AIEOP ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED ONCOLOGIA PEDIATRICA

COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO IMMUNODEFICIENZE

IPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DELL’ INFANZIA

RACCOMANDAZIONI PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA

Versione aggiornata: 7 Aprile 2004

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Coordinatore del Comitato Strategico e di Studio AIEOP Immunodeficienze

Prof. Alberto G. Ugazio Ospedale Bambin Gesù Roma

Comitato scientifico: Prof. C. Agostini (PD) Prof. L. Armenio (BA) Prof. Cao (CA) Dott. E. Castagnola (GE) Dott. G. Cazzola (VR) Prof. Dammacco (BA) Prof. S. Del Giacco (CA) Prof. D. De Mattia (BA) Prof. M. Duse (BS) Dott. M. Gattorno (GE) Prof. GL. Marseglia (PV) Prof. M. Masi (BO) Prof. G. Marone (NA) Prof. L.D. Notarangelo (BS) Prof. G. Paolucci (BO) Prof. A. Pession (BO) Prof. M. Pietrogrande (MI) Prof. MC. Pietrogrande (MI) Prof. C. Pignata (NA) Prof. A. Plebani (BS) Prof. P. Rossi (Roma) Prof. A. Stabile (Roma) Prof. P.A. Tovo (TO) Prof. A. Vierucci (FI)

Responsabile: Dottssa Viviana Moschese Centro Interdisciplinare di Pediatria Università di Tor Vergata, Roma

Data Review Committee: Dott.ssa Viviana Moschese (Roma) Prof. Paolo Rossi (Roma) Prof. Alessandro Plebani (BS) Dott.ssa Annarosa Soresina (BS) Dott. Roberto Rondelli (BO)

Raccolta-Gestione-Analisi Statistica dei dati:

Centro Operativo AIEOP Pad. 23 c/o Centro Interdipartimentale di Ricerche sul Cancro “G. Prodi” Via Massarenti, 9 40138 Bologna

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CENTRI PARTECIPANTI

CODICE AIEOP ISTITUZIONE REFERENTE 0901 ANCONA Prof. Coppa Clinica Pediatrica Prof. P.Pierani Ospedale Salesi ANCONA Tel.071/36363 Fax 071/36281 0311 ASOLA(MN) Dott.G.Gambaretto

Divisione di Pediatria Ospedale di Asola Tel. 0376/721309 Fax 0376/720189

1301 BARI Prof. D. De Mattia

Dipart. Biomed.dell’Età Evolutiva Dott.B.Martire Clinica Pediatrica I P.zza G. Cesare 11

70124 BARI Tel. 080/5542295 Fax 080/5542290 e-mail: demattia@bioetaev.uniba.it

baldo.martire@bioetaev.uniba.it 1307 BARI Prof. L. Armenio

Clinica Pediatrica III Dott. F. Cardinale Università di Bari

P.zza Giulio Cesare 11 70124 BARI Tel. 080/5592844 Fax 080/5478911

e-mail:fabiocardinale@libero.it

1306 BARI Prof. F. Dammacco Dip.di Scienze Biomediche e Dott.ssa M. Prete Oncologia umana Sez. Medicina Interna Policlinico P.zza G. Cesare 11 70125 BARI Tel. 080/5478822-860 Fax 080/5478820

0603 BOLOGNA Prof. G.Paolucci Clinica Pediatrica Prof. M. Masi

Via Massarenti 11 Dott.ssa A. Miniaci 40138 BOLOGNA Tel. 051/6363649 Fax 051/6364679 e-mail: paolucci@almadns.unibo.it

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masi@med.unibo.it 0605 BOLOGNA Prof. G. Ambrosioni

Div. Pediatria Dott.ssa P.Alvisi Ospedale “Maggiore” Largo Nigrisoli, 2

40133 BOLOGNA Tel. 051/6478564 Fax 051/6478949

0305 BRESCIA Prof. L.D. Notarangelo

Clinica Pediatrica Prof. A. Plebani Spedali Civili Prof. M. Duse P.le Spedali Civili, 1 Dott.ssa A. Soresina 25123 BRESCIA Tel. 030/3995887- 700 Fax 030/3388099 e-mail: plebani@med.unibs.it

soresina@master.cci.unibs.it duse@master.cci.unibs.it notarang@med.unibs.it

1602 CAGLIARI Prof. Cao

Centro TMO Dott. F. Cossu Ospedale Microcitemico Clinica Pediatrica Univ. Cagliari Via Jenner 09121 CAGLIARI Tel. 070/6095512 Fax 070/6095694 e-mail: fcossu@mcweb.unica.it

1603 CAGLIARI Prof. S. Del Giacco Allergologia e Immunol. Clinica Prof. P. Manconi Policlinico Universitario Via S.Giorgio 12 09124 CAGLIARI Tel.070/60286240 Fax 070/60286212 e-mail: manconip@pacs.unica.it 1901 CAMPOBASSO Dott. I. Evangelista Div. Pediatrica Ospedale Cardarelli ASL3 Centromolise Campobasso Località Tappino 86100 Campobasso Tel. 0874/4092272 Fax 0874/4092273

1401 CATANZARO Dott. S. Magro

Div. Ematologia Dott. S. Morgione

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Ospedale Civile “A. Pugliese” Viale Pio X 88100 CATANZARO

