AIDS in Africa: rompiamo il silenzio La complessità della relazione HIV/AIDS(I) e la gestione dei...

AIDS in Africa: rompiamo il silenzioAIDS in Africa: rompiamo il silenzioLa complessità della relazione La complessità della relazione

HIV/AIDS(I) HIV/AIDS(I) e la gestione dei dati (II)e la gestione dei dati (II)

(I) :Mariagrazia Fumagalli – Tesi di Laurea in Medicina e (I) :Mariagrazia Fumagalli – Tesi di Laurea in Medicina e ChirurgiaChirurgia

(II) :Agnese Salogni – Tesi di Laurea in Informatica(II) :Agnese Salogni – Tesi di Laurea in Informatica

Coordinamento:Coordinamento:Prof. Roberto Di LerniaProf. Roberto Di Lernia

Dipartimento di Biologia Genetica per le Scienze Mediche –Dipartimento di Biologia Genetica per le Scienze Mediche –Prof. Giorgio Valentini, Dott.ssa Raffaella FolgieriProf. Giorgio Valentini, Dott.ssa Raffaella Folgieri

Dipartimento di Scienze dell’Informazione – Dipartimento di Scienze dell’Informazione –

15/05/06 - Convegno "AIDS in Africa: rompiamo il silenzio"

Proff. Roberto Di Lernia, Raffaella Folgieri, Giorgio Valentini

2

Hanno collaborato:Hanno collaborato:o gli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia iscritti gli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia iscritti

al corso elettivo “La scienza in piazza 2” negli anni al corso elettivo “La scienza in piazza 2” negli anni accademici:accademici:

• A.A. 2003/04 - Angelo Airoldi, Andrea Catalano*, A.A. 2003/04 - Angelo Airoldi, Andrea Catalano*, Mariagrazia Fumagalli, Donatella Gambera, Adriana Mariagrazia Fumagalli, Donatella Gambera, Adriana

Spada, Luca ValvassoriSpada, Luca Valvassori• A.A. 2004/05 - Mauro Devecchi, Savvas VasilopoulosA.A. 2004/05 - Mauro Devecchi, Savvas Vasilopoulos

• A.A. 2005/06 - Francesco Bertin, Cristina Mauri, Giovanna A.A. 2005/06 - Francesco Bertin, Cristina Mauri, Giovanna Pola, Riva Valentina, Beatrice Sbriscia FiorettiPola, Riva Valentina, Beatrice Sbriscia Fioretti

* A titolo personale nell’A.A. 2002/03* A titolo personale nell’A.A. 2002/03

o gli studenti del Dipartimento di Scienze gli studenti del Dipartimento di Scienze dell’Informazione:dell’Informazione:

• A.A. 2003/04 - Raffaella Folgieri - Tesi di Laurea A.A. 2003/04 - Raffaella Folgieri - Tesi di Laurea Magistrale in Informatica “Organizzazione e inferenze su Magistrale in Informatica “Organizzazione e inferenze su

dati biomedici: una sperimentazione”dati biomedici: una sperimentazione”



3

http://www.aidsinafrica.net/



4

PARTE I

LA COMPLESSITA’ DELLA RELAZIONE HIV/AIDS

Mariagrazia Fumagalli



5

Da queste premesse, che riguardano una Da queste premesse, che riguardano una problematica complessa e multifattoriale, problematica complessa e multifattoriale,

abbiamo ritenuto opportuno indagarne abbiamo ritenuto opportuno indagarne alcuni elementi basilari:alcuni elementi basilari:

IL VIRUS IL VIRUS

com’è fattocom’è fatto

le funzioni principalile funzioni principali

il genomail genoma

la filogenesila filogenesi

la variabilità e la sua distribuzione la variabilità e la sua distribuzione geograficageografica



6

I FARMACI ARVle resistenze come ulteriore aumento

di variabilità, sia per induzione che per selezione

LE DIFESE IMMUNITARIE E IL COMPLESSO MHC: L’HLA

i vacciniMEDICINE ALTERNATIVE



7

Il Virus HIVIl Virus HIV

Famiglia Retrovirus

Genere Lentivirus

Genoma a RNA

Immagine 3D del virus completo

www.mcld.co.uk

www.sourceforge.net

www.xpd.nist.gov



8

Sezione del virus – Immagine 3D

Sezione del virus – Immagine 2D



9

HIV: componentiHIV: componenti



10

Glicoproteine di superficie codificate dal gene ENV



11

Transcriptasi inversa

Proteasi

Integrasi

RNA

RNA

RTPROTEASI

INTEGRASI



12

Transcriptasi inversaTranscriptasi inversa

DOMINI FUNZIONALI

Fingers

Palm

Thumb

Connection

p51

RNaseH



13

ProteasiProteasi

SITO ATTIVO

DUE SUBUNITA’ IDENTICHE



14

IntegrasiIntegrasi



15

Ciclo replicativo e domini Ciclo replicativo e domini funzionalifunzionali



16

Legame gp120 virale - recettore CD4 del linfocita T e corecettore CCR5 (difetto genetico di CCR5 conferisce resistenza all’infezione)

