Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2016-17)

Questo file riguarda argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia

Generale e Farmacoterapia I.

Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare

questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di

Farmacologia Generale e Farmacoterapia I.

Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva

scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile

preparazione della materia.

Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre

reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.

Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma

anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione.

Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico

(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le

copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

Terapia farmacologica dell’ipertensione “essenziale”

IPERTENSIONE “ESSENZIALE”

Fattore di rischio per:

- Ictus

- Insufficienza cardiaca congestizia

- Malattia coronarica

- Insufficenza renale

Leggera (p.d. 90-104 mmHg)

Moderata (p.d. 105-114 mmHg)

Grave (p.d. >115 mmHg)

TERAPIA NON FARMACOLOGICA

• Riduzione del peso corporeo

• Riduzione del sodio alimentare

• Riduzione dell’assunzione di alcool

• Riduzione del fumo

• Attività fisica

• Terapia con potassio

• Terapia di rilassamento

Tono arteriole precapillari

Elasticità grandi arterie

Viscosità del sangue

Resistenza offerta al

flusso sanguigno

Pressione arteriosa =

Gittata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche

FATTORI CHE INFLUENZANO LA PRESSIONE ARTERIOSA

Forza ed efficacia contrattile

miocardio

Ritorno venoso

Volemia

Sistemi coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna

Sistema nervoso simpatico

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Rene Resistenze vascolari periferiche

FATTORI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA

TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE

Quattro siti d’azione:

Vasi di resistenza

Vasi di capacitanza

Cuore

Reni

SITI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI

1° scelta:

Diuretici

Beta-bloccanti

Ace-inibitori

Calcio antagonisti

Antagonisti recettori Angiotensina II

2° scelta:

Diuretici + beta bloccanti

Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II

Calcio antagonisti + beta-bloccanti

Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II

Calcio antagonisti + diuretici

Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)

Scelta dei farmaci antipertensivi

Dipende da:

• Caratteristiche del paziente

• Valori pressori

• Presenza o meno di danni d’organo

FARMACI SIMPATICOLITICI

Agonisti dei recettori a2-adrenergici (agonisti a centrali)

Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)

Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)

SITI CENTRALI E PERIFERICI DEI SIMPATICOLITICI

Guanfacina

Agonisti dei recettori a2-adrenergici

Utilizzati da tempo nel controllo dell’ipertensione arteriosa e talora delle

emergenze ipertensive. Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro

effetti a livello del SNC

Farmaci in fase sperimentale:

flutonidina

tolonidina

lofexidina

tiamenidina

Moxonidina – rilmenidina

benalfocina

Clonidina Guanabenz

Rilmenidina

Il gruppo “imidazolico” permette

anche il legame a recettori delle

imidazoline I1, I2 ed I3 a livello

centrale e/o periferico

Meccanismo d’azione : complesso ed ancora non del tutto chiaro

CLONIDINA ed altri agonisti a2

Attivazione recettori a2-adrenergici inibitori a livello dei centri encefalici

del midollo allungato deputati alle efferenze simpatiche

Riduzione attività simpatica efferente

Riduzione resistenze periferiche

Riduzione frequenza cardiaca

Riduzione rilascio renina

recettore

a2-adrenergico

Recettori a2-adrenergici presinaptici

Inibizione rilascio noradrenalina Vasodilatazione

A livello periferico : doppia attività

Recettore a2 post-sinaptico Vasocostrizione

A livello centrale : principale azione ipotensiva

Usi terapeutici

Trattamento dell’ipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensità)

Trattamento delle emergenze ipertensive

Somministrazione per via endovenosa mediante infusione lenta

Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa

CLONIDINA ed altri agonisti a2

Preanestesia

Trattamento sindrome d’astinenza (oppiacei, alcool, nicotina)

inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus - struttura

mesencefalica implicata nell’ansia, nello stress e nella regolazione del

tono neurovegetativo e dello stato affettivo

La somministrazione rapida può indurre una brusca ipertensione

iniziale dovuta alla stimolazione dei recettori a2 adrenergici post-

sinaptici della periferia vascolare

Effetti indesiderati

Sindrome da sospensione improvvisa del trattamento

Sudorazione, palpitazioni, cefalea, tachicardia, agitazione e insonnia,

ipertensione da rimbalzo

Secchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rash

cutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia

Importante: Sospensione graduale del trattamento in un periodo

di 4-6 giorni.