Tel. 0961/883069/883205 Fax 0961/883250

e-mail saveriomagro@libero.it 1404 CATANZARO Prof. P. Strisciuglio U.O. di Pediatria Dott.ssa E.Anastasio Univ. degli Studi di Catanzaro Ospedale Pugliese Viale Pio X 88100 CATANZARO Tel. 0961/ 883007 Fax 0961/883489/727305

e-mail pstrisciuglio@unicz.it elisa.anastasio@tin.it

1502 CATANIA Prof. G. Schillirò Div. Ematologia-Oncologia Ped. Dott. ssa A. Sciotto

Clin. Pediatrica Università Catania

Via A. Doria, 6 95123 CATANIA Tel. 095/256497 Fax 095/330636/222532

e-mail: antoscio@hotmail.com 0312 COMO Dott. M. Sticca

Divisione Pediatria Azienda Osped. “Sant’Anna” Via Napoleone 60 22100 COMO Tel. 031/5855353 Fax 031/5855948

e-mail: pediatria@hsacomo.org 403 COSENZA Dott.ssa M. Candusso U.O. Pediatria Dott. L. Carpino Ospedale "Annunziata" Via Migliori 1 87100 Cosenza tel.0984/681343 Fax 0984/681315

luicarp@libero.it 0701 FIRENZE Prof. G. Bernini Dipart. di Pediatria Dott.ssa C. Azzari Ospedale “A. Meyer” Via L. Giordano, 13 50132 FIRENZE Tel. 055/5662542 Fax 055/570380 e-mail: azzaric@unifi.it

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c.azzari@meyer.it 0202 GENOVA Dott. E. Castagnola Seconda Divis. Pediatria Dott. M.Gattorno Istituto G. Gaslini P.zza G. Gaslini 5 16147 GENOVA Tel. 010/5636428 FAX 010/3776590 e-mail: eliocastagnola@ospedale-gaslini.ge.it

marcogattorno@ospedale-gaslini.ge.it 0315 MANTOVA Dott. G. Pastorelli

Pediatria Dott.ssa S. Fasoli Ospedale Poma Dr. Gambaretto Via Albertoni 1 46100 MANTOVA Tel. 0376/201454 Fax 0376/201772

1504 MESSINA Prof. C. Salpietro Genetica e Immunologia Pediatrica Az. “G.Martino” Via Consolare Valeria Gazzi 98100 MESSINA Tel. 090/2213114 e-mail: carmelo.salpietro@unime.it

0314 MILANO Prof.ssa MC. Pietrogrande Clinica Pediatrica II Dott.ssa F. Rusconi Università di Milano Dott.ssa RM. DellePiane Via Commenda 9 Dott.ssa Panisi 20122 MILANO Tel. 02/57992496 Fax 02/50320210 e-mail: mariacristina.pietrogrande@unimi.it 0316 MILANO Dott. G. Cambiaghi Ist. Clinici Perfezionamento Div. Medicina Generale P.zza San Barnaba 8 20123 MILANO Tel. 02/57992672 FAX 02/57992659 0317 MILANO Prof. M. Pietrogrande Dip. Medicina e Chirurgia Università di Milano Pol San Marco Corso Europa 7 24040 ZINGONIA-OSIO SOTTO Tel. 035/886308 FAX 035/886308

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e-mail: maurizio.pietrogrande@unimi.it 0318 MILANO Prof.ssa MG. Roncarolo Un.di ricerca Clin Pediatrica Dott. A. Aiuti HSR TIGET Istituto Scientifcico HS Raffaele Via Olgettina 58 MILANO Tel. 02/26434668 Fax 02/26434671

e-mail: m.roncarolo@hsr.it a.aiuti@hsr.it 0302 MONZA Prof. G. Masera

Clinica Pediatrica Prof. A. Biondi Ospedale “S. Gerardo” Dott.ssa A. Sala Via Donizetti 106 20052 MONZA Tel. 039/2333513 Fax 039/2301646 e-mail: masera@xquasar.it

1207 NAPOLI Prof. C. Pignata

Unità Specialistica di Immunologia Dipart. di Pediatria Univ. Studi di Napoli “Federico II” Via Pansini 5 80131 NAPOLI Tel. 081/664632 Fax 081/5451278 e-mail: pignata@unina.it

1203 NAPOLI Prof. V. Poggi Divisione di Pediatria-Ematologia Dott. G. Menna Ospedale “Pausilipon” Via Posillipo 226 80123 NAPOLI Tel. 081/2205410 Fax 081/2205418

1208 NAPOLI Dott. R. Di Nardo

I Div. Med. Pediatrica Ospedale Santobono Via M. Fiore 6 80100 NAPOLI Tel. 081/2205636 Fax 081/2205608

1209 NAPOLI Dott. A. D’Apuzzo Pediatria Ospedale S. Leonardo ASL NA5 Via Castellammare di Stabia

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80054 GRAGNANO (NA) Tel. 081/8711782 Fax 081/8729341

e-mail: adapuzzo@libero.it 1210 NAPOLI Dott. A. Pelliccia I Div. Pediatria Osp. SS. Annunziata Via Egiziaca A Forcella 80139 NAPOLI Tel. 081/2542504– 2600 Fax 081/2542635

antpelliccia@tiscali.it 1204 NAPOLI Dott. A. Correra II Pediatria Ospedale Annunziata ASLNA1 Tel. 081/2542544-634 Fax 081/2542635 1211 NAPOLI Prof. G. Marone Centroperladiagnosi e cura ID prim. Dott. G. Spadaro Immunologia e Allergologia Clinica

Univ. Studi di Napoli “Federico II” Via Pansini 5 80131 NAPOLI Tel. 081/7462261, FAX 081/2203998 e-mail: spadaro@unina.it