Penetrazione, denudamento e ingresso del genoma virale nel nucleo della cellula ospite

Trascrizione inversa: RNA – DNA (transcriptasi inversa)

Integrazione nel DNA dell’ospite (integrasi)

Trascrizione del DNA del provirus a mRNA (DNA polimerasi della cellula ospite)

Passaggio nel citoplasma e sintesi di proteine virali (ribosomi della cellula ospite)

Intervento della proteasi virale proteine (virali) funzionanti

Assemblaggio e Gemmazione

Le tappe del cicloLe tappe del ciclo



17

Il genoma di HIVIl genoma di HIV

• GAGGAG: proteine del capside: proteine del capside• POLPOL: proteasi, trascriptasi e : proteasi, trascriptasi e

integrasiintegrasi• ENVENV: glicoproteine dell’ envelope: glicoproteine dell’ envelope



18

Origini e filogenesiOrigini e filogenesi

• 2 specie: HIV 1 e HIV 22 specie: HIV 1 e HIV 2• 3 Gruppi di HIV 1: M, O, 3 Gruppi di HIV 1: M, O,

NN• Ogni gruppo è suddiviso Ogni gruppo è suddiviso

in sottotipiin sottotipi• Origine Zone Sud - Ovest Origine Zone Sud - Ovest

Africa ( 1930 circa) Africa ( 1930 circa)• HIV 1: Zoonosi per HIV 1: Zoonosi per

trasmissione virus trasmissione virus Sivcpz da scimpanzè Pan Sivcpz da scimpanzè Pan troglodites trogloditestroglodites troglodites

• HIV 2: Zoonosi per HIV 2: Zoonosi per trasmissione diverso trasmissione diverso ceppo di Siv da scimmie ceppo di Siv da scimmie di Guinea Bissaudi Guinea Bissau



19

HIV 1HIV 1



20

I sottotipi nel mondoI sottotipi nel mondo



21

I sottotipi in AfricaI sottotipi in Africa



22

CameroCameroonon

VARIABILITA’ SOTTOTIPO O



23

TanzaniaTanzania

VARIABILITA’ SOTTOTIPO A



24

Farmaci ARVFarmaci ARV

CLASSI:CLASSI:

• Inibitori della fusioneInibitori della fusione• Inibitori nucleosidici della Inibitori nucleosidici della transcriptasi transcriptasi

inversainversa• Inibitori non nucleosidici della Inibitori non nucleosidici della

transcriptasi inversatranscriptasi inversa• Inibitori della Inibitori della proteasiproteasi



25

Inibitore di fusioneInibitore di fusione

FARMACOFARMACO APPROVAZIONE APPROVAZIONE FDAFDA

CASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA

NOME NOME FARMACOLOGICFARMACOLOGICOO

FUZEONFUZEON Marzo 2003Marzo 2003 Trimeris - Trimeris - RocheRoche

Enfuvirtide Enfuvirtide (T20)(T20)

Approfondimenti sui farmaci:

www.infettivibrescia.it

www.malinf.com

www.che.sis.nih.gov-chemdplusadvancedENFUVIRTIDE



26

NRTI: inibitori NRTI: inibitori nucleosidici della nucleosidici della

transcriptasi inversatranscriptasi inversaFARMACOFARMACO APPROVAZIONE APPROVAZIONE

FDAFDACASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA


RETROVIRRETROVIR Marzo 1987Marzo 1987 GlaxoWelcomeGlaxoWelcome Zidovudina Zidovudina (AZT)(AZT)

VIDEXVIDEX Ottobre 1991Ottobre 1991 Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb

Didanosina Didanosina (ddI)(ddI)

HIVIDHIVID Giugno 1992Giugno 1992 RocheRoche Zalcitabina Zalcitabina (ddC)(ddC)

ZERITZERIT Giugno 1994Giugno 1994 Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb

Stavudina Stavudina (d4T)(d4T)

EPIVIREPIVIR Novembre Novembre 19951995

GlaxoWelcomeGlaxoWelcome Lamivudina Lamivudina (3TC)(3TC)

ZIAGENZIAGEN Dicembre Dicembre 19981998

GlaxoWelcomeGlaxoWelcome Abacavir (ABC)Abacavir (ABC)

TENOFOVIRTENOFOVIR** Ottobre 2001Ottobre 2001 GileadGilead Viread – nome Viread – nome comm.comm.