Aumento della scarica simpatica

CLONIDINA ed altri agonisti a2

Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)

Derivati chinazolinici

Prazosina

Doxazosina

Alfuzosina

Terazosina

trimazosina

Derivati della 4-aminopiridina Indoramina

Derivati dell’uracile Urapidil

Antagonista a1, H1, 5HT

Antagonista a1, agonista parziale a2 e 5HT1 snc

Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)

Meccanismo d’azione

Antagonisti competitivi reversibili

dei recettori

a1-adrenergico post-sinaptici

Vasodilatazione

arteriosa e venosa

a1b2a1a1b2

PRAZOSINA

Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori a1-adrenergici,

interferisce con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi

L’azione farmacologica complessiva è anche dovuta a proprietà ancillari dei diversi

farmaci

Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)

Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona biodisponibiltà per os,

emivite differenti

Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) :

iniziare il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi

Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatori

Minori effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie)

Scarso effetto sui livelli di renina circolanti.

Provocano vasodilatazione sia a livello delle arterie che delle vene,

diminuendo così anche il precarico cardiaco con conseguente riduzione del

lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore.

Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche

Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)

I beta-bloccanti antagonizzano le risposte mediate dai recettori beta-

adrenergici in risposta all’attivazione del sistema simpatico

La maggior parte di essi si comporta

come antagonisti competitivi selettivi

e non

cuore Miocellula liscia vasale

b-BLOCCANTI

Aselettivi

(blocco recettori b1 e b2)

Selettivi

(blocco recettori b1)

Visken

Inderal

Prent

Sectral

Lopresor

Seloken

a e b bloccante: antiipertensivo

Atenololo

Principali funzioni fisiologiche mediate dai recettori b1- e b2-adrenergici

Beta-bloccanti b1-selettivi e non selettivi

b1 b2

Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)

● Ipertensione arteriosa

● Aritmie cardiache

● Angina pectoris

● Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico

● Cardiomiopatia ipertrofica

● Insufficienza cardiaca

Indicazioni terapeutiche

La scelta del b-bloccante è determinata in funzione delle sue

PROPRIETA’ ANCILLARI:

Selettività recettoriale (cardioselettività)

Agonismo parziale o attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)

Proprietà vasodilatanti accessorie

Liposolubilità

Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)

b-BLOCCANTI: proprietà ancillari

Attività simpaticomimetica

intrinseca (ISA)

Liposolubilità

Azione su altri

recettori

Azione anestetico-

locale

Pindololo

Carteololo (collirio)

Oxprenololo

Acebutololo (s)

Minore rischio asma

Minore depressione

funzione cardiaca

Propranololo

Timololo

Pindololo

Metoprololo (s)

Acebutololo (s)

Maggiori effetti SNC:

ridurre o abolire i

tremori legati

all’attivazione

simpatergica

a e b1 bloccanti

Labetalolo

Carvedilolo

Agonismo parziale b2

Celiprololo

Maggiore vasodilatazione

Uso: antiipertensivi e

antianginosi

Propranololo

Oxprenololo

Acebutololo (s)

Potenziamento azione

antiaritmica ??

b-BLOCCANTI ed IPERTENSIONE

A livello cardiaco (blocco recettori b1)

Riduzione della gittata e frequenza cardiaca,

rallentamento della conduzione atrio-ventricolare

A livello renale (blocco recettori b1)

Inibizione del rilascio di renina

I b-bloccanti provocano:

A livello centrale

Azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare

Meccanismo d’azione ipotensiva: complesso e dovuto ad azione su più sistemi

A livello neuroni adrenergici periferici

Azione inibitoria sul rilascio di noradrenalina

Principali ipotesi sul meccanismo dell’azione antipertensiva dei beta-bloccanti

Farmacocinetica dei beta-bloccanti

b-BLOCCANTI

EFFETTI COLLATERALI

• Crisi ipotensive

• Blocco AV o asistolia

• ↓ Inotropismo

• Asma (aselettivi)

• ↑ trigliceridi e ↓ HDL colesterolo (effetto su b3?)

• ↓ sintomi ipoglicemia

• Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale terapia !!

• Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione)

Controindicazioni

Disfunzione del tessuto nodale

Bradicardia (conduzione AV compromessa)

Scompenso cardiaco

Feocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico)

Diabete

Pazienti maschi giovani

Pazienti anziani razza nera

b-BLOCCANTI e scompenso cardiaco (CHF)

Da sempre considerati pericolosi per

gli effetti deprimenti sulla contrattilità cardiaca,

i beta-bloccanti, soprattutto aselettivi come il

Carvedilolo, hanno acquistato interesse nel

trattamento del CHF grazie a:

• Riduzione pressione

• Riduzione del ritorno venoso

• Riduzione dell’iperattività simpatica

• Riduzione della down-regulation recettoriale

INTERVENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

ACE-inibitori

Antagonisti recettori AT1

Inibitori della renina

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone

Sistema di controllo sistemico e locale della pressione arteriosa

Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

Kidney

Adrenal gland

Brain

Heart

RILASCIO DI RENINA

Aumento attività

beta adrenergica

Ridotto riassorbimento

Na tubulo distale

Ridotta pressione

arteriosa

Aumento rilascio RENINA

RILASCIO DI RENINA

Sistemi di feed-back negativi a breve e lungo raggio

SISTEMI DI CONTROLLO PER IL RILASCIO DI RENINA

-Meccanismo di feed back negativo a BREVE raggio:

l’angiotensina II attiva i recettori AT I sulle cellule iuxtaglomerulari

inibendo l’ulteriore rilascio di renina

-Meccanismo di feed back negativo LUNGO raggio:

Angiotensina II aumenta la pressione arteriosa che inibisce l’ulteriore

rilascio di renina

1) Attivando barocettori e riducendo il tono simpatico renale

2) Aumentando la pressione nei vasi preglomerulari

3) Riducendo il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale e

determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa

MECCANISMI DI RILASCIO DELLA RENINA DALLA MACULA DENSA

CASCATA BIOCHIMICA RENINA-ANGIOTENSINA

Le frecce intere indicano vie biochimiche classiche le tratteggiate indicano vie alternative minori.

RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II

AT 1

(Tessuto vascolare, Cuore, Cervello, Rene, Zona glomerulare corticale del surrene)

AT 2

(Midollare del surrene, Fegato, SNC)

AT 3-AT 4 (poco conosciuti)

I recettori AT 1 mediano gli effetti dell’angiotensina II

I recettori AT 2 antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT 1

Recettori metabotropici

Vie di trasduzione dei recettori AT 1

Vie di trasduzione dei recettori AT 1

EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II

Vasocostrizione diretta per attivazione dei recettori AT1

Rilascio aldosterone dalla corticale surrene

Stimolazione sistema simpatico

Trasmissiome noradrenergica periferica

Aumento rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche periferiche, riduzione ricaptazione

NA ed potenziamento della risposta vasale alla NA. Facilitazione trasmissione gangliare

Rilascio catecolamine dalla midollare del surrene

Stimolazione funzione cardica

Aumento forza e frequenza contrazione (iniziale)

Effetti SNC

maggior efflusso simpatico

riduzione azione inibitoria barocettori

aument senso di sete

stimolazione rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi

Effetti emodinamica renale

riduzione flusso ematico renale per vasocostrizione diretta, aumento tono simpatico

renale (via SNC) e facilitazione trasmissione adrenergica

Rimodellamento ed ipertrofia apparato cardiovascolare

proliferazione ed ipertrofia cellule muscolari liscie vasali e cardiomiociti

aumento sintesi di matrice extracellulare

Aumento espressione di geni coinvolti nella stimolazione della crescita cellulare

e di geni per proteine della matrice extracellulare (collagene, fibronectina, tenascina)

PRINCIPALI EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II

L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di

rimodellamento patologico

Hemodynamic

overload

Secondary

biologic response

Myocardial remodeling

Myocardial dysfunction

Central role of myocardial remodeling in the

pathophysiology of heart failure

Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary

stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction,

there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of

systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous

systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin,

inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further

remodeling

EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II

EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II

RELAZIONE CON PATOLOGIE

Aumento dei livelli di ANGIOTENSINOGENO

(Mutazione genetica puntiforme) IPERTENSIONE

ESSENZIALE

Polimorfismi ACE

(inserzione o delezione

nell’introne 16)

