AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO - SEFAP - Homepage · ANNO XII N.5-6 SETTEMBRE-DICEMBRE 2005...

EDITORIALE 193 Cosa dire quando il “nuovo”

non innova?

PANORAMI E PERCORSI 195 Note, accordi e disaccordi

201 Regolamento europeo dei farmacipediatrici

203 Codice comunitario sui medicinali: le novità

BENE, BRAVO, BIF!206 Studi controllati randomizzati

interrotti per benefici: usare con cautela

FARMACOVIGILANZA209 L’errore terapeutico: quando umano

e quando diabolico (parte II)

219 Le reazioni avverse ai farmaci nel 2004

222 Dear Doctor Letter

• Reminyl® (galantamina bromidrato).Informazioni sulla sicurezza provenientida studi clinici

• Informazioni di sicurezza relative ai risultati di studi clinici condotti sugli esiti della somministrazione di antidepressivi durante la gravidanza

• Sicurezza del vaccino Morupar®(morbillo, rosolia e parotite)

FARMACOUTILIZZAZIONE 228 Cosa accade quando entra in commercio

un farmaco me-too?

232 L’uso dei farmaci in Italia. RapportoNazionale OsMed Gennaio-Settembre2005

STRUMENTI DEL MESTIERE236 Il poster congressuale: come prepararlo,

illustrarlo e renderlo efficace

LA GALLERIA241 Biancaneve e la mela contraffatta

Farmaci falsificati: chi se l’aspettava?

PAROLE IN CROCE246 Compliance

ANNO XII - N. 5-6 2005

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MINISTERO DELLA SALUTEAIFA - AGENZIA ITALIANADEL FARMACO

INSERTO

STACCABILE SUL CONVEGNOSANIT

EER (Experimental Event Rate)Numero di eventi osservato nel gruppo rando-mizzato al trattamento in sperimentazione divi-so per il numero totale di soggetti inclusi nelgruppo in trattamento.

CER (Control Event Rate)Numero di eventi osservato nel gruppo di con-trollo diviso per il numero totale di soggettiinclusi nel gruppo di controllo.

IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)Il concetto di base è che gli studi (RCTs, meta-analisi) informano su un risultato valido per ilcampione di pazienti preso in esame, e nonper l’intera popolazione; l’intervallo di confi-denza al 95% può essere definito (con qualcheimprecisione) come il range di valori entro cuiè contenuto, con una probabilità del 95%, ilvalore reale, valido per l’intera popolazione dipazienti.

ä INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIODI EVENTI SFAVOREVOLI

ARR (Absolute Risk Reduction)Riduzione assoluta del rischio di un evento sfa-vorevole nei pazienti randomizzati al trattamen-to in sperimentazione rispetto a quelli di con-trollo. Corrisponde alla formula: [CER – EER].

NNT (Number Needed to Treat) Numero di pazienti che devono essere trattatiper prevenire un evento. Corrisponde alla for-mula: [1/ARR], arrotondando per eccesso alnumero intero.

RR (Relative Risk) È il rapporto tra il rischio nel gruppo dei trattati(EER) ed il rischio nel gruppo di controllo (CER).[RR = EER/CER].

RRR (Relative Risk Reduction) Riduzione relativa del rischio di un evento sfavo-revole nei pazienti randomizzati al trattamentoin sperimentazione rispetto ai controlli.Corrisponde al rapporto: [CER – EER]/CERx100.

OR (Odds Ratio)Rapporto fra la probabilità di un evento neipazienti randomizzati al trattamento in speri-

mentazione e la probabilità nei pazienti di con-trollo. È un altro indice di riduzione relativa delrischio di un evento nei pazienti randomizzati altrattamento in sperimentazione rispetto ai con-trolli, e corrisponde alla formula:[EER / (1 – EER)] / [CER / (1 – CER)]. OR è rappresentativamente uguale a RR se ilrischio di base nei controlli è basso (<10%); se ilrischio di base è alto, OR tende a valori costante-mente più lontani dall’unità rispetto a RR.

ä INDICATORI DI AUMENTO DELLAPROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI

ABI (Absolute Benefit Increase)Aumento assoluto del beneficio terapeutico neipazienti randomizzati al trattamento sperimen-tale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formu-la: [EER – CER].

NNT (Number Needed to Treat)Numero di pazienti da trattare per ottenere unbeneficio terapeutico in un paziente.Corrisponde alla formula: [1/ABI].

RBI (Relative Benefit Increase)Aumento relativo del beneficio terapeutico neipazienti randomizzati al trattamento in speri-mentazione rispetto ai controlli. RBI corrispondealla formula: [EER – CER]/CER.

ä INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DIEVENTI SFAVOREVOLI

ARI (Absolute Risk Increase)Aumento assoluto del rischio di una reazioneavversa nei pazienti che ricevono il trattamentosperimentale rispetto ai controlli. ARI corrispon-de alla formula: [EER – CER].

NNH (Number Needed to Harm)Numero di pazienti che devono sottoporsi altrattamento perché si manifesti una reazioneavversa. Corrisponde alla formula: [1/ARI] arro-tondando per eccesso al numero intero.

RRI (Relative Risk Increase)Aumento relativo del rischio di una reazioneavversa nei pazienti che ricevono il trattamentoin sperimentazione rispetto ai controlli.Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.

Glossario

(BP-2005-02-3-055) Roma, 2006 - Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato S.p.A. - S.

Direttore responsabileNello Martini

Direttore scientificoAntonio Addis

Comitato scientificoFrancantonio BertèMarco BobbioFausto BodiniFranca De LazzariAlbano Del FaveroNicola MontanaroLuigi PagliaroPaolo PreziosiAlessandro RosselliAlessandro TagliamonteGianni TognoniFrancesca TosoliniMassimo Valsecchi

RedazioneElisabetta NeriLinda PierattiniFrancesca RocchiCarmela SantuccioValeria Severi

Segreteria di RedazioneMonica Pirri

Redazione editoriale

Il Pensiero Scientifico Editore

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Responsabile: Manuela Baroncini

Progetto grafico

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Eventuali incongruenze cronologichetra il materiale citato e la data dipubblicazione del BIF sono dovute alla numerazione in arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia.

© Ministero della SaluteLa riproduzione e la divulgazione deicontenuti del BIF sono consentite fattisalvi la citazione della fonte e ilrispetto dell’integrità dei dati utilizzati.

Questo numero è stato chiuso in dicembre 2005.

bollettinod’informazionesui farmaciBIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE

Comunicazioni e osservazioni al Bollettinodovranno essere inoltratepresso:

Redazione Bollettinod’Informazione sui FarmaciAgenzia Italiana del FarmacoMinistero della SaluteVia della Sierra Nevada, 6000144 RomaFax 06 [email protected]

Le comunicazioni relative a va-riazioni di indirizzo dovrannoessere inoltrate utilizzando l’ap-posita scheda di variazione deidati anagrafici pubblicata al-l’interno della rivista.

A questo numero, oltre aicomponenti del comitatoscientifico e della redazione,hanno contribuito:L. Bozzini, G. Colombo,R. Cuscito, L. De Fiore,E. Donnarumma, G.H. Guyatt, R. Joppi, M.R. Luppino, E. Matarangolo, T. Modena, P.A. Moro, I. Pagano, P. Rossi,P. Russo, L. Sottosanti

Riviste mediche e media in generaledanno grande risalto ai nuovi farmaci biotec-nologici, alimentando le aspettative degli ope-ratori sanitari e dei pazienti. Per tutti questi,un recente articolo pubblicato sul BritishMedical Journal deve essere risultato comeuna vera doccia fredda. L’analisi, intitolataDisappointing biotech1, ha valutato il grado diinnovatività e le prove di efficacia a supportodi questi nuovi farmaci ottenuti da DNA ri-combinante o mediante altre biotecnologie.L’articolo prende in considerazione tutti ifarmaci biotecnologici registrati dall’AgenziaEuropea dei Medicinali (EMEA) dal 1995(anno della sua costituzione) al 2003.

Ciò che risulta è che, nel periodo consi-derato, sono stati registrati 87 prodottibiotech, corrispondenti a 65 principi attivi, dicui 4 ad uso diagnostico. Dei 61 medicinaliautorizzati a fini terapeutici:

• 15 rappresentano innovazioni terapeu-tiche, intendendo con ciò quei farmacidestinati al trattamento di patologieprive di terapia efficace oppure quelli cherisultavano più efficaci dei trattamentiesistenti o attivi in pazienti con resi-stenze alle terapie già disponibili;

• 22 offrono vantaggi di natura non tera-peutica rispetto a prodotti già esistenti:10 in termini di maggiore sicurezza, inquanto privi di contaminazione virale ocon ridotta capacità di indurre la forma-zione di anticorpi rispetto a quelli di ori-gine estrattiva, e 12 in termini di conve-nienza, in quanto in grado di migliorarela compliance terapeutica (vaccini mul-tipli; preparati somministrabili una voltaalla settimana anziché trecinque volte);

• 24 sono da considerarsi farmaci me-too,cioè analoghi di prodotti già disponibili,nei cui confronti non è stato dimostratoalcun vantaggio. In questa categoriasono stati classificati anche principi attiviindagati con studi di superiorità rispettoal placebo (laddove fosse risultato dispo-

nibile un farmaco attivo) o di non infe-riorità verso un comparatore attivo.

Secondo questo studio, peraltro in linea conlavori condotti da altri gruppi2, circa il 20% deiprodotti biotecnologici registrati dall’EMEAsembra costituire un’effettiva innovazioneclinica.

Per i 15 farmaci giudicati innovativi, sonostati valutati anche gli aspetti metodologicidegli studi inclusi nei dossier registrativi. Inmolti casi la sperimentazione è apparsacarente o quantomeno discutibile sul pianoclinico: dose ottimale mal definita; impiegodel placebo pur essendo disponibili compa-ratori attivi; ricorso a end point deboli o sur-rogati; utilizzo del disegno di non inferiorità;conduzione di studi in aperto senza randomiz-zazione; efficacia e sicurezza stimate conanalisi per sottogruppi “post hoc” oppure instudi di fase II in assenza di confronto.

In questo contesto, il fatto che la legi-slazione non preveda che un farmaco debbaessere approvato secondo i criteri rigidi di“progresso terapeutico” può indubbiamenterappresentare un limite. Tuttavia, l’autorità re-golatoria ha la facoltà di richiedere i datimancanti anche dopo aver concesso l’appro-vazione, e la nuova legislazione farmaceuticaeuropea prevede che il mantenimento incommercio di specifici farmaci sia subordinatoalla conduzione di ulteriori studi e alla for-nitura di documentazione aggiuntiva da partedlle aziende (conditional approval).

Certamente rimane il problema di comecomunicare correttamente i limiti di questenuove terapie ai medici prescrittori, ai far-macisti e, in ultima analisi, ai pazienti. Troppospesso i media accendono incautamente i ri-flettori sui medicinali biotecnologici, dandoper assunto che si tratti di terapie innovative.Il termine “biotech” non è, come si vede daquest’analisi, una garanzia di migliore efficaciae sicurezza. Certamente, l’alto costo di questinuovi farmaci deve far riflettere soprattutto i

Cosa dire quando il “nuovo” non innova?

EDITORIALE

b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i 193

RAIFA - Ministero della Salute

sistemi sanitari nazionali che vogliono con-tinuare a garantire un accesso universale alleterapie realmente efficaci.

Si tratterà, quindi, di far crescere il sensocritico degli operatori sanitari per individuarele vere e le false novità, senza passare per chivuole limitare terapie innovative, magari permotivi puramente di costo.

Bibliografia

1. Joppi R, Bertele’ V, Garattini S. Disappointing biotech.BMJ 2005; 331: 895-7.

2. Motola D, De Ponti F, Rossi P, Martini N, Montanaro N.Therapeutic innovation in the European Union: analysis ofthe drugs approved by the EMEA between 1995 and2003. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 475-8.

EDITORIALE194


1980

19902000 2003

Il Bollettino d’Informazione sui Farmaci nel tempo

Ormai è passato quasi un anno dalla pubbli-cazione in Gazzetta Ufficiale1 delle nuove note li-mitative con cui l’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA) seleziona, tra le indicazioni terapeuticheregistrate di alcuni farmaci, quelle che ritiene es-senziali e, quindi, rimborsabili dal Servizio Sa-nitario Nazionale (SSN).

Come era prevedibile, a cominciare dalla loroentrata in vigore e durante questo arco di tempo,sono scaturite molte osservazioni, critiche e ri-mostranze, sotto certi aspetti stimolanti e utili permigliorare questo strumento regolatorio erenderlo sempre più efficiente.

In alcuni casi si è trattato, però, anche dicritiche molto forti dell’operato della Com-missione Tecnico-Scientifica (CTS) per cui ri-teniamo importante tornare sul metodo, oltre chesul merito, di questo provvedimento che rap-presenta, comunque, il massimo tentativo finoraapprontato a livello nazionale di applicare, acriteri che limitano il rimborso dei farmaci daparte del SSN, un approccio valutativo basatosulle prove di efficacia (evidence based medicine).

Senza partire dalle “origini” delle note e dallaprima stesura, che poneva oggettivamente unproblema di contenimento della spesa, la scelta diun organo regolatorio nazionale come l’AIFA di ap-profondire, per farmaci di cui è già stata approvatal’introduzione in commercio, l’adozione di alcunelimitazioni, nasce dalla considerazione di alcuniaspetti presenti nell’ambito dell’area farmaceutica.

La necessità di uno strumento regolatorio,quali sono le note AIFA, risiede sostanzialmentenel cercare di rispondere alla doppia esigenza digarantire l’accesso a tutti i farmaci ritenuti es-senziali ed efficienti per le malattie croniche edepidemiologicamente rilevanti, e di assicurare lasostenibilità economica ed unitarietà del «sistemafarmaco» nel nostro paese. Attualmente i medi-cinali vengono introdotti sul mercato europeosenza garantire un vantaggio rispetto alle scelte te-rapeutiche esistenti. Ciò obbliga i servizi sanitariche ambiscono ad assicurare una copertura uni-versale a riesaminare, a livello nazionale, l’ef-fettiva necessità della rimborsabilità di ogni spe-cifica indicazione delle nuove molecole. In questosenso, le note sono uno strumento normativo

volto a definire gli ambiti di rimborsabilità dialcuni medicinali e nello stesso tempo un mezzoper promuovere un uso più appropriato deifarmaci.

Nel corso del tempo, infatti, le note hannosubìto un’evoluzione nei contenuti e nelle fi-nalità, sempre per tenere conto delle novitàemerse sull’efficacia dei singoli farmaci o sullapresenza e frequenza di reazioni avverse.

In questo senso, tra gli strumenti che regolanol’accesso ai farmaci, le note, più di altre norme, siispirano ai criteri della medicina basata sulleprove di efficacia e sulle evidenze. Si fondano cioèsui risultati, criticamente valutati, di sperimen-tazioni cliniche randomizzate e, possibilmente,multiple.

La revisione periodica delle note risponde,quindi, appieno all’esigenza di aggiornare le li-mitazioni rispetto alle nuove evidenze disponibilinella letteratura scientifica.

Le note AIFA 2005

I criteri che hanno guidato l’adozione dellenote si applicano ai seguenti casi:

a. quando un farmaco è autorizzato per diverseindicazioni cliniche, di cui solo alcune perpatologie rilevanti;

b. quando il farmaco è finalizzato a prevenireun rischio che è significativo solo per uno opiù gruppi di popolazione;

c. quando il farmaco si presta non solo ad usidi documentata efficacia, ma anche ad usiimpropri.

Le note che non rispondevano a questi criterisono state abolite.

In generale, le limitazioni sono state applicatenell’ambito delle indicazioni terapeutiche regi-strate delle singole specialità medicinali. Tuttavia,la nuova formulazione delle note ha adottato inmaniera allargata questa regola, riportando indi-cazioni terapeutiche ampiamente utilizzate perquanto ancora ufficialmente off-label.

Tali “eccezioni” si possono trovare soltanto innote che necessitano di diagnosi e piano tera-

Note, accordi e disaccordi

PANORAMI E PERCORSI



peutico. Quelle, quindi, che facilitano soltanto ilrimborso di terapie già attuate nella pratica clinicae ritenute efficaci. In questo caso, come inpassato, la scelta terapeutica rimane nell’ambitodella responsabilità del medico curante.

Per tutti gli altri casi è, invece, utile ribadirequanto specificato nell’allegato introduttivo allenote, vale a dire che queste ultime non modi-ficano le informazioni contenute nella schedatecnica delle singole specialità medicinali. La pro-duzione dei dati scientifici risulta, spesso, piùveloce rispetto alla redazione da parte di organi re-golatori di documenti adeguati e rispondenti auna medicina basata sulle prove di efficacia.

L’attuale versione delle note AIFA ha avuto unagestazione molto lunga in quanto nasce da unlavoro cominciato dalla Commissione Unica delFarmaco (CUF) 2000-2002, continuato con la CUF2003-2004 e terminato con l’attuale CTS.

Il criterio adottato è stato quello di creare unclima di condivisione scientifica e culturale del«sistema note», capace di favorire una ragionataflessibilità d’uso delle note stesse e di evitare con-trasti e rigidità applicative che potrebbero tradursiin disagi ed inconvenienti per i pazienti.

Sulla base di tali considerazioni sono stati svolti: 1. incontri propedeutici alla revisione con le

organizzazioni professionali più rappresen-tative (Ordine dei medici e componentimediche di medicina generale e ospedaliere,farmacisti privati e ospedalieri), finalizzatiad un confronto approfondito sulle que-stioni di carattere generale;

2. incontri propedeutici alla revisione con irappresentanti dell’Agenzia Sanitaria per iServizi Regionali per stabilire una uniformitàdi metodo e di contenuto fra «note AIFA» e«linee-guida nazionali» sui principaliproblemi della medicina generale;

3. incontro propedeutico alla revisione con irappresentanti di Farmindustria, finalizzatoall’approfondimento di questioni generali eal tema dell’informazione sui farmaci;

4. presentazione e discussione del documentoelaborato dalla CUF (e poi dalla CTS del-l’AIFA) “Revisione delle note” con tutti i rap-presentanti delle associazioni e delle isti-tuzioni sopra indicate.

Nonostante gli sforzi descritti, rimane ilproblema per cui il «clima di condivisione delsistema note» non è stato unanimemente percepitodai medici di famiglia, principali destinatari e uti-

lizzatori delle limitazioni, che vedono ancora lenote AIFA soltanto come strumento di limitazionedella spesa farmaceutica e, anche se consultati at-traverso le loro organizzazioni professionali nellafase di revisione, non si sentono realmentecoinvolti nella scelta del «sistema note». Inoltre, lenote non sono conosciute da larga parte dei medicispecialisti e ospedalieri, i quali non le applicano néal momento della prescrizione ai loro pazientiprivati, né quando prescrivono al momento delladismissione dei pazienti ospedalieri. Sono ne-cessarie dunque un’accurata analisi critica diquesto fenomeno e l’adozione di provvedimentiche risolvano il problema. Soprattutto perché sonoi medici di medicina generale che si assumonol’onere della conflittualità con i pazienti, quandodevono applicare le restrizioni previste dalle notealle prescrizioni suggerite da medici specialistici eospedalieri. È auspicabile dunque una parteci-pazione più consapevole e responsabile dei rap-presentanti dei medici di medicina generale, deimedici specialisti e dei medici ospedalieri al-l’interno dell’organo tecnico che redige le note.