ZERIT XTZERIT XT Dicembre Dicembre 20022002

Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb

EMTRIVAEMTRIVA Luglio 2003Luglio 2003 Gilead Gilead EmcitrabinaEmcitrabina



27

Formule degli inibitori Formule degli inibitori nucleosidici della RTnucleosidici della RT

DIDANOSINAZIDOVUDINA

STAVUDINA EMTRICITABINATENOFOVIR

LAMIVUDINA



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Breve storia dell’ Breve storia dell’ AZTAZT• Zidovudina, Azidotimidina, AZTZidovudina, Azidotimidina, AZT• Approvato dalla FDA nel 1987Approvato dalla FDA nel 1987• Analogo della deossitimidinaAnalogo della deossitimidina• Metabolizzato da timidina – chinasi sia nelle cellule infettate che non Metabolizzato da timidina – chinasi sia nelle cellule infettate che non

infettateinfettate• Forma attiva: AZT – trifosfato Forma attiva: AZT – trifosfato Manca di gruppo ossidrilico in Manca di gruppo ossidrilico in

posizione 3’posizione 3’

Impedimento formazione legame fosfodiesterico Impedimento formazione legame fosfodiesterico 3’-5’3’-5’

• Assorbimento gastrointestinale, distribuzione nei tessuti compreso liquido Assorbimento gastrointestinale, distribuzione nei tessuti compreso liquido cefalorachidiano ( supera la barriera emato-encefalica)cefalorachidiano ( supera la barriera emato-encefalica)

• Glicuronazione nel fegato, eliminazione per via renaleGlicuronazione nel fegato, eliminazione per via renale

INTERAZIONI: Cautela con farmaci mielotossiciINTERAZIONI: Cautela con farmaci mielotossici

Vietata associazione con ZERIT per effetto antagonistaVietata associazione con ZERIT per effetto antagonista

EFFETTI COLLATERALI: Mielotossicità, Anemia, Neutropenia, EFFETTI COLLATERALI: Mielotossicità, Anemia, Neutropenia, Epatotossicità Epatotossicità Acidosi lattica, Steatosi severa Acidosi lattica, Steatosi severa



29

NNRTI: inibitori non NNRTI: inibitori non nucleosidici della nucleosidici della

transcriptasi inversatranscriptasi inversaFARMACOFARMACO APPROVAZIONE APPROVAZIONE

FDAFDACASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA


VIRAMUNEVIRAMUNE Giugno 1996Giugno 1996 Boeringer Boeringer IngelheimIngelheim

Nevirapina Nevirapina (NVP)(NVP)

SUSTIVASUSTIVA Settembre Settembre 19981998

Du Pont - Du Pont - MerckMerck

EfanvirezEfanvirez

EFANVIREZNEVIRAPINA



30

Inibitori della proteasiInibitori della proteasi FARMACOFARMACO

APPROVAZIONE APPROVAZIONE FDAFDA

CASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA


INVIRASEINVIRASE Dicembre 1995Dicembre 1995 RocheRoche Saquinavir Saquinavir hard gel hard gel capsule (SQV)capsule (SQV)

CRIXIVANCRIXIVAN Marzo 1996Marzo 1996 Marck Sharp& Marck Sharp& BohmeBohme

Indinavir (IDV)Indinavir (IDV)

NORVIRNORVIR Marzo 1996Marzo 1996 AbbottAbbott Ritonavir Ritonavir (RTV)(RTV)

VIRACEPTVIRACEPT Marzo 1997Marzo 1997 RocheRoche NelfinavirNelfinavir

FORTOVASEFORTOVASE Novembre Novembre 19971997

RocheRoche Saquinavir soft Saquinavir soft gel capsule gel capsule (SQV)(SQV)

AGENERASEAGENERASE Aprile 1999Aprile 1999 GlaxoSmithKliGlaxoSmithKlinene

Amprenavir Amprenavir (APV)(APV)

KALETRAKALETRA Settembre Settembre 20002000

AbbottAbbott Lopinavir/Lopinavir/Ritonavir Ritonavir (ABT378)(ABT378)

