno aperto nuove stradeper interventi farmacologici innovativi. Tra i più noti visono l’insulina ricombinante, l’ormone della crescitaumano, i vari tipi di interferone e l’eritropoietina.

La gran parte dei farmaci biotech di prima genera-zione si sta avvicinando alla data di scadenza della co-pertura brevettuale e per alcuni di essi tale data è im-minente o già scaduta.

Ciò rende possibile l’introduzione sul mercato difarmaci definiti biosimilari che come i farmaci generici(oggi definiti equivalenti) potranno essere immessi sulmercato una volta che gli originatori non saranno piùcoperti da brevetto. I biosimilari, a differenza degli e-quivalenti, come indicato dall’Agenzia Europea deiMedicinali (EMEA), vengono autorizzati valutando an-che dati aggiuntivi, in particolare dati tossicologici e cli-nici. Per le loro caratteristiche biotecnologiche i farma-ci biosimilari sono valutati dall’EMEA tramite procedu-ra centralizzata e se ne può chiedere l’autorizzazione al-l’immissione in commercio solo in riferimento ad unbiotecnologico autorizzato dalla Comunità Europea.

È importante sottolineare tale concetto affinché sieviti che si diffonda l’equazione biosimilari uguale ge-nerici. A differenza dei farmaci tradizionali ottenuti pervia sintetica e dalla formula chimica ben definita, i bio-similari sono ottenuti a partire da substrati cellularimediante tecniche di ingegneria genetica e presentanouna maggiore complessità di struttura.

Per meglio chiarire, un farmaco di sintesi ha dimen-sioni relativamente piccole, può essere identificato attra-verso tecniche strumentali precise (quali la spettrofoto-metria di massa e la risonanza magnetica nucleare) me-diante le quali è anche possibile rilevare eventuali impu-rezze (come intermedi di reazione o contaminanti).Inoltre la sua sintesi è ripetibile in laboratori diversi.

Il prodotto biotecnologico ha dimensioni moltopiù elevate e il processo di produzione non è costante-mente riproducibile1-3 da un laboratorio all’altro in

Approfondimento su:farmaci biotecnologici e biosimilari




• è richiesto un Pharmacovigilance Plan dopo l’ap-provazione.

È necessario inoltre ricordare che l’EMEA ha prodot-to e pubblicato linee guida specifiche per alcuni pro-dotti biologici, tra cui l’insulina ricombinante umana,il fattore di crescita (GH), il GCSH, e l’epoetina. Questelinee guida specificano in dettaglio la documentazioneche deve essere prodotta per i biosimilari (dati di qua-lità, pre-clinici e clinici).

Nonostante molti aspetti siano stati affrontati inmateria di biosimilari molti altri rimangono da defini-re, tra questi vi sono:1. INN (International Non Proprietary Name)

da utilizzare;2. tracciabilità post-marketing;3. dossier di registrazione necessario;4. automatic switching e multiple switching.

Per quanto riguarda lo “switch” tra farmaco biotec-nologico originario e biosimile la posizione dell’AIFA èin sintonia con quella dell’EMEA. Gli esperti concorda-no nel raccomandare cautela nell’effettuare la sostitu-zione e nell’escludere la possibilità della sostituzioneautomatica: solo il medico è in grado di valutare sullabase della singola situazione clinica e delle informa-zioni sul farmaco se ricorrere all’uso di un biosimilare.

Per i pazienti di nuova diagnosi (“drug naive”) nonvi sono motivi per consigliare cautela nell’adottare ifarmaci biosimilari: il fatto che il biosimilare non puòessere considerato allo stato attuale come un genericonon significa che sia un farmaco inferiore rispetto all’o-riginator. Al contrario la sua introduzione in commer-cio consente al medico di avere a disposizione più far-maci tra cui scegliere.

In merito all’inserimento di tali farmaci nelle listedi trasparenza il motivo per cui non ne sono stati in-clusi sino ad oggi va ricercato nella difficoltà di stabili-re la bioequivalenza mediante i metodi utilizzati per ifarmaci di sintesi. A ciò va aggiunta la necessità di ac-quisire ulteriori dati di efficacia e sicurezza su vasta sca-la. Avendo infatti a disposizione dati limitati al mo-mento dell’approvazione è importante raccogliere, alpari degli altri farmaci, ulteriori informazioni nel pe-riodo post-marketing attraverso le attività di farmaco-vigilanza. Come riportato sopra per i biosimilari le li-nee guida EMEA6 prevedono l’attivazione di program-mi specifici di farmacovigilanza7.

Eraldo DonnarummaUfficio Informazione e Comunicazione (Centro d’Informazione sul Farmaco), AIFA

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3. Società Italiana di Farmacologia. Quaderni della SIF2007; 10: 2-5. www.sifweb.org/quaderni/sif_quaderni_10.pdf (accesso verificato il 15/07/2008).

4. Guideline on similar biological medicinal products.CHMP/437/04. 2005. www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf (accesso verificato il 15/07/2008).

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I l mercato farmaceutico in Italia ha registrato nel2007 consumi territoriali in dosi definite giornalie-re (DDD) pari al 68,8% per farmaci coperti da bre-

vetto e pari al 31,2% per farmaci a brevetto scaduto, diquesti ultimi il 23,6% è costituito dal consumo di far-maci copia ed il 7,6% dal consumo di generici puri (fi-gura 1). Analogamente, in termini di spesa il mercatoè costituito per l’80,4% da farmaci in patent e per il19,6% da farmaci off patent, di cui il 14,9% rappresen-tato da farmaci copia ed il 4,7% da generici puri. Unaricetta su tre nel 2007 è stata compilata per prodottinon più coperti da brevetto (figura 2).

Questo risultato, tuttavia, non ci pone ancora a li-

Farmaci equivalenti:sostenibilità della spesae sviluppo del settore

III. IL MERCATODEI FARMACI EQUIVALENTIIN ITALIA. LE PROSPETTIVEDEL SSN, DELLE REGIONI,DELLE INDUSTRIE

Fonte dei dati: elaborazioni Ufficio Prezzi e Rimborso, AIFA.

Figura 1. Italia, consumi 2007 (DDD).

Coperto da brevetto Brevetto scaduto (off patent)

Copia Generico puro

68,8%

31,2%

23,6%

7,6%


Figura 2. Italia, spesa 2007.

Coperto da brevetto Brevetto scaduto (off patent)

Copia Generico puro

80,4%

19,6%

14,9%

4,7%

BIF | III. IL MERCATO DEI FARMACI EQUIVALENTI IN ITALIA. LE PROSPETTIVE DEL SSN, DELLE REGIONI, DELLE INDUSTRIE 131


vello di altri Paesi europei dove il farmaco generico haraggiunto una diffusione indubitabilmente maggiore.Il mercato italiano appare ancora caratterizzato da unasottoutilizzazione degli equivalenti, dovuta principal-mente ad un atteggiamento culturale di diffidenza ver-so il farmaco generico e dalla conseguente e contem-poranea preferenza verso il farmaco branded. Qualsia-si valutazione del mercato deve partire, comunque,dalla considerazione che nel 2001 il farmaco genericopuro era praticamente inesistente, incidendo per appe-na l’1% sulla spesa e per il 2,1% sul totale delle pre-scrizioni.