Dalla loro entrata in vigore, le note hanno ge-nerato un intenso dibattito che ha visto schieratediversamente le varie società scientifiche e orga-nizzazioni professionali. L’esito del dibattito, ri-spetto alle proposte di modifiche considerate ne-cessarie per le note più «calde», è stato rielaboratodall’AIFA di concerto con le società scientifiche:Centro studi e ricerche in medicina generale(CSeRMEG), Associazione italiana medici di fa-miglia (AIMeF), Associazione cultura medica inter-disciplinare (AssCuMI), Associazione scientifica in-terdisciplinare e di medicina di famiglia e dicomunità (AssIMeFaC) e Società nazionale aggior-namento medico interdisciplinare (SNAMID). Il ri-sultato di questo confronto costituisce la base dipartenza di un processo di riflessione sull’applica-bilità e sul significato delle note stesse che l’AIFAvuole iniziare per rendere le note non solo unostrumento regolatorio di più agevole impiego nellapratica clinica, ma anche uno strumento culturaledel quale possano avvantaggiarsi tutti i medici perimpostare una terapia che tenga conto delle piùrecenti e accreditate prove scientifiche di efficacia,sicurezza e tollerabilità.

Un nuovo gruppo di lavoro

In questo contesto è stato costituito un gruppodi lavoro che permetterà di analizzare tutti gli

PANORAMI E PERCORSI196


aspetti critici posti dall’applicazione delle note eproporre soluzioni e modifiche utili alla CTS nellacontinua fase di revisione delle note stesse. Ilgruppo di lavoro è già attivo ed ha compiuto unaricognizione dei maggiori commenti e delle cri-ticità legate ad ogni nota.

Si riportano di seguito i punti principali relativialle note più discusse presenti sul tavolo delgruppo di lavoro, al fine di condividere con lamassima trasparenza il dibattito in corso, tenendoconto degli aspetti sia operativi, sia normativi.

Nota 1 La versione della nota 1 pubblicata in G.U. il 4 no-vembre 2004 ha creato alcune difficoltà interpretative. La nota vuole indicare in maniera esplicita le ca-tegorie di pazienti ad alto rischio di complicanzegravi del tratto gastrointestinale per le quali l’usodi inibitori di pompa e dell’analogo delle prosta-glandine, misoprostolo, conferisce una provata ga-stroprotezione. Sulla base dei dati dell’OsservatorioNazionale sull’Impiego dei Medicinali (OsMed)risulta infatti che l’utilizzo di questi farmaciavviene spesso interpretando in maniera “al-largata” queste categorie. Per tale motivo, si èpensato di introdurre nel testo della nota, inmaniera ancora più esplicita, alcuni fattori che,secondo la CTS, non rappresentano da soli una giu-stificazione all’utilizzo dei farmaci gastroprotettori.In particolare, ha suscitato vive polemiche l’in-clusione tra questi del fattore età. È noto che l’etàavanzata è spesso un fattore di rischio che portacon sé comorbilità e cotrattamenti. La forma in cuila nota è stata scritta ha fatto erroneamente in-tendere di non riconoscere il peso dell’età nel-l’aumento del rischio di sanguinamento in pazientiin trattamento con FANS. Bisogna a questo pro-posito osservare che non vi sono evidenze chiaredi un miglioramento del rischio di sanguinamentoa seguito dell’utilizzo di questi farmaci in pazientisemplicemente anziani. In ogni caso, nella nuovastesura della nota si è preferito limitare alla parte“Motivazioni e criteri applicativi” l’esplicitazionedi tali concetti e semplificare il testo principale (exe-cutive summary) eliminando nella parte “cogente”il riferimento ai fattori di “non rischio”. Un’altra obiezione alla nota 1 riguarda una po-tenziale incongruenza rispetto alla nota 48 (farmaciantiulcera) che tratta dell’eradicazione dell’in-fezione da Helicobacter pylori. In realtà, le due notenon vanno lette contemporaneamente, in quantola prima si riferisce ad un trattamento per la pro-tezione da eventuali complicazioni gastrointe-

stinali in pazienti che usano FANS, mentre laseconda al trattamento di pazienti con ulcera duo-denale o gastrica. Alcune delle specialità medicinaliprescrivibili con la nota 48 non contengono tuttele indicazioni limitative della nota 1. In questi casi,come in passato e secondo quanto specificato nellaparte introduttiva del documento, ogni medicinaledeve essere utilizzato secondo le indicazioni auto-rizzate e riportate in scheda tecnica.

Nota 3 La nota 3 è stata introdotta in seguito alla re-visione da parte della CTS della rimborsabilità deifarmaci impiegati nella terapia del dolore. Lapredetta nota attualmente regola la rimborsabilitàdel tramadolo ai pazienti affetti da dolore lieve emoderato in corso di patologia neoplastica o de-generativa e sulla base delle eventuali disposizioniregionali. L’associazione codeina + paracetamolo,in un primo tempo inclusa nella nota 3, è a caricodel SSN per il trattamento del dolore severo neipazienti affetti da patologia neoplastica o dege-nerativa7.

Nota 13 La nota 13 rappresenta una delle vere novità del-l’aggiornamento delle note AIFA, soprattutto perquanto riguarda l’utilizzo di nuove Carte del rischiocardiovascolare e per un progetto di outcome researcha cui la nota stessa è stata associata. Innanzitutto èbene precisare che le Carte del rischio del ProgettoCuore non nascono in funzione della nota 13, masono uno strumento utile alla sua concreta appli-cazione. Diversi quesiti hanno riguardato il correttoutilizzo delle Carte in soggetti anziani senza consi-derare che tutte le carte del rischio fino ad ora pub-blicate non tengono conto di questa sottopopo-lazione. Attualmente, infatti, non è possibilecalcolare il rischio in età superiore ai 69 anni inquanto non vi sono in merito dati italiani rappre-sentativi. Il Progetto Cuore ha già arruolato nuovecoorti per aggiornare il rischio e ampliarlo fino a 75anni ma bisogna, comunque, tenere presente che aquesta età i fattori di rischio hanno un ruolo pre-dittivo differente rispetto al ruolo identificato nellapopolazione utilizzata per la stesura delle Carte. Inpratica, così come specificato nell’ultima versionedella nota8, per i pazienti con età superiore a quellaindicata nelle carte, l’appropriatezza della terapiasarà valutata direttamente dal medico, caso percaso, sulla base dell’età biologica, della comorbilità,dell’utilizzo di altri farmaci, della capacità fisica e co-gnitiva del paziente, ecc., come è avvenuto sempre

ANNO XII N. 5-6 2005197


b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i

in passato. In questo caso, forse più che in altri, èimportante una lettura “intelligente” delle note; leCarte di rischio sono uno strumento per facilitarel’applicazione pratica della nota 13 e non possonodiventare esse stesse una ulteriore limitazione allaprescrizione. Altre obiezioni hanno riguardato lascelta di identificare il rischio elevato di un primoevento cardiovascolare introducendo la soglia del20% a 10 anni, e di legare questo rischio all’indi-cazione del trattamento in prevenzione primariacon le statine. Si tratta evidentemente di una sceltaarbitraria, ma non per questo casuale in quantoadottata in precedenza da diverse linee guida inter-nazionali. Bisogna notare, inoltre, che analisi ef-fettuate su database regionali mostrano come ilnumero dei pazienti sottoponibili a trattamento se-guendo le nuove indicazioni della nota non dif-ferisce da quello dei pazienti trattati attualmente.Diversi saranno invece sicuramente i pazientitrattati secondo le nuove indicazioni. Si dovrebbepassare infatti da utilizzatori sporadici, e spesso nona rischio, a pazienti effettivamente a rischio per iquali si dovrà programmare un trattamento per unlungo periodo. In ogni caso, per verificare sulcampo quanto tali nuove indicazioni rispondanoeffettivamente ai bisogni terapeutici in medicina ge-nerale, la nota 13 è stata collegata ad un progettodi ricerca che sarà in grado di dare indicazioni piùprecise riguardo a queste scelte. Per quanto riguardale dislipidemie familiari, la nota comprende lediverse situazioni che le descrivono, inclusa quelladella carenza di lipasi epatica. La scelta di non in-cludere i fibrati tra le opzioni terapeutiche utili al-l’ipertrigliceridemia è legata al fatto che la CTS del-l’AIFA non ha ritenuto abbastanza solidi gli studi adisposizione da sostenere la loro rimborsabilità. Visono ormai abbastanza evidenze che indicano comesia possibile ottenere un favorevole profilo di be-neficio/rischio per un abbassamento della coleste-rolemia LDL del 30-40% rispetto ai valori basali. Varicordato che la riduzione del 30-40% dei valori dicolesterolemia LDL basali è raggiungibile con dositradizionali delle statine in commercio (atorva-statina 10 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 20-40 mg, rosuvastatina 10 mg, fluvastatina 40-80 mg).Al contrario non ci sono evidenze sufficienti che in-dichino una superiorità dell’utilizzo di alti dosaggidi statine. Un trattamento capace di ridurre la co-lesterolemia LDL di oltre il 50% (come quello otte-nibile con atorvastatina 40 mg o più e rosuvastatina40 mg) merita ulteriori verifiche sperimentali, so-prattutto in termini di sicurezza a lungo termine. Aciò si aggiunge la necessaria cautela legata anche

alle recenti evidenze sui rischi che questi farmaci co-munque comportano9. La nota non tiene contodella sindrome metabolica, ma questo aspettomanca anche nelle altre Carte del rischio. D’altraparte non ci sono ancora definizioni precise dicome si possa farmacologicamente effettuare unaprevenzione degli eventi cardiovascolari in questisoggetti. Al riguardo non esistono nemmeno pro-tocolli delle autorità regolatorie (EMEA, FDA) sucome studiare farmaci per questa indicazione. Dalpunto di vista clinico, l’unico approccio ragionevolerimane: (I) modificazione dello stile di vita del pa-ziente (veramente essenziale in questo caso); (II) va-lutazione classica del rischio globale; (III) trat-tamento farmacologico se il rischio è elevato. Dalpunto di vista tecnico è bene precisare che ilsoftware presente sul sito del Progetto Cuore(www.cuore.iss.it) differisce nei risultati per pre-cisione da quelli ottenibili dalle Carte del rischiocartacee, in quanto il primo tiene conto anche dialtri due fattori importanti per la valutazione precisadel rischio: HDL-colesterolemia e terapia antiper-tensiva. Evidentemente è stato tenuto conto che,per quanto sia suggeribile utilizzare lo strumentopiù completo, non ancora tutti i medici hanno a di-sposizione in ambulatorio un collegamento In-ternet. Nella nota è stata recentemente apportata un’ul-teriore modifica10,11 riguardante l’inserimento delprincipio attivo lovastatina e dell’associazione sim-vastatina + ezetimibe per il trattamento delle disli-pidemie familiari e ipercolesterolemia non correttadalla sola dieta nei termini specificati dalla notastessa. La prescrizione della predetta associazione ri-chiede la diagnosi e la redazione del piano tera-peutico da parte di centri specializzati individuatidalle singole regioni.

Nota 30-bis È riferita alla rimborsabilità del fattore di crescitaleucocitario pegfilgrastim per quei pazienti affettida neutropenia da chemioterapia con l’eccezionedella leucemia mieloide cronica e delle sindromimielodisplastiche.

Nota 58 La prima versione delle note AIFA1 riportava l’a-brogazione della nota 58, relativa all’ossigeno te-rapeutico. Nella seduta del 14-15 dicembre 2004,la CTS dell’AIFA ha deciso di reintrodurre la notasecondo le disposizioni vigenti prima del-l’entrata in vigore della determinazione del 29ottobre 2004.



Nota 66 La concedibilità per i FANS nel dolore oncologiconon è una novità di quest’ultima revisione e stu-piscono i quesiti al riguardo. Tuttavia è vero chenon tutte le schede tecniche riportano questa in-dicazione terapeutica. Non si tratta, comunque, diun utilizzo off-label, in quanto molte schedetecniche indicano la possibilità di utilizzare questifarmaci per il dolore. In pratica, però, questo nonlimita affatto la prescrizione di tali farmaci neldolore oncologico così come per altre indicazionidove è necessario un supporto analgesico. Anchein questo caso, vale l’indicazione di rifarsi alleschede tecniche delle singole specialità.

Nota 74 L’interpretazione della nota è stata trascinata nelmezzo di una discussione ben più ampia ri-guardante la fecondazione assistita. In realtà, lanota pone sostanzialmente dei problemi di si-curezza per le donne che assumono alte dosi diquesti farmaci e, per tale ragione, viene racco-mandata una dose soglia per ciclo terapeutico nonsuperiore a 12.600 UI/paziente. Ciò non significalimitare il numero dei cicli né tanto meno miraread un risparmio di spesa. Infatti, gli strumenti dicontenimento della spesa per questi medicinalisono affidati ad altri mezzi (tetto di spesa). Un ul-teriore approfondimento del tema è stato sot-toposto all’attenzione della CTS che, nella sedutadel 14-15 dicembre 2004, ha deciso di dare unadiversa struttura alla nota 74. Nella parte “cogente”della nota8, infatti, vengono eliminati i riferimentiai dosaggi di FHS per ciclo e per paziente, sia perl’infertilità femminile sia per l’infertilità maschile.I suggerimenti relativi ai dosaggi sono stati inseritinelle “Motivazioni e criteri applicativi”.

Nota 78 I dubbi relativi alla corretta applicazione di questanota sollevano il problema della diagnosi e delpiano terapeutico. A questo proposito è bene spe-cificare che tale percorso prescrittivo è stato ori-ginariamente introdotto proprio per avere unatraccia precisa del fenomeno dell’induzione pre-scrittiva da parte della medicina specialistica sullamedicina generale. In questo caso la definizionedi una diagnosi e di un piano terapeutico ancheda parte della specialistica privata esponeva il pa-ziente alla necessità di doversi fare carico di partedell’assistenza che garantiva alla fine la pre-scrizione. In merito al comportamento daadottare per i pazienti già in trattamento con i

farmaci antiglaucoma, la disposizione non è daintendersi come retroattiva: ai pazienti già in trat-tamento alla data di entrata in vigore delle noteè stato consentito di proseguire la terapia secondole modalità in essere. La nota, quindi, si applicaai nuovi casi e ai controlli presso le strutture sa-nitarie delle Aziende sanitarie o comunque deicentri abilitati alla prescrizione individuati dalleRegioni e dalle Province Autonome.

Nota 79 Nella nota è stato approvato10,11 l’inserimento delranelato di stronzio per la cura delle donne chenon tollerano il trattamento con bifosfonati o incui quest’ultimo è controindicato (G.U. n. 255 del2/11/2005).

Nota 84 Per i pazienti immunodepressi la prescrizione deifarmaci attivi sui virus erpetici, quali aciclovir, fam-ciclovir, valaciclovir, brivudin, è rimborsata dal SSNper tutte le relative indicazioni terapeutiche auto-rizzate. Pertanto, la nota 84 fissa delle limitazionisulla rimborsabilità dei farmaci attivi sui virus er-petici relativamente ai soggetti immunocompetenti.

PHT Il provvedimento delle note contiene anche lenuove indicazioni relative all’applicazione delladistribuzione diretta. Anche in questo caso visono state delle incomprensioni che rendono ne-cessario precisare che la distribuzione diretta oaltre forme di distribuzione individuate dalleRegioni non modificano né il regime di rimbor-sabilità, né quello di dispensazione dei medicinaliinclusi nella lista del PHT, come indicato nei ri-spettivi decreti di autorizzazione all’immissionein commercio delle singole formulazioni.

Prospettive

Le nuove note AIFA hanno aperto un dibattitovivace e critico nell’ambito della medicina ge-nerale e delle società scientifiche. Affinché l’appli-cabilità e il trasferimento delle note in medicinagenerale diventino realmente un sistema di con-divisione e non di conflittualità, è stato istituito ungruppo di lavoro multidisciplinare, composto darappresentanti della CTS, delle Regioni, da medicidi medicina generale e farmacisti.

Scopo di tale gruppo di lavoro è di portare all’at-tenzione della CTS dell’AIFA le varie problematiche

ANNO XII N. 5-6 2005



relative alle note in termini di valutazione della loroapplicabilità alla pratica clinica ambulatoriale e dicondivisione con tutti gli attori coinvolti: pre-scrittori, settori farmaceutici e pazienti.

Il processo continuo di revisione delle note AIFAdeve essere portato avanti in un’ottica di condi-visione scientifica e culturale del «sistema note»,capace di favorire una ragionata flessibilità d’usodelle note stesse al fine di evitare contrasti e rigiditàapplicative che potrebbero tradursi in disagi ed in-convenienti per i pazienti.

In quest’ottica uno dei principali sforzi che dovràessere portato avanti è il reale coinvolgimento deimedici di medicina generale, principali destinatari eutilizzatori delle note, nonché dei medici ospedalierie specialisti.

Il presente documento è stato elaborato, discusso e condiviso dalseguente gruppo di lavoro: M. Carruba1, D. Melchiorri1, G. Palmieri1, F. Rossi1, L. Patregnani2, O. Brignoli3, F. Corti4, W. Marrocco3, A. Addis5, C. Gualano5, C. Manfra5, A. Rosselli6. 1Commissione Tecnico-Scientifica AIFA (CTS); 2Centro collegamento AIFA-Regioni; 3Società Italiana di Medicina Generale (SIMG); 4Federazione Italiana Medici di Famiglia (FIMMG); 5Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA);6Commissione Terapeutica Regione Toscana.

Bibliografia

1. Determinazione 29 ottobre 2004. Note AIFA (revisionedelle Note CUF). G.U. n° 259 del 4/11/2004. Suppl. Ord.n.162.

2. L’uso dei Farmaci in Italia. Rapporto Nazionale OsMed,anno 2004.

3. Farmacovigilanza News n° 1 2003. 4. Farmacovigilanza News n° 2 2003. 5. Farmacovigilanza News n° 5/6 2004. 6. Terapie antipertensive a confronto. La realtà italiana dopo

lo studio ALLHAT. Bollettino d’Informazione sui farmaci2004; 1: 27-32.

7. Determinazione 9 marzo 2005. Rettifica alla determinazio-ne 23 dicembre 2004 recante “Riclassificazione della spe-cialità medicinale Co-Efferalgan” ai sensi dell’art. 8,comma 10, della Legge 24 dicembre 1993, n°537. G.U.n° 65 del 19/03/2005.

8. Determinazione 23 dicembre 2004. Modifica della deter-minazione AIFA 29 ottobre 2004 concernente Note AIFA2004 (revisione delle note CUF). G.U. n° 305 del 30dicembre 2004.