REYATAZREYATAZ Giugno 2003Giugno 2003 Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb

AtazanavirAtazanavir

TELZIRTELZIR Ottobre 2003Ottobre 2003 GlaxoSmithKliGlaxoSmithKlinene

FosamprenavitFosamprenavit



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Formule degli inibitori Formule degli inibitori della proteasidella proteasi

INDINAVIRNELFINAVIR



32

Mono - terapia VS triplice - Mono - terapia VS triplice - terapia terapia

• Vari studi hanno evidenziato la diversa efficacia clinica e Vari studi hanno evidenziato la diversa efficacia clinica e virologica della monoterapia rispetto all’uso combinato di più virologica della monoterapia rispetto all’uso combinato di più farmaci.farmaci.

• ACTG 320*ACTG 320*: primo studio che ha dimostrato la maggior efficacia : primo studio che ha dimostrato la maggior efficacia della triplice terapia (della triplice terapia (1 IP1 IP + + 2 NRTI)2 NRTI) rispetto alla duplice ( rispetto alla duplice (2 2 NRTINRTI))

AZT + 3TCAZT + 3TC + + IDVIDV maggior efficacia di maggior efficacia di AZT + 3TCAZT + 3TC

anche in pazienti in fase avanzata di infezioneanche in pazienti in fase avanzata di infezione

*Hanner et al, New England J Med 1997, 337:725-733



33

Resistenza ai farmaci ARVResistenza ai farmaci ARVSENSIBILITA’ AL FARMACO: Concentrazione di farmaco necessaria a provocare una diminuzione della crescita virale del 50%

RESISTENZA: Mutazioni nei geni che codificano per la sintesi di enzimi virali bersaglio del farmaco (transcriptasi inversa, proteasi)

MUTAZIONI

PRIMARIE SECONDARIE

Precoci Tardive – Post mutazione I

Farmaco – specifiche Comuni a più farmaci stessa classe

Interferenza con legame farmaco – enzima Modificano la struttura enzimatica

Compromettono la fitness dell’enzima Migliorano la fitness dopo la mutazione I



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Test di resistenzaTest di resistenzaGENOTIPICI Rilievo nel genoma virale di mutazioni associate alla resistenza ad un dato farmaco

FENOTIPICI Misura diretta in vitro del grado di sensibilità ad un dato

farmaco (IC50)

Si utilizza uno pseudovirione contenente le sequenze geniche della transcriptasi inversa e della proteasi del virus del paziente

Limiti: Limiti: - Tratti limitati di genoma- Scarsa sensibilità a basse viremie ( minori 500 – 1000 copie HIV-RNA/ml)- Scarsa sensibilità se la quasi - specie mutata è minore del 20% di popolazione virale



35

NNRTI e resistenzeNNRTI e resistenzeNVP DLV EFV

98G

100I

101E

101P

103NS

106A

108I

179DE

181CIV

188L

188CH

190A ****************

190S **************

190EQC

225H **************

227L

230L

236L ************

238TN

318F

I

II

III

I – MUTAZIONI MAGGIORI: da solo diminuiscono la sensibilità. Non polimorfiche

II – FLAP MUTATION: accessorie. Non polimorfiche

III – Indicano pregressa esposizione ad ARV. Soprattutto accessorie

IV – Solo accessorie.Polimorfiche

********* ipersensibilitàApprofondimenti:

www.hivresistanceweb.com

www.hivdb.stanford.edu

www.iasusa.org

www.kurtforhire.com



36

NRTI e resistenzeNRTI e resistenzeAZTAZT D4TD4T TDFTDF ABCABC DDIDDI 3TC3TC FTCFTC

41L

67NG

70G

210W

215FY

219QEN

44AD

69DN

69 INS

75TMA

118L

65R ******************

74VI ******************

115F

184VI ******************** ****************** ********************

62V

75V

77L

116Y

151M

I

II

III

IV

37

IP e resistenzeIP e resistenze NFV

SQV IDV RTV fAPV

LPV ATV

30N

48VM

50V

50L

82ATFS

84VAC

90M

46IL

47A

47V

53L

54VTAS

54ML

23I

24I

32I

33F

73CSTA

76V

88S ********************

88D

10IVFR

20MRIT

36IV

63P

71VTI

77I

I

II

III

IV

+++++++

++

+NESSUNA

38

NELFINAVIR E MUTAZIONENELFINAVIR E MUTAZIONE D30ND30N

La mutazione di D30N conferisce resistenza al NELFINAVIR

D = Acido Aspartico

sostituito dasostituito da

N = Asparginina



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Le difese immunitarie Le difese immunitarie dell’ospite - dell’ospite -

il complesso MHC: l’HLAil complesso MHC: l’HLA• HLA1 e HLA2: componenti del sistema MHCHLA1 e HLA2: componenti del sistema MHC