0401 PADOVA Prof. L. Zanesco Clinica Oncoematol. Pediatrica Prof. G. Basso Università di Padova Dott. MC. Putti Via Giustiniani 3 35128 PADOVA Tel. 049/8218003 FAX 049/8213510 e-mail: luigi.zanesco@unipd.it giuseppe.basso@unipd.it

mariacaterina.putti@unipd.it 0410 PADOVA Prof. G. Semenzato Dip. Medicina Clinica e Sperim. Prof. C. Agostini Immunologia Clinica Via Giustiniani 2 35128 PADOVA Tel. 049/8212299 FAX 049/8754179 e-mail: carlo.agostini@unipd.it 1505 PALERMO Prof. GM. Amato U.O. Clinica Pediatrica Via Benedettini 1

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90100 PALERMO Tel. 091/6666038 - 6249 Fax 091/421630 e-mail: istped@mbox.unipa.it 1501 PALERMO Dott.M.Aricò Oncoematologia Pediatrica Dott.A.Trizzino

Via Benedettini 1 90100 PALERMO Tel. 091/6666130-015 Fax 091/421630 e-mail:arico@ospedalecivicopa.org

0601 PARMA Dott. G. Izzi

Oncoematologia Pediatrica Dott.ssa P. Bertolini Dip. di Pediatria Az. Ospedaliera di Parma Via A. Gramsci 14 43100 PARMA Tel. 0521/702222/702210 Fax 0521/702360 e-mail: gcizzi@ao.pr.it

pbertolini@ao.pr.it 0319 PAVIA Prof. G. Rondini

Clinica Pediatrica Prof. GL. Marseglia Policlinico “S.Matteo” Prof.ssa R.Maccario P.le Golgi 2 Dott.ssa G. Bossi 27100 PAVIA Tel. 0382/502770-557-629 Fax 0382/527976 e-mail: gl.marseglia@smatteo.pv.it

r.maccario@smatteo.pv.it 0303 PAVIA Dott. F. Locatelli Oncoematologia Pediatrica Dott. M. Zecca IRCCS, Policlinico San Matteo P.le Golgi 2 27100 PAVIA Tel.0382/502607 Fax 0382/501251 e-mail: f.locatelli@smatteo.pv.it 0903 PESARO Dott. L. Felici U.O. Pediatria Neonatologia Az. Ospedaliera San Salvatore P.le Cinelli 4 61100 PESARO Tel. 0721/362310 Fax 0721/362311 e-mail: pediatria.ps@abanet.it 0703 PISA Prof. P. Macchia

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Clinica Pediatrica III Dott.ssa R. Consolini Via Roma 66 Dott. C. Favre 56100 PISA Tel. 050/992840-2222 Fax 050/888622 e-mail: p.macchia@clp.med.unipi.it rita.consolini@clp.med.unipi.it 0607 RIMINI Prof. V. Vecchi

Divisione Pediatria Dott.ssa P. Sacchini Ospedale “Infermi” Dott.ssa G. Rinaldi Via Settembrini 11 47900 RIMINI Tel. 0541/705210 Fax 0541/705360

1110 ROMA Prof. A.G. Ugazio Div.ne di Immunoinfettivologia Prof. P. Rossi Ospedale Bambino Gesù Dr.ssa Livadiotti P.zza S. Onofrio 4 00165 ROMA Tel. 06/68592508 Fax 06/68592508 e-mail: ugazio@opbg.net

rossi@opbg.net livadiotti@opbg.net 1107 ROMA Prof. A. Stabile Clinica Pediatrica Università Cattolica Sacro Cuore Largo Gemelli 8 00135 ROMA Tel. 06/30514348-4290 Fax 06/3051343 e-mail: iclpe@RM.unicatt.it 1108 ROMA Dott. G.Nigro

Ist. Clinica Pediatrica Prof.M.Bonamico Università “La Sapienza” Viale Regina Elena 325 00163 ROMA Tel. 06/4404994

e-mail: margherita.bonamico@uniroma1.it giovanni.nigro@uniroma1.it 1109 ROMA Prof.ssa I. Quinti

Dipart. Medicina Clinica Dr.ssa V. Guazzi Università “La Sapienza” Viale dell’Università 37 00186 ROMA Tel. 06/49972036 Fax 06/49972037 e-mail: quinti@uniroma1.it

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1111 ROMA Prof. P.Rossi

Centro Interdisciplinare Pediatria Prof. V.Moschese Policlinico Tor Vergata Univ. Tor Vergata Viale Oxford 81 00133 ROMA tel.06/20900529 fax 06/20900530 e-mail:moschese@med.uniroma2.it 0702 SIENA Prof. G. Morgese Dipart. Di Pediatria Dott. Acquaviva Univ. di Siena V.le Bracci 16 53100 SIENA tel. 0577/263415 fax 0577/263415 e-mail:pediatria@unisi.it 0313 TREVIGLIO(BG) Dott. L. Re Div. di Pediatria Dott. R. Cogliati Ospedale di Treviglio P.zza Ospedale 1 24047 TREVIGLIO (BG) Tel. 0363/424273 Fax 0363/424400 0408 TREVISO Dott. G. De Zan