9. www.ministerosalute.it/medicinali/farmacovigilanza/notainfo.jsp?id=40

10. Determinazione 27 ottobre 2005. Modifiche alla determi-nazione 29 ottobre 2004, recante: “Note AIFA 2004”(revisione delle Note CUF). G.U. n° 255 del 02/11/2005.

11. Annullamento e sostituzione della determinazione 27 otto-bre 2005, recante: “Modifiche alla determinazione 29ottobre 2004 “Note AIFA 2004 (revisione delle NoteCUF)”. G.U. n° 269 del 18/11/2005.



a proposito di… NOTE AIFA 13 e 79L’AIFA ha provveduto ad aggiornare le note 13 e 79, a seguito dell’autorizzazione all’immissione in commercio di prodotti me-dicinali contenenti associazione fissa a base di ezetimibe e simvastatina, nonché di prodotti medicinali contenenti lovastatinarelativamente alla nota 13, e a seguito dell’autorizzazione all’immissione in commercio di prodotti medicinali contenenti ra-nelato di stronzio relativamente alla nota 79. Il nuovo testo delle note è stato pubblicato nella G.U. n. 269 del 18 novembre2005: Determinazione 14 novembre 2005: annullamento e sostituzione della determinazione 27 ottobre 2005, recante: «Mo-difiche alla determinazione 29 ottobre 2004 “Note AIFA 2004 (revisione delle Note CUF)”».Per quanto concerne la nota 13, la prescrizione dell’associazione ezetemibe e simvastatina e di lovastatina sarà a carico delSSN limitatamente ai pazienti affetti da:• dislipidemie familiari • ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, nei soggetti indicati in nota.La prescrizione e la rimborsabilità dell’associazione ezetemibe e simvastatina sono consentite solo su diagnosi e piano tera-peutico di strutture specialistiche delle Aziende sanitarie. Per quanto concerne la nota 79, la prescrizione di ranelato di stronzio sarà a carico del SSN per il trattamento delle lesioniosteoporotiche limitatamente alle condizioni indicate in nota e solo nelle donne che non tollerano il trattamento con bifosfonatio in cui il trattamento con bifosfonati è controindicato.

La popolazione pediatrica è un gruppo vulne-rabile che si differenzia dagli adulti per caratteri-stiche fisiologiche, psicologiche e di sviluppo.Questo rende particolarmente importante laricerca di medicinali orientata in funzione dell’etàe dello sviluppo. Ad oggi, oltre il 50% dei medi-cinali impiegati per il trattamento dei bambini inEuropa non è stato studiato, né autorizzato peruso pediatrico1,2. La salute e la qualità di vita deibambini possono quindi subire le conseguenzedella mancata sperimentazione e autorizzazionedei medicinali per tale uso. Ai piccoli pazienti,molto di frequente, vengono somministratifarmaci concepiti per gli adulti, semplicemente adosi ridotte, senza considerare che l’organismodei più piccoli li assorbe o li elimina in manieradiversa, o sviluppa effetti secondari particolari. Ibambini hanno bisogno di composizioni farma-ceutiche differenti da quelle per gli adulti, nonsoltanto per una tolleranza migliore, ma anche aifini di una maggiore efficacia. Poche industrie far-maceutiche, tuttavia, producono medicinali spe-cifici destinati ai bambini poiché gli studi clinicisono più difficili e i tempi per la loro messa apunto più lunghi.

In questo contesto l’Unione Europea ha decisodi dotarsi di mezzi efficaci per sostenere losviluppo dei medicinali pediatrici e colmarequesta carenza nel settore della sanità pubblica. Aquesto proposito, il Consiglio Europeo con la Ri-soluzione del 14 dicembre 2000 ha invitato laCommissione Europea a presentare proposte sottoforma di incentivi, misure di regolamentazione oaltre misure di sostegno in tema di ricerca clinicae sviluppo, affinché i medicinali nuovi e quellicommercializzati destinati alla popolazione pe-diatrica siano ad essa del tutto adeguati.

Il 9 dicembre 2005, il Consiglio dei Ministri dellaSalute della Unione Europea ha adottato taleproposta di regolamento europeo sui medicinali peruso pediatrico, che può passare ora al ParlamentoEuropeo ed entrare in vigore al più tardi nel 2007.

La proposta approvata si basa sulle esperienzeacquisite nell’ambito dell’attuale quadro nor-mativo in Europa per i medicinali e sulle indi-cazioni circa le prescrizioni e gli incentivi per imedicinali pediatrici della legislazione statu-nitense e del regolamento dell’Unione Europeasui medicinali orfani.

Tale proposta è direttamente correlata ai se-guenti atti legislativi comunitari che disciplinano:

• il quadro regolamentare per i medicinali3, • l’istituzione dell’Agenzia Europea per i Me-

dicinali (EMEA)4, • la regolamentazione ed esecuzione della spe-

rimentazione clinica nella Comunità5, • la designazione di medicinali orfani in

ambito comunitario e incentivi volti a pro-muoverne lo sviluppo6.

In tal modo si istituisce un quadro normativospecifico ed eventuali ulteriori disposizionisaranno adottate dalla Commissione sotto formadi linee-guida, previa consultazione degli Statimembri, dell’EMEA e degli enti coinvolti.

La proposta di regolamento risulta, dunque, ar-ticolata sulle seguenti tematiche:

• Comitato pediatrico e Piani di IndaginePediatricaIl regolamento istituisce un Comitato multidisci-

plinare provvisto di competenze in tutti gli aspetticonnessi ai medicinali per uso pediatrico, che saràl’organo responsabile della valutazione e dell’appro-vazione dei Piani di Indagine Pediatrica (PIP). Questiprogrammi di ricerca e sviluppo mirano ad acquisirei dati necessari per determinare le condizioni in cuiun medicinale possa essere autorizzato per uso pe-diatrico. I pareri del Comitato sono pubblici, analo-gamente ai PIP che vengono ad esso sottoposti dalleindustrie farmaceutiche al fine di beneficiare del pro-lungamento della validità dei brevetti.

Nel valutare i PIP, il Comitato deve consideraredue principi fondamentali:

n gli studi clinici dovranno essere realizzatisolo se presentano potenziali benefici tera-peutici per la popolazione pediatrica, ondeevitare la duplicazione degli studi;

n le esigenze per la realizzazione degli studisulla popolazione pediatrica non dovrannocausare ritardi nell’autorizzazione dei medi-cinali per altre popolazioni.

• Deroghe Il regolamento prevede che venga stilato un

elenco di deroghe per determinati medicinali e



Regolamento europeo dei farmaci pediatrici


201

classi medicinali, in quanto non tutti i medicinalisviluppati per gli adulti saranno adatti ai bambinio necessari per la terapia pediatrica. Tra l’altro, oc-correrà evitare di realizzare su tale popolazionestudi non necessari.

• Autorizzazione all’immissione in com-mercio per uso pediatrico Al fine di creare uno strumento per fornire in-

centivi ai medicinali non protetti da brevetto,viene proposto un nuovo tipo di autorizzazioneall’immissione in commercio: l’autorizzazione al-l’immissione in commercio per uso pediatrico,l’AICUP, che si avvarrà delle attuali procedure diautorizzazione all’immissione in commercio, maè destinata in maniera specifica ai medicinali svi-luppati esclusivamente per uso pediatrico.

• Gli incentivi Per garantire lo sviluppo di nuovi farmaci (o

indicazioni terapeutiche, o forme farmaceutichenuove o vie di somministrazione) e l’immissionesul mercato di specialità di prodotti specifi-camente sviluppati e valutati per l’età pediatrica,è stato proposto un meccanismo di incentivi perle aziende produttrici che permetta di svilupparericerche e studi clinici appositi, senza ritardarel’introduzione di farmaci la cui documentazionesia già pronta per conseguire la registrazione. Perincoraggiare l’industria farmaceutica a intra-prendere questa strada, la soluzione ipotizzata èdi prolungare di sei mesi la validità dei brevetti ocertificati di protezione complementare di cui be-neficiano.

• Proroga dell’esclusiva di mercato per i me-dicinali orfani I medicinali orfani, destinati a trattare malattie

rare, potranno beneficiare dell’esclusiva com-merciale per dodici anni (al posto di dieci) se con-cepiti specificamente per i bambini.

• Promozione della ricerca Viene ritenuto indispensabile che ci sia un forte

e diffuso supporto alla ricerca nel campo farmaco-logico per l’infanzia. Si richiede l’istituzione, a de-correre dall’anno seguente l’adozione del rego-lamento, di un programma europeo specifico perla ricerca sui medicinali a favore dei bambini: MICE(Medicines Investigations for the Children of Europe).

Si prevede, altresì, che, qualora sei anni dopol’entrata in vigore del regolamento la nuova legi-slazione non avesse prodotto gli effetti sperati, laCommissione sarà invitata a stilare un bilancioteso a modificare la normativa.

• Informazioni sull’uso di medicinali incampo pediatrico Al fine di individuare le priorità per la ricerca

pediatrica, il Comitato istituisce un inventariodelle esigenze terapeutiche sulla base dei datiraccolti e resi disponibili dagli Stati membri sututti gli impieghi attuali dei medicinali nella po-polazione pediatrica. Due anni dopo l’entrata invigore della normativa, l’inventario dei bisogni te-rapeutici dovrebbe essere aggiornato al fine di sta-bilire le priorità in materia di ricerca.

Per ottimizzare gli sforzi, poi, il regolamentoprevede di costituire, con il patrocinio dell’EMEA,una rete europea delle reti nazionali ed europeeesistenti, di ricercatori e di centri con competenzaspecifica in campo pediatrico.

È importante che gli studi e le sperimentazionipreviste e realizzate dai PIP vengano portate a co-noscenza non solo del soggetto titolato a darel’autorizzazione all’immissione sul mercato difarmaci, ma anche del Comitato pediatrico, chene ha approvata la relativa richiesta, e di tutti gliorganismi che operano nel campo della ricerca edelle sperimentazioni cliniche. Lo scopo è quellodi massimizzare i risultati delle ricerche e, ov-viamente, di evitare duplicazioni, migliorando ingenerale la disponibilità di informazioni sull’usodi medicinali nei bambini.

Bibliografia

1. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, et al. Survey of unli-censed and off label drug use in paediatric wards inEuropean countries. BMJ 2000; 320: 79-82.

2. Choonara I, Dunne J. Licensing of medicines. Arch DisChild 1998; 78: 402-3.

3. Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e delConsiglio del 6 novembre 2001. G.U. L. 311 del28/11/2001.

4. Regolamento (CE) n. 726.2004 del Parlamento Europeo edel Consiglio del 31 marzo 2004. G.U. L. 136 del30/4/2004.

5. Direttiva 2001//20/CE del Parlamento Europeo e delConsiglio del 4 aprile 2001.

6. Regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento Europeo edel Consiglio. G.U. L. 18 del 22/1/2000.



Nel 2001 i testi normativi comunitari relativi ai farmaci ad uso umano sono stati tra loro in-

tegrati e consolidati in un’unica direttiva, la83/20011, recante un “Codice comunitario re-lativo ai medicinali ad uso umano”, in fase di re-cepimento da parte dello Stato italiano.

Successivamente modificato ed integrato danuove Direttive, quali la Direttiva 2004/24/CE2 ela Direttiva, 2004/27/CE3, il Codice comunitariocopre oggi la maggior parte degli aspetti regolatoridel farmaco, essendo ormai poche le disposizioninon incluse e disciplinate da altre normative spe-cifiche (ad esempio quelle concernenti la speri-mentazione clinica dei medicinali).

Accanto a regole note, alcune delle quali sonostate aggiornate, il Codice comunitario introduceelementi di novità che verranno brevemente de-scritti.

Definizione di medicinale

La nuova definizione di medicinale, che derivada diversi fattori, tra i quali sono rilevanti, adesempio, l’introduzione di nuove terapie (terapiagenica, radiofarmaci, ecc.) e lo sviluppo diprodotti definiti “di frontiera” tra il settore deimedicinali ed altri settori che spesso sfuggono allenormative esistenti, include il tipo di azione eser-citato, e non fa più riferimento alle specialità me-dicinali.

Medicinale è: a) ogni sostanza o associazione di sostanze

presentata come avente proprietà curative oprofilattiche delle malattie umane; o

b) ogni sostanza o associazione di sostanzeche possa essere utilizzata sull’uomo o som-ministrata all’uomo allo scopo di ripri-stinare, correggere o modificare funzioni fi-siologiche, esercitando un’azionefarmacologica, immunologica o meta-bolica, ovvero di stabilire una diagnosimedica.

Ambito di applicazione della normativa

La Direttiva comunitaria si applica ai medi-cinali per uso umano destinati ad essere immessiin commercio negli Stati membri, preparati indu-strialmente o nella cui fabbricazione intervieneun processo industriale.

Costituisce una novità il fatto che la Direttivasi applica anche a quei prodotti che rientranonella definizione di medicinale, ma even-tualmente anche nella definizione di altriprodotti regolamentati.

“In caso di dubbio, se un prodotto, tenutoconto dell’insieme delle sue caratteristiche, puòrientrare contemporaneamente nella definizionedi ‘medicinale’ e nella definizione di un prodottodisciplinato da un’altra normativa comunitaria, siapplicano le disposizioni del presente decreto”.

Anche la Corte di Giustizia delle ComunitàEuropee si è espressa negli stessi termini4: “Ad unprodotto che soddisfi sia i requisiti per essere unaderrata alimentare sia quelli per essere un medi-cinale, si applicano le disposizioni del diritto co-munitario specificamente concernenti i medi-cinali”.

Documentazione per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC)

La Direttiva prevede l’ampliamento della docu-mentazione che le aziende devono presentare asupporto della domanda di registrazione dei medi-cinali. In particolare le aziende dovranno produrre:

• una valutazione dei rischi che il medicinalepotrebbe comportare per l’ambiente edeventuali contromisure volte a limitarel’impatto ambientale. L’azienda dovràfornire, inoltre, le indicazioni per l’elimi-nazione dei residui. Ad esempio alcuniprodotti transdermici potrebbero ancoracontenere una quota di principi attiviquando, al termine del periodo previsto,vengono sostituiti ed eliminati dal pazientecon i rifiuti;



Codice comunitario sui medicinali:le novità


203

• una descrizione dettagliata del sistema di far-macovigilanza; certificazione relativa allapresenza di un responsabile qualificato perla farmacovigilanza e descrizione dettagliatadel sistema di gestione del rischio che saràrealizzato dall’azienda stessa. Il sistema di ge-stione dei rischi, Risk Management System,è costituito da un insieme di attività volto adidentificare, caratterizzare, prevenire o mi-nimizzare i rischi relativi ai prodotti medi-cinali. Tali attività vengono implementateattraverso il Risk Management Plan chediventa parte costituente del dossier di regi-strazione. La valutazione del rischio e la pre-venzione dei segnali diventano quindi fon-damentali fin dalle fasi di sviluppo delfarmaco e vengono condotte per tutta ladurata della vita del farmaco, con supe-ramento della prassi finora seguita di valu-tazione dei rischi a seguito dell’identifi-cazione di un segnale;

• il foglio illustrativo del medicinale che dovràtenere conto delle consultazioni dell’aziendacon categorie di pazienti. È sancito l’obbligodi condurre dei test per verificare il livello dileggibilità del foglio (user testing).

Procedure per l’AIC

Per quanto attiene alle procedure di AICvengono introdotte:

• disposizioni speciali relative ai medicinaliomeopatici;

• disposizioni speciali relative ai medicinalivegetali tradizionali;

• autorizzazioni subordinate a condizioni: incircostanze eccezionali e previa consul-tazione del richiedente, l’autorizzazione puòessere rilasciata solo se il richiedente ot-tempera a determinate condizioni, per lo piùconnesse ad aspetti di sicurezza, e il mante-nimento dell’autorizzazione è legato alriesame annuale. Inoltre, l’elenco delle con-dizioni a cui l’azienda deve sottostare è resoimmediatamente accessibile al pubblico uni-tamente alle date di esecuzione e alle relativescadenze per l’adempimento;

• istituzione di un gruppo di coordinamentoper l’esame di tutte le questioni inerentil’AIC di un medicinale in due o più Statimembri secondo le procedure di mutuo ri-conoscimento e nazionali.

Mantenimento dell’AIC e rinnovi

L’AIC di un medicinale può essere rinnovatadopo cinque anni sulla base di una nuova va-lutazione del rapporto rischio/beneficio ef-fettuata dall’autorità regolatoria competente. Atal fine, il titolare dell’AIC fornisce all’autorità,almeno sei mesi prima della scadenza della va-lidità dell’autorizzazione, una versione ag-giornata del dossier di autorizzazione del me-dicinale relativa a tutti gli aspetti attinenti allaqualità, alla sicurezza e all’efficacia, com-prensiva di tutte le variazioni apportate dopo ilrilascio dell’AIC.

Dopo il primo rinnovo, l’AIC ha validità illi-mitata (in passato il rinnovo era obbligatorio ognicinque anni), salvo che l’autorità competentedecida, per motivi giustificati connessi alla far-macovigilanza, di procedere a un ulteriorerinnovo di durata quinquennale.

Dopo il primo rinnovo le aziende sono, infatti,tenute a presentare i Rapporti Periodici di Si-curezza (PSUR) ogni tre anni indipendentementedalle procedure amministrative legate al rinnovo.In tal modo si determina una più regolare e spe-cifica revisione del profilo di sicurezza.

Indipendenza e trasparenza delle valutazioni

Vengono introdotti obblighi relativi alla tra-sparenza: le autorità dovranno rendere accessibilial pubblico i propri regolamenti, gli ordini delgiorno e i verbali delle riunioni delle Com-missioni di esperti, nonché i pareri formulati cor-redati delle votazioni e delle opinioni di mi-noranza.

Altri obblighi per le aziende

Le aziende sono tenute a comunicare imme-diatamente all’autorità competente i divieti o lerestrizioni imposti dalle autorità di qualsiasipaese nel quale il medicinale è immesso in com-mercio e qualsiasi altro nuovo dato che possa in-fluenzare la valutazione dei benefici e dei rischidel farmaco interessato. Inoltre, l’azienda nonpuò comunicare al pubblico informazioni suproblemi di farmacovigilanza relativamente alproprio medicinale autorizzato senza preventi-vamente o contestualmente darne notifica alleautorità competenti.



In linea generale si può ritenere che unamaggiore attenzione ai problemi di sicurezza rap-presenti, direttamente o indirettamente, ilcomune denominatore delle diverse modificheapportate dal Codice alle Direttive finora invigore. Rischi potenziali e segnali di allarme nondovrebbero più rappresentare una sorpresa peraziende, autorità e pubblico in generale (consi-derata anche la maggiore trasparenza degli attiprevista dal Codice), ma dovrebbero rientrarenella gestione preventiva ed ordinaria delfarmaco. Anche il mantenimento dell’AIC, su-perato il primo rinnovo, rimane affidato alle va-lutazioni di farmacovigilanza.

Il corretto svolgimento delle attività rego-latorie appare quindi ancor più vincolato adun’adeguata farmacosorveglianza e ciò può av-

venire soltanto attraverso un continuo e miratopotenziamento dei sistemi nazionali di farmaco-vigilanza.