Aumento livelli plasmatici ACE

Cardiomiopatia ischemica

Ipertrofia ventricolare sinistra

Iperglicemia

Morte improvvisa

ACE INIBITORI

Inibitori dell’enzima di conversione

(ACE) presente nell’endotelio di tutti i

distretti vascolari, incluse le arterie

coronarie

INIBIZIONE

DELLA SINTESI DI

ANGIOTENSINA II

INIBIZIONE DELLE AZIONI

FISIOPATOLOGICHE

MEDIATE DALL’

ANGIOTENSINA II

Ditribuzione dell‘ACE nell‘organismo:

Sistema renina-angiotensina (RAS)

mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)

R A S

circolante (plasma) locale (tessuto)

10 % 90 %

Effetti immediati cardiovascolari/ omeostasi renale

Effetti a lungo termine „adattamento“ locale dell‘organo

Attivazione rene-indipendente

ACE INIBITORI

CAPTOPRIL 1° inibitore ACE non peptidico sintetizzato

Interazione a due punti sul sito attivo dell’enzima,

mediante gruppo carbossilico ed interazione con

l’atomo di Zn2+

VANTAGGI: Potente inibizione dell’ enzima ACE (Ki=1.7 nM)

Biodisponibilità orale molto elevata (75%)

SVANTAGGI: - Breve emivita

- Riduzione della biodisponibilità per contemporanea assunzione di

cibo (1 h ora prima dei pasti)

-Potenziale eccessivo effetto ipotensivo

Captopril

ACE INIBITORI

Nuovi ACE-inibitori distinti in base al gruppo chimico

Differenze farmacodinamiche e farmacocinetiche

GRUPPO SULFIDRILICO

GRUPPO FOSFORICO

Enalapril (pro-farmaco) Lisinopril Quinapril

GRUPPO CARBOSSILICO

Ramipril

Alacepril Zofenopril

Fosinopril

ACE INIBITORI

Si distinguono per POTENZA, INIBIZIONE FARMACOLOGICA dell’enzima

e PARAMETRI FARMACOCINETICI

Captopril-Fosinopril-Enalapril-Lisinopril-Ramipril-Benazepril

20/100 mg/die 5/80 mg/die

Lisinopril*-Benazepril-Fosinopril-Ramipril-Enalapril-Captopril*

* Biodisponibilità influenzata (ridotta) dall’ingestione di cibo

Captopril (2 h) Enalapril, Lisonopril Quinapril (25 h)

Benazepril, Fosinopril (11 h) Ramipril (30 h)

POTENZA

BIODISPONIBILITA’ ORALE

EMIVITA

MECCANISMI ANTI-IPERTENSIVI DEGLI ACE INIBITORI

Inibizione sintesi Angiotensina II sistemica

Inibizione sintesi locale di Angiotensina II nel tessuto vascolare e nel

miocardio

Riduzione secrezione di aldosterone

Vasodilatazione renale natriuresi

Vasodilatazione mediata dalla Bradichinina

Miglioramento della resistenza all’insulina

Riduzione degli effetti a lungo termine dell’Ang II su rimodellamento

cardiaco e vasale

Gli effetti degli ACE inibitori sono inoltre potenziati dall’aumentata formazione di Ang(1-7)

a partire da Ang I (per azione di endopeptidasi) e per riduzione della sua degradazione da

parte di ACE.

Ang (1-7) attiva recettori Mas, determinando effetti cellulari opposti a quelli di Ang II

SISTEMA DELLA BRADICHININA

L’aumentata produzione di bradichinina e prostaglandine induce effetti

collaterali quali tosse e angioedema

USO CLINICO DEGLI ACE-INIBITORI

IPERTENSIONE

INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la

sopravvivenza, in associazione con diuretici)

TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON

INFARTO MIOCARDIO : riducono

l’incidenza di re-infarto e di aritmie fatali

(soprattutto in presenza di disfunzione

ventricolare).

Riducono la proteinuria nei diabetici :

possibile efficacia nella prevenzione

dell’insufficienza renale in questi pazienti

Effetti farmacodinamici degli ACE-I

Diminuzione Aumento

Angiotensina II plasmatica Angiotensina I

Aldosterone plasmatico Renina

Kallicreina urinaria Kinine urinarie

Effetti ormonali

Effetti emodinamici

Diminuzione Aumento

Resistenze periferiche Gettata cardiaca

Pressione arteriosa Flusso ematico regionale

Flusso ematico renale

ACE-IBITORI:CONTROINDICAZIONI

Gravidanza: Tossicità fetale con riduzione liquido amniotico,

ipoplasia cranica e dei polmoni, ritardato

accrescimento e morte del feto. Effetti in parte

dovuti all’ipotensione fetale

Grave insufficienza renale

Iperkaliemia

Stenosi bilaterale dell’arteria renale

Ipotensione preesistente

Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva

inoltre….