Div. Pediatrica Dott.ssa S.Strafella Osped. Regionale Treviso Via Ospedale 7 31100 TREVISO Tel. 0422/322266 Fax 0422/322232

e-mail: gdezan@ulss.tv.it 0501 TRIESTE Prof. P. Tamaro Clinica Pediatrica Dott. M. Rabusin Ospedale Infantile “Burlo Garofolo” Via dell’Istria 65/I 34137 TRIESTE Tel. 040/3785342 Fax 040/3785494 e-mail: tamaro@burlo.trieste.it

rabusin@burlo.trieste.it 0105 TORINO Prof. PA. Tovo Dip. Scienze Ped. e dell’Adolescenza Dott.ssa S. Martino Osp. Infantile Regina Margherita P.zza Polonia 94 10126 TORINO Tel. 011/3135798

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Fax 011/ 3135517 e-mail: tovo@pediatria.unito.it

silvana.martino@unito.it 0309 VARESE Prof. L. Nespoli

Clinica Pediatrica Dott.ssa M. Marinoni Università di Pavia Ospedale “F. Del Ponte” P.zza Biroldi 1 21100 VARESE Tel. 0332/285300- 299231-299390 Fax 0332/235904

0405 VENEZIA Prof. A. Porcellini Dipart. Oncologia ed Ematologia Oncologica Ospedale P.F. Calvi Largo S. Giorgio 2 NOALE (VE) Tel. 041/5896221 Fax 041/5896259 e-mail: emanoale@tin.it 0409 VERONA Dott. GA. Cazzola

Centro Fibrosi Cistica Ospedale Civile di Verona P.le Stefani 1 37126 VERONA Tel. 045/8072294 FAX 045/8072042 e-mail: giantonio.cazzola@mail.azosp.vr.it

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INDICE 1. INTRODUZIONE pag.16 1.1 Che cosa è l’Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia 1.2 Criteri diagnostici NOTA ESPLICATIVA 2. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO pag.19 2.1 Criteri di inclusione 2.2 Indagini da eseguire all’esordio e durante il follow-up 3. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE pag.21

3.1 Vaccinazioni 3.2 Antibioticoprofilassi 3.3 Trattamento sostitutivo con Immunoglobuline per uso endovenoso

3.3.1 Come iniziare il trattamento 3.3.2 Cosa fare prima di ogni infusione 3.3.3 Reazioni alla somministrazione di Immunoglobuline per via endovenosa 4. BIBLIOGRAFIA pag.24 5. APPENDICE pag.26

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Obiettivo Le raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento della Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia (THI) rientra nel quadro di un disegno operativo che riguarda le malattie “orfane” come i difetti primitivi dell’immunità, teso ad individuare un approccio ottimale alla diagnosi e alla terapia dei pazienti. La formulazione di raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche valido per tutto il territorio nazionale e l’analisi del follow-up clinico ed immunologico potrà consentire una costante revisione e aggiornamento dei dati e l’offerta a tutti i pazienti di standard di assistenza omogenei. L’obiettivo primario è quello di:

- definire la condizione clinica - definire un protocollo diagnostico - osservare la storia naturale della malattia - definire raccomandazioni preventive e terapeutiche

Nella prima parte viene presentato lo stato dell’arte sulla THI, nella seconda parte viene presentato il protocollo diagnostico, mentre nella terza parte vengono fatte delle proposte di prevenzione e terapia in mancanza di indicazioni certe. L’obiettivo secondario è quello di:

- identificare markers predittivi dell’evoluzione ad altre immunodeficienze - sulla base dei dati ottenuti , di eventuali sperimentazioni controllate e delle

conoscenze sulle modificazioni età-dipendenti della risposta immunitaria, elaborare le strategie preventive e terapeutiche più idonee.

In appendice sono riportate le analisi”patogenetiche” che sono a disposizione di tutti i Centri partecipanti che siano interessati a tale tipo di studio e che ne facciano specifica richiesta.