Bibliografia

1. Direttiva 2001/83/CE (G.U. dell’Unione Europea: L. n. 311DEL 28/11/2001) recante un Codice comunitario relativo aimedicinali per uso umano.

2. Direttiva 2004/24/CE (G.U. dell’Unione Europea: L. n. 136del 30/04/2004) che modifica, per quanto riguarda i medi-cinali vegetali tradizionali, la direttiva 2001/83/CE recanteun Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano.

3. Direttiva 2004/27/CE (G.U. dell’Unione Europea: L. n.136/34 del 30/04/2004) che modifica la Direttiva2001/83/CE recante un Codice comunitario relativo aimedicinali per uso umano.

4. Sentenza del giorno 9 giugno 2005. Corte di Giustizia delleComunità Europee. Cause riunite C-211/03, C- 299/03, C-316/03, C-318/03.




205

a proposito di… Uso improprio di fosfatidilcolinaRecentemente sono pervenute all’ufficio di farmacovigilanza dell’AIFA segnalazioni relative all’uso improprio di Lipostabil, farmaco a base di fosfatidilcolina, per indicazioni mai autorizzate. Si tratta principalmente di usi cosmetici. Il farmaco risulta autorizzato e in commercio in Italia nella forma orale (compresse da 110 mg e 200 mg). Il produttore ha però recentemente comunicato la sospensione dalla vendita, e quindi il prodotto rimarrà in circolazione fino ad esaurimento scorte. L’in-dicazione autorizzata in questo caso è: “Ipertrigliceridemie ed ipercolesterolemie di tipo IV, IIb, IIa”. La forma endovena (5 fl 5ml 250 mg), quella che viene utilizzata in maniera off-label – per indicazioni estetiche – risulta invece ritirata dal commercio, sempre per decisione della ditta produttrice, dal 20/5/2004. In questo caso l’indicazione autorizzata è: “Profilassi e terapia dell’embolia gassosa”. A tutt’oggi non risulta depositato e pertanto autorizzato alcun materiale informativo, né risultano autorizzati dall’AIFA convegni o corsi su farmaci contenenti il principio attivo fosfatidilcolina. Nonostante ciò su Internet è possibile trovare diverso materiale che sponsorizza comunque un uso improprio del farmaco. Si raccomanda pertanto di diffidare di qualsiasi tipo di informazione che presenti tale medicinale come utile per usi terapeutici e/o cosmetici. Il problema non è solo italiano, tant’è che sul sito dell’Agenzia dei farmaci inglese, sono state pubblicate, in data 18/10/05, delle domande e risposte sull’uso improprio di lipostabil e di altri farmaci ad esso simili (www.mhra.gov.uk/home/idcplg?Idc Service=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON2018126&ssTargetNodeId=221).

206

LLaa rruubbrriiccaa ““BBEENNEE,, BBRRAAVVOO,, BBIIFF!!””,, iinnaauugguurraattaa iinn qquueessttoo nnuummeerroo ddeell BBoolllleettttiinnoo dd’’IInnffoorrmmaazziioonnee ssuuiiFFaarrmmaaccii,, nnaassccee ccoonn lloo ssccooppoo ddii aaffffrroonnttaarree tteemmii aapppprrooffoonnddiittii iinn uunn aarrttiiccoolloo ddii ppaarrttiiccoollaarree iinntteerreessssee,, ppuubb--bblliiccaattoo ssuu rriivviissttee sscciieennttiiffiicchhee iinntteerrnnaazziioonnaallii nneell ccoorrssoo ddeeii dduuee mmeessii pprreecceeddeennttii.. IIll tteemmaa ttrraattttaattoo vviieennee pprree--sseennttaattoo aattttrraavveerrssoo uunn’’iinntteerrvviissttaa aall pprriimmoo aauuttoorree ddeelllloo sstteessssoo aarrttiiccoolloo..


BENE, BRAVO, BIF!


IInntteerrvviissttaa aa GGoorrddoonn HH.. GGuuyyaatttt**

Da cosa è dipeso il vostrointeresse per gli studi con-trollati randomizzati (RCT) in-terrotti per benefici primadella conclusione prevista daldisegno sperimentale?

I medici hanno difficoltà nel-l’interpretazione dei risultati degliRCT interrotti precocemente per be-nefici. Non si sa molto, comunque,della prevalenza in letteratura deglistudi caratterizzati da questo tipodi esito. Inoltre, poco sappiamo ri-guardo il rispetto delle raccoman-dazioni dei Consolidated Stan-dards of Reporting Trials - CON-SORT2 da parte dei ricercatori cheriportano i risultati di questi trial.

Così, il clinico non solo deveusare la consueta prudenza meto-

dologica per proteggersi dai condi-zionamenti usuali presenti negliRCT, ma deve anche considerare at-tentamente i fattori che determi-nano la decisione di interrompere lostudio prima del tempo.

Perché gli RCT interrottiprecocemente per beneficisono così importanti per lapratica clinica?

Perché questo genere di studioriceve grande attenzione. Quandoun RCT evidenzia un effetto dellaterapia maggiore del previsto, i ri-cercatori possono concludere, primache il trial esaurisca il suo percorso,che un trattamento è superiore adun altro. Gli studi clinici interrottiper effetti dannosi o per mancanzadi risultati tendono a determinareuna diminuzione o un’interruzionenell’uso di una terapia inefficace odannosa. Di contro, i trial interrottiper i benefici dimostrati possonoesitare nella rapida identificazione,approvazione e disseminazione dinuovi, promettenti trattamenti.

Come era impostato lostudio di cui avete dato i ri-sultati sul JAMA?

Abbiamo concentrato la nostraattenzione sugli aspetti epidemio-logici degli RCT precocemente in-terrotti e sulle modalità seguite nelriportarne i risultati. Abbiamoincluso nella ricerca tutte le 143sperimentazioni controllate rando-mizzate presenti in MEDLINE,EMBASE e Current Contents, cheevidenziavano una sospensionedello studio per benefici prima deltempo, senza prevedere criteri diesclusione.

Quali sono le caratteristicheprevalenti degli RCT interrottiprecocemente per benefici?

Gran parte di questi RCTstudiava interventi farmacologici,era condotta in ambiti disciplinarinei quali è fiorente l’attività diricerca clinica sperimentale e ri-guardava patologie per le quali l’in-troduzione di nuove terapie avrebbepotuto tradursi in un beneficio im-mediato per il paziente: per esempio,le sindromi coronariche acute o ilcancro del polmone. Gli RCT stu-diavano popolazioni di pazienti diampiezza variabile, fino ad unmassimo di 18 mila malati. Oltre la

Studi controllati randomizzati interrotti per benefici: usare con cautelaRReecceenntteemmeennttee èè aappppaarrssoo ssuu JJaammaa11 uunn aarrttiiccoolloo cchhee rriippoorrttaa ii rriissuullttaattii ddii uunnaa rreevviissiioonnee ssiisstteemmaattiiccaa ssuullllee ssppeerriimmeennttaazziioonnii ccoonn--ttrroollllaattee rraannddoommiizzzzaattee ((RRCCTT)) cchhee vveennggoonnoo iinntteerrrroottttee ppeerr bbeenneeffiiccii pprriimmaa ddeellllaa ccoonncclluussiioonnee pprreevviissttaa ddaall ddiisseeggnnoo ssppeerriimmeennttaallee ee ppeerr llee qquuaallii,, ssppeessssoo,, nnoonn vviieennee rriippoorrttaattoo iill mmoottiivvoo ssppeecciiffiiccoo ddeellll’’iinntteerrrruuzziioonnee.. RRiippoorrttiiaammoo ll’’iinntteerrvviissttaa aa GGoorrddoonn HH.. GGuuyyaatttt**,, uunnoo ddeeggllii aauuttoorrii ddeellll’’aarrttiiccoolloo,, ee ii rriiaassssuunnttii iinn iittaalliiaannoo ee iinngglleessee ddeellllaa rreevviissiioonnee ssiisstteemmaattiiccaa ppeerr ccaappiirree mmeegglliioo ii mmoottiivvii ppeerr ccuuii ssppeessssoo ggllii RRCCTT vveennggoonnoo iinntteerrrroottttii pprreeccoocceemmeennttee ee,, ssoopprraattttuuttttoo,, ppeerrcchhéé qquueessttii ssttuuddii ssoonnoo ccoossìì iimmppoorrttaannttii ppeerr llaa pprraattiiccaa cclliinniiccaa..

*Gordon H. Guyatt insegna e svolge attività clinica presso il Department of Clinical Epidemiologyand Biostatistics della McMaster University di Hamilton, Ontario (Canada). All’inizio degli anniNovanta, coniò l’espressione “evidence based medicine”, e curò con David Sackett l’edizionedelle Users’ Guides to the Medical Literature, che aprirono la strada al metodo della cosiddetta“medicina basata sulle prove di efficacia”.

L’intervista

metà dei trial (64 su 117) era fi-nanziata da un ente o un’industriaa scopo di lucro.

Nel 22% degli studi, la soddi-sfazione di un end-point se-condario può aver determinato ladecisione di interrompere la ricerca,per esempio la riduzione degliepisodi di angina in un end-pointcomposto da “morte – infarto mio-cardico – angina”.

Sospettate esistano degli in-teressi nell’interrompere pre-cocemente gli RCT?

Ricercatori, pazienti e loro asso-ciazioni, institutional reviewboards, agenzie e industrie finan-ziatrici possono avere diversi maconvergenti interessi a interrompereuno studio non appena emergaun’importante differenza nella ri-sposta tra il gruppo sperimentale equello di controllo. Sia chi ricerca,sia chi pubblica, sia chi finanziapuò essere attratto dalla possibilitàdi maggiore risonanza e pubblicitàal proprio lavoro. La possibilità dilasciare l’attuale per una terapiapiù vantaggiosa può essere un buonmotivo per la richiesta di inter-ruzione di uno studio da parte dei

pazienti e delle loro associazioni,mentre l’opportunità di risparmiaredollari può motivare chi finanzia.

Quali responsabilità hannole riviste scientifiche e i lorodirettori?

Chi dirige le riviste medichesembra non prestare attenzioneai risvolti problematici insiti neitrial interrotti prima del tempoper benefici. I periodici più auto-revoli continuano a pubblicare irisultati di questi studi senzaesigere dagli autori che dell’in-terruzione e delle sue ragioni siadata esauriente spiegazione nel-l’abstract dell’articolo, e senzarichiedere che il lavoro illustri ildettaglio delle motivazioni cosìche i lettori possano farsi corret-tamente un’idea. Non si può nonconsiderare come la maggiorparte degli articoli riguardantistudi interrotti per benefici sias tata pubbl icata sul NewEngland Journal of Medicine(55), su The Lancet (27) e sulJAMA (6).

Ma anche le società scien-tifiche e le organizzazioni profes-sionali continuano a produrre rac-

comandazioni cliniche sulla basedi trial precocemente interrotti perbenefici, compresi quelli registratisu end-point secondari.

Nella letteratura biomedica,manca spesso la descrizioneadeguata dei metodi utilizzati perprendere la decisione di inter-rompere uno studio controllato ran-domizzato. Negli studi interrottiper benefici, gli effetti della terapiasono solitamente molto maggiori diquelli poi documentati da ricercheregolarmente condotte a termine.

Sono queste le ragioni che sug-gerirebbero ai medici di guardareai risultati di questo genere di ri-cerche con una buona dose di scet-ticismo.

Bibliografia

1. Montori VM, Devereaux PJ, AdhikariNK, et al. Randomized trials stoppedearly for benefit. A systematic review.JAMA 2005; 294: 2203-9.

2. Si tratta di linee-guida internazionaliriguardanti la qualità dei report distudi controllati randomizzati, adot-tati dalle più importanti riviste medi-che; vedi http://www.consort-statement.org/ (visitato il 7 novembre2005).

Riassunto

Montori VM, Devereaux PJ, Adhikari NK, et al. Randomized trials stopped early for benefit. A sy-stematic review. JAMA 2005; 294: 2203-9.

Background. Le sperimentazioni cliniche randomiz-zate che vengono interrotte precocemente per beneficisono spesso oggetto di forte attenzione ed influenzanomolto la pratica clinica. Tuttavia, spesso, fattori quali laprevalenza, l’ampiezza e la credibilità degli effetti deltrattamento sono sconosciuti e non è chiaro come ven-gano riportate le informazioni sul motivo per cui gli spe-rimentatori hanno deciso di interrompere lo studio.

Obiettivo. Valutare l’epidemiologia e la qualità delleinformazioni sulle sperimentazioni cliniche randomiz-zate interrotte precocemente per benefici.

Fonte dei dati. Revisione sistematica, aggiornata al

novembre 2004, di MEDLINE, EMBASE, indici di ri-viste, e altre banche dati di riviste full text, per identifi-care le sperimentazioni cliniche randomizzate inter-rotte precocemente per benefici.

Selezione degli studi. Sperimentazioni cliniche ran-domizzate interrotte precocemente perché i risultatierano a favore dell’intervento. Non ci sono stati criteri diesclusione.

Estrazione dei dati. Dodici revisori, che hanno lavo-rato in maniera indipendente e a coppie, hanno estratto idati sull’ambito trattato e il tipo di intervento testato ehanno riportato informazioni sui finanziamenti, il tipo diend-point che ha determinato l’interruzione dello studio,l’effetto del trattamento, la durata del follow-up, la gran-dezza del campione stimato e il campione totale studiato,il ruolo svolto nell’interruzione dello studio da un comi-tato di monitoraggio dei dati e della sicurezza, il numerodi analisi ad interim programmate e portate a termine, e




207

l’esistenza e il tipo dei metodi di monitoraggio, dei con-fini statistici e delle procedure di aggiustamento per leanalisi ad interim e l’interruzione precoce.

Sintesi dei dati. Delle 143 sperimentazioni interrotteprecocemente per benefici, la maggioranza (92) è statapubblicata su riviste scientifiche di grande impatto. Si ètrattato maggiormente di sperimentazione sui farmaci fi-nanziate dall’industria in ambito cardiologico, oncolo-gico e sull’AIDS. La percentuale degli studi pubblicati inriviste di grande impatto, che sono stati interrotti preco-cemente per benefici, è aumentata da 0,5% nel 1990-1994 a 1,2% nel 2000-2004 (p < 0,001). In media, gli studihanno reclutato il 63% (DS, 25%) del campione pro-grammato e sono stati interrotti dopo una media di 13(variazione dell’interquartile [IQR], 3-25) mesi di follow-up, un’analisi ad interim, e dopo che una media di 66(IQR, 23-195) pazienti aveva riportato l’end-point che hadeterminato l’interruzione dello studio (evento). La pro-porzione del rischio tra le sperimentazioni interrotte èstata in media dello 0,53 (IQR, 0,28-0,66). Centotrenta-cinque (94%) delle 143 sperimentazioni non hanno ri-portato: la numerosità del campione programmato (n =28), l’analisi ad interim per cui lo studio è stato interrotto(n = 45), se un regolamento relativo all’interruzione hainfluito sulla decisione (n = 48), o se un’analisi aggiustataha giustificato il monitoraggio ad interim e l’interru-zione (n = 129). Le sperimentazioni con pochi eventihanno riportato effetti del trattamento maggiori (oddsratio, 28; intervallo di confidenza al 95%, 11-73).

Conclusioni. Gli studi controllati randomizzati inter-rotti precocemente per benefici stanno diventandosempre più diffusi; spesso viene fatto l’errore di non ripor-tare in maniera soddisfacente le informazioni rilevantisulla decisione che ha portato all’interruzione dellostudio, e si mostrano in maniera inverosimile i grandi ef-fetti del trattamento, soprattutto quando il numero deglieventi è ridotto. Ciò significa che i medici dovrebbero con-siderare con scetticismo i risultati derivanti da queste spe-rimentazioni.

Abstract

Background. Randomized clinical trials (RCTs) that stopearlier than planned because of apparent benefit often receivegreat attention and affect clinical practice. Their prevalence,the magnitude and plausibility of their treatment effects, andthe extent to which they report information about how investi-gators decided to stop early are, however, unknown.

Objective. To evaluate the epidemiology and reportingquality of RCTs involving interventions stopped early forbenefit.

Data sources. Systematic review up to November 2004of MEDLINE, EMBASE, Current Contents, and full-textjournal content databases to identify RCTs stopped earlyfor benefit.

Study selection. Randomized clinical trials of any in-tervention reported as having stopped early because of re-sults favoring the intervention. There were no exclusioncriteria.

Data extraction. Twelve reviewers working independ-ently and in duplicate abstracted data on content area andtype of intervention tested, reporting of funding, type of endpoint driving study termination, treatment effect, length offollow-up, estimated sample size and total sample studied,role of a data and safety monitoring board in stopping thestudy, number of interim analyses planned and conducted,and existence and type of monitoring methods, statisticalboundaries, and adjustment procedures for interimanalyses and early stopping.

Data synthesis. Of 143 RCTs stopped early for ben-efit, the majority (92) were published in 5 high-impactmedical journals. Typically, these were industry-fundeddrug trials in cardiology, cancer and human immunodefi-ciency virus/AIDS. The proportion of all RCTs published inhigh-impact journals that were stopped early for benefit in-creased from 0.5% in 1990-1994 to 1.2% in 2000-2004(P < 0.001 for trend). On average, RCTs recruited 63%(SD, 25%) of the planned sample and stopped after a me-dian of 13 (interquartile range [IQR], 3-25) months offollow-up, 1 interim analysis, and when a median of 66(IQR, 23-195) patients had experienced the end pointdriving study termination (event). The median risk ratioamong truncated RCTs was 0.53 (IQR, 0.28-0.66). Onehundred thirty-five (94%) of the 143 RCTs did not reportat least 1 of the following: the planned sample size (n =28), the interim analysis after which the trial was stopped(n = 45), whether a stopping rule informed the decision (n= 48), or an adjusted analysis accounting for interim mon-itoring and truncation (n = 129). Trials with fewer eventsyielded greater treatment effects (odds ratio, 28; 95% con-fidence interval, 11-73).

Conclusions. RCTs stopped early for benefit are be-coming more common, often fail to adequately report rele-vant information about the decision to stop early, and showimplausibly large treatment effects, particularly when thenumber of events is small. These findings suggest cliniciansshould view the results of such trials with skepticism.

BENE, BRAVO, BIF!208


L’errore nell’uso del farmaco è un evento pococonosciuto che in ambito extraospedaliero in-teressa prevalentemente l’età pediatrica: in Italiaè la principale causa di intossicazione acuta neibambini di età inferiore ai 6 mesi.

Grande scalpore ha fatto negli Stati Uniti e nelmondo un report del Committee on Quality ofHealth Care in America, “To err is human:building a safer health system”1, che stimavaintorno ai 98.000 all’anno gli americani morti pererrori terapeutici (inteso come tutti quegli eventiavversi che si possono verificare nel corso di unaterapia medica) ritenuti prevenibili; in un altrostudio si è calcolato che il 10% degli accessi ospe-dalieri era dovuto a problemi legati all’uso deifarmaci2.