ACE-INIBITORI:EFFETTI COLLATERALI

Altri effetti collaterali:

Eruzioni cutanee maculo-papulari con prurito attribuite al gruppo sulfidrilico

del captopril. Si risolvono riducendo il dosaggio o con antistaminici

Perdita del gusto (Disgeusia)

Neutropenia

Glicosuria

Epatotossicità

Aumento

di bradichinina

responsabile

di tosse e

angioedema

ASSOCIAZIONI UTILI NELL’IPERTENSIONE

Ace-inibitori + Diuretici : gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indotta

dall’angiotensina II derivante dal rilascio di renina indotto dai Diuretici

Ace-inibitori + b-BLOCCANTI: effetti protettivi additivi dopo un infarto

Ace-inibitori - Ca++- antagonisti: la vasodilatazione da Ca++- antagonisti

provoca un aumento del rilascio di renina e quindi di angiotensina II che

viene antagonizzato dagli ACE-inibitori.

La Nifedipina riduce la tosse indotta dagli ACE-inibitori

Antagonisti del recettore AT1 dell’ Angiotensina II

ANTAGONISTI RECETTORIALI AT1

Losartan

Valsartan

Telmisartan

Ibesartan

Candesartan

Efficaci e sicuri nel ridurre gli

effetti dell’Ang II tenendo

conto della sua potenziale

sintesi per vie non ACE-

dipendenti, catalizzata dalle

chimasi

P

O

T

E

N

Z

A

Inibizione competitiva ma effetto insormontabile:

effetto potente anche ad alte concentrazioni di Ang II

EFFETTI FARMACOLOGICI

Inibizione potente e selettiva di tutti gli effetti biologici dell’Ang II:

Contrazione cellule muscolari lisce

Risposte pressorie a rapida insorgenza

Risposte pressorie a lenta insorgenza

Sete

Rilascio di Vasopressina

Secrezione di Aldosterone

Rilascio di catecolammine dal surrene

Stimolo della neurotrasmissione noradrenergica

Aumento del tono simpatico

Variazioni della funzione renale

Iperplasia e ipertrofia cellulare

USI CLINICI

► Ipertensione essenziale (tutti) senza gli effetti collaterali mediati da bradichinina

► Nefropatia diabetica (Irbesartan e Losartan)

► Scompenso cardiaco in associazione con ACE-inibitori (Valsartan: studio Val-Heft)

► Lieve attività uricosurica

CONTROINDICAZIONI (ACE-inibitori-simili)

Gravidanza

Grave insufficienza renale

Iperkaliemia

Stenosi bilaterale dell’arteria renale

Ipotensione preesistente

Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione improvvisa

Iperkalemia

Tossicità fetale

Dolori gastrointestinali

Cefalea

Angiotensinogeno Angiotensina I

renina

Angiotensina II

Angiotensin Converting Enzyme -ACE

vasocostrizione

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

aldosterone

ACE-inibitori

Beta-bloccanti AT1-antagonisti

(Sartani)

Spironolattone Canrenone

recettore AT1

Inibitori della renina

Enalkiren

Remikiren

Sviluppo degli inibitori della renina

J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873

Sviluppo degli inibitori della renina

Pro-renina: effetti diretti ed attività catalitica

Goodman & Gilman XII ed

INIBITORI DELLA RENINA

Gli inibitori della renina sono molecole “modellate” sull’angiotensinogeno umano che

bloccano l’azione della renina sul substrato legandosi in maniera competitiva al sito attivo

della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi

substrati).

Enalkiren

Ramikiren

Zankiren

Aliskiren (Rasilez – unico approvato per usi clinico

come antipertensivo); Inibitore reversibile

Ki = 0.6 nM, bassa biodisponibilità orale ma emivita 20-45 ore

Indicato nei pazienti intolleranti ad altri ipertensivi e , con cautela, in associazione

Effetti collaterali: GI, angioedema e tosse, vertigini, astenia.