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INTRODUZIONE 1.1 Che cosa è l’Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia L’ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia, descritta per la prima volta da Gitlin e Janeway nel 1956, è un difetto di sintesi di uno o più isotipi delle immunoglobuline, dei primi anni di vita del bambino, autolimitantesi in quanto le ridotte concentrazioni anticorpali con l’età raggiungono i valori normali. La base patogenetica della THI non è nota e potrebbe essere eterogenea. Viene comunemente considerata una variante della normale (età-dipendente) acquisizione della capacità di produrre immunoglobuline. Questa condizione deve essere differenziata dalla “ipogammaglobulinemia fisiologica” che descrive il normale nadir fisiologico dei livelli di IgG cui vanno incontro i lattanti tra i 3 ed i 6 mesi di vita per il venir meno delle IgG trasmesse passivamente dalla madre. Dopo il periodo di nadir i livelli di IgG dopo i 6 mesi aumentano infatti progressivamente per raggiungere livelli analoghi a quelli dell’adulto intorno ai 5 anni. In contrasto, i bambini con THI non sono in grado di sintetizzare concentrazioni normali di IgG e, di conseguenza, dopo che i livelli di IgG hanno raggiunto il nadir fisiologico non aumentano come ci si aspetterebbe e rimangono bassi per l’età fino generalmente ai 24-48 mesi di età. Nonostante la relativa ipogammaglobulinemia, la funzionalità anticorpale è generalmente intatta ed i valori dei linfociti B e T sono normali. Sfortunatamente, per definizione, la diagnosi di ipogammaglobulinemia transitoria non può essere stabilita definitivamente fino a quando il bambino non raggiunge i livelli di immunoglobuline appropriati per l’età. Fino a quel momento è assolutamente indispensabile concentrare gli sforzi per differenziare la THI da altre condizioni patologiche caratterizzate da ipogammaglobulinemia. La prevalenza di questo difetto non è ancora ben definita. In Giappone rappresenterebbe il 18.5% di tutte le immunodeficienze primitive, secondo Walker invece la THI avrebbe una prevalenza simile a quella del difetto selettivo di IgA sintomatico. Alcuni AA. ritengono che rappresenti meno del 5% delle immunodeficienze primitive diagnosticate presso i Centri specialistici. La controversia concernente la frequenza della THI potrebbe essere spiegata dal fatto che non è necessariamente associata con sintomi. Le manifestazioni cliniche variano infatti da casi completamente asintomatici a casi con infezioni ricorrenti gravi interessanti principalmente l’apparato respiratorio e gastroenterico, episodi di febbre di ndd o dermatite atopica e altre manifestazioni allergiche. Lo spettro delle manifestazioni cliniche e la variabilità dei meccanismi patogenetici ipotizzati indica che vari fattori potrebbero esserne responsabili. Tra i meccanismi responsabili di questo ritardo anomalo di sintesi anticorpale adeguata sono stati annoverati: una ritardata maturazione della funzionalità dei linfociti B, difetti della attività helper o difetti della maturazione dei linfociti T che possono ripercuotersi sulla funzionalità dei linfociti B per un signalling parzialmente efficiente. Recentemente è stata osservata nella THI una eccessiva riposta di tipo Th1 associata ad una aumentata produzione della secrezione di IL-12 e ad un elevato numero di monociti esprimenti IL-12 intracellullare. Una aumentata secrezione di IL-12 era stata precedentemente riportata nei pazienti affetti da ipogammaglobulinemia comune variabile (CVD) e nei pazienti affetti da difetto di IgA (IgAD). E’ interessante notare che CVD e IgAD rappresentano la possibile evoluzione o “complicanza” di una THI. Sebbene sia ancora da definire se l’alterazione primitiva risieda nel circuito IL-12/IF gamma o a valle di questo stesso circuito attivato, tale dato, insieme alla dimostrazione che la CVD è collegata geneticamente all’IgAD per la comunanza di alcuni geni di suscettibilità, è in supporto di un comune denominatore patogenetico con l’eccezione che nella THI questo possibile difetto è solo transitorio. L’ampliamento delle conoscenze sul meccanismo di ripristino della produzione anticorpale nella THI ha pertanto non solo importanti risvolti terapeutici anche per queste immunodeficienze ad essa correlate (CVD e IgAD) ma fornisce anche una base eccellente per valutare il profilo di efficienza, immunogenicità e sicurezza delle varie formulazioni vaccinali in epoca neonatale e successivamente.

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1.2 Criteri diagnostici A differenza di varie forme di immunodeficienze primitive per le quali sono stati elaborati i criteri diagnostici dal Gruppo Europeo per lo Studio delle Immunodeficienze (ESID) e dal Gruppo PanAmericano per lo Studio delle Immunodeficienze (PAGID) che consentono di porre la diagnosi con un livello di accuratezza definito come “certo”, “probabile” o “possibile” la THI è una delle poche immunodeficienze in cui non è possibile effettuare una diagnosi “certa o definitiva” su base molecolare, né una diagnosi “probabile” nei primi anni di vita. Infatti, la conferma diagnostica si ha solo a posteriori quando il difetto di sintesi delle IgG (al di sotto delle 2 DS dei valori normali per l’età) associato o meno al difetto degli altri isotipi delle immunoglobuline (al di sotto delle 2 DS dei valori normali per l’età) si corregge e si ha la normalizzazione dei livelli appropriati per l’età. Dal momento che non è disponibile una indagine molecolare e che la conferma diagnostica si ha a posteriori per poter postulare una diagnosi possibile è importante escludere accuratamente tutte le altre cause di ipogammaglobulinemia qui sotto riportate:

Diagnosi differenziale delle ipogammaglobulinemie Indotte da farmaci: - antimalarici - captopril - carbamazepina - glucocorticoidi - fenclofenac - sali d’oro - penicillamina - fentoina - sulfasalazina Disordini genetici: - sindrome da Iper IgM - deficit di transcobalamina II ed ipogammaglobulinemia - agammaglobulinemia legata al cromosoma X - sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X (EBV-associata) Anomalie cromosomiche: - sindrome del cromosoma 18q - monosomia 22 - trisomia 8 - trisomia 21 Malattie infettive: - HIV - rosolia congenita - infezione congenita da CMV - infezione congenita da Toxoplasma - mononucleosi Neoplasie: - leucemia linfoide cronica - ipogammaglobulinemia con timoma (s. di Good) - linfoma non Hodgkin - neoplasie delle cellule B Malattie sistemiche: - immunodeficienza da ipercatabolismo delle immunoglobiline - immunodeficienza da eccessiva perdita di immunoglobuline (nefrosi, ustioni gravi, linfoangectasia, diarrea grave) - crioglobulinemia

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Nota esplicativa. Analogamente alle raccomandazioni precedenti per XLA, CGD e CVID questo documento ha l’intento di identificare i casi di THI per poter effettuare una sorveglianza epidemiologica nazionale (le indagini immunologiche possono essere effettuate presso qualsiasi Centro) e di valutarne la storia naturale tramite : - la compilazione e raccolta di schede (di registrazione, diagnosi e follow-up)) dove verranno riportati i dati clinici e immunologici dal momento dell’arruolamento fino ai 36 mesi di vita Sulla base dei dati ottenuti sarà possibile avere delle informazioni utili per la elaborazione di raccomandazioni di diagnosi precoce e di terapie differenziate in base al destino clinico del paziente affetto da THI. Inoltre, al fine di chiarire i meccanismi patogenetici alla base di questa immunodeficienza e, se possibile, di identificare markers predittivi dell’evoluzione ad altre immunodeficienze, i.e. difetto selettivo di IgA e immunodeficienza comune variabile, è possibile partecipare allo studio “patogenetico” della THI che si prefigge: - l’analisi di alcuni parametri immunologici (vedi Appendice) Sulla base dei dati ottenuti sarà possibile avere delle informazioni utili sia per stabilire una eventuale correlazione tra la loro variazione e la comparsa di complicanze, sia per chiarire le capacità di sviluppo di una risposta immune adeguata durante l’ontogenesi. Ciò potrebbe risultare molto utile nel campo della vaccinologia.