In generale, si può osservare che una sempremaggiore attenzione viene rivolta, da parte deglioperatori sanitari, sia al miglioramento dellaqualità delle cure, sia ai problemi legati al rischioclinico3-6. Al momento tutti gli sforzi si con-centrano sulle realtà ospedaliere, nelle quali èpiù semplice ricavare delle informazioni (cartellecliniche, segnalazioni interne) che, una voltaanalizzate, permettono di inquadrare corret-tamente gli eventi e di risolverli nel modo piùidoneo7-10.

Una importante sensibilizzazione verso iproblemi legati ad errori prevedibili nell’uso deifarmaci negli ospedali si può osservare anchetra i farmacisti ospedalieri, come dimostrato dai diversi studi11-14. Non sono stati pubblicati,invece, ad oggi, studi sull’errore nell’uso deifarmaci da parte della popolazione extraospe-daliera, anche se vi sono diverse segnalazioni diproblemi riconducibili a scambio di farmacicon nome o confezione simile5,6,15,16, ad inte-razioni per prescrizioni di farmaci incompa-tibili10,17, ad errori nella comprensione della po-sologia18,19.

Si deve evidenziare una sostanziale differenzatra l’evento a livello ospedaliero ed extraospe-daliero: in ospedale il ruolo del paziente è to-talmente passivo, subisce cioè l’errore dei medicio degli infermieri, mentre a domicilio il paziente

ha un ruolo attivo, essendo egli stesso a com-mettere l’errore.

È, quindi, apparso importante cercare deglistrumenti per quantificare ed analizzare il problemadegli errori nell’uso dei farmaci da parte della po-polazione italiana a livello extraospedaliero.

L’inquadramento epidemiologico è stato ef-fettuato analizzando i dati raccolti dal Centro An-tiveleni (CAV) di Milano che, svolgendo la sua at-tività su tutto il territorio nazionale, in contattodiretto e continuo sia con gli operatori sanitari siacon i privati cittadini, risulta un punto di osser-vazione privilegiato.

Due studi successivi, effettuati in collabo-razione con il Dipartimento di Chimica Farma-ceutica della Facoltà di Farmacia dell’Universitàdi Pavia e la Società di studi farmaco-economiciSAVE di Milano, hanno consentito di evidenziarele conseguenze cliniche ed economiche legate atali intossicazioni19,20.

Materiali e metodi

I dati analizzati derivano dalle schede dichiamata del CAV di Milano.

Il servizio del CAV viene erogato sulla base delcodice di deontologia medica ed in forma indi-pendente da qualsiasi influenza esterna. Le pre-stazioni vengono fornite in forma gratuita, tutti igiorni, per 24 ore al giorno. Il medico, dopo averrichiesto i dati necessari per inquadrare il casoclinico, risponde immediatamente al quesitoclinico tossicologico posto dall’utente durante ilcontatto telefonico e fornisce le indicazioni tera-peutiche adeguate.

I dati raccolti nel corso della chiamata (rife-ribili al chiamante e/o al paziente) e i trattamenticonsigliati vengono registrati su una scheda dalmedico che effettua la consulenza e poi registratisu supporto informatico.

La scheda è articolata in diversi campi codi-ficati e in alcuni campi liberi per l’inserimento diinformazioni non codificabili, ma ritenute im-portanti per il caso clinico.

L’errore terapeutico: quando umano e quando diabolico (parte II)

FARMACOVIGILANZA



Selezione dei dati

I dati utili per lo studio (tipo di errore, farmacicoinvolti, tipologia del paziente e conseguenzecliniche dell’evento) sono stati rilevati selezionandotra le 27.433 richieste di consulenza giunte al CAVnel periodo 1 gennaio 2002-30 giugno 2002; daqueste sono risultate 1369 chiamate, i casi eleggibili,riferibili ad errori nell’uso dei farmaci. Di tali schede,sono stati presi in considerazione solo i campi ri-tenuti utili per l’indagine, perché questo studiomirava ad indagare le cause, le modalità e i costidegli errori terapeutici, più che l’evoluzione clinicadei singoli casi clinici.

Non rientrano in questa casistica le intossi-cazioni da farmaci dovute a cause accidentali(come l’assunzione da parte di bambini o disoggetti con demenza senile dei farmaci lasciatiincustoditi) o ad errori generici (come lo scambiodi bicchieri o bottiglie contenenti il farmacodiluito), né le intossicazioni intenzionali a scopoautolesivo o criminale.

L’analisi delle cause degli errori è stata ef-fettuata tramite una intervista telefonica suc-cessiva al paziente e completata con domande fi-nalizzate ad un eventuale intervento diprevenzione sanitaria.

Dalle 1369 schede registrate sono state sele-zionate le schede relative a chiamate provenientidai privati cittadini: è stato possibile contattare104 utenti.

L’intervista telefonica si è svolta utilizzandodue tipi di questionario. Il primo riguardaval’errore di farmaco, strutturato in 10 domande nu-merate, di cui 6 aperte e 4 chiuse; tale que-stionario mirava soprattutto a verificare il ruolocausale nell’evento delle caratteristiche merceo-logiche del farmaco (confezione, nome com-merciale) e il grado di confidenza del paziente conil medicinale. Il secondo questionario, inerentegli errori di posologia, via di somministrazione,preparazione, era strutturato in 15 domande nu-merate, di cui 7 aperte e 8 chiuse ed era rivoltoagli aspetti più strettamente legati ad un uso in-congruo del medicinale da parte del paziente. Laricerca, considerando la tipologia delle domande,si configura come una ricerca qualitativa.

Valutazione economica

Per la valutazione economica, le 1369chiamate sono state suddivise in tre gruppi, in

base al trattamento consigliato di volta in voltadal medico del CAV:

• trattamento ospedaliero; • trattamento extraospedaliero; • nessun trattamento.

Sono state individuate le diverse voci di costoper le prestazioni e i servizi sanitari effettuati e perciascuna di esse è stato ipotizzato il costo so-stenuto dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN):

1. costo dell’ospedale; 2. costo delle visite mediche; 3. costo delle indagini diagnostiche e delle

analisi di laboratorio; 4. costo del trattamento farmacologico; 5. costo dell’ambulanza.

Risultati

L’analisi dei 1369 casi eleggibili ha messo inevidenza diversi aspetti tra cui:

• il 94% delle intossicazioni si è verificata inambito extraospedaliero e solo il 2% al-l’interno dell’ospedale;

• la fascia di età più rappresentativa è quellapediatrica (0-14 anni), che costituisce il 69%dei casi e in particolare quella compresa tra0 e 4 anni, che da sola copre il 32% dei casi;

• la provenienza delle chiamate è extraospe-daliera nel 56 % dei casi e ospedaliera nel 40%dei casi; tra le chiamate extraospedaliere il64% proviene da cittadini privati, mentre traquelle ospedaliere il 57% proviene da pediatri.

L’errore avviene con le seguenti modalità: • nella posologia (44,3%); • per scambio di farmaci (37,7%); • nella via di somministrazione (4,4%); • per scadenza del farmaco (3,6%); • nella modalità di preparazione (1%); • per errata lettura da parte del farmacista

(0,3%). Si può osservare una diversa prevalenza del tipo

di errore commesso nelle diverse fasce d’età:nell’età pediatrica (0-14 anni), in cui il farmacoviene sempre somministrato al paziente daun’altra persona, l’errore che incide maggiormenteè quello per posologia (44,2%), seguito da quelloper scambio di farmaco (34,2%); solo nel pazientedi età inferiore al mese di età l’errore di posologiaha una incidenza del 31,4%, mentre l’errore difarmaco del 72%.

FARMACOVIGILANZA210


Il 42,2% dei pazienti ha richiesto un interventoospedaliero, il 38,7% extraospedaliero e solo nel16% dei casi non è stato necessario alcun in-tervento. La somministrazione di un antidotospecifico è stata necessaria nell’1,9% dei pazienti.I farmaci più frequentemente coinvolti nellagenesi degli errori sono stati:

• farmaci dell’apparato respiratorio (19%); • antinfiammatori, analgesici e antipiretici

(18,2%); • farmaci del SNC (13,6%); • antimicrobici (13,22%); • farmaci dell’apparato gastrointestinale

(8,47%); • dermatologici (5,3%); • vitamine (3,6%); • farmaci del sistema genito-urinario (2,8%); • antipertensivi (2,3%); • farmaci dell’apparato cardiocircolatorio

(2%).

I medicinali più frequentemente implicati neidiversi casi di errore sono quelli che prevedono laricetta ripetibile (60,2%), seguiti dai farmaci senzaobbligo di prescrizione – SOP – (15,8%), e daifarmaci da banco – OTC – (12,6%). Analizzandola distribuzione si osserva che i medicinali cheprevedono la ricetta ripetibile sono associati aerrore di farmaco nel 33,2% dei casi, di posologia(47,6%), via di somministrazione (4,2%),scadenza (4,2%), preparazione (1,7%). Analo-gamente i medicinali OTC sono associati nel60,5% dei casi a errore di farmaco, 18% di po-sologia, 8% di somministrazione e 2,3% discadenza; i SOP invece sono correlati nel 21% deicasi ad errore di farmaco, 65% di posologia, 4,2%di somministrazione e 4,6% di scadenza.

Risultati dei richiami telefonici

La principale evidenza, relativa alla domandasu chi avesse somministrato il farmaco, vede unaprevalenza del ruolo del genitore (56,7%) e del pa-ziente stesso (26,9%) (tabella I). Indicativo,inoltre, è che l’errore viene commesso soprattuttodalla persona che abitualmente somministra ilfarmaco (77,9%). Analogamente, l’errore per granparte degli intervistati non è dovuto al fatto cheè la prima volta che lo si somministra (69,2%). Il73% dei farmaci sui quali si è incorso in errore ri-chiedeva la ricetta medica. Il 27% era inveceOTC/SOP.

Le cause dell’errore sono molteplici: nel 14,4%dei casi l’errore è dovuto a confezioni simili,mentre il 2% è dovuto a nomi simili.

La distrazione è ritenuta causa dell’evento peril 53,8% degli intervistati.

La distrazione è una causa anche quandol’errore è stato commesso dal farmacista, che haconsegnato un farmaco sbagliato (3 casi in totale).

Le istruzioni inadeguate sono causa d’errorequando una persona comunica le istruzioni a unaseconda persona che deve somministrare ilfarmaco: incidono per il 20,2%. L’incomprensionedelle istruzioni incide per il 9,6% del totale.

La domanda sulla lettura del foglio illustrativoera volta ad indagare le cause dell’errore nell’usodel farmaco (non rivolta a quanti hannocommesso un errore per scambio di farmaco); su59 persone intervistate, 41 hanno dichiarato diaverlo letto, ma più della metà di queste ha di-chiarato di aver letto il foglietto solo dopo avercommesso l’errore.

Tutti gli intervistati hanno ritenuto evitabilel’errore; alcuni hanno proposto i seguenti in-terventi di prevenzione:

• differenziare le confezioni adulti/bambini(per es.: colore, pittogrammi);

• commercializzare delle confezioni pre-dosatemonouso;

• non riporre vicine le confezioni per adulti equelle per bambini;

• usare/fornire tabelle per annotare la terapia; • scrivere le ricette in maniera più chiara; • evitare nomi/confezioni simili.

Il 91% degli intervistati ritiene che il farmacistanon abbia un ruolo nella prevenzione dell’errore.

Costi per il SSN

Il costo totale sostenuto dal SSN per i 1369 casiosservati nel semestre considerato è risultato di e324.270 (tabelle II e III). La maggior incidenza sulcosto è data dal trattamento ospedaliero, al qualeè attribuibile l’88,4% della spesa totale. La totalitàdei casi (ad eccezione di 2 non valutabili per in-sufficienza di dati) è stata suddivisa, in base al trat-tamento consigliato di volta in volta dal medicodel CAV, in tre gruppi:

• trattamento ospedaliero (580), al quale è at-tribuibile l’88,4% della spesa totale;

• trattamento extraospedaliero (553), al qualeè attribuibile l’8,3% della spesa totale;




• nessun trattamento (236), al quale è attri-buibile il 3,3% della spesa totale.

La tabella IV riporta i costi per l’errore di po-sologia e per lo scambio di farmaco, facendosempre riferimento ai tre gruppi di trattamento

considerati. Sempre riferendosi alle due tipologiedi errore più frequentemente causa di intossi-cazione (errata posologia e scambio di farmaco) èinteressante sottolineare come la fascia di popo-lazione di età compresa tra 0 e 14 anni, clini-camente indicata come età pediatrica, sia stata

FARMACOVIGILANZA212

Tipologia di erroreper per per per via di del Totale

farmaco posologia preparazione somministrazione farmacista

Chi ha somministrato il farmaco?Genitore 26 27 4 – 3 60Paziente stesso 15 14 – 1 – 30Parente 3 6 – – – 9Famigliare 1 – – 1 – 2Altra persona – 1 – 1 – 2Coniuge – 1 – – – 1

Era la persona che somministraabitualmente il farmaco?Sì 38 37 4 – 2 81No 7 12 – 3 1 23

Era la prima volta che si usava il farmaco?Sì 10 16 4 1 1 32No 35 33 – 2 2 72

I farmaci erano riposti vicini tra loro?Sì 38 – – – – 38No 7 – – – – 7

Era un farmaco OTC-SOP?Sì 12 13 – 2 1 28No 33 36 4 1 2 76

Quale è stata la causa-motivo dell’errore? Confezioni simili 15 – – – – 15Nomi simili 2 – – – – 2Distrazione 23 29 1 – 3 56Istruzioni inadeguate 5 10 3 3 – 21Incomprensione delle istruzioni – 10 – – – 10

È stato letto il foglio illustrativo? Sì 34 4 1 2 41No 15 – 2 1 18

Stesso farmacista Sì 39 4 3 2 48No 10 – – 1 11

L’errore si sarebbe potuto evitare? Sì 45 49 4 3 3 104No – – – – – –

Il farmacista ha un ruolo nella prevenzione? Sì – 6 3 – – 9No 45 43 1 3 3 95

Tabella I – Risultati ottenuti dalle interviste telefoniche effettuate ai 104 soggetti eleggibili per lo studio.


quella maggiormente colpita e in modo parti-colare la porzione di essa costituita da bambinitra 0 e 4 anni. Restringendo dunque il campo soloai casi riguardanti l’età pediatrica, in cui l’errore èriconducibile a scambio di farmaco, è rispetti-vamente emerso che nel caso del trattamentoospedaliero questa popolazione copriva il 64,4%(28,2% la fascia 0-4 anni), per il trattamento ex-traopedaliero il 56,8% (28,1% 0-4 anni) e laddovenon interveniva nessun trattamento il 71,2%(30,5% 0-4 anni).

Facendo riferimento invece ai casi di età pe-diatrica in cui l’errore è riconducibile ad errata po-sologia si è osservato che il trattamento ospe-daliero ha pesato per l’82% (33,5% 0-4 anni),

quello extraospedaliero per il 78,9% (44,4% 0-4anni), mentre in caso di nessun trattamento la po-polazione pediatrica coinvolta era del 76,7% (40%0-4 anni).

La distribuzione dei costi dovuta a scambio difarmaco ed errata tipologia in età pediatrica è in-dicata nelle tabelle V e VI.

Occorre evidenziare come nel caso dei bambinidi età compresa tra 0 e 4 anni siano stati piuttostofrequenti i casi riconducibili all’assunzione diun’errata posologia di Tachipirina®.

Più precisamente il 25,6% dei casi era ricon-ducibile a trattamento ospedaliero, il 25% a trat-tamento extraospedaliero, il 31,2% a nessun trat-tamento.



Trattamento Trattamento Nessunospedaliero extraospedaliero trattamento

n = 580 n = 553 n = 236

Costo totale 286.567 26.816 10.887Costo per caso* 494,1 48,5 46,1

*Media

Tabella II – Costi sostenuti dal SSN per i soggetti considerati, suddivisi nei tre gruppi di trattamento (in Û ).


n = 580 n = 553 n = 236

Costo totale errata posologia 122.353,9 12.148,7 5.520,6Costo medio errata posologia 211,0 22,0 22,7Costo totale scambio farmaco 127.339,9 9.549,9 2.854,7Costo medio scambio farmaco 219,6 17,3 11,8

Tabella IV – Costi, dovuti ad errata posologia e a scambio di farmaco, sostenuti dal SSN per i soggetti considerati,suddivisi nei tre gruppi di trattamento (in Û ).


n = 580 n = 553 n = 236

Costo per caso*Ospedale 420,3 2,6 5,5Visite mediche 56,1 42,7 39,2 Indagini diagnostiche e analisi di laboratorio 10,5 0,8 0,05Trattamento farmacologico 6,9 2,4 0,1Trasporto in ambulanza 0,4 - -Totale 494,1 48,5 44,8

*Media

Tabella III – Ripartizione nelle diverse voci del costo medio sostenuto dal SSN per i soggetti considerati, suddivisi nei tregruppi di trattamento (in Û ).


Discussione

La distribuzione delle intossicazioni acute,considerate nella loro totalità, mostra che ifarmaci ne costituiscono una delle principalicause. L’intossicazione da farmaci può avvenireper cause intenzionali, a scopo autolesivo o cri-minale, o per cause accidentali, e tra questel’errore nell’uso dei farmaci ha una incidenza del21,7 (dati anno campione 2000).

Dall’analisi dei dati relativi ai 1369 casi esa-minati emerge che gli errori nell’uso dei farmacisi verificano principalmente in ambito extrao-spedaliero e coinvolgono principalmente l’etàpediatrica 0-14 anni, ed in particolare la fascia0-4 anni. Occorre sottolineare che in questefasce d’età il farmaco viene somministrato al pa-

ziente da un’altra persona, che solitamente è ilgenitore.

L’evento si verifica con diverse modalità.L’errore per scambio di farmaco è un evento ac-cidentale che sembra non correlabile alla buonaconoscenza dell’uso del medicinale: l’uso e la po-sologia sarebbero corrette se venisse utilizzato ilfarmaco giusto. Come indicato dalle figure 1-5,l’errore si verifica con medicinali che hanno con-fezioni simili (ad es.: Diprosalic® e Celestone®) onomi simili (ad es.: Lanoxin® e Laroxil®). Loscambio, illustrato nelle figure 6 e 7, può ri-guardare anche farmaci che prevedono dosaggidiversi per fasce d’età, ma hanno confezioniidentiche (ad es.: Tachipirina® supposte 125,250, 500, 1000 mg). La presenza del pitto-gramma apposto sui farmaci di automedicazione

FARMACOVIGILANZA214


n = 256 n = 199 n = 59

0-14 anni

Costo totale scambio farmaco 82.294,2 5.370,9 2.070,7

Costo medio scambio farmaco 321,5 26,9 35,1

0-4 anni

Costo totale scambio farmaco 42.053,3 2.275,1 663,2

Costo medio scambio farmaco 164,3 11,4 11,2

Tabella V – Costi sostenuti dal SSN, dovuti a scambio di farmaco, per i soggetti in età pediatrica (in Û ).


n = 245 n = 252 n = 110

0-14 anni

Costo totale errata posologia 94.997,8 9.623,8 4.534,9

Costo medio errata posologia 387,8 38,2 41,2

0-4 anni

Costo totale errata posologia 44.023,2 5.311,1 2.291,1

Costo medio errata posologia 179,7 21,1 20,8

Tabella VI – Costi sostenuti dal SSN, dovuti ad errata posologia, per i soggetti in età pediatrica (in Û ).


può favorire l’errore (ad es.: Alginor® per adultie per bambini).