Da definire meglio la sicurezza a lungo termine e in associazione

Laurent S et al. New drugs, procedures, and devices for hypertension; Lancet. 2012;380(9841):591-600.

MECCANISMO D’AZIONE INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI A DUPLICE AZIONE

INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI

INIBIZIONE di due METALLO PROTEASI: • Enzima di conversione dell’ ANGIOTENSINA (ACE) • NEPRILISINA (endopeptidasi neutra - NEP-) SUPER ACE INIBITORI

Combinazione dell’inibizione di questi DUE enzimi CONTROLLO della p.a. nei pazienti

con ipertensione resistente

RIDUZIONE del DANNO D’ORGANO

• azione anti-proliferativa

• anti-fibrotica

• anti-infiammatoria

Diveet al. Curr. Pharm Des 2009

INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI

OMAPATRILAT

• il primo inibitore delle vasopeptidasi a duplice azione

• attivo per os

• efficacia maggiore nella riduzione della p.a rispetto all’enalapril e lisinopril

MAGGIORE FREQUENZA (3-4 VOLTE) DI ANGIOEDEMA VS. ENALAPRIL

• accumulo di BRADICHININA (amplificato da inibizione di Aminopeptidasi P)

• Sostanza P

• Neurochinina

CALCIO-ANTAGONISTI

Farmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di

patologie cardiovascolari

Ipertensione essenziale

Aritmie cardiache

Angina pectoris

Efficaci inoltre per:

• Disturbi vascolari periferici

• Emicrania

• Deficit neurologici da ischemia

• Epilessie

Canali al calcio voltaggio-dipendenti

Canali ad alta soglia

L, N, P, Q, R

● Apertura in risposta a

FORTI depolarizzazioni

● Inattivazione lenta

- Contrazione

- Liberazione Neurotrasmettitori

- Secrezione ormoni

- Accoppiamento eccito-contrattile

Ruolo fisiologico

Canali a bassa soglia

T

- Controllo eccitabilità cellulare

- Controllo attività ritmica

Cellule pace-maker

Neuroni

Cellule muscolari lisce

- Crescita e proliferazione cellulare

Ruolo fisiologico

● Apertura in risposta a

PICCOLE depolarizzazioni

● Inattivazione rapida

Canali al calcio di tipo L

Sono costituiti da una subunità a1 che

forma il canale e da altre subunità ad

essa associate (a2, b, g, d)

La subunità a1 presenta una topologia comune nei quattro domini omologhi (I, II, III,

IV), ognuno dei quali è composto da sei segmenti putativi transmembrana (S1-S6)

Subunità a1 Subunità d

Subunità a2

Subunità b

Le subunità a2,d e b sono in grado di modulare la subunità a1.

Canali al calcio di tipo L

Stati del canale

1

2

3

Inattivazione del canale (2)

Recupero dall’inattivazione (3) Tempo-dipendenti

Ruolo dei canali al calcio di tipo L

A livello della cellula muscolare liscia

A livello del miocita cardiaco

Ruolo dei canali al calcio di tipo L

L’apertura dei canali al

calcio di tipo L controlla

l’eccitabilità

del cardiomiocita e determina

ingresso di calcio importante

per la contrazione

Effetti CRONOTROPI ed

INOTROPI positivi

I canali al calcio di tipo L sono

funzionalmente espressi

in molti tessuti e tipi cellulari:

Cellule muscolari lisce vascolari

dei distretti venosi e arteriosi

Cellule muscolari cardiache

Cellule dell’apparato respiratorio,

gastrointestinale e genitourinario

Ghiandole esocrine ed endocrine

(pancreas, ghiandole salivari e

lacrimali, mucosa gastrica)

Piastrine, leucotrieni

Effetto antipertensivo e

antianginoso

Effetto antiaritmico

Effetti collaterali

Azione

calcio antagonisti

Strutture chimiche dei calcio-antagonisti

FENILALCHILAMINE

DIIDROPIRIDINE

BENZOTIAZEPINE

I calcio-antagonisti hanno proprietà diverse che

influenzano il profilo terapeutico:

A) Si legano a siti distinti sulla subunità a1

B) Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti

C) Hanno diversa tessuto-selettività

Calcio antagonisti

A) Siti di legame per i farmaci calcio-antagonisti

Si legano al segmento transmembrana 6

del dominio IV (IVS6)