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2. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO 2.1 Criteri di inclusione Nel presente protocollo vengono inclusi soggetti di sesso maschile e femminile di età tra 12 mesi e 36 mesi con tutte le seguenti caratteristiche cliniche e di laboratorio: - pazienti maschi o femmine con marcata riduzione (al di sotto di 2 SD dei valori normali per

l’età) delle IgG associato o meno a difetto al di sotto di 2 SD dei valori normali per l’età di IgA o di IgM (vedi Tabella 1)

- valori di linfociti B superiori al 2%

Tab. 1: Valori normali delle immunoglobuline in rapporto all’età

Età IgG IgA IgM

m +- 2DS (mg/dl)

Cordone ombelicale 1112(862 – 1434) Non dosabili 9(5-14)

1-3 mesi 468(231-495) 24 (8-74) 74(26-210)

4-6 mesi 434(222-846) 20(6-60) 62(28-39)

7-12 mesi 569(351-919) 29(10-85) 89(38-204)

13-24 mesi 801(264-1509) 54(17-178) 128(48-337)

2-3 anni 889 (462-1710) 68(27-173) 126(62-257)

4-5 anni 1117(528-1959) 98 (37-257) 119(49-292)

6-8 anni 1164(633-1016) 113(41-315) 121(56-261)

9-11 anni 1164(707-1919) 127 (60-270) 129(61-276)

12-16 anni 1105(604-1909) 136(61-301) 132(59-297)

Tratto da „Il bambino immunodepresso: perchè lo è e come va difeso“ Ugazio AG et al, CEA, 1995. Per i pazienti che soddisfano questi criteri d’inclusione verranno compilate la scheda di registrazione (Mod. 1.01) e la scheda di diagnosi (Mod. 24.01); in seguito andranno compilate le schede di follow-up annuale (Mod.24.02), tutte da inviare al Centro Operativo AIEOP di Bologna. Tutti i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione seguiranno le raccomandazioni terapeutiche previste.

Tab.1 :Valori normali delle immunoglobuline sieriche ; media (± 2DS)

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2.2 Indagini da eseguire all’esordio e durante il follow-up:

-All’ arruolamento: Emocromo + F Azotemia, Creatininemia Transaminasi Elettroforesi proteica

Autoanticorpi IgG, IgA, IgM Sottoclassi IgG Ab anti-Tetano, Ab anti Epatite B Isoemoagglutinine PRIST, CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 Ogni 12 mesi: Emocromo + F dosaggio IgG, IgA, IgM Sottoclassi IgG Autoanticorpi

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3. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE Al momento non sono disponibili dati per dare indicazioni protocollari, tuttavia, in linea generale, una terapia di supporto e una terapia antibiotica appropriata sono sufficienti nei casi sintomatici. La terapia sostitutiva con gammaglobuline non è generalmente considerata a meno che il/la paziente non presentino infezioni gravi o resistenti alle terapie convenzionali. E’ importante ricordare che, in questi casi, la valutazione immunologia con l’esclusione di altre cause di immunodeficienza deve essere attentamente riconfermata. 3.1 Vaccinazioni

Effettuare tutte le vaccinazioni obbligatorie + Anti Hemophilus i. + Antipneumococcica Per le vaccinazioni con virus vivi ed attenuati non si hanno al momento dati disponibili sulla efficacia di queste vaccinazioni o su possibili effetti collaterali.

3.2 Terapia antibiotica Si consiglia pronta terapia antibiotica in caso di infezione acuta.

3.3 Trattamento sostitutivo con immunoglobuline per uso endovenoso Nei casi più gravi e resistenti alle terapie antibiotiche convenzionali può essere necessario ricorrere alla terapia sostitutiva con gammaglobuline per uso endovenoso. Il presente documento ha lo scopo di verificare l’efficacia e la tollerabilità di una terapia sostitutiva basata sulla somministrazione di Immunoglobuline Umane polivalenti per uso endovenoso in dosaggio tale da consentire che i livelli di IgG sieriche preinfusione si mantengano sempre al di sopra di 500 mg/dl; ciò consentirà di apportare eventuali modifiche al corrente regime terapeutico. Preparati: tutti i preparati attualmente disponibili in Italia possono essere considerati equivalenti dal punto di vista terapeutico. Pertanto se un paziente tollera bene un preparato è opportuno che continui il trattamento con lo stesso preparato. In caso di reazioni avverse gravi o di reazioni lievi non controllabili con le misure attualmente in uso (rallentamento della velocità di infusione, somministrazione di antipiretici, antistaminici, steroidi) è necessario cambiare il preparato di IVIG. Dosaggio: Il dosaggio di 400mg/kg/mese consente di solito di mantenere livelli di IgG sieriche >500mg/dl, concentrazione ritenuta necessaria per la profilassi delle principali infezioni. Se i livelli sierici di IgG dopo i primi sei mesi di somministrazione (periodo di solito necessario per il raggiungimento di un plateau) risultano <500mg/dl è necessario ridurre l’intervallo tra le somministrazioni o aumentare il dosaggio mantenendo costante l'intervallo. 3.3.1 Come iniziare il trattamento?