A livello regionale, la penetrazione del genericopresenta differenze sensibili per incidenza e per peso,anche a conferma di come la diffusione del genericopuro sia fortemente condizionata da atteggiamenticulturali differenti. La variabilità in termini di consu-mo si presenta molto ampia con valori di circa l’11%nelle Province Autonome di Trento e di Bolzano, inVal d’Aosta e in Piemonte e valori di circa il 4% inMolise e Basilicata (figura 3). Parallelamente, in termi-ni di spesa, le Province Autonome di Trento e diBolzano, la Val d’Aosta e il Piemonte presentano valo-ri di penetrazione del generico puro pari a circa il 6%,

mentre i minori valori, di poco superiori al 3%, sonoregistrati in Basilicata, Calabria e Molise. Quest’ampiavariabilità regionale comporta differenze relative an-che superiori al 100% (figura 4).

Con riferimento alla struttura del mercato, questa ècaratterizzata da una marcata concentrazione: il nu-mero di farmaci prodotti da aziende genericiste è mol-to ampio, ma la quasi totalità dei prodotti è fornita daun numero limitato di aziende. La forte concentrazio-ne fa sì che la capacità produttiva, commerciale e fi-nanziaria sia di rilievo e non marginale, ciò rappresen-tando ulteriori elementi di garanzia in termini sia diqualità sia di stabilità del settore. Le prime 10 azienderappresentano circa il 97% del mercato e le prime 3 ol-tre il 45%.

A questo mercato il legislatore ha cercato di impri-mere una ulteriore accelerazione attraverso la legge n.222 del 29 novembre 2007.

Il nuovo sistema di regolazione della spesa, intro-dotto dalla norma richiamata, assegna un ruolo fon-damentale al farmaco generico, in primo luogo stimo-landone un più diffuso utilizzo ed in secondo luogodestinando le risorse rese disponibili dalle scadenzebrevettuali a copertura della spesa da sostenere per far-maci innovativi e/o maturi.

Il meccanismo introdotto impedisce lo switch del-la prescrizione da prodotti off patent verso prodotti inpatent, tramite l’assegnazione di un budget annuale aciascuna azienda titolare di prodotti rimborsati dalServizio Sanitario Nazionale (SSN), anche in conside-razione delle previsioni di scadenza dei diritti brevet-tuali, a parità di quote di mercato e di consumi comeregistrati nel corso dell’anno precedente. L’azienda ti-tolare di prodotti in scadenza di brevetto non avrà piùincentivazioni a spostare la prescrizione dalla moleco-la priva di brevetto o in scadenza di brevetto verso pro-dotti ancora a tutela brevettuale, poiché l’incrementodi fatturato che le si riconosce è calcolato anche sul va-lore off patent a parità di condizioni: se la medesimaazienda volesse incentivare il prodotto in patent inluogo di quello off patent, dovrebbe giustificare unosfondamento del budget assegnato che dovrà essere ri-pianato nel corso dello stesso esercizio di competenzacon una manovra di pay-back.

L’anno 2008 è, dunque, un anno di verifica impor-tante poiché è il primo anno di applicazione del nuo-vo sistema che porta in sé due progetti ambiziosi. Ilprimo è rappresentato dal non superamento del tettodi spesa territoriale, fissato dalla norma al 14%, senzagenerare dispersione delle risorse e senza incidere suilivelli di assistenza. Il secondo è quello di assicurarenel contempo un equilibrio economico-finanziario al-

BIF | III. IL MERCATO DEI FARMACI EQUIVALENTI IN ITALIA. LE PROSPETTIVE DEL SSN, DELLE REGIONI, DELLE INDUSTRIE132


11,1

10,0

9,9

9,7

9,7

8,9

8,9

8,8

8,6

8,2

7,8

7,8

7,6

6,3

6,3

6,2

6,1

5,8

4,7

4,7

4,2

4,112%

10%

8%

6%

4%

2%

0

Figura 3. Penetrazione del farmaco equivalente: consumi del 2007.


P.A. T

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P.A. B

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6,2

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5,7

5,7

5,6

5,5

5,5

4,9

4,8

4,8

4,7

4,7

4,6

4,2

4,2

4,2

4,2

3,5

3,3

3,3

3,2

6%

5%

4%

3%

2%

1%

0

Figura 4. Penetrazione del farmaco equivalente: spesa del 2007.


P.A. T

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ITALIA La

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Moli

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le imprese di settore, regolamentando all’inizio diogni esercizio finanziario i livelli di spesa consentiti, leprocedure di ripiano e le modalità di pay-back in rigo-rosa sequenza temporale.

Nel corso del 2008 perderanno i diritti di copertu-ra brevettuale circa 30 principi attivi, tra cui molecoleimportanti ad alta incidenza di consumi. L’effetto im-mediato che questa opportunità offre è una riduzionedella spesa per il SSN stimata in circa 425 milioni dieuro. Tali risorse, in aggiunta a quelle già rese disponi-bili dall’incremento del Fondo Sanitario Nazionaledestinato alla farmaceutica (oltre 400 milioni di eu-ro), consentiranno lo sviluppo e l’equilibrio dell’inte-ro comparto.

Le aziende maggiormente innovative e quelle cheattiveranno strategie concorrenziali premianti riceve-ranno i maggiori benefici dal nuovo sistema di regola-zione della spesa. La certezza delle risorse, da un lato,e le nuove regole di competitività all’interno del setto-re, dall’altro, tenderanno, infatti, a consolidare posi-zioni leader per le aziende efficienti ed innovative e arelegare a ruoli marginali le aziende non competitive.

La razionalizzazione del settore potrà essere stimo-lata, infine, anche attraverso un’accorta politica suiprezzi dei farmaci off patent. Le analisi del mercatoconfermano che i prezzi dei farmaci generici si attesta-no dopo un anno di commercializzazione ad un prez-zo inferiore del 55% circa rispetto al prezzo del pro-dotto originator ante scadenza brevetto. Tuttavia il ge-nerico puro guadagna quote di mercato all’internodella molecola complessiva pari a circa il 20%. L’obiet-tivo è di consentire un più largo apprezzamento delgenerico puro rispetto al branded, anche attraverso unamaggiore concorrenza sui prezzi che attualmente vie-ne attuata incoerentemente attraverso extrasconti allefarmacie.

Mario BruzzoneUfficio Prezzi e Rimborso, AIFA

Simona MontillaUfficio Centro Studi, AIFA

L a tardiva introduzione in Italia dei medicinaliequivalenti, imposta repentinamente e non fat-ta maturare progressivamente, ha comportato

molte reazioni psicologiche negative che hanno pesa-to sulla classe medica, sui farmacisti e in ultimo suicittadini.

Criticità• Oggi un farmaco equivalente viene immesso sul

mercato con una riduzione di prezzo del 40-45%rispetto al prezzo del farmaco originatore; tuttaviasuccede che l’originatore ribassi immediatamenteil prezzo, inducendo le ditte produttrici di equiva-lenti ad un ulteriore ribasso per mantenere un dif-ferenziale di prezzo. Questa rincorsa non può esse-re infinita.