Si legano al segmento transmembrana 6 sia del

dominio III (IIIS6) sia del dominio IV (IVS6)

Diidropiridine

Benzotiazepine

Fenilalchilamine

Si legano alla porzione compresa

tra il dominio III e il dominio IV

B) Meccanismi di blocco del canale

Teoria del recettore modulato:

affinità farmaco-recettore

dipendente dallo stato del canale

B) Meccanismi di blocco del canale

Diidropiridine

Blocco voltaggio-dipendente

Blocco maggiore a potenziali di membrana depolarizzati

● Maggiore affinità per il canale nello stato INATTIVATO

Verapamil > Diltiazem

Blocco frequenza-dipendente

Blocco maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate

● Accesso al sito di legame quando il canale è APERTO

● Rallentamento dal recupero (tempo-dipendente) del canale dallo stato inattivato

C) Tessuto selettività

Diidropiridine Farmaci selettivi per i canali al calcio

di tipo L dei vasi

Nifedipina

Amlodipina

Felodipina

Isradipina

Lacidipina

Nicardipina

Nitrendipina

Nisoldipina

10 : 1

100 : 1

1000 : 1

Selettività vasi:cuore

La selettività vascolare può essere dovuta a:

● Diversità nella subunità a1

● Differenze nel potenziale di membrana

(più depolarizzato nel muscolo liscio

vasale rispetto alla cellula cardiaca)

Calcio-antagonisti ed ipertensione

Diidropiridine > Verapamil > Diltiazem

Potenti vasodilatatori

Riduzione resistenze periferiche

dilatazione arteriole > arterie > vene

Riduzione pressione arteriosa

Blocco dei canali al calcio di tipo L delle miocellule vasali

Meccanismo d’azione

Calcio-antagonisti ed ipertensione

Verapamil

Diltiazem

Riduzione pressione arteriosa senza marcate

variazioni della funzione cardiaca

Stessa attività

cuore vasi

Gli effetti diretti a livello cardiaco si oppongono a quelli

prodotti dall’attivazione riflessa del sistema adrenergico

DIIDROPIRIDINE

Nifedipina ● Selettività vasi : cuore 10: 1

● Effetti diuretici e natriuretici (per vasodilatazione renale)

Rapida riduzione della PRESSIONE ARTERIOSA

Rapida attivazione adrenergica per effetto riflesso

Tachicardia e attivazione del sistema renina-angiotensina

Effetti intermittenti a

causa della breve

durata d’azione della

nifedipina (T1/2 ~ 5h)

- Crisi ischemiche per aumentato lavoro cardiaco

- Effetti sfavorevoli a lungo termine su pazienti

con insufficienza cardiaca congestizia

- Riduzione post-carico

- Aumento gittata cardiaca

● Selettività vasi : cuore della Nifedipina

● Lunga durata d’azione

DIIDROPIRIDINE ad azione protratta (2a generazione)

Amlodipina

Si lega e si distacca dal canale lentamente

Viene assorbita lentamente

Picco plasmatico: 6-12 h

T1/2: 35-50 h

Isradipina

Nitrendipina

Felodipina

Lacidipina

● Selettività vasi : cuore (100 : 1)

● Media durata d’azione

DIIDROPIRIDINE a lunga durata d’azione (3a generazione)

Manidipina

Lercanidipina

● Molto lipofile

● Attività non correlata a T1/2 plasmatica

● Graduale insorgenza effetto

● vasoselettiva

CALCIO-ANTAGONISTI

Usi clinici: Ipertensione lieve e moderata in monoterapia per via orale

Rappresentano dei farmaci di prima scelta per ● Anziani

● Soggetti con ridotti livelli renina

● Trattamento Ipertensione e angina

Verapamil: 360mg/die 1 o 2 volte

Diltiazem: 120-360 mg/die in 4 volte

Nifedipina: 30-60mg/die in formulazioni ritardo

Diidropiridine 2a e 3a generaz.: fino a 10mg/die in unica somministrazione

Asso

cia

zio

ne c

on

Diuretici

b-bloccanti No verapamil o diltiazem per aumento rischio blocco atrio ventricolare

ACE-inibitori

Effetto potenziato

Effetti sinergici in ipertensione anche associata a insufficienza

cardiaca o insufficienza renale cronica

Emergenze: Nifedipina o nicardipina e.v.