Illustrare dettagliatamente e far firmare il consenso informato (si tratta di terapia con emoderivati) Eseguire prelievo ematico quando previsto e su indicazione clinica

Registrare il tipo di preparato, il lotto e la scadenza in cartella

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Se il paziente ha un peso inferiore ai 20 Kg, la velocità di infusione non deve superare i 60 ml/ora secondo il seguente schema :

prima ora: 10-15 ml seconda ora: 20 ml terza ora: 30 ml

quarta ora: 45 ml ore successive: 60 ml/ora

L’incremento progressivo della velocità di infusione va praticato senza fretta ma adattato al singolo paziente: se questo presenta malessere nel corso dell’infusione, soprattutto nel corso delle prime infusioni, la velocità va subito rallentata.

3.3.2 Cosa fare prima di ogni infusione:

-Anamnesi, Esame Obiettivo, Registrazione prodotto, lotto e scadenza in cartella

3.3.3 Reazioni alla somministrazione di Immunoglobuline per via endovenosa Gli effetti collaterali legati alla somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa sono di due tipi principali: 1) reazioni allergiche e/o infiammatorie, che possono essere di natura vasomotoria o anafilattoidi e

vere reazioni anafilattiche; 2) trasmissione di agenti infettivi per via endovenosa Reazioni di natura vasomotoria o anafilattoidi caratterizzate dalla comparsa, in genere entro i primi 30 minuti dall’inizio della infusione, di dolore addominale, dolore lombare, nausea e vomito, febbre, cefalea, mialgie e astenia che possono durare anche per alcune ore dopo il termine della infusione. In genere non si ha dispnea né ipotensione. Queste reazioni compaiono in genere durante le prime infusioni e in occasione di episodi infettivi multipli e cronici in quanto è verosimilmente in gioco una reazione di tipo Herxheimer con liberazione massiva di endotossine da parte dei numerosissimi batteri distrutti a opera delle immunoglobuline infuse. Cosa fare ? a) Sospendere l’infusione. L’infusione può essere poi ripresa dopo alcuni minuti diminuendone la velocità. b) Se è presente febbre e/o cefalea e/o mialgie somministrare salicilati (10-20 mg/Kg) oppure paracetamolo (10 mg/Kg) prima della ripresa dell’infusione. c) Nelle infusioni successive a quella in cui il paziente ha presentato sintomi sistemici è opportuno somministrare prima dell’infusione corticosteroidi e antiistaminici per via endovenosa circa 1 ora prima dell'inizio dell'infusione. Se l’unico sintomo presentato è stato la febbre è sufficiente premedicare con paracetamolo. d) Se la reazione è stata severa, si raccomanda di provare un preparato ottenuto con un diverso metodo di preparazione; il nuovo preparato va infuso con gli stessi accorgimenti di una prima infusione.

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Reazioni anafilattiche che si presentano con i sintomi classici di una reazione anafilattica IgE-mediata: dispnea, orticaria, vomito, collasso cardiocircolatorio e perdita di coscienza fino al vero e proprio shock. Sono rare e in genere compaiono nel corso delle prime infusioni e all’inizio della infusione. Cosa fare ? a) Sospendere immediatamente l’infusione e chiamare il rianimatore. b) Somministrare adrenalina 1:1000 sottocute alla dose di 0.01 ml/Kg ripetibile dopo 15 minuti. Se non vi è pronta ripresa delle condizioni generali e cardiocircolatorie, somministrare adrenalina 1:10.000 endovenosa alla dose di 1 ml in bolo (indipendentemente dal peso del paziente) seguito da infusione continua endovenosa di 1-4 µg/Kg/minuto della stessa soluzione fino alla ripresa della pressione arteriosa. c) E’ fondamentale mantenere pervio l’accesso venoso, precedentemente utilizzato per l’infusione delle immunoglobuline, che potrà essere necessario in caso di shock per somministrare liquidi e farmaci d’emergenza (oltre all’adrenalina anche altri vasoattivi e broncodilatatori). d) L’infusione non andrà assolutamente ripresa anche se si ha una pronta ripresa del paziente. e) Nel caso di un soggetto che ha presentato una reazione anafilattica la successiva infusione di immnoglobuline endovena va praticata in ambiente con assistenza rianimatoria, secondo le modalità indicate per una prima infusione e con un preparato differente. Se la reazione dovesse ripetersi, la terapia con immunoglobuline endovena va sospesa e va iniziata una antibioticoprofilassi continuativa con una cefalosporina o con cotrimossazolo ad un dosaggio pari alla metà/un terzo della dose da somministrare in unica dose serale. Per i pazienti che hanno presentato reazioni anafilattiche è prevista una apposita scheda (Mod.24.03) che dovrà essere inviata al Centro Operativo AIEOP. I dati così raccolti possono costituire la base per specifici accertamenti di laboratorio, per una sorveglianza nazionale delle reazioni avverse gravi alla somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa e per la programmazione di adeguate e sicure strategie di intervento.