• Lo sconto è un problema. Siamo in presenza diun’alta offerta di equivalenti da parte di aziendenazionali ed internazionali in forte competizionecommerciale per un mercato ristretto, che arriva apraticare sconti molto elevati sul prezzo al pubbli-co. Non è solo un’impressione che la scelta del far-maco equivalente distribuito in farmacia sia detta-ta prevalentemente da una valutazione di caratterecommerciale.

• La sostituzione fra “equivalenti di diverse marche”.Negli Stati Uniti, per risolvere i problemi legati al-la sostituzione, è stato creato un documento deno-minato “Orange Book”, aggiornato periodicamen-te con dati relativi alle formulazioni dei singoliequivalenti secondo una valutazione degli studi di-sponibili da parte di un’apposita commissione del-l’agenzia regolatoria americana (Food and DrugAdministration, FDA). Questo documento rappre-senta uno strumento a disposizione dei medici, far-macisti e cittadini per scegliere tra i vari equivalen-ti sulla base di pareri autorevoli e neutrali. Il pro-blema che si presenta nella pratica quotidiana del-la sostituzione nella farmacia italiana è invecequello dell’assenza di strumenti e informazioni per

Farmaci equivalenti sul territorio: il punto di vista del medico di medicina generale



IntroduzioneLe farmacie hanno offerto la massima collabora-

zione per la diffusione in Italia dei farmaci equivalen-ti. Tale collaborazione si è concretizzata, oltre che nel-la partecipazione alle campagne informative organiz-zate dall’Agenzia Italiana del Farmaco, anche, e soprat-tutto, nella quotidiana azione nei confronti del pa-ziente per rimuovere ingiustificate diffidenze. Azioneportata avanti nonostante in Italia non sia previsto,come invece accade in altri Paesi europei, nessun mec-canismo premiante per la farmacia. È però necessariauna costante “manutenzione” del sistema per evitareche vengano surrettiziamente introdotti nei meccani-smi di funzionamento intralci all’operare della con-correnza.

Criticità Il settore dei farmaci equivalenti presenta caratteri-

stiche proprie che, per taluni aspetti, costituiscono perla farmacia elementi di criticità. Volendo operare unasintesi gli elementi di difficoltà gestionale sono i se-guenti:a. proliferazione del magazzino;b. diminuzioni progressive di prezzo e svalutazione

delle scorte;c. imprevedibilità della prescrizione;d. non rendibilità dei medicinali all’Assinde;e. scadenze ravvicinate;f . mancanza di incentivazioni economiche

alla sostituzione.

A questi fattori di carattere strutturale, si stanno ag-giungendo recentemente due ulteriori aspetti: le pole-miche che, ciclicamente, vengono rivolte alla sostitui-bilità operata dal farmacista ed il problema relativoagli extrasconti che le aziende produttrici riservano oc-casionalmente alle farmacie.

Farmaci equivalenti sul territorio: il punto di vista del farmacista

valutare l’effettiva equivalenza tra diverse marche.Una simile iniziativa darebbe al medico la certezzadi aver condotto una scelta oculata, al farmacista lapossibilità di sostituire gli equivalenti tra loro seappartenenti ad una lista “trasparente e certificata”,al cittadino la garanzia della cura migliore per ilsuo problema e per l’industria uno stimolo al rag-giungimento di più elevati standard di qualità.

Proposte• L’industria dei farmaci equivalenti, unbranded, può

offrire prezzi competitivi solo se saranno assicurativolumi di mercato elevati: occorre creare un siste-ma di prezzo e di rimborso che garantisca unacompetitività a lungo termine e non solo un rispar-mio nel breve periodo.

• Il fenomeno dello “sconto”, nella catena di distri-buzione, è un elemento di confusione.

• L’effettiva bioequivalenza è un aspetto centrale perconsolidare l’uso dei generici, così come la chiarez-za sul tipo di eccipienti usati.

• Sono necessarie un’informazione e una comunica-zione trasparenti; ad esempio sulle ispezioni daparte dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) edell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) riguardoalle materie prime, alle aziende farmaceutiche, aiprodotti finiti, sugli di studi di bioequivalenza e suicontrolli post-marketing.

• Per il medico di medicina generale è centrale lacontinuità terapeutica con lo stesso farmaco dimarca e/o con lo stesso equivalente prescritto inprima scelta.

• Fare chiarezza su indicazioni differenti in schedatecnica fra stessi principi attivi.

• Per il medico di medicina generale è importanteprofessionalmente essere “autonomo” sulla sosti-tuzione di farmaci nei pazienti “fragili”, cronici eben stabilizzati, in particolare per farmaci con bas-so indice terapeutico; quindi evitare “le sostituzio-ni” imposte solo su un criterio “economico”.

Saffi Ettore GiustiniArea Farmaco della Società Italiana di Medicina Generale, SIMG



La sostituzioneLa sostituzione è in effetti il “motore” del sistema

in quanto genera la concorrenza tra le diverse aziende.A giudizio della Federazione Nazionale dei Titolari diFarmacia (Federfarma) e dell’Associazione Nazionaledelle Farmacie Comunali (Assofarm), la professionali-tà del farmacista non può essere subordinata al caso incui il farmaco prescritto abbia prezzo superiore a quel-lo di riferimento, tanto più se si considera che la pos-sibilità della sostituzione è soggetta a due “filtri”. Unoconsistente nella possibilità per il medico, in piena au-tonomia di sancire la non sostituibilità del farmacoanche per motivazioni legate alla compliance; l’altroconnesso con la possibilità del cittadino di rifiutare lasostituzione. Se il cittadino, debitamente informato,accetta la sostituzione dovrebbero venire meno anchele preoccupazioni legate alla compliance. Obiettiva-mente, non si comprende perché, nel caso in cui la so-stituzione sia operata in presenza di un differenzialedi prezzo, nessuno sollevi problemi di compliance.

Gli extrasconti Potrebbe apparire ipocrita inserire tale fenomeno

tra le criticità del sistema. In effetti la preoccupazionenasce dalle conseguenze, in termini di immagine, che lefarmacie possono subire per un fenomeno limitato cheriguarda solo un settore determinato della propria atti-vità. Proprio consapevoli di questo Federfarma edAssofarm hanno, per prime, denunciato il fenomenoanche in sedi pubbliche (Tavolo di governo della spe-sa), dichiarando la propria disponibilità a segnalare leaziende produttrici coinvolte e a ricercare soluzionicondivise. Entro certi limiti, condizioni migliori diquelle usuali sono giustificate dal diverso livello di con-correnza insito nel comparto dei generici, dal basso li-vello di prezzi del settore e dal diverso impegno richie-sto alla farmacia. Appare utile verificare se la concor-renza insita nel sistema dei generici possa influire ulte-riormente in maniera positiva sul livello dei prezzi conuna loro ulteriore riduzione con benefici per la spesapubblica e per i cittadini. La possibilità per le aziendedi applicare condizioni particolari testimonia della ne-cessità di verificare il livello dei prezzi contrattato.