• HLA A-B-C di classe I: presentano antigene ai linfociti T CD8+ HLA A-B-C di classe I: presentano antigene ai linfociti T CD8+ (CTL)(CTL)

• HLA di classe II: presentano antigene ai linfociti T CD4+ (TH)HLA di classe II: presentano antigene ai linfociti T CD4+ (TH)

• La natura dei peptidi di HIV (epitopi) presentati dall’HLA La natura dei peptidi di HIV (epitopi) presentati dall’HLA dell’ospite ai CTL e ai TH determinano qualità ed entità della dell’ospite ai CTL e ai TH determinano qualità ed entità della risposta all’infezionerisposta all’infezione

• Il genotipo HLA è importante nel predire la progressione Il genotipo HLA è importante nel predire la progressione (AIDS entro 3 anni da infezione) o la non progressione (no (AIDS entro 3 anni da infezione) o la non progressione (no AIDS dopo 10 anni) della malattiaAIDS dopo 10 anni) della malattia

• HLA 1 e HLA2 presentano molti polimorfismi, famiglie multigeniche HLA 1 e HLA2 presentano molti polimorfismi, famiglie multigeniche e linkage disequilibrium e linkage disequilibrium (= associazione significativa fra 2 (= associazione significativa fra 2 alleli di diversi loci) Esempio: linkage tra HLA-A1,-B8,-DR3 è alleli di diversi loci) Esempio: linkage tra HLA-A1,-B8,-DR3 è descritto in caucasici ed è associato a rapida progressione verso descritto in caucasici ed è associato a rapida progressione verso AIDSAIDS

• Le frequenze alleliche e i polimorfismi sono diversi nei Le frequenze alleliche e i polimorfismi sono diversi nei diversi gruppi etnicidiversi gruppi etniciEsempio: HLA-A36 è presente solo fra individui di Esempio: HLA-A36 è presente solo fra individui di origine africanaorigine africana

40

HLA e HLA e relativi relativi epitopiepitopi

Per approfondimenti:

www.ebi.ac.uk

www.allelefrequencies.net/test/regions.asp



41

Ostacoli al vaccinoOstacoli al vaccino• Variabilità del virus

• Mutabilità del virus

• Diversa distribuzione geografica dei sottotipi

• Eterogeneità degli HLA

• Incompleta conoscenza di tutte le varianti alleliche di HLA e della loro distribuzione

• 11° International Histocompatibility Testing Workshops: prodotto un valido ma incompleto HLA database per analisi preliminari ad un vaccino HLA based

• Attualmente sono in corso studi sugli alleli HLA tra la popolazione africana e tra i nativi americani

www.hiv.lanl.gov/content/hiv



42

Trials per i vacciniTrials per i vacciniRicerche di laboratori e su animaliRicerche di laboratori e su animali

Clinical trials su popolazioni umane: tre fasi .

FASE 1 FASE 2 FASE 3

N minore di 100 N maggiore di 100 N = Migliaia

Volontari sani, basso rischio Volontari sani Volontari sani ad alto rischioSicurezza Riconfermare sicurezza Efficacia protettiva del vaccinoDosaggio ottimale Ridefinizione dosaggio ottimale Uso di placebo per controlloCapacità di immunizzazione Verifica capacita immunizzazione

LICENZA

OK OK



43

• Negli ultimi 15 anni sono stati messi a punto Negli ultimi 15 anni sono stati messi a punto numerosi vaccini per HIV ma sono stati numerosi vaccini per HIV ma sono stati abbandonati in fase 2 per mancanza di efficacia.abbandonati in fase 2 per mancanza di efficacia.