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4. BIBLIOGRAFIA 1. Kowalczyk D, Baran AD, Webster DB, Zembala M. Intracellular cytokine production by

Th1/Th2 lymphocytes and monocytes of children with symptomatic transient hypogammaglobulinemia of infancy (THI) and selective IgA deficiency (SIgAD).

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2. Kilic SS, Tezcan I, Sanal O, Metin A, Ersoy F. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: clinical and immunologic features of 40 new cases. Pediatr Int. 2000 Dec;42(6):647-50. 3. Kowalczyk D, Mytar B, Zembala M. Cytokine production in transient hypogammaglobulinemia and isolated IgA deficiency. J Allergy Clin Immunol. 1997 Oct;100(4):556-62. 4. Rosefsky JB. Transient hypogammaglobulinemia of infancy. Acta Paediatr Scand. 1990 Oct;79(10):962-3. 5. Cano F, Mayo DR, Ballow M. Absent specific viral antibodies in patients with transient hypogammaglobulinemia of infancy. J Allergy Clin Immunol. 1990 Feb;85(2):510-3. 6. Dressler F, Peter HH, Muller W, Rieger CH. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: Five new cases, review of the literature and redefinition. Acta Paediatr Scand. 1989 Sep;78(5):767-74. 7. McGeady SJ. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: need to reconsider name and definition. J Pediatr. 1987 Jan;110(1):47-50. 8. Buckley RH. Humoral immunodeficiency. Clin Immunol Immunopathol. 1986 Jul;40(1):13-24. Review. 9. Benderly A, Pollack S, Etzioni A. Transient hypogammaglobulinemia of infancy with severe bacterial infections and persistent IgA deficiency. Isr J Med Sci. 1986 May;22(5):393-6. 10. Wara DW. Immune regulation: what immunodeficiency disease has taught us. J Invest Dermatol. 1985 Jul;85(1 Suppl):149s-154s. Review.

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11. Glassman M, Grill B, Gryboski J, Dwyer J. High incidence of hypogammaglobulinemia in infants with diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1983;2(3):465-71. 12. Siegel RL, Issekutz T, Schwaber J, Rosen FS, Geha RS. Deficiency of T helper cells in transient hypogammaglobulinemia of infancy. N Engl J Med. 1981 Nov 26;305(22):1307-13. 13. Tiller TL Jr, Buckley RH. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: review of the literature, clinical and immunologic features of 11 new cases, and long-term follow-up. J Pediatr. 1978 Mar;92(3):347-53. 14. Hong R. Transient hypogammaglobulinemia of infancy. J Pediatr. 1978 Mar;92(3):521-2. 15. Rieger CH, Nelson LA, Peri BA, Lustig JV, Newcomb RW. Transient hypogammaglobulinemia of infancy. J Pediatr. 1977 Oct;91(4):601-3. 16. Ugazio AG, Duse M, Notarangelo LD, Plebani A, Porta F. Il bambino immunodepresso.

Perché lo è e come va difeso. Casa Editrice Ambrosiana, 1995.

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5. APPENDICE Questa sezione non è parte integrante delle raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche della THI, ma è assolutamente facoltativa in quanto rientra negli obiettivi secondari del documento stesso. Si prefigge lo scopo di informare i Centri partecipanti della possibilità di aderire allo “studio patogenetico” che si avvale dell’analisi di precisi parametri patogenetici immunologici da eseguire all’arruolamento e, in caso di risultato patologico, da ripetere ogni 12 mesi.

Parametri patogenetici immunologici:

Pattern dei linfociti B (cellule B transizionali, mature e memory) Test di Proliferazione dei linfociti B a vari stimoli (Ag PS, LPS, PWM) Produzione In Vitro di Ig Risposta anticorpale antipneumococcica

Invio dei campioni

Il Centro afferente provvederà ad inviare mediante corriere che garantisce la consegna dei campioni entro 24 h, campioni di sangue di soggetti affetti da THI ai Centri che hanno dato la loro disponibilità per eseguire i parametri immunologici sopra riportati su tutto il territorio nazionale (con preavviso) Centri/Laboratori disponibili per : Pattern dei linfociti B (cellule B transizionali, mature e memory) e Test di Proliferazione dei linfociti B a vari stimoli (Ag PS, LPS, PWM) ( richiesti 5 ml in EDTA) ROMA: Dott.ssa Rita Carsetti / Dott.ssa Silvia Di Cesare

Laboratorio Immunologia eBiotecnologie molecolari/Laboratorio di Immunologia e Biotecnologia Pediatrica Ospedale Bambino Gesù/Università Tor Vergata Torre E Nord, quinto piano Via di Tor Vergata, 135 00133 ROMA e-mail: carsetti@Med.uniroma2.it; di.cesare@Med.uniroma2.it tel.: 06-72596823/06-72596825 Fax: 06-72596822

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Produzione In Vitro di Ig (richiesti 5 ml in eparina) PAVIA Dott.ssa Maria Antonia Avanzini / Dott.ssa Rita Maccario/ Dott. Massimo Marconi Lab. 1° piano Cl. Pediatrica Policlinico S. Matteo Ple Golgi, 2 27100 – PAVIA e-mail: avanzini@smatteo.pv.it tel: 0382-502909

Risposta anticorpale antipneumococcica (1 ml di siero) ROMA: Prof.ssa Isabella Quinti Dipart. Medicina Clinica Università La Sapienza Viale dell’Università, 37 00186 ROMA Tel.06/49972036 Fax 06/4466209 e-mail : isabella.quinti@uniroma1.it I risultati del test verranno comunicati dal laboratorio al medico richiedente per via e-mail o per posta .