ConclusioniFederfarma ed Assofarm hanno evidenziato un

pacchetto di proposte sulle quali aprire un confrontocon i diversi attori interessati. • Reiterazione delle campagne di informazione

al pubblico.

• Incentivazione della prescrizione per principio attivo.

• Richiesta al medico di giustificare la prescrizionedi un farmaco più costoso rispetto al prezzo di riferimento.

• Verifica, su segnalazione di Federfarma ed Assofarm, della coerenza dei prezzi contrattati(problema extrasconti).

• Periodo di moratoria prima della possibilità per l’originator di ridurre il prezzo.

• Riaffermazione della possibilità di sostituzione “a prezzo uguale”.

• Migliori condizioni, trasparenti, per le farmacierispetto a quelle ordinarie (più alti marginipercentuali su prezzi estremamente bassi) sono giustificate dal diverso impegno richiesto.

• Applicazione della sostituzione nel rispetto della compliance.

Giorgio SiriPresidente Federfarma

Venanzio GizziPresidente Assofarm



• Il terzo elemento di criticità, di carattere struttura-le, è dato dalla profonda trasformazione del merca-to farmaceutico dopo l’entrata in scena di canali al-ternativi rispetto al tradizionale assetto “industria-distribuzione intermedia-farmacia”. Le Regioni, co-m’è noto, sono state legittimate a realizzare formedi distribuzione diretta dei medicinali nell’ambitodel prontuario ospedale-territorio (PHT), ma que-sto è avvenuto nelle forme più diverse da Regione aRegione, e persino da ASL ad ASL, quando invecesarebbe necessario un quadro di riferimento piùomogeneo ed un regolamento di attuazione tale darazionalizzare costi e risorse, evitando sprechi edoppioni di lavoro.

• Infine, non si può restare indifferenti di fronte alproliferare di siti logistici di distributori all’ingros-so e di depositari/concessionari dell’industria, fe-nomeno ben documentato dalla banca dati delMinistero della Salute nell’ambito del progetto ditracciabilità dei medicinali e che di per sé non recaalcun contributo a vantaggio della funzionalità delservizio distributivo.

Soluzioni proposteDurante la recente Assemblea dei Soci ADF (13

marzo 2008) la nostra Associazione di categoria halanciato un appello mirante alla revisione complessivadel sistema di distribuzione dei medicinali a carico delServizio Sanitario Nazionale (SSN), secondo criteri dimassima trasparenza e visibilità. La proposta ADF è dinominare un Tavolo congiunto dei rappresentanti del-le Istituzioni e degli operatori della filiera del farmaco,con il compito di raccordare le finalità di controllo edi contenimento della spesa farmaceutica perseguitedall’AIFA rispetto al ruolo di servizio pubblico che ilCodice Comunitario relativo ai medicinali conferiscealle aziende farma-distributrici e alle farmacie ed allasua sostenibilità dal punto di vista finanziario.

ConclusioniSull’esempio di altri Paesi, non solo europei, il far-

maco equivalente è destinato ad assorbire una quotasempre più importante dei consumi a carico del SSN,generando quindi risparmi di spesa e creazione dinuove risorse. Bisogna tuttavia aver chiaro che dalpunto di vista logistico e distributivo il farmaco gene-rico è un prodotto assolutamente diverso, che richiedelogiche coerenti d’incentivazione della prescrizionemedica e di remunerazione del servizio distributivointermedio e finale.

Farmaci equivalenti: le problematiche relativealla distribuzioneintermedia

Introduzione e backgroundLa distribuzione intermedia contribuisce alla di-

stribuzione ottimale del farmaco in ambito naziona-le e svolge, per la sua parte, il ruolo di servizio confe-ritole dal Codice farmaceutico comunitario1, assicu-rando alle singole farmacie private e pubbliche delterritorio (circa 18.000) la fornitura capillare di tuttele confezioni di medicinali per uso umano esistenti incommercio, generici/equivalenti compresi, secondole norme di buona e corretta conservazione.

Per quanto riguarda i medicinali equivalenti,l’Associazione Distributori Farmaceutici (ADF) – du-rante la recente occasione di confronto presso l’A-genzia Italiana del Farmaco (AIFA) – ha confermatoin modo responsabile la massima disponibilità delleaziende distributrici del farmaco a sviluppare il far-maco generico come elemento di calmierazione dellaspesa farmaceutica, ma in un contesto e in un quadrodove le regole siano ben chiare per tutti gli attori del-la filiera.

Criticità • Secondo la nostra Associazione, un primo elemen-

to di criticità dipende dalle forme di marketing lo-gistico che si riscontrano nella distribuzione deimedicinali equivalenti. In particolare l’aumentoprogressivo delle vendite dirette dall’industria infarmacia determina la rottura degli equilibri econo-mici all’interno della filiera e provoca, per quantoci riguarda, notevoli aggravi di costo e minori rica-vi dovendo la distribuzione intermedia assicurareper legge il pieno assortimento anche di quei pro-dotti che poi registrano una movimentazione mol-to bassa, finendo talora per scadere in magazzino.

• Un secondo elemento di criticità deriva dalla pre-senza sul mercato, per un medesimo principio atti-vo, di farmaci equivalenti brand e di farmaci equi-valenti puri (unbranded). Da qui la necessità, danoi condivisa, di un monitoraggio differenziato deltrend dei farmaci brand rispetto agli unbranded.



Per altro verso, nel caso dei farmaci generici, si ri-tiene che i criteri di distribuzione e di rimborsabilitàdei farmaci generici debbano essere adottati dalleRegioni in sintonia con l’AIFA in conformità agli inter-venti urgenti in materia economico-sanitaria, per losviluppo e l’equità sociale definiti dall’art. 5 della re-cente legge 222/20072, per evitare regolamentazioniregionali diverse fra loro, fonte di ulteriori aggravi ditipo logistico ed organizzativo.

Sergio SparacioAssociazione Distributori Farmaceutici, ADF

Bibliografia1. D. Lgs. 219/2006. “Attuazione della direttiva 2001/83/CE

e successive direttive di modifica relative ad un codicecomunitario concernente i medicinali per uso umano,nonché della direttiva 2003/94/CE”. G.U. n.142/2006.

2. Legge 222/2007. “Conversione in legge, conmodificazioni, del decreto-legge 1°ottobre 2007, n. 159,recante interventi urgenti in materia economico-finanziaria, per lo sviluppo e l’equità sociale”. G.U. n. 279/2007.

I l 2008 presenta le condizioni per essere l’anno disvolta del generico in Italia. Sono in scadenza brevet-ti importanti e c’è la possibilità di allineare il merca-

to italiano a quello dei principali Paesi europei. È neces-sario però intervenire sul sistema normativo, definendocon il contributo fattivo di medici, farmacisti edIstituzioni le soluzioni che, in tempi rapidi, possano da-re al settore la possibilità di svilupparsi all’interno di re-gole e modelli chiari e condivisi.