• Luglio 2005: è stata completata la fase 3 di due Luglio 2005: è stata completata la fase 3 di due vaccini di prima generazione (rgp120)vaccini di prima generazione (rgp120)MANCANZA DI EFFICACIAMANCANZA DI EFFICACIA

• Questi trials hanno dimostrato la necessità di Questi trials hanno dimostrato la necessità di condurre studi e trials sia nei Paesi industrializzati condurre studi e trials sia nei Paesi industrializzati che nei Paesi in via di sviluppo.che nei Paesi in via di sviluppo.

www.c.d.c.gov/hiv/vaccine/hivvu.htm

www.hivresearche.org



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Medicine alternativeMedicine alternativeSono in corso ricerche per l’isolamento di estratti vegetali

Vantaggi all’uso nei Paesi in via di sviluppo:Vantaggi all’uso nei Paesi in via di sviluppo:

•Maggior aderenza al trattamento perché secondo tradizione e cultura locale

•Maggior disponibilità nei Paesi a risorse limitate

•Maggior accessibilità per abbattimento dei costi

ESTRATTI VEGETALI IN ATTUALE FASE DI STUDIO ESTRATTI VEGETALI IN ATTUALE FASE DI STUDIO

•Sutherlandia Spirulina ( Alga marina)

•Echinacea angustiofila Combinazione piante cinesi

•Phyllanthus amarus Plumeria Rubra

Necessità di approfonditi studi tossicologici, farmacologici e Necessità di approfonditi studi tossicologici, farmacologici e cliniciclinici

Valutazione rapporto costi/ beneficiValutazione rapporto costi/ benefici



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PRINCIPALI STUDI CLINICI “FITOTERAPICI” IN PRINCIPALI STUDI CLINICI “FITOTERAPICI” IN CORSO CORSO

• SUTHERLANDIASUTHERLANDIA ( Nutr J 2005 May 31; 4(1): 19 )( Nutr J 2005 May 31; 4(1): 19 )

Università di Port Elizabeth (Sud Africa)Università di Port Elizabeth (Sud Africa)

Principi attivi: L – canavina, GABA, D – pinitoloPrincipi attivi: L – canavina, GABA, D – pinitolo

Proprietà antivirali, antiproliferative, analgesiche, antinfiammatorieProprietà antivirali, antiproliferative, analgesiche, antinfiammatorie

• PHYLLANTHUS AMARUSPHYLLANTHUS AMARUS (Antiviral Res. 2004 Nov; 64(2): 93-102)(Antiviral Res. 2004 Nov; 64(2): 93-102)University of Regensburg, GermaniaUniversity of Regensburg, Germania

Principi attivi: gallotannino, geraniina, corilaginaPrincipi attivi: gallotannino, geraniina, corilagina

Blocco della fusione e degli enzimi virali – Sperimentazione su volontari Blocco della fusione e degli enzimi virali – Sperimentazione su volontari sanisani

• COMBINAZIONE 5 PIANTE CINESICOMBINAZIONE 5 PIANTE CINESI ( J med Ass Thai. 2004 Sep ( J med Ass Thai. 2004 Sep 87(987(9))))Ospedale Sampatong – Chang Mai (Thailandia)Ospedale Sampatong – Chang Mai (Thailandia)

Artemisia capillaris, Morus alba, Astragalus membranaceus, Carthamus Artemisia capillaris, Morus alba, Astragalus membranaceus, Carthamus tinctorius, tinctorius,

Glycirrhiza glaba LGlycirrhiza glaba L

Trattamento sicuro, efficace su carica virale ma non su livello di CD4+Trattamento sicuro, efficace su carica virale ma non su livello di CD4+



46

Un caso clinico in CameroonUn caso clinico in Cameroon

• PAZIENTE CON SOTTOTIPO O• STUDIO DELLA SEQUENZA AA

PER EVITARE L’ULIZZO DI FARMACI INEFFICACI

• Presente per selezione naturale la mutazione D30N il Nelfinavir non sarà usato perché inefficace

VARIABILITA’ IN GENE POL

Mutazione D30N

Paziente maschio di 24 anni

Febbre e diarrea da più di un mese, calo ponderale superiore al 10 %

Patologie opportunistiche: Candidosi oro – esofagea, toxoplasmosi cerebrale

Esami di laboratorio: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, Linfociti CD4+ < 100, presenza di RNA virale (PCR) ELISA positivo

Diagnosi: AIDS CONCLAMATO

Terapia: * 2 NRTI + 1 PI

*Combivir (zidovudina + lamivudina) 2compresse/die

Indinavir 800mg 2 volte/die

Fluconazolo 200mg/ die per 15 die (candidosi)

Pirimetamina 100mg/die per 3 die + 50 mg per 4 settimane (toxoplasmosi)

* Nelfinavir 750 mg 2 volte al diEVITARE PER RESISTENZA



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Un caso clinico in TanzaniaUn caso clinico in Tanzania

NESSUNA VARIABILITA’ IN GENE POL

Donna di 28 anni, VII mese di gravidanza

Febbre, diarrea da oltre un mese

Pat. Opportunistiche: Herpex simplex e polmonite da Pneumocystis carinii

Esami di laboratorio: Anemia, Leucopenia, CD4+ < 200, RNA virale presente (PCR), ELISA positivo