Tra i farmaci più frequentemente coinvolti inetà pediatrica vi sono: Methergin®/Adisterolo®,Konakion®/Adisterolo®, Anauran®/Tachipirina®,Tinset®/Tachipirina®.

È da sottolineare che la somministrazione adun paziente pediatrico di un farmaco in formu-lazione per adulti comporta quasi sempre un so-vradosaggio. L’errore di posologia si può veri-ficare per errore di dosaggio pro/dose o pro/die.L’errore per singola dose si verifica perchévengono confusi i millilitri con i milligrammi,o il numero di gocce con millilitri, milligrammio, addirittura, con il numero di misurini/con-tagocce/ flaconi (ad es.: 3 contagocce invece di3 gocce).

L’errore di dosaggio pro/die si verifica pererrata frequenza delle somministrazioni.

Per questo tipo di errore i farmaci più fre-quentemente coinvolti sono la Tachipirina®, ilTinset®, il Broncovaleas®.

L’errore per via di somministrazione consistenell’assunzione del farmaco per vie diverse daquelle indicate per la formulazione del prodotto:

• uso parenterale o inalazione di preparatiper os/uso esterno;

• somministrazione oculare/nasale di pre-parati per os/uso esterno/parenterale;

• ingestione di preparati per uso esterno/ina-lazione/uso parenterale (ad es.: Euclorina,Permanganato di potassio).

Tra i casi più frequenti in età pediatrica è dasottolineare la somministrazione orale del salbu-tamolo per aerosol; si è verificata anche una som-ministrazione intramuscolo di antibiotico in so-spensione per errata interpretazione da parte delgenitore del termine “siringa dosatore”.

L’errore per preparazione si verifica nell’uso difarmaci che richiedono la sospensione/miscela-zione del soluto al solvente. Può essere assunto ilsolvente senza il soluto o il soluto senza il sol-vente o possono essere aggiunti alla sospensionedelle parti inerti della confezione (granuli desic-canti, involucri). Tra i farmaci più frequentemen-te coinvolti in età pediatrica si segnalano gli anti-biotici in polvere da sospendere.

L’errore per scadenza riguarda il consumo difarmaci oltre la data di scadenza o dopo diversigiorni dalla preparazione estemporanea. È l’unicoerrore che non comporta, generalmente,problemi tossicologici acuti, anche se è possibileche, nel caso di preparati in sospensione o in

gocce, il principio attivo risulti più concentratoper evaporazione del solvente.

L’errore del farmacista, che fornisce unfarmaco diverso da quello indicato sulla ricetta, siverifica per errata lettura della ricetta o perscambio accidentale con uno simile posto nellostesso cassetto.

Lo scambio di farmaco per scambio del desti-natario della terapia è un’altra tipologia di erroreemersa, che però non è stato possibile quanti-ficare. Si verifica, ad esempio, quando più farmacivengono prescritti insieme alla dimissione dellapuerpera e del neonato (metilergometrina/vi-tamina K/vitamina A-D) o più componenti dellastessa famiglia vengono visitati contempora-neamente dal medico, come generalmente accadenelle visite pediatriche.

L’analisi delle cause, effettuata attraverso inter-viste telefoniche, ha evidenziato come fattore prin-cipale la distrazione (53,8%) e la poca attenzioneprestata all’atto di assunzione/somministrazionedel farmaco, elementi che vengono favoriti dalleconfezioni e dai nomi simili di molti medicinali.

Un’altra causa di errore è costituita dalleistruzioni inadeguate (20,2%) nel passaggio diconsegne, spesso orale, tra chi somministra abi-tualmente il farmaco e un’altra persona. La so-luzione, emersa dalle interviste, potrebbe esserequella di utilizzare anche in ambiente domesticoil sistema ospedaliero del “foglio di terapia”, chepotrebbe essere allegato al foglietto illustrativodel farmaco.

Un’ulteriore causa di errore è la scarsa com-prensione da parte del paziente delle modalità diutilizzo del farmaco o la difficile interpretazionedella ricetta (9,6%). È importante, ad esempio, chequando l’acquisto del farmaco comporta il ritirodella ricetta da parte del farmacista, il pazienteabbia una copia della stessa o disponga di un’altraricetta con adeguate istruzioni sulla terapia.

Le categorie di farmaci più frequentementecoinvolte negli errori (antiasmatici, antistaminici,antinfiammatori, antibiotici) comprendono deimedicinali di largo consumo nella popolazione emolto utilizzati in età pediatrica, in particolare ilparacetamolo, presente in farmaci di automedi-cazione come la Tachipirina®. Le vitamine in-cidono sul totale per il 3,6%, ma significativarisulta la corrispondenza tra le vitamine (Adi-sterolo®) e le fasce di età > 1 mese sino ai 4 anni.

Lo studio ha cercato anche di evidenziare ilruolo del farmacista, diretto dispensatore delfarmaco, in questo evento. Dai dati analizzati si




215

ricava che l’errore si è verificato con farmaci cherichiedono la ricetta ripetibile nel 60,2%, con SOPnel 15,8%, con OTC nel 12,6% dei casi. Lafunzione del farmacista è evidentemente im-portante per quanto riguarda i farmaci SOP e

OTC, visto che questi medicinali non richiedonola ricetta medica e di conseguenza l’intervento delmedico per la prescrizione. In realtà, l’interventodel farmacista potrebbe essere rilevante anchequando l’acquisto del farmaco avviene conricetta, situazione in cui, da quanto è emerso dalleinterviste telefoniche, il suo ruolo viene invecesottovalutato: fornire informazioni e ricordaremodalità d’uso, vie di somministrazione, correttidosaggi potrebbe forse evitare molti errori.

La nazionalità e il possibile ruolo causale del-l’incomprensione linguistica, o della scarsa dime-stichezza con forme farmaceutiche poco utilizzatenei paesi di origine del paziente, non sembranoessere rilevanti in questo studio, anche se l’e-siguità del campione non permette di trarre con-clusioni definitive; è stata infatti valutata la na-zionalità del paziente solo su un ristretto numerodi casi: su 184 pazienti identificati, 153 eranoitaliani ed il restante 15% straniero.

Conclusioni e considerazioni

L’errore nell’uso del farmaco è un evento rela-tivamente frequente, che si verifica princi-palmente in ambito extraospedaliero e costituisceun costo rilevante sia in termini di salutepubblica, sia di spesa per il SSN. Interessa princi-

FARMACOVIGILANZA216


Figura 1 – Scambio di farmaco per confezione simile. Figura 2 – Scambio di farmaco per confezione simile.

Figura 3 – Scambio di farmaco per confezione simile.

palmente l’età pediatrica e coinvolge, quindi, nonsolo il paziente, ma l’intero nucleo familiare, conuna serie di costi aggiuntivi, sia dal punto di vistadello stress psicofisico, sia di quello economicodovuto all’astensione lavorativa dei genitori (nonvalutati in questo studio). L’errore nell’uso delfarmaco a livello extraospedaliero si verifica concause e modalità differenti rispetto all’errore alivello ospedaliero e richiede, quindi, dellestrategie d’intervento diverse. Sarebbe utile l’isti-tuzione di un organo per la rilevazione e l’analisidelle cause di questo evento nella popolazione; iCAV potrebbero essere utilizzati come osser-vatorio e fonte dei dati, essendo la segnalazione

spontanea da parte degli utenti uno strumentoprobabilmente poco efficace in ambito extrao-spedaliero.

Una corretta analisi del fenomeno potrebbeessere utile per la realizzazione di un piano di in-tervento mirato alla prevenzione di questi in-cidenti e rivolto a tutti gli attori coinvolti: in-dustria farmaceutica, professionisti sanitari epopolazione.

Nonostante il ruolo fondamentale di guida delfarmacista durante l’atto di dispensazione delfarmaco, si deve evidenziare che anche il far-macista può essere soggetto ad errore e che alcunecaratteristiche merceologiche del farmaco (nome,




217

Figura 4 – Scambio di farmaco per nome simile.

Figura 5 – Scambio di farmaco per nome simile. Figura 6 – Scambio di farmaco per confezione identicacon dosaggio diverso.

colore, confezionamento) potrebbero essere mo-dificate per ridurre l’errore di scambio, di prepa-razione e di via di somministrazione, sia da partedei professionisti sanitari sia del paziente.

A. Moro1, T. Modena2, G. Colombo3

1Medico Tossicologo, Centro Antiveleni A.O. Niguarda, Milano. 2Docente Tecnologia, Socio-economia Legislazione Farmaceutica, Uni-versità degli Studi di Pavia.

3Docente Organizzazione Aziendale Università degli Studi di Pavia; Di-rettore di Ricerca SAVE, Milano.

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FARMACOVIGILANZA218


Figura 7 – Scambio di farmaco per confezione identicacon dosaggio diverso.

Premessa

Viene presentata una sintesi dell’analisi dellesegnalazioni spontanee insorte nel 2004; in al-cune occasioni viene presentato anche un con-fronto con gli anni precedenti. Prima di procederecon l’esposizione dell’analisi è importante preci-sare che per le operazioni di codifica delle reazioniavverse (ADR) e delle indicazioni terapeutiche èstato introdotto il Dizionario Medico per le Atti-vità di Regolamentazione MedDRA. La codifica disegni, sintomi e diagnosi viene effettuata utiliz-zando i termini di livello inferiore (LLT) diMedDRA, mentre le elaborazioni per classe siste-mico-organica (SOC) vengono effettuate utiliz-zando i termini preferenziali (PT) dello stesso Di-zionario. Tutte le segnalazioni presenti nellabanca dati della Rete Nazionale di Farmacovigi-lanza (RNFV) sono state ricodificate utilizzandoMedDRA; di questa modifica deve tener conto illettore che volesse effettuare un confronto conaltre precedenti analisi.

Sintesi dell’analisi

Nel periodo 2001-2002 sono state notificate edinserite nella RNFV poco più di 7000 segnalazioniannue di ADR, considerando solo i casi con insor-

genza delle reazioni avvenuta entro l’anno. Questidati si traducevano in un tasso annuo di 12 segna-lazioni per 100.000 abitanti, ancora molto lon-tano dal tasso di 30 segnalazioni per 100.000 abi-tanti considerato ottimale dall’OrganizzazioneMondiale della Sanità (OMS). Nel 2003 le segnala-zioni spontanee hanno subito un forte decre-mento recuperato solo parzialmente nel 2004 (fi-gura 1); tale andamento è stato influenzato dal-l’introduzione di tre disposti normativi: il D.Lgs95/2003, il D.D. 21/11/2003 e il D.M. 12/12/2003.

Il D.Lgs 95/2003 ha definito che le ADR da se-gnalare per tutti i farmaci (ad eccezione dei vaccinie dei medicinali sottoposti a monitoraggio inten-sivo) sono solo quelle gravi e inattese; eliminandoil “rumore di fondo” dato dalle ADR attese e nongravi. Tale D.Lgs ha inoltre depenalizzato la man-cata segnalazione per i medici e i farmacisti. L’ef-fetto della norma, in parte atteso, è stato un fortedecremento delle segnalazioni che sono scese a5978 nel 2003. Il D.Lgs 95/2003 aveva anche in-trodotto il concetto del monitoraggio intensivo,disciplinato ulteriormente dal D.D. 21/11/2003con l’istituzione del primo elenco di farmaci sog-getti ad una maggiore attenzione a causa della lororecente introduzione sul mercato. Probabilmentele finalità e le modalità di tale monitoraggio nonsono state del tutto comprese dagli operatori sani-tari in quanto solo il 10% delle segnalazioni annue



Le reazioni avverse ai farmaci nel 2004

219

9,00

9,50

10,00

10,50

11,00

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12,00

12,50

2001 2002 2003 2004

Figura 1 – Tasso di segna-lazione per 100.000 abitanti,periodo 2001-2004.


ricevute è relativo ai principi attivi inclusi inelenco, anche se con differenze peculiari legate adalcune molecole specifiche. Infine il D.M.12/12/2003 ha unificato i flussi ed il formato dellascheda di segnalazione di ADR a vaccini; per ef-fetto di tale decreto e dell’ampia diffusione delprovvedimento operata nei settori di farmacovigi-lanza e prevenzione, le segnalazioni di ADR davaccino sono passate da 915 nel 2003 a 1946 nel2004. Le segnalazioni di ADR da vaccino sono re-sponsabili dell’incremento dei casi complessiva-mente segnalati nel 2004 rispetto al 2003; se talicasi vengono estrapolati il decremento delle se-gnalazioni per tutti i farmaci è ancora più marcatorispetto a quello riscontrato nel 2003 (-12%).

Il tasso di segnalazione per 100.000 abitanti nel2004 è stato 11, con una quota di segnalazionigravi pari al 32%, e nessuna regione italiana haraggiunto il tasso considerato ottimale dall’OMS(figura 2).

Accanto al dato quantitativo, va comunque se-gnalato un parziale miglioramento qualitativodelle attività di reporting testimoniato dal ri-scontro di un più appropriato utilizzo di alcuni cri-teri (ad esempio gravità) ed una maggiore comple-tezza delle informazioni sul caso. Questo miglio-ramento parziale, sicuramente destinato ad au-mentare, è dovuto in parte all’acquisizione di co-noscenza ed esperienza ed in parte all’introdu-zione di ulteriori vincoli apportati alla RNFV.

La distribuzione delle segnalazioni per fasciad’età non mostra particolari differenze rispettoagli anni precedenti se si eccettua l’incremento

nella prima infanzia dovuto all’obbligo di segna-lare qualsiasi reazione riscontrata dopo la sommi-nistrazione di un vaccino. Per quanto riguarda laprovenienza, la maggior parte delle segnalazioni èdi fonte ospedaliera (37,3%), in riduzione quelleprovenienti dai medici di medicina generale(29%) ed in leggero aumento le segnalazioni deglispecialisti e dei pediatri.

Nell’analisi per categorie terapeutiche, (ATC –Anatomica Terapeutica Chimica) sono stati in-clusi tutti i farmaci considerati come “sospetti”nell’ambito di una segnalazione (figura 3). Il mag-gior numero di segnalazioni ha riguardato i far-maci antimicrobici per uso sistemico (J: 44%),quelli del sistema muscolo-scheletrico (M: 11%),del sistema cardiovascolare (C: 9%) e del sistemanervoso (N: 9%).

Il 77% delle segnalazioni appartenenti alla ca-tegoria J è relativo ai vaccini.

La distribuzione per gravità delle segnalazioni èdiversa per le diverse classi ATC, passando da pocopiù di un 20% di reazioni gravi delle classi J e G, adoltre un 60% delle classi B ed L, seguite dalla classe Hcon il 50% di reazioni gravi. Le segnalazioni relativea farmaci appartenenti alle altre classi ATC hannoquote di reazioni gravi variabili tra il 25 ed il 40%.

In merito alla tipologia di reazione segnalata, èstata riscontrata la distribuzione per SOC (figura 4).

Per alcune SOC le ADR segnalate rimangonoquantitativamente e qualitativamente invariatenegli anni considerati; si può notare un aumentodella numerosità particolarmente evidente nel2004 come per la classe “Patologie sistemiche e

FARMACOVIGILANZA220

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

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2001 2002 2003 2004Figura 2 – Distribuzione perregione del tasso di segna-lazione per 100.000 abitanti,periodo 2001-2004.


condizioni relative alla sede di somministra-zione”, attribuibile in gran parte alle segnalazionida vaccino. In alcune SOC, particolarmente rile-vante è la quota di reazioni gravi come adesempio nel caso delle reazioni dell’apparatoemolinfopoietico (82% gravi) o di quelle epatobi-liari (74%).

L’analisi delle segnalazioni dimostra, in lineagenerale, ancora uno scarso interesse per l’attivitàdi reporting ancorata alla mancanza di cultura sul-l’argomento, nonostante le diverse iniziative diformazione ed aggiornamento che, a vari livelli,sono state portate avanti in questi anni.

Sicuramente è ancora necessario investire nellaformazione e nell’aggiornamento degli operatorisanitari; l’ampliamento culturale è infatti il primoobiettivo da raggiungere per poter svilupparequalsiasi ulteriore iniziativa.

La ricerca delle modalità ottimali di forma-zione e di gestione delle attività di FV ha portatorecentemente alla necessità di rivedere con spiritocritico l’attuale organizzazione, con conseguentesviluppo di un dibattito tra le varie parti in causa,finalizzato alla realizzazione di nuove modalitàformative per gli operatori e ad una complessiva ri-progettazione del sistema.

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500 2001 2002 2003 2004

J M C N B A L V R G S D H P

Figura 3 – Segnalazioni percategoria terapeutica.

J: antimicrobici generali per uso si-stemico

M: sistema muscolo-scheletricoC: sistema cardiovascolareN: sistema nervoso centraleB: sangue e organi emopoieticiA: apparato gastrointestinale e me-

tabolismoL: farmaci antineoplastici e immu-

nomodulatoriV: variR: sistema respiratorioG: sistema genito-urinario e

ormoni sessualiS: organi di sensoD: dermatologiciH: preparati ormonali sistemici,

esclusi gli ormonali sessuatiP: antiparassitari, insetticidi e re-

pellenti.




0

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lismo

2003 2004Figura 4 – DistribuzioneADR per classe sistemico-or-ganica, periodo 2003-2004.

222

Si pubblicano di seguito alcune Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere tempe-stivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con l’Agenzia Italiana delFarmaco (AIFA) che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d’Informazione suiFarmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulteriori infor-mazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza dell’AIFA, al numero: 06/59784142.

D E A R D O C T O R L E T T E R

Nota informativa importanteconcordata con le autorità rego-latorie europee e l’AIFA

n Reminyl® (galantaminabromidrato). Informazionisulla sicurezza provenientida studi clinici

Ottobre 2005Gentile Dottoressa, Egregio Dottore

A seguito del dibattito scientificotra le agenzie regolatorie europee,inclusa l’Agenzia Italiana del Far-maco (AIFA), la Janssen-Cilag SpAdesidera informarLa su impor-tanti dati di sicurezza riguardantiReminyl® (galantamina bromi-drato, un inibitore dell’acetilcoli-nesterasi) derivanti dall’analisi deirisultati finali di due studi clinici,della durata di due anni, condottisu individui con disturbo cogni-tivo lieve (Mild Cognitive Impair-ment, MCI). Questi studi sonostati condotti in pazienti con di-sturbo cognitivo lieve, non affettida demenza. I pazienti affetti daMCI manifestano isolati disturbi dimemoria in maggior misura ri-spetto a quanto atteso in relazioneall’età ed al grado di istruzione, manon soddisfano i criteri correnti de-finiti per la malattia di Alzheimer.In questi studi clinici:

• il tasso di mortalità era significa-tivamente superiore nel gruppo

Reminyl® (1,4%) rispetto algruppo placebo (0,3%);

• la terapia con galantamina nonha dimostrato di apportarealcun beneficio né nel rallen-tare il peggioramento cogni-tivo; né nel ridurre la conver-sione clinica alla demenza.