Il farmaco generico puro (o unbranded) presenta an-cora oggi un’incidenza inferiore al 10% nel mercato far-maceutico italiano e ciò si verifica per la concorrenza divari fattori, che rappresentano le maggiori criticità delsistema:1. in Italia i farmaci hanno avuto una copertura

brevettuale più estesa;2. sono molto diffusi i farmaci-copia;3. la struttura del meccanismo dei prezzi di

riferimento limita lo sviluppo del mercato generico;4. le aziende brand adottano politiche miopi

di forte riduzione del prezzo con allineamento al generico nel momento di immissione in commercio del medicinale generico.

Gli obiettivi da centrare sono sostanzialmente due:1. sfruttare al massimo l’occasione offerta dalla

scadenza prossima delle coperture brevettuali di molti principi attivi ampiamente utilizzati;

2. programmare ed operare con logica di lungoperiodo, in modo da innescare un processo di crescita stabile per il comparto dei generici.

Le soluzioni proposte da Assogenerici per portareprogressivamente l’Italia a sfruttare a pieno il ruolo deifarmaci generici sono di seguito brevemente descritte.1. Problema: la prescrizione medica è orientata esclusi-vamente alla specialità medicinale (o brand) per l’assen-za di motivazione e di incentivi all’utilizzo dell’equiva-lente corrispondente.

Proposte: introdurre incentivi, non solo di naturaeconomica, per favorire la prescrizione del medicinale

Farmaci equivalenti: il punto di vistadell’industria genericista



G li equivalenti, è questo il nome che è stato op-portunamente deciso di dare a tutti quei pro-dotti registrati dopo la scadenza brevettuale

del prodotto di riferimento e rispetto al quale sono sta-ti considerati essenzialmente simili, hanno una impor-tante funzione nel settore del farmaco, in particolareperché servono a liberare risorse per i nuovi prodottifrutto della ricerca.

Pur trattandosi di un mercato aperto alla concor-renza, questo degli equivalenti, nell’interesse del citta-dino e dello Stato, non può peraltro essere un mercatosenza regole.

Già oggi non è corretto dire che il risparmio su que-sta parte di mercato che fa capo ai prodotti senza bre-vetto è merito dell’arrivo nel nostro Paese del farmacogenerico.

Il risparmio che lo Stato oggi ottiene è frutto delladecisione presa dal legislatore, appunto stabilendo re-gole:• imporre a tutti i farmaci registrati con procedura

semplificata e a brevetto scaduto un prezzo inferio-re di almeno il 20% rispetto al prezzo del prodottodi riferimento;

• rimborsare per prodotti essenzialmente simili ilprezzo più basso, facendo pagare al paziente l’even-tuale differenza rispetto a quest’ultimo.

La competizione tra le aziende ha ovviamente fattoil resto, ma lo avrebbe fatto anche se queste regole fos-sero state fissate ben prima dell’avvento nel nostroPaese dei generici e cioè attraverso quelli che in passa-to sono stati chiamati prodotti copia.

Dopo alcuni anni di funzionamento del mercatocon queste regole si deve prendere atto di alcune criti-cità del sistema attuale che è necessario risolvere ag-giornando queste ultime o stabilendone di nuove.

Quelli che seguono sono gli aspetti più importantisui quali è necessario intervenire.• Definire le liste di trasparenza e calcolare il prezzo

di riferimento tenendo conto sempre di più dellanecessità di una continuità sul mercato di forniture

Farmaci equivalenti: il punto di vistadell’industria degli originatori

equivalente; introdurre la ricetta informatizzata obbliga-toria; modificare la norma sulla sostituibilità con incen-tivi per i farmacisti che ne rendano conveniente la di-spensazione rispetto al brand.2. Problema: la riduzione del prezzo del medicinalebrand al livello del prezzo del medicinale equivalente,anche prima della sua effettiva commercializzazione,impedisce al generico di svilupparsi poiché, dopo alme-no vent’anni di monopolio brevettuale, la forza delbrand è schiacciante. Soltanto la permanenza di un diffe-renziale di prezzo tra originatore e farmaco generico cor-rispondente permette di sbloccare il monopolio delleaziende brand sulla singola molecola. È chiaro quindiche, se questo differenziale di prezzo non sussiste, la suc-cessiva attività di marketing delle aziende originatrici di-venta lo strumento in grado di influenzare considerevol-mente il corso delle prescrizioni della medicina genera-le, permettendo il permanere di posizioni dominanti.

Proposte: disincentivare la riduzione del prezzo delprodotto brand attraverso politiche di incentivazione suiprescrittori e i dispensatori atte a promuovere l’utilizzodel farmaco equivalente.3. Problema: la sostituzione in farmacia del medicina-le brand prescritto con l’equivalente avviene solo grazie apolitiche di sconto operate dalle aziende genericiste neiconfronti di farmacisti e distributori (peso del fenome-no: distribuzione intermedia 70% – farmacie 30%).

Proposte: definire un margine a favore del farmaci-sta che sia identico, in valore assoluto, per il prodottobrand e per l’equivalente. Al fine di incentivare lo svilup-po del farmaco equivalente nel nostro Paese, allineando-lo alla media europea, è necessario definire una percen-tuale di extrasconto temporale e decrescente nel tempo(3 anni) applicabile al farmacista dalle industrie produt-trici di farmaci equivalenti. Con la stessa cadenza tempo-rale relativa agli extrasconti, potrebbe essere introdottoun meccanismo di riduzione dei prezzi di rimborso delServizio Sanitario Nazionale fino al raggiungimento diquote di mercato stabilite per il farmaco equivalente neitre anni di riferimento. 4. Problema: oltre l’80% delle gare è vinta da aziendebrand, grazie a pratiche di dumping (una volta ottenutala fornitura ospedaliera l’azienda si garantisce la conti-nuità sul territorio, dove il medicinale ha prezzo pieno,grazie alle prescrizioni in dimissione ospedaliera o dapoliambulatori specialistici).

Proposte: aumentare la vigilanza sulle procedure digara e privilegiare la prescrizione per principio attivo pergarantire continuità nella prescrizione territoriale ed ot-tenere un risparmio maggiore nel lungo periodo.

Giorgio ForestiPresidente Assogenerici



sufficienti di prodotto senza quota a carico del cit-tadino (no per esempio alla partecipazione a que-ste regole dei prodotti di importazione parallela).

• Permettere la sostituibilità della prescrizione medi-ca il meno possibile (valore della continuità tera-peutica) e solo se esiste, oltre che l’accettazione, an-che l’interesse economico da parte del cittadino(nessuna sostituzione a parità di prezzo).

• Mantenere, per tutti i prodotti farmaceutici rimbor-sati, lo sconto di legge in farmacia, prevedendo un“riconoscimento del servizio” al farmacista da par-te dell’azienda che porta sul mercato un prodotto alprezzo di riferimento, con l’obiettivo che il farma-cista lo possa utilizzare come proposta alternativa aun prodotto prescritto a prezzo più alto.