Diagnosi: AIDS CONCLAMATO

Terapia: * 2 NRTI + 1 NNRTI

Nevirapina 200mg 2 volte al die

* Combivir 1 compressa al die

Aciclovir 200mg x 5 volte/die per 7 die

Clindamicina 800mg/kg/die ev x 21 die

Studi clinici hanno dimostrato uso sicuro in gravidanza



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• Ogni Ogni terapia ARVterapia ARV dovrebbe essere dovrebbe essere impostata basandosi su studi virologici e impostata basandosi su studi virologici e immunologici condotti sul singolo paziente.immunologici condotti sul singolo paziente.

Appare quindi fondamentale:Appare quindi fondamentale:- La tipizzazione del sottotipo virale infettanteLa tipizzazione del sottotipo virale infettante- Lo studio immunofenotipico (HLA) dell’ Lo studio immunofenotipico (HLA) dell’

ospiteospite

• Lo Lo sviluppo di un vaccinosviluppo di un vaccino dovrebbe essere dovrebbe essere basato sugli alleli HLA maggiormente basato sugli alleli HLA maggiormente presenti nelle coorti considerate e sulle più presenti nelle coorti considerate e sulle più comuni varianti di HIV dell’area geografica comuni varianti di HIV dell’area geografica della coortedella coorte



49

PARTE II

LA COMPLESSITA’ DELL’AIDS:

GESTIONE DEI DATI

Agnese Salogni



50

Motivazione e obiettiviMotivazione e obiettivi

In seguito all’analisi delle risorse In seguito all’analisi delle risorse presenti sul Web si è riscontrata la presenti sul Web si è riscontrata la necessità di creare un database che necessità di creare un database che potesse gestire in modo efficiente potesse gestire in modo efficiente l’elevata quantità di dati presenti.l’elevata quantità di dati presenti.

Sono quindi stati analizzati questi dati Sono quindi stati analizzati questi dati in modo da modellare il database in in modo da modellare il database in base alle esigenze effettive del caso.base alle esigenze effettive del caso.



51

Aspetti epidemiologiciAspetti epidemiologiciLe variabili rilevanti associabili Le variabili rilevanti associabili

all’epidemia/pandemia AIDS prese in all’epidemia/pandemia AIDS prese in considerazione in questo lavoro sono:considerazione in questo lavoro sono:

• Fasce d’etàFasce d’età• Stili di vitaStili di vita• Reddito medio pro-capiteReddito medio pro-capite• Comorbidità di più malattieComorbidità di più malattie• Zona geografica (fattori ambientali, densità Zona geografica (fattori ambientali, densità

di popolazione, …)di popolazione, …)• ReligioniReligioni



52

Referenze dei datiReferenze dei dati

Dati epidemiologici:Dati epidemiologici:• www.unaids.org www.unaids.org

Dati geografici:Dati geografici:• www.who.int www.who.int • www.globalgeografia.com www.globalgeografia.com

I dati epidemiologici sono stati considerati I dati epidemiologici sono stati considerati anche nel loro sviluppo storico.anche nel loro sviluppo storico.



53

Struttura del database Struttura del database realizzatorealizzato

aspetti geografici

aspettipatologici

aspetti epidemiologici interventi



54

L’applicazione praticaL’applicazione pratica

• DatabaseDatabase (base di dati – (base di dati – collezione di dati collezione di dati organizzati e gestiti organizzati e gestiti tramite un sw che tramite un sw che permette di permette di immagazzinare, immagazzinare, aggiornare, consultare aggiornare, consultare direttamente o tramite direttamente o tramite un’apposita interfaccia i un’apposita interfaccia i dati)dati)

• Interfaccia webInterfaccia web (interfaccia - l’aspetto che (interfaccia - l’aspetto che il database assume per far il database assume per far si che l’utente riesca a si che l’utente riesca a inserire, modificare ed inserire, modificare ed interrogare i dati; interrogare i dati; World World Wide WebWide Web – rete di – rete di risorse di informazioni risorse di informazioni basata su internet)basata su internet)

• MySQLMySQL (DBMS utilizzato (DBMS utilizzato per la realizzazione del per la realizzazione del database; database; DBMSDBMS – – software che permette di software che permette di realizzare e gestire un realizzare e gestire un database)database)