La differenza nel tasso di morta-lità non è stata osservata in studicon Reminyl® della durata mas-sima di sei mesi, condotti in pa-zienti con demenza di Alzheimer.I risultati degli studi sull’MCIsono inoltre descritti nel Rias-sunto delle Caratteristiche delProdotto (RCP) aggiornato.Si consiglia ai medici abilitati allaprescrizione di attenersi stretta-mente alle indicazioni autorizzatedi Reminyl®, trattamento sinto-matico della demenza di tipoAlzheimer da lieve a moderata-mente grave. Si noti che il bene-ficio determinato da Reminyl® inaltri tipi di demenza oppure inaltri tipi di disturbi di memorianon è stato dimostrato.Una diagnosi di demenza diAlzheimer deve essere effettuataprima di iniziare il trattamento,seguendo le linee-guida correnti.

Nota informativa importanteconcordata con le autorità rego-latorie europee e l’AIFA

n Informazioni di sicurezzarelative ai risultati di studiclinici condotti sugli esitidella somministrazione diantidepressivi durante lagravidanza

Novembre 2005Gentile Dottoressa, Egregio Dottore

A seguito di quanto discusso con leautorità regolatorie europee, tracui l’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA), GlaxoSmithKline SpAvuole informarLa delle modificheapportate al paragrafo “Gravi-danza” del Riassunto delle Caratte-ristiche del Prodotto (RCP) dei me-dicinali a base di paroxetina.

SOMMARIO• L’attuale RCP riporta l’avvertenza

che la paroxetina deve essereusata durante la gravidanza soloquando strettamente indicato. IlRCP riporta anche informazionirelative a possibili effetti non tera-togeni, compresi sintomi e com-plicanze osservate nei neonatiesposti a paroxetina nel corso delterzo trimestre di gravidanza.

• GSK ha recentemente condot-to uno studio epidemiologicoretrospettivo sulle malforma-zioni congenite maggiori nei


DEAR DOCTOR LETTER 223

bambini nati da donne cheassumevano antidepressividurante il primo trimestre digravidanza. I risultati prelimi-nari suggeriscono un possibi-le aumento del rischio di ano-malie alla nascita associateall’uso di paroxetina quandoconfrontata con altri antide-pressivi. Il tipo di anomalieosservate riflette quanto ripor-tato nella popolazione genera-le, le anomalie più comunisono risultate di natura cardio-vascolare. Di tali anomalie car-diovascolari, le più frequentisono risultate i difetti settaliventricolari. GSK ha inserito irisultati di questo studio nelsuo Clinical Trial Register,dove possono essere letti dachiunque abbia un accesso adInternet. Il relativo indirizzo è:http://ctr.gsk.co.uk/welcome.asp.

• I risultati preliminari di questostudio sono diversi dai prece-denti studi epidemiologici, e ciòrende difficile concludere seesista o meno un nesso causale.

RACCOMANDAZIONI• La paroxetina deve essere

usata durante la gravidanzasolo quando strettamente in-dicato. Si raccomanda aimedici di valutare atten-tamente i potenziali rischiverso i benefici dell’impiego diparoxetina in donne durantela gravidanza. Si raccomandainoltre che i medici parlinocon i loro pazienti di questirecenti risultati.

• Nel caso si decida di interrom-pere il trattamento con paroxe-tina, si faccia riferimento, per ul-teriori informazioni, alla se-zione 4.2 “Posologia e modo disomministrazione” (v. sintomida astinenza osservati dopo so-spensione di paroxetina) del re-lativo RCP.

Il nuovo testo relativo alla sezionegravidanza del RCP è il seguente(v. sezione 4.6 dell’allegato RCPper le complete avvertenze sullagravidanza):Uno studio sugli esiti della gravi-danza a seguito di esposizione ma-

terna ad antidepressivi nel corso delprimo trimestre di gravidanza ha in-dicato un possibile lieve aumentonel rischio di malformazioni conge-nite, ad esempio difetti del setto ven-tricolare, in bambini nati da madritrattate con paroxetina. Altri studi,comunque, non forniscono segnalidi una associazione con malforma-zioni congenite.

L’AIFA coglie l’occasione perricordare a tutti i medici l’im-portanza della segnalazionedelle reazioni avverse da far-maci, quale strumento indi-spensabile per confermare unrapporto beneficio-rischio fa-vorevole nelle loro reali con-dizioni di impiego.

Le segnalazioni di sospetta rea-zione avversa da farmaci de-vono essere inviate al Responsa-bile di Farmacovigilanza dellaStruttura di appartenenza.


Il Servizio d’Informazione sul Farmaco è attivo dal lunedì al venerdì, non festivi, dalle ore 10.00 alle 13.00 e dalle 14.00 alle 17.00

Farmaci-line Numero Verde

800 571 661



Commento allo studio condottoda GSK sull’uso di paroxetina ingravidanza

Ad oggi sono disponibili in lettera-tura diversi studi sui farmaci ap-partenenti alla classe degli SSRI(specialmente fluoxetina) assuntidurante la gravidanza; questi nonsuggeriscono un incremento deidifetti congeniti, comprese lemalformazioni cardiovascolari1,2.Ciononostante i risultati di unostudio3 condotto recentemente daGSK hanno spinto la FDA ameri-cana e il sistema sanitario canadesead allertare sul possibile aumentodel rischio di malformazioni con-genite associato all’uso di paroxe-tina in gravidanza. I risultati preli-minari di tale studio, non ancorapubblicato e non ancora sotto-posto a revisione tra pari, insieme a3 abstract presentati a congressiscientifici4-6, hanno portato allamodifica della sezione gravidanzadel Riassunto delle Caratteristichedel Prodotto (RCP) dei farmaci abase di paroxetina.

A questo proposito, e al fine di unacorretta interpretazione dei risul-tati, va precisato che lo studio pre-senta i seguenti limiti metodologici: • Disegno retrospettivo e piccole

dimensioni del campione. • Analisi secondarie “post hoc”.

Inizialmente l’obiettivo dellostudio era quello di individuarese l’uso del bupropione duranteil I e III trimestre in gravidanza,verso altri antidepressivi, fosseassociato ad aumento di malfor-mazioni congenite, special-mente a livello cardiovascolare.

In un secondo tempo l’FDA harichiesto l’analisi dei casi dimalformazioni congenite asso-ciati all’uso degli altri antide-pressivi. Solo la paroxetina hapresentato un aumento del ri-schio.

• La popolazione dello studio èstata selezionata da un data base(di assicurazioni sanitarie) chepresenta carenze per quanto ri-guarda le informazioni clinichedelle pazienti.

• Mancanza di controlli. Il rischioassoluto di malformazioni con-genite evidenziato in chi assu-meva paroxetina nel I trimestredi gravidanza è stato del 4% e del2% per quanto concerne lemalformazioni cardiovascolari.Questa parte dello studio non haincluso controlli, ovvero donnein gravidanza che non assume-vano farmaci antidepressivi, percui non è stato condotto un con-fronto. Indipendentemente dal-l’assunzione di farmaci durantela gravidanza la prevalenza dimalformazioni congenite e car-diovascolari per tutti i nati negliStati Uniti è pari rispettiva-mente al 3% e 1%. Inoltre non siconoscono dettagli sul tipo dimalformazioni cardiovascolaririscontrate ed alcune di questepotrebbero essere di carattereminore (per esempio gran partedei difetti del setto ventricolaresi risolvono spontaneamente). Idati di letteratura presenti adoggi sull’uso della paroxetina ingravidanza non ne permettonouna valutazione conclusiva sulrischio teratogeno: infatti seb-bene alcuni studi abbiano ri-

scontrato un lieve aumento delrischio, altri non lo hanno rile-vato. Non è chiaro quindi comela paroxetina possa essere asso-ciata ad un aumento del rischioteratogeno, specie a livello car-diovascolare, elemento che pe-raltro è in conflitto con alcunidegli studi condotti fino adoggi7-9. Nel citato studio di GSK,benché il rischio relativo dimalformazioni risulti quasi ildoppio nelle donne esposte aparoxetina, il rischio assolutosupera solo del 1% il rischio dibase a cui tutta la popolazione èsottoposta (sono necessariecirca 100 donne in gravidanzaesposte a paroxetina per poterevidenziare un effetto dannososu un neonato). Ad ogni donnain gravidanza in terapia con pa-roxetina, il potenziale rischio dimalformazioni congenite nelnascituro dovrebbe essere comu-nicato, quindi, sia in termini dirischio relativo che di rischio as-soluto. In definitiva, una chiaraassociazione tra un aumento delrischio di malformazioni conge-nite e l’esposizione alla paroxe-tina durante la gravidanza non èstata ancora dimostrata. Inoltretale associazione non è stata, adoggi, chiaramente provata nem-meno in nessuno degli altri far-maci della stessa classe farmaco-logica, gli SSRI. Va precisatoinoltre che non curare la depres-sione durante la gravidanza puòportare a serie conseguenzetanto per la madre che per ilbambino, specie per quanto ri-guarda l’insorgenza della depres-sione post-partum.

CONFERENZA NAZIONALE SUI FARMACI8-9 febbraio 2006

1° giornata 8 febbraio 2006

RICERCA CLINICA E INNOVAZIONE NEL SETTORE FARMACEUTICO

2° giornata 9 febbraio 2006

QUALITÀ E PRODUZIONE NEL SETTORE FARMACEUTICO

Agenzia Italiana del Farmaco

Inserto staccabile

Conferenza NazionaleRicerca Clinica e Innovazione nel settore farmaceutico

SANITFiera di Roma - Sala Conferenze

Roma, 8 febbraio 2006

Programma e relatori

8.00 – 9.00 Registrazione partecipanti

9.15 – 11.15 I programmi dell’AIFA per la promozione della ricerca Moderatore N. Martini9.15 – 9.40 La ricerca clinica supportata dall’AIFA G. Traversa9.40 – 10.05 L’Osservatorio Nazionale come strumento di cambiamento

culturale C. Tomino10.05 – 10.30 I programmi formativi e informativi A. Addis10.30 – 10.55 La tutela della salute, dei diritti e del benessere dei pazienti

tramite le verifiche ispettive U. Filibeck

10.55 – 11.15 Dibattito generale

11.15 – 11.30 Pausa

11.30 – 13.30 I progetti innovativi dell’AIFA Moderatore G. Rasi11.30 – 11.55 La Commissione Ricerca & Sviluppo dell’AIFA S. Garattini11.55 – 12.20 Lo sviluppo della ricerca di Fase I S. Vella12.20 – 12.45 Gli accordi di programma M. Bruzzone12.45 – 13.10 Lo scientific advice dell’AIFA C. Gualano / P. Rossi

13.10 – 13.30 Dibattito generale

13.30 – 14.30 Pausa

14.30 – 16.30 Gli operatori della ricerca clinica a confronto Moderatore E. Garaci14.30 – 14.55 I ricercatori F. Perrone14.55 – 15.20 I Direttori Generali V. Alberti15.20 – 15.45 I Comitati Etici G. Scroccaro15.45 – 16.10 I pazienti S. Inglese16.10 – 16.30 L’industria S. Dompé

16.30 – 17.45 Keynote e dibattito generale

17.45 Conclusione dei lavori


Conferenza Nazionale Qualità e Produzione nel settore farmaceutico

SANITFiera di Roma - Sala Conferenze

Roma, 9 Febbraio 2006

Programma e relatori

9.30 – 10.00 Registrazione partecipanti

10.00 – 10.20 Apertura Lavori Moderatore N. Martini

10.20 – 10.40 Introduzione N. Martini

10.40 – 11.00 Il ruolo del Ministero della Salute nel settore Farmaceutico C. De Giuli

11.00 11.20 Le ispezioni di Buona Pratica di Fabbricazione: uno strumento di garanzia della qualità farmaceutica e della sicurezza del paziente G. Pimpinella

11.20 – 11.40 I controlli della produzione di materie prime farmaceutiche R. Massimi

11.40 12.00 Pausa

12.00 – 12.20 Autorizzazione alla produzione: procedure per il rilascio, la conferma e la sospensione A.R. Marra

12.20 – 12.40 La produzione di medicinali per terapie avanzate C. Pini

12.40 – 13.00 Le attività del NAS in materia di farmaci E. Borghini

13.00 – 14.30 Pausa

14.30 – 16.30 Tavola rotonda: gli operatori a confronto• Farmindustria• Associazione Farmaceutici dell’Industria• Aschimfarma• Chemical Pharmaceutical Association• Assogenerici• Associazione Distributori Farmaceutici

17.00 Conclusione dei lavori


Segreteria organizzativa SANIT

SEADAM SERVIZI S.R.L.

VIA BARBERINI,3 00187 – ROMA

TEL. 064817254 – FAX. 0642013310 – EMAIL – [email protected]

REGISTRAZIONE AI CONVEGNI WWW.SANIT.ORG


Bibliografia

1. Einarson TR, Einarson A. Newerantidepressants in pregnancy andrates of major malformations: ameta-analysis of prospective com-parative studies.Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005;14: 823-7.

2. Addis A, Koren G. Safety of fluoxeti-ne during the first trimester of pre-gnancy: a meta- analytical review ofepidemiological studies. Psicol Med2000; 30: 89-94.

3. GSK Advisory October 2005.http://ctr.gsk.co.uk/welcome.asp

4. Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen S, etal. (Abstract) Maternal use of selecti-ve serotonin re-uptake inhibitors andrisk for birth defects. Birth DefectsResearch (Part A): Clinical andMolecular Teratology 2005; 731:291.

5. Wogleus P, Norgaard M, Muff MunkE, et al. (Abstract) Maternal use ofselective serotonin reuptake inhibi-tors and risk of adverse pregnancyoutcomes. Pharmacoepidemiol DrugSaf 2005; 14: 143S.

6. Diav-Citrin O et al. Pregnancy out-come after gestation exposure toparoxetine: (Abstract) A prospectivecontrolled cohort study. Teratologymeeting St. Petersburg, Florida,USA. June 2005.

7. Ericson A, Kallen B, Wilholm BE.Delivery outcome after the use ofantidepressants in early pregnancy.Eur J Clin Pharmacology 1999; 55:503-8.

8. Kulin NA, Pastuszak A, Sage S, et al.Pregnancy outcome followingmaternal use of the new selectiveserotonin reuptake inhibitors- A pro-spective controlled multicenterstudy. JAMA 1998; 279: 609-10.

9. Kallen BA, Otterblad Olausson P.Maternal drug use in early pre-gnancy and infant cardiovasculardefect. Reprod Toxicol 2003; 17:255-61.

Nota informativa importanteconcordarta con le autoritàregolatorie europee e l’AIFA

n Sicurezza del vaccinoMorupar® (morbillo,rosolia e parotite)

Settembre 2005Gentile Dottoressa, Egregio Dottore

L’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA), a seguito della valutazionedei dati di farmacovigilanza, desi-dera fornire un aggiornamentodelle informazioni relative alla si-curezza della specialità medicinaleMorupar®, vaccino per la preven-zione di morbillo, parotite e rosolia(MPR).La vaccinazione contro queste ma-lattie rappresenta infatti una prio-rità sanitaria nazionale; per questonel 2003 è stato avviato in Italia ilPiano Nazionale di Eliminazionedel Morbillo e della Rosolia Conge-nita1, messo a punto in accordocon gli obiettivi del progetto del-l’Organizzazione Mondiale dellaSanità (OMS) “Salute per tutti nel21° secolo”. In accordo con ilPiano, dal 2004 è in corso un’atti-vità straordinaria di vaccinazionecon i vaccini MPR.Per avere un costante monitoraggiodel profilo di sicurezza dei prodottiin uso, nel luglio 2004 l’AIFA ha in-viato ai responsabili della farmaco-vigilanza delle strutture sanitarie

una nota che sollecitava la segnala-zione di tutte le sospette reazioniavverse osservate, come previstodalla normativa vigente2. È stataquindi condotta un’analisi delle so-spette reazioni avverse insorte nel2004, primo anno in cui è stata uti-lizzata la nuova scheda unica di se-gnalazione. Nella tabella I sono riportati perogni vaccino MPR in commercio ilnumero di segnalazioni, il numerodi dosi vendute e il tasso di segna-lazione per 100.000 dosi nel 2004. Come si vede, il tasso di segnala-zione è sovrapponibile per due deitre prodotti in commercio, mentreè circa doppio per il Morupar®.Questa differenza è statistica-mente significativa, e la maggiorefrequenza delle segnalazioni suc-cessive a Morupar® si nota in tuttele aree geografiche italiane. L’analisi delle reazioni segnalatemostra che si tratta fondamental-mente di una maggiore frequenzadi manifestazioni cliniche compa-tibili con manifestazioni di iper-sensibilità, con interessamento so-prattutto cutaneo (orticaria), e adinsorgenza per lo più entro ungiorno dalla vaccinazione. Inoltresi sono verificate, anche se con mi-nore frequenza, reazioni chehanno coinvolto altri organi o ap-parati (quali reazioni anafilattiche,dispnea, laringospasmo e bronco-spasmo). Tutti questi eventi, che inalcuni casi hanno portato all’ospe-dalizzazione, si sono risolti senzasequele.


N. segnalazioni N. dosi vendute Tasso per100.000 dosi

MORUPAR® 154 510.307 30,2MMR II® 104 659.578 15,8PRIORIX® 99 664.432 14,9TOTALE 357 1.834.317 19,5

Tabella I – Numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse, dosi vendute etasso di segnalazione per 100.000 dosi, per prodotto. Vaccini MPR, anno 2004.



Nella tabella II vengono riportati icasi per tipo di reazioni segnalatenel 2004, e i relativi tassi per100.000 dosi somministrate. Iltipo di reazione è codificato se-condo MedDRA (Dizionario me-dico per le Attività di Regolamen-tazione).In base ai dati di farmacovigilanza,la frequenza di reazioni compati-bili con manifestazioni di tipo al-lergico segnalate dopo Morupar® èsignificativamente più elevata ri-spetto agli altri prodotti utilizzatiin Italia, suggerendo una sua mag-giore allergenicità. Questo dato è confermato anchedalla revisione delle segnalazionirelative agli anni 2002-2003.Nonostante il maggior tasso di se-gnalazione di sospette reazioni ditipo allergico successive a Mo-rupar®, va sottolineato che si trattacomunque di reazioni rare3 e chela frequenza osservata delle rea-zioni gravi, in particolare delleanafilassi, rientra nel range di fre-quenza descritto in letteraturascientifica4 e previsto dall’OMS5,6.Al momento non è stato possibilestabilire con certezza la causa

della maggiore frequenza di so-spette reazioni allergiche riscon-trata per Morupar®: tutti gli accer-tamenti finora eseguiti non sonostati risolutivi ed ulteriori inda-gini sono in corso per valutare l’e-ventuale ruolo causale di alcunieccipienti. Si è quindi ritenuto opportunoaggiornare gli stampati del pro-dotto e diffondere la presente co-municazione, per richiamare l’at-tenzione degli operatori sanitarisulle reazioni riscontrate, ricor-dando loro la necessità: • di prevedere e disporre di im-

mediate terapie per l’adeguatoe tempestivo trattamento dellereazioni di ipersensibilità;

• di segnalare al responsabile difarmacovigilanza della propriastruttura di appartenenza ognisospetta reazione avversa os-servata in seguito all’uso diogni vaccino.