• Prevedere, allo scopo di evitare che prodotti a basedi principi attivi terapeuticamente validi, a causa diun eccesso di pressione sul loro prezzo, rischino diuscire dal mercato, che dopo un certo lasso di tem-po dall’immissione in commercio del primo equi-valente il prezzo di riferimento non sia più calcola-to sul prezzo più basso bensì con sistemi che tenga-no conto di più di un prezzo.

Emilio StefanelliVice Presidente, Farmindustria

IntroduzioneI Certificati Complementari di Protezione (CCP) ri-

guardano i brevetti per invenzione industriale concessiper prodotti medicinali o fitosanitari, e proteggono taliprodotti per un periodo aggiuntivo immediatamentesuccessivo alla scadenza dei brevetti, 20 anni dalla ri-chiesta del brevetto stesso, al fine di permettere il recu-pero del periodo intercorso tra la data di deposito delladomanda di brevetto e la data di concessione dell’Autorizzazione di Immissione in Commercio (AIC).

Il CCP è stato istituito in Italia con la Legge n. 349del 19 ottobre 1991 che ha disciplinato la concessionedella protezione complementare fino all’entrata in vigo-re del Regolamento Comunitario n. 1768 del 18 giugno1992 che, dal 1 gennaio 1993, ha disciplinato la mate-ria istituendo il Supplementary Protection Certificate(SPC). Le durate dei CCP rilasciati nel territorio nazio-nale, quindi, differiscono, anche in modo rilevante, inrapporto alla normativa che ne ha determinato la con-cessione. Infatti, i CCP rilasciati sulla base della norma-tiva nazionale conferivano una durata massima pari a18 anni, calcolati a partire dalla scadenza del brevetto diriferimento, mentre per gli SPC la durata massima con-feribile è pari a 5 anni calcolati dopo un abbattimentoiniziale di 5 anni del periodo intercorso tra la data di de-posito della domanda di brevetto e la data di concessio-ne dell’AIC. Attualmente, pertanto, convivono certificatidi protezione complementare caratterizzati da duratemolto differenziate: gli oltre 400 CCP rilasciati sulla ba-se della citata legge nazionale hanno una durata di granlunga superiore rispetto a quella che avrebbero ottenutase fossero stati rilasciati con Regolamento Comunitario.

La Legge n. 112 del 15 giugno 2002, che ha converti-to in legge il Decreto Legge n. 63 del 15 aprile 2002, re-cante disposizioni finanziarie e fiscali urgenti anche inmateria di razionalizzazione del sistema di formazionedel costo dei prodotti farmaceutici, aveva, tra l’altro, in-trodotto con l’art. 3, comma 8 (ora art. 61, comma 4 delCodice della Proprietà industriale) una progressiva ridu-zione della durata dei CCP nazionali fino all’allinea-mento alla durata concedibile sulla base del Regolamen-

Trasparenza sulle scadenze dellecoperture brevettuali: una esperienza pilota in Europa



to Comunitario. L’Ufficio Italiano Brevetti e Marchi(UIBM), anche ai fini dell’aggiornamento delle infor-mazioni contenute nella propria banca dati, ha ricalco-lato le durate dei CCP ai sensi della normativa citata.

CriticitàNel 2005 la Corte Costituzionale, investita della que-

stione di legittimità del DL n. 63/2002, con sentenza n.345/2005, dopo aver comunque confermato la costitu-zionalità della norma, aveva sancito l’applicabilità ex sedella norma e la competenza esclusiva del Giudice Ordi-nario in caso di controversie.

L’UIBM, di conseguenza, non aveva dato seguito allapubblicazione delle date ricalcolate e all’aggiornamentodella banca dati UIBM pubblicamente consultabile. Siera creato, pertanto, un contesto di incertezza giuridicada cui non potevano che derivare:1. controversie, in sede giudiziaria, tra titolari di diritti

derivanti dai CCP e titolari di AIC concesse per ri-spondenti farmaci, presunti generici;

2. impossibilità di programmare la spesa farmaceutica acarico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), deri-vante anche dalle difficoltà nel gestire la norma cheprevede: “le aziende che intendono produrre specia-lità farmaceutiche al di fuori della copertura brevet-tuale possono avviare la procedura di registrazionedel prodotto contenente il principio attivo in antici-po di un anno rispetto alla scadenza della coperturabrevettuale complementare del principio attivo”.

SoluzioniLa legge n. 31 del 28 febbraio 2008 (milleproroghe),

nell’art.9, comma 2 bis, ha introdotto l’obbligo per il Mi-nistro dello Sviluppo Economico di pubblicazione dellalista delle scadenze dei CCP. Pertanto a partire dal 2008sarà pubblicata la lista dei CCP con le relative scadenze.

ConclusioniLa pubblicazione delle scadenze dei certificati di pro-

tezione dei medicinali fornirà, dal 2008, proseguendonegli anni successivi, un contributo significativo alla cor-rettezza del mercato nel settore dei medicinali e permet-terà al SSN di quantificare e qualificare la spesa farmaceu-tica, coniugando la piena tutela della salute con l’introdu-zione nel mercato di prodotti medicinali innovativi.

Angelo CaponeUfficio Italiano Brevetti e Marchi,Ministero dello Sviluppo Economico

Cognome Nome

Cod. Fiscale

Dove esercita la sua attività Denominazione struttura (studio medico, ospedale, poliambulatorio, ecc.)

Denominazione reparto (reparto di geriatria, di chirurgia, ecc.)

Indirizzo N.

CAP Località Prov.

Tel. Fax E-mail

Scheda variazione dati anagraficiInviare via fax al numero o via mail all’indirizzo02 248 60 139 [email protected]

Dove desidera ricevere le nostre comunicazioni scritte (compilare se indirizzo diverso dal precedente)

Indirizzo N.

CAP Località Prov.

Tel. Fax E-mail

Attività esercitata

Medico Farmacista ospedaliero Farmacista privato (titolare) Farmacista privato (collaboratore)

Attività professionale prevalente (Medico di Medicina Generale, Pediatra di Libera Scelta, Medico Ospedaliero o altro)

MMG PdLS Med. Osp. Altro ....................................................................................................

Specializzazione accademica

Luogo e data Firma

Informativa ai sensi del D.LGS 196/2003 (Codice sulla Privacy)

Per favore legga con attenzione la seguente informativaI dati acquisiti attraverso la presente scheda saranno trattati da Dendrite Italia SrL, con sede in Sesto San Giovanni – MI, Piazza Indro Montanelli 20, nella sua qualità diTitolare del trattamento, esclusivamente per le finalità connesse alla consegna del Bollettino d’informazione sui farmaci, commissionata dall’AIFA – Agenzia Italiana delFarmaco, e con modalità anche automatizzate che ne garantiscono in ogni caso la riservatezza.Ai sensi dell'art. 7 del D.LGS 196/2003 Lei potrà in ogni momento chiedere la conferma dell’esistenza di dati personali; consultare i dati stessi; avere conoscenza dell’o-rigine dei dati nonché della logica e delle finalità del trattamento; ottenere l’individuazione delle categorie di soggetti a cui i dati possono essere comunicati; ottenerela cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il blocco dei dati trattati in violazione di legge, nonché l’aggiornamento, la rettifica o, avendo interesse, l’inte-grazione dei dati; opporsi, in tutto o in parte, per motivi legittimi, al trattamento; nonché opporsi a che tali dati vengano utilizzati ai fini di informazioni commerciali,pubblicitarie o di marketing. Per esercitare i Suoi diritti o per ogni necessità, potrà contattare il Responsabile del trattamento all’indirizzo e-mail [email protected] scrivendo all’Ufficio Privacy presso la sede di Dendrite Italia SrL.