DIIDROPIRIDINE

FARMACOCINETICA molto diversa tra le varie molecole

Emivita:

Assorbimento:

Metabolismo epatico:

Escrezione renale: Eliminazione del

90% del farmaco

2h 60h

rapido lento

EFFETTI COLLATERALI

● Vertigini, ipotensione, cefalea, vampate, edema

Vasodilatazione eccessiva

● Edema polmonare, ischemia

Metaboliti inattivi

VERAPAMIL E DILTIAZEM

Emivita: 5h

Biodisponibilità orale: 20-40%

Effetto di 1o

passaggio epatico

Norverapamil

Metabolita attivo

T1/2 10h

Escrezione renale Escrezione epatica

Possibilità di saturazione

del metabolismo epatico in

terapia cronica

FARMACOCINETICA

● Insufficienza cardiaca congestizia

● Edemi periferici

● Blocco AV, asistolia (soprattutto in associazione con digossina)

● Ipotensione

● Tosse, stipsi

Deacildiltiazem

Metabolita attivo (40% rispetto a

diltiazem) che si accumula

EFFETTI COLLATERALI:

MIBEFRADIL

Blocca i canali al calcio sia di tipo L sia di tipo T

I canali al calcio di tipo T contribuiscono alla funzione di

contrazione spontanea delle cellule muscolari lisce

Il mibefradil riduce la frequenza e la durata degli

episodi ischemici asintomatici in pazienti con angina

pectoris stabile da sforzo e ischemia asintomatica

Limite:

Inibizione della glicoproteina P e di CYP3A

Interazioni sfavorevoli con altri farmaci

Meccanismo d’azione:

VASODILATATORI

Arteriosi

Cadralazina

Minoxidil

Diazossido

Nifedipina

Arteriosi e Venosi

Nitroprussiato

Nitroglicerina

Bosentan

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

Controllo della muscolatura liscia vasale

VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA

• Calcio antagonisti (diidropiridine)

• antagonisti delle endoteline (Bosentan)

• donatori di NO (Nitroglicerina)

• attivatori dei canali al K+ (Minoxidil, Diazossido)

• idralazina

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

Antagonisti Endoteline

SINTESI ED AZIONI DELL’ENDOTELINA

ETB

Peptidi presenti in 3 diverse isoforme (1, 2, 3). La ET-1 è espressa nei vasi.

PLC ↑ Ca2+ vasocostrizione

broncocostrizione

stimolazione secrezione di aldosterone

proliferazione muscolo liscio

PLA2 vasodilatazione (NO e PGI2)

vasocostrizione

L’endotelina aumenta negli ipertesi e soprattutto nei pazienti

con ipertensiose arteriosa polmonare

Bosentan: antagonista non peptidico ETA / ETB potente

attivo per os (50%)

emivita 5 h

Antagonisti selettivi ETA

Sitexentan

Ambrisentan:

(minori effetti epatici – minore interazioni)

ENDOTELINE

ETA

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

Farmaci e nitrossido

FORMAZIONE DEL NITROSSIDO

NOS

L-arg + O2 NO

NITROSSIDO o EDRF (fattore rilasciante di derivazione endoteliale)

Nitroglicerina

Isosorbide mononitrato

Isosorbide dinitrato

Nitroderivati

Vasodilatatori arteriosi e venosi

Sodio Nitroprussiato

Molecola instabile, azione rapida

Utilizzata per emergenze ipertensive e.v.

Dilatazione arterie e vene

di medio-calibro

Dilatazione coronarie

Riduzione ritorno venoso (precarico)

Riduzione richiesta metabolica O2

Antianginosi, antischemici per via

sublinguale, os, transdermica

Tachifilassi

Cefalea

Ipotensione

Tachicardia riflessa

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

Attivatori dei canali al potassio ATP-dipendenti

Introdotto in clinica nel 1965

Vasodilatatori arteriolari

Effetti collaterali:

Reazioni cardiovascolari

Ipertricosi

Ritensione idrico-salina

NUOVI FARMACI PER L’IPERTENSIONE

Laurent S et al. New drugs, procedures, and devices for hypertension; Lancet. 2012;380(9841):591-600.