• Linguaggi: Linguaggi: phpphp e e htmlhtml (html – linguaggio (html – linguaggio utilizzato per descrivere utilizzato per descrivere documenti ipertestuali documenti ipertestuali disponibili su Internet; disponibili su Internet; php – linguaggio php – linguaggio utilizzato per la utilizzato per la realizzazione di pagine realizzazione di pagine web dinamiche)web dinamiche)



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Dati epidemiologiciDati epidemiologici



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Camerun

Tanzania



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DatiDati epidemiologiciepidemiologici

Camerun

Tanzania



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Camerun

Tanzania



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Dati epidemiologici in USADati epidemiologici in USA



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Dati epidemiologici in Dati epidemiologici in AfricaAfrica



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Può essere legittimo un Può essere legittimo un confronto USA vs Africa?confronto USA vs Africa?

Motivazioni del confrontoMotivazioni del confronto• Condizioni estreme di disponibilità dei dati (USA Condizioni estreme di disponibilità dei dati (USA

in positivo, Africa in negativo)in positivo, Africa in negativo)Problematiche riscontrate:Problematiche riscontrate:• Dati non omogenei (i dati reperibili non sempre Dati non omogenei (i dati reperibili non sempre

sono coerenti – es. fasce d’età)sono coerenti – es. fasce d’età)• Dati non completi (non per tutti gli stati sono Dati non completi (non per tutti gli stati sono

rintracciabili tutti i dati ricercati)rintracciabili tutti i dati ricercati)Possibili soluzioni:Possibili soluzioni:• Tabelle diversificate (ogni continente ha una Tabelle diversificate (ogni continente ha una

tabella con campi diversificati)tabella con campi diversificati)• Categorie su misura (categorie che variano in Categorie su misura (categorie che variano in

base al continente – es. fasce d’età)base al continente – es. fasce d’età)



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Possibili “interrogazioni” del Possibili “interrogazioni” del databasedatabase

• Reddito/malnutrizioneReddito/malnutrizione• Culture e religioni praticateCulture e religioni praticate• Fasce d’etàFasce d’età• Densità di popolazioneDensità di popolazione• AIDS vs HLAAIDS vs HLA• AIDS vs tubercolosiAIDS vs tubercolosi• AIDS vs malariaAIDS vs malaria• AIDS vs altre patologie (colera, AIDS vs altre patologie (colera,

poliomelite, …)poliomelite, …)



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Ulteriori approfondimenti per Ulteriori approfondimenti per altri fattorialtri fattori

• Analisi ad una variabile, come:Analisi ad una variabile, come:– Disponibilità di acquaDisponibilità di acqua– Disponibilità di farmaciDisponibilità di farmaci– ……

• Analisi a più variabili, come:Analisi a più variabili, come:– Reddito e tubercolosiReddito e tubercolosi– Reddito, scarsità d’acqua e carestieReddito, scarsità d’acqua e carestie– ……



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Ulteriori sviluppiUlteriori sviluppi

• La tabella “interventi” e le La tabella “interventi” e le interrogazioni correlate:interrogazioni correlate:– Diffusione malattia vs utilizzo di un Diffusione malattia vs utilizzo di un

“intervento”“intervento”– Diffusione malattia vs utilizzo di un Diffusione malattia vs utilizzo di un

principio attivoprincipio attivo– Frequenza delle mutazioni e correlazione Frequenza delle mutazioni e correlazione

con le resistenze ai farmacicon le resistenze ai farmaci



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ConclusioniConclusioni• Il tema affrontato dello sviluppo del Il tema affrontato dello sviluppo del

database è quello dell’interrelazione tra database è quello dell’interrelazione tra HIV e AIDS che profilano una tematica HIV e AIDS che profilano una tematica complessa e multifattoriale.complessa e multifattoriale.

• Il database sviluppato si presta ad Il database sviluppato si presta ad ulteriori e significativi ampliamenti con ulteriori e significativi ampliamenti con la possibilità di:la possibilità di:

- immettere documenti anche da parte di immettere documenti anche da parte di ricercatori esterniricercatori esterni

- ampliare ulteriormente le tematiche ampliare ulteriormente le tematiche trattatetrattate



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Un’esperienza collaborativaUn’esperienza collaborativa

la complessitàdella relazione

HIV/AIDS

la complessitàdella relazione

HIV/AIDS

BiologiBiologi InformaticiInformaticiStudenti diMedicina eInformatica

Studenti diMedicina eInformatica

Infettivologied

Epidemiologi

Infettivologied

EpidemiologiBiomediciBiomediciImmunologiImmunologi

Auspicabili future collaborazioniAuspicabili future collaborazioniAttuali collaborazioni

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