Inviando il presente modulo Lei acconsente al trattamento dei Suoi dati per le finalità e con le modalità di cui all’informativa sopra riportata.

1

2

I campi in azzurro sono facoltativi


Informazioni sul farmaco

Informazioni sulla segnalazione

Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa

Da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e dainviare al Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza

La g

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Iniziali del paziente Data di nascita Sesso Data insorgenza reazione Origine etnica Codice segnalazione

Descrizione reazione ed eventuale diagnosi (se il segnalatore è un medico)

Eventuali esami di laboratorio rilevanti per ADR (riportare risultati e data degli accertamenti)

Azioni intraprese (specificare). In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19

Farmaco (i) sospetto (i). Nome della specialità medicinale. In caso di vaccini specificare il numero di dosi e/o di richiamo e ora di somministrazione

A. ............................................................................. 12. Lotto ............................................ 13. Dosaggio/die ..............................................

14. Via di somministrazione 15. Durata uso da ........./........./........./ a ........./........./........./

B. ............................................................................. 12. Lotto ............................................ 13. Dosaggio/die ..............................................


C. ............................................................................. 12. Lotto ............................................ 13. Dosaggio/die ..............................................


16. Il farmaco è stato sospeso? A. sì no B. sì no C. sì no17. La reazione è migliorata dopo la sospensione? A. sì no B. sì no C. sì no18. Il farmaco è stato assunto nuovamente? A. sì no B. sì no C. sì no19. Sono ricomparsi i sintomi dopo la somministrazione? A. sì no B. sì no C. sì no

Indicazioni o altro motivo per cui il farmaco è stato utilizzato

A. .........................................................................................................................................................................................................................

B. .........................................................................................................................................................................................................................

C. .........................................................................................................................................................................................................................

Qualifica segnalatore

Medico di Medicina Generale Pediatra di Libera Scelta

Medico Ospedaliero Farmacista

Specialista Altro

Data compilazione Codice ASL

Firma segnalatore

......................................................................................................

Farmaco (i) concomitante (i), dosaggio, via di somministrazione, durata trattamento

Uso concomitante di altri prodotti a base di piante officinali, omeopatici, integratori alimentari ecc. (specificare)

Condizioni concomitanti predisponenti (se il farmaco sospetto è un vaccino, riportare anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti la somministrazione

Gravità della reazione

Grave

Decesso

Ospedalizzazione o prolungamento osp.

Invalidità grave o permanente

Pericolo di vità

Anomalie congenite/deficit neonato

Non grave

Dati segnalatore

Nome e cognome .................................................................................................

Indirizzo ................................................................................................................

Tel e fax ................................................................................................................

E-mail ....................................................................................................................

Firma responsabile di Farmacovigilanza

..............................................................................................................................

Esito

Risoluzione completa ADR il ......./......./......./

Risoluzione con postumi

Miglioramento

Reazione invariata o peggiorata

Decesso il ......./......./......./

Dovuto alla reazione avversa

Il farmaco può avere contribuito

Non dovuto al farmaco

Causa sconosciuta

Non disponibile

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BIF | GUIDA ALLA COMPILAZIONE

PremessaLa segnalazione spontanea è una comunicazione

relativa all’insorgenza di una reazione avversa che sisospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un farma-co. È uno strumento semplice, pratico ed economicoapplicabile a tutte le tipologie di pazienti e a tutti i far-maci, che consente di rilevare potenziali segnali di al-larme. A tal fine la qualità e la completezza delle infor-mazioni riportate sono fondamentali. La qualità del-l’informazione è determinata dalla congruità dei dati,dalla loro completezza e dalla precisione con cui sonoriportati. Ogni sezione della scheda ha una ragione diesistere e dovrebbe essere adeguatamente compilata.

Una scheda incompleta non consente di valutare ilnesso di causalità tra farmaco e reazione. Indipenden-temente dall’algoritmo che verrà usato non si può farea meno di conoscere la relazione temporale, se esisto-no o meno spiegazioni alternative sia per quanto ri-guarda le condizioni cliniche che per l’utilizzo di altriprodotti, e cosa ha determinato la sospensione del far-maco ritenuto sospetto.

È stata quindi eliminata la differenziazione in cam-pi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente mo-dello, in quanto essa poteva portare ad una compila-zione parziale che non consentiva di fatto la valutazio-ne del nesso di causalità tra farmaco e reazione.

Infine è predisposto un unico modello di schedaper segnalare le sospette reazioni avverse a tutti i farma-ci inclusi i vaccini. I vaccini sono infatti soggetti al dop-pio monitoraggio della farmacovigilanza (come pertutti i farmaci) e della prevenzione, con il principaleobiettivo di identificare e correggere rapidamente even-tuali errori nel programma di immunizzazione al finedi garantire, in modo più efficiente e più sicuro, queldiritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.

L’adozione di un modello unico di scheda, che tie-ne conto degli standard internazionali, semplifica la se-gnalazione di reazione avversa a vaccino, limita i pos-sibili duplicati e velocizza le operazioni di inserimentoin banca dati essendo previsto il suo invio al responsa-bile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.

CompilazioneVengono di seguito riportate alcune motivazioni re-

lative all’esistenza dei diversi campi che dovrebbero es-sere tenute in considerazione.

Paziente e data di insorgenza: i dati di questa se-zione sono importanti per l’identificazione del caso edil riconoscimento di duplicati (insieme alle informa-zioni su farmaco e reazione).

Per motivi di privacy non è possibile scrivere peresteso il nome e cognome del paziente; sarà comunquesufficiente riportare prima la lettera iniziale del nomeseguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazio-ne della data di nascita, invece che dell’età, risulta esse-re particolarmente importante in caso di segnalazionidi reazioni avverse a vaccino: infatti, le vaccinazionidell’età evolutiva vengono somministrate, di norma,ad età prestabilite. Le iniziali, insieme alla data di na-scita, consentono di distinguere i casi, operazione ne-cessaria soprattutto in occasione di segnalazioni di clu-ster di reazioni avverse da vaccini derivanti da una stes-sa struttura.

Inoltre la data di insorgenza della reazione insiemealle date di inizio e fine terapia sono indispensabiliperché consentono di stabilire la correlazione tempo-rale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.

Il campo codice della reazione va compilato dal re-sponsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inseri-mento della scheda in banca dati.

Reazione: la compilazione di questo campo è ov-viamente fondamentale, oltre alla descrizione dellareazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultatidi eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno chetale descrizione avvenga nel modo più chiaro e menofantasioso possibile considerato che la descrizione do-vrà poi essere interpretata e codificata da un altro ope-ratore all’atto dell’inserimento della scheda in bancadati. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vac-cini è necessario riportare anche l’orario di insorgenzadella reazione. Di seguito sono riportati alcuni suggeri-menti relativi alla descrizione delle reazioni da vaccinoe alla definizione di caso.

Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della reazio-ne avversa, degli esami effettuati e possibilmente le da-te a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame sen-za conoscere il risultato non è dirimente.

È importante anche precisare se la reazione è statatrattata e come. Il segnalatore può allegare alla schedaeventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, rela-zioni cliniche rispettando comunque la tutela dellaprivacy del paziente.

Guida alla compilazionedella scheda disegnalazione

BIF | GUIDA ALLA COMPILAZIONE144


Gravità: l’importanza di una reazione avversa variaanche in relazione alla sua gravità; va ricordato che lagravità non deve essere stabilita su base soggettiva percui non hanno senso le affermazioni: media gravità ogravità moderata, ecc.

Una reazione è grave solo se: • è fatale • ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione • ha provocato invalidità grave o permanente• ha messo in pericolo la vita del paziente.

Sono da considerare gravi anche le anomalie conge-nite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri ave-vano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.

In questo ultimo caso la scheda sarà compilata coni dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essereallegata un’accurata relazione clinica che oltre ai datianamnestici dettagli la reazione a carico del feto o delneonato e l’esito della stessa.

Esito: analogamente alla gravità è importante ripor-tare l’esito della reazione facendo attenzione alle vociposte al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad esempiole frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure “ nondovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali. Nel cam-po “esito” andranno riportate anche le date di guari-gione o di decesso.

Farmaco sospetto: è importante riportare il nomecommerciale del farmaco e non solo il principio attivo,sia per consentire eventuali accertamenti legati allaproduzione dello stesso sia per consentire alle aziendefarmaceutiche titolari del farmaco sospetto di assolve-re ai numerosi obblighi di farmacovigilanza nazionaleed internazionale previsti dalla legge. Inoltre nel casodei farmaci generici, al nome del principio attivo deveessere aggiunto il nome dell’azienda. Senza questa in-formazione non sarà possibile procedere all’identifica-zione del medicinale coinvolto.

Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unitàposologica (infatti per un dato farmaco potrebbero adesempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).

In questa sezione è importante fornire anche le in-formazioni relative all’eventuale miglioramento dellareazione avversa dopo la sospensione del farmaco equando disponibile anche il dato sulla risomministra-zione del farmaco (rechallenge).

Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vacci-ni è necessario riportare anche l’ora della somministra-zione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo).Inoltre vanno specificati il lotto e la data di scadenza.

Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per laquale il farmaco è stato assunto: da tale indicazionepotrebbero emergere spiegazioni alternative all’insor-genza della reazione osservata che potrebbe essere in

realtà un aspetto della patologia trattata. Anche le indi-cazioni vanno riportate nel modo più preciso possibiletenendo presente la classificazione internazionale del-le malattie (ICD IX: international classification disease).

Condizioni predisponenti: la disponibilità di questeinformazioni consente di accertare la presenza o menodi cause alternative al farmaco nel determinare la rea-zione avversa. In particolare nel caso di segnalazione direazioni avverse a vaccini è necessario riportare i datianamnestici, la storia clinica e farmacologica rilevante.È opportuno anche specificare la sede dove è avvenutala vaccinazione: ASL, studio privato, scuola, altro (spe-cificare) ed il sito di inoculo del vaccino.

Farmaci concomitanti: l’informazione di eventualifarmaci concomitanti va acquisita soprattutto in rela-zione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezioneandrebbero riportate anche le altre possibili interazio-ni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc.Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini ènecessario riportare anche i vaccini somministrati nel-le 4 settimane precedenti alla somministrazione.

Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere chia-ramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutela-ti, in primo luogo perché spesso c’è la necessità di con-tattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up edinoltre perché non sono accettabili schede anonime.Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve es-sere specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.

Per le reazioni gravi, tanto più se non previste nelRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) oper le quali l’esito non è conosciuto al momento dellasegnalazione stessa, è opportuno far seguire la segnala-zione iniziale da un aggiornamento sul caso. La sche-da compilata va inviata al responsabile di farmacovigi-lanza della struttura sanitaria di appartenenza per isuccessivi adempimenti ai sensi del D.lgs. 95/2003. Perapprofondimenti sulla Farmacovigilanza si rimandaalla lettura del volume IX di EudraLex disponibile al-l’indirizzo:http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm

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Bollettino d’Informazione sui FarmaciBimestrale dell’Agenzia Italiana del Farmaco

www.agenziafarmaco.it

WORKSHOP SUI FARMACI EQUIVALENTI27 marzo 2008

PRESENTAZIONE99 Perché un numero dedicato

agli equivalenti

I. I CONTROLLI E LE ISPEZIONI A GARANZIADEI REQUISITI DI QUALITÀ, EFFICACIA E SICUREZZA DEI FARMACI EQUIVALENTI

L’attività di valutazione pre-registrativa101 I requisiti di qualità, efficacia

e sicurezza dei farmaci equivalenti

103 La qualità delle materie prime e dei prodotti finiti

104 La sicurezza e l’efficacia dei farmaci equivalenti

105 La parte analitica dello studio di bioequivalenza

L’attività ispettiva e le valutazioni post-marketing106 Le ispezioni delle officine

di produzione delle materie prime

108 Le ispezioni dell’Agenzia Italiana del Farmaco sui prodotti finiti

109 I controlli di qualità post-marketing

111 Le ispezioni dell’Agenzia Italiana del Farmaco sulle sperimentazioni di bioequivalenza

114 L’attività di farmacovigilanza sui farmaci equivalenti

II. BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITÀ.CONTINUITÀ TERAPEUTICA E SOSTITUIBILITÀ IN SOTTO-POPOLAZIONI FRAGILI116 Le linee guida europee

e gli standard di riferimento

118 Equivalenti nelle sottopopolazionifragili: il punto di vista del farmacologo

121 Bioequivalenza e biodisponibilità:criticità e approfondimenti

123 Alcune criticità nella valutazione della bioequivalenza

128 Approfondimento su: farmacibiotecnologici e biosimilari

III. IL MERCATO DEI FARMACI EQUIVALENTI IN ITALIA. LE PROSPETTIVE DEL SSN,DELLE REGIONI, DELLE INDUSTRIE130 Farmaci equivalenti: sostenibilità

della spesa e sviluppo del settore

133 Farmaci equivalenti sul territorio: il punto di vista del medico di medicina generale

134 Farmaci equivalenti sul territorio: il punto di vista del farmacista

136 Farmaci equivalenti: le problematicherelative alla distribuzione intermedia

137 Farmaci equivalenti: il punto di vistadell’industria genericista

138 Farmaci equivalenti: il punto di vistadell’industria degli originatori

139 Trasparenza sulle scadenze delle coperture brevettuali: una esperienza pilota in Europa

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AIFA Agenzia Italiana del Farmaco - Bollettino d’Informazione sui … · 2012. 12. 27. · 97...

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