Le reazioni osservate con Mo-rupar® sono previste per tipologiae frequenza, in quanto si tratta co-munque di reazioni rare che nonsuperano i valori attesi, pertanto

l’AIFA ritiene il profilo beneficio-rischio del Morupar® ancora posi-tivo, e pertanto raccomanda laprosecuzione delle attuali cam-pagne vaccinali, usando le accor-tezze precedentemente descritte. Il Riassunto delle Caratteristichedel Prodotto di Morupar® è in fasedi aggiornamento ai paragrafi 4.4“Speciali avvertenze e Precauzionid’uso” e 4.8 “Effetti indesiderati”.Una maggiore collaborazione conla classe medica nell’osservare ipunti su menzionati può contri-buire alla migliore valutazionedelle sospette reazioni avverse (edanche alla loro evitabilità), nonchéal proseguimento della campagnavaccinale in corso, tenuto contoche l’eliminazione del morbillo inItalia rappresenta attualmente laprincipale priorità nel campo dellemalattie prevenibili con vaccina-zione.

Bibliografia

1. Conferenza Permanente per i rap-porti tra lo Stato, Regioni e le pro-vince autonome di Trento eBolzano. Accordo sul PianoNazionale di eliminazione del mor-billo e della rosolia congenita. G.U.n. 297 del 23/12/2003 - Suppl.Ordinario n.195.

2. Ministero della Sanità. Decreto 12dicembre 2003. Nuovo modello disegnalazione di reazione avversa afarmaci e vaccini. G.U. n. 36 del13/2/2004.

3. Categorie standard di frequenzadelle ADRs definite dal CIOMS(Guidelines for Preparing CoreClinical Safety Information onDrugs Report from CIOMS WorkingGroup III, Geneva 1995).

4. Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, etal. Risk of anaphylaxis after vaccina-tion of children and adolescents.Pediatrics 2003; 112: 815-20.

5. www.who.int/immunization_safety/publications/aefi/en/immunization_safety_E.pdf

6. www.who.int/immunization_safety/publications/aefi/en/AEFI_WPRO.pdf

MORUPAR® MMR II® PRIORIX®

N. Tasso N. Tasso N. Tasso

IPERSENSIBILITÀ 2 0,4 1 0,2 2 0,3

ALTRO SHOCK ANAFILATTICO 1 0,2 0 0,0 1 0,2

REAZIONE ANAFILATTOIDE 0 0,0 0 0,0 0 0,0

REAZIONE ANAFILATTICA 2 0,4 0 0,0 0 0,0

ORTICARIA 26 5,1 7 1,1 7 1,1

BRONCOSPASMO 7 1,4 0 0,0 1 0,2

LARINGOSPASMO 2 0,4 0 0,0 0 0,0

EDEMA ANGIONEUROTICO 7 1,4 0 0,0 2 0,3

TOTALE 48 9,3 8 1,2 13 2,1

Tabella II – Numero e tasso per 100.000 dosi di alcune reazioni avverseselezionate, per prodotto nel 2004.

UN NUOVO

STRUMENTO NATO

NELL’AMBITO

DELL’INFORMAZIONE

SUI FARMACI,UTILE PER GLI

OPERATORI DELLA

FARMACOVIGILANZA

E SPECIFICO PER GLI

AGGIORNAMENTI

RELATIVI AI RISCHI

LEGATI

ALL’UTILIZZO DEI

MEDICINALI.

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Introduzione

Il termine me-too è ormai entrato nell’usocomune e, secondo una recente definizione, si ri-ferisce ad un medicinale che è strutturalmentemolto simile ad un altro già noto1. Sebbene iltermine me-too conferisca al farmaco una conno-tazione negativa, questi prodotti in genere in-nescano un variabile grado di competizione alivello di mercato tra i principi attivi della classefarmacologica in questione. Al riguardo non èraro che il consumo di un farmaco me-too (peresempio: ranitidina, amlodipina, atorvastatina)superi nel corso del tempo il capostipite dellastessa classe farmacologica che l’ha generato2.

D’altronde, l’eccessiva proliferazione difarmaci me-too che apportano solo minimi avan-zamenti (o nessun avanzamento), in termini diinnovazioni terapeutiche, potrebbe disorientare ilmedico stesso nella selezione della scelta tera-peutica più adatta per il paziente. Le conside-razioni relative al reale vantaggio per la collet-tività dell’introduzione di farmaci me-too sonocomunque importanti. Inizialmente, infatti, sitratta di farmaci i cui vantaggi in termini di be-nefici clinici per il paziente o non sono noti, osono simili a quelli ottenibili con molecole già datempo disponibili, appartenenti alla medesimaclasse farmacologica. Inoltre, pur scegliendo di in-trodurre un nuovo farmaco me-too, non si puòessere certi dell’assenza di potenziali reazioniavverse che, nei casi più eclatanti, a distanza diqualche anno dalla registrazione, possono deter-minare persino il ritiro dal commercio delfarmaco (si veda il caso della cerivastatina).

Gli avanzamenti in termini di benefici per ilpaziente che vengono attribuiti al farmaco me-tooriguardano in genere la potenza farmacologica equindi la rapidità con cui viene raggiunto l’o-biettivo terapeutico, con tutte le eventuali riper-cussioni in termini di miglioramento dell’a-desione al trattamento. Pertanto nell’ipotesi in cuiil farmaco me-too rappresenti un reale avan-zamento rispetto a farmaci già disponibili, cosa

accade quando entra in commercio? Come si mo-difica la farmacoutilizzazione delle molecole chefino a quel momento erano quelle più con-sumate? In altri termini, il consumo del nuovofarmaco me-too va a sostituire, pur parzialmente,quello della molecola più datata e conosciuta?

Per cercare di rispondere a questi quesiti sonostati presi in esame due casi-studio, relativi aiconsumi registrati nel database dell’OsservatorioNazionale del Consumo dei Medicinali (OsMed)dell’esomeprazolo e dell’escitalopram. La sceltadi questi due casi deriva dal tentativo di porsi inuna condizione quanto più conservativa eprudente nella definizione di farmaco me-too.Infatti, i farmaci in questione non derivano dauna “modificazione strutturale” in senso stretto,bensì dalla semplice selezione dell’enantiomerofarmacologicamente attivo dalla soluzione ra-cemica. Semplificando, in una soluzione ra-cemica è presente una quantità analoga di dueenantiomeri (destrogiro e levogiro) che, analo-gamente alla mano destra e sinistra, pur essendostrutturalmente uguali, sono l’uno l’immaginespeculare dell’altro. L’esomeprazolo è per il100% costituito dall’enantiomero levogiro del-l’omeprazolo (S-omeprazolo); mentre l’ome-prazolo è una soluzione al 50% di S-omeprazoloe al 50% di R-omeprazolo; analogamente dicasiper l’escitalopram.

Nel caso dell’esomeprazolo, essendo l’S-ome-prazolo metabolizzato più lentamente rispettoall’enantiomero destrogiro, la sua selezione do-vrebbe determinare più alte concentrazioni pla-smatiche e un prolungamento dell’inibizionecloridopeptica, ossia una presunta maggiore pro-babilità di raggiungere l’obiettivo terapeutico3.

Nel caso dell’escitalopram, la motivazione èleggermente diversa, sebbene il risultato finale siail medesimo, ossia una maggiore presunta effi-cacia rispetto al citalopram. Infatti, l’azione far-macologica del citalopram è da attribuirsi all’e-nantiomero levogiro (per es. l’escitalopram),mentre l’enantiomero destrogiro sembrerebbecontrastare l’azione dell’enantiomero attivo4.

228

Cosa accade quando entra in commercio un farmaco me-too?


FARMACOUTILIZZAZIONE


Metodologia dell’analisi

Al fine di valutare se l’inizio del consumo delnuovo farmaco me-too induce un effetto sul con-sumo del farmaco già disponibile è stato verificatose il mese di inizio del consumo di esomeprazoloed escitalopram costituisce un punto di disconti-nuità nella serie storica del corrispondente con-sumo di omeprazolo e citalopram.

Per testare questa ipotesi è stato utilizzato untest non parametrico: il test del punto di cambia-mento5. Sul piano operativo questo test calcola laprobabilità che sia avvenuto un cambiamentonella serie storica dei consumi e se la variazione os-servata eccede la fluttuazione prevedibilmentedovuta al caso (figura 1).

I dati di consumo per ognuno dei principi attivisono stati estratti dal database OsMed come numerodi dosi definite giornaliere (DDD) totale al mese.

Caso-studio esomeprazolo/omeprazolo

In questo caso-studio sono stati analizzati iconsumi di esomeprazolo e omeprazolo registratinel database OsMed a partire da gennaio del 2000

fino a dicembre del 2004. I consumi di esomepra-zolo sono iniziati nel mese di aprile del 2002. Vaprecisato che, eccetto l’esomeprazolo, nell’inter-vallo temporale analizzato non è stato introdottonessun altro inibitore di pompa protonica.

Prima dell’introduzione in commercio dell’eso-meprazolo, il consumo di omeprazolo cresceva adun ritmo di circa 420.000 DDD al mese (figura 2).

Il mese di inizio del consumo dell’esomepra-zolo rappresenta un punto di discontinuità stati-sticamente significativo nella serie storica dell’o-meprazolo (z = 3,86; p < 0,001; change point test adue code). In altri termini, aprile del 2002 è unmese a partire dal quale si assiste ad un significa-tivo cambiamento nella serie storica dei consumidell’omeprazolo (figura 3).

Benché il consumo dell’esomeprazolo crescarapidamente dopo la sua introduzione, la con-temporanea riduzione del consumo di omepra-zolo non è però stata tale da aver determinato unasostituzione della molecola datata con quella piùrecente. Infatti il numero di DDD consumate ognimese di omeprazolo rimane sempre superiore aquello dell’esomeprazolo.

Se l’esomeprazolo non fosse stato introdotto eil consumo di omeprazolo fosse continuato con

N°

DD

D m

ese

(x1.

000.

000)

gen00

feb00

mar00

apr00

mag00

giu00

lug00

ago00

set00

ott00

nov00

dic00

gen01

feb01

mar01

apr01

mag01

giu01

lug01

ago01

set01

ott01

nov01

dic01

gen02

feb02

mar02

25

20

15

10

5

0

Figura 2 – Consumo dell’o-meprazolo prima dell’intro-duzione dell’esomeprazolo.

N°

DD

D m

ese

tmese inizioconsumo

Tempo

N°

DD

D m

ese

tmese inizioconsumo

Tempo

“t” è un punto dicambiamento della serie

storica con p < 0,05

“t” non è un punto dicambiamento significativo

della serie storica

Figura 1 – Ipotesi del testdel punto di cambiamento.




229

un tasso di crescita analogo a quello presenteprima dell’aprile del 2002, sarebbe stato stimabileun consumo complessivo di omeprazolo, traaprile del 2002 e dicembre del 2004, pari a circa302 mila DDD/mese. Nello stesso periodo ditempo (33 mesi), l’esomeprazolo è risultato asso-ciato ad un consumo di 338 mila DDD/mese; talevalore corrisponde ad un incremento dei consumidel 12%. La somma del consumo di omeprazolopiù esomeprazolo è molto più alta del trend attesodi solo omeprazolo.

Caso-studio escitalopram/citalopram

In questo secondo caso-studio sono stati analiz-zati i consumi di escitalopram e citalopram regi-strati nel database OsMed a partire dal gennaio del2002 al dicembre del 2004. I consumi di escitalo-pram sono iniziati nel mese di ottobre del 2003.Anche in questo caso, tra il 2002 e il 2004, non èstato introdotto alcun nuovo inibitore selettivo delrecupero della serotonina, oltre l’escitalopram.

Prima dell’introduzione in commercio dell’e-scitalopram, il consumo di citalopram cresceva adun ritmo di circa 161 mila DDD al mese (figura 4).

Il mese di inizio del consumo dell’escitalopramperò rappresenta un punto di discontinuità nellaserie storica del citalopram che non raggiunge lasignificatività statistica (z = 1,41; p = 0,158; changepoint test a due code). In altri termini, in corri-spondenza di ottobre 2003, non si assiste ad unamodificazione della fluttuazione della serie sto-rica dei consumi del citalopram diversa da quellaattribuibile al caso (figura 5).

Anche in questa circostanza, benché sia avve-nuta una crescita progressiva del consumo dell’e-scitalopram dopo la sua introduzione, non è avve-nuta una sostituzione della molecola datata conquella più recente. Il numero di DDD consumateogni mese di citalopram rimane ampiamente su-periore a quello dell’escitalopram.

Se l’escitalopram non fosse stato introdotto e ilconsumo di citalopram fosse continuato con untasso di crescita analogo a quello presente prima diottobre del 2003, sarebbe stato stimato un con-sumo medio di citalopram di 36.022.482 DDD, traottobre del 2002 e dicembre del 2004. Tuttavia ilconsumo di escitalopram è stato di 50.477.405DDD nello stesso periodo di tempo (15 mesi), ossiaun valore corrisponde ad un incremento dei con-sumi del 40%.

N°

DD

D m

ese

(x1.

000.

000)

Mesi (da gennaio 2000 a dicembre 2004)

Omeprazolo

Esomeprazolo

35

30

25

20

15

10

5

0

Figura 3 – Consumo mensiledi omeprazolo ed esome-prazolo.

N°

DD

D m

ese

(x1.

000.

000)

gen02

feb02

mar02

apr02

mag02

giu02

lug02

ago02

set02

ott02

nov02

dic02

gen03

feb03

mar03

apr03

mag03

giu03

lug03

ago03

set03

12

10

8

6

4

2

0

Figura 4 – Consumo del ci-talopram prima dell’intro-duzione dell’escitalopram.

FARMACOUTILIZZAZIONE230


Discussione

I risultati di questa analisi evidenziano comel’introduzione di un farmaco me-too possa deter-minare una espansione dei consumi, nella mag-gior parte dei casi non giustificata dalla produ-zione di un reale valore aggiunto per il paziente.Tanto più nei casi analizzati, dove la semplice se-lezione dell’enantiomero attivo non equivalecerto allo sviluppo di un farmaco in grado di agiresu un nuovo target terapeutico di una malattia inprecedenza scarsamente curabile.

La diversa modificazione della serie tempora-le del consumo di omeprazolo rispetto al citalo-pram, in seguito all’introduzione dei corrispon-denti me-too, è probabilmente da attribuirsi allediverse modalità di impiego delle due categoriedi farmaci. Infatti, nel caso degli inibitori dipompa si tratta nella maggior parte dei casi ditrattamenti ciclici o occasionali e, pertanto, l’in-troduzione di una nuova molecola dovrebbeessere in grado di generare ripercussioni piùrapide sul volume dei consumi, rispetto ad untrattamento cronico. Invece, gli inibitori seletti-vi del recupero della serotonina, essendo impie-gati nel trattamento di disturbi psichiatrici dal-l’evoluzione frequentemente cronica, sonooggetto di prescrizione ripetuta nello stessopaziente, prima di valutare la loro sospensione,sostituzione o eventuale associazione con altritrattamenti.

Un ultimo elemento che potrebbe aver contri-buito a differenziare i risultati dei due casi-studio èdato dalla diversa durata del periodo di osserva-zione dopo l’introduzione del farmaco me-too, piùbreve nel caso dell’escitalopram (15 mesi per esci-talopram e 33 mesi per esomeprazolo).

In conclusione, i risultati di questa analisi evi-denziano che prendendo a riferimento due casi-studio emblematici dell’introduzione di farmacime-too in contesti farmacoterapeutici relativa-mente consolidati sul piano delle alternative tera-peutiche già disponibili, si verifica un incrementovariabile dei consumi e un effetto di sostituzionedella molecola datata con quella già disponibile diminima entità o addirittura assente. Questo feno-meno merita una certa attenzione, infatti una re-cente indagine ha evidenziato che circa l’80% del-l’incremento della spesa per farmaci registrato inCanada tra il 1996 e il 2003 era dovuto all’intro-duzione di farmaci me-too6. Nella prospettiva disalvaguardare la sostenibilità economica del si-stema sarebbe opportuno chiedersi se sia ragione-vole utilizzare risorse per farmaci che non appor-tano avanzamenti tangibili per il paziente, invecedi impiegarle a vantaggio di molecole concreta-mente innovative.

Bibliografia

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6. Morgan SG, Bassett KL, Wright JM, et al. “Breakthrough”drugs and growth in expenditure on prescription drugs inCanada. BMJ 2005; 331: 815-6.

N°

DD

D m

ese

(x1.

000.

000)

Mesi (da gennaio 2002 a dicembre 2004)

14

12

10

8

6

4

2

0

Citalopram

Escitalopram

Figura 5 – Consumo mensiledi citalopram ed escita-lopram.




Introduzione

Il presente Rapporto, come negli anni pre-cedenti, analizza l’andamento dei consumi farma-ceutici territoriali con l’esclusione dei dati relativiai farmaci somministrati all’interno delle struttureospedaliere e a quelli erogati direttamente dalleAziende sanitarie (duplice via di distribuzione, ero-gazione al momento della dimissione).

Andamento nazionale

Nei primi nove mesi del 2005 la spesa pubblicae privata dei farmaci erogati dalle farmacie aperteal pubblico è aumentata del 1%.

La spesa pubblica lorda ha avuto una dimi-nuzione dell’1,8%, mentre quella privata glo-balmente ha registrato un incremento del 7,6%,con un aumento dell’acquisto privato di farmaciSSN del 40,5% (pari a circa 200 milioni di euro)(figura 1). Tale aumento è da attribuire per quasiil 50% ai farmaci cardiovascolari (95 milioni dieuro), di cui 50 milioni sono stati spesi per l’ac-quisto di ipolipemizzanti e 45 milioni per farmaciutilizzati per la terapia dell’ipertensione arteriosae/o per lo scompenso cardiaco.

L’aumento contenuto della spesa farmaceuticapubblica dal 2001 ad oggi è stato caratterizzato dal-l’alternarsi di incrementi e diminuzioni nel corso

degli anni. La spesa privata mostra annualmente unandamento speculare a quello della pubblica.

Negli ultimi cinque anni, a fronte di un au-mento delle quantità di farmaci prescritte (+3,7%)e di una diminuzione dei prezzi (-3,6%), si registraun effetto-mix negativo (-1,8%), ossia una mag-giore prescrizione di farmaci meno costosi (figura2). Tale andamento presenta notevoli differenzeper sottogruppo terapeutico e per regione.

La spesa a carico del SSN è diminuita del 3,8%,con un aumento dello sconto a carico delle far-macie e dell’industria del 33,2% e una diminuzionedell’11,6% delle compartecipazioni a carico dei cit-tadini, dovuta all’ampliamento delle esenzioni o al-l’abolizione del ticket in alcune regioni (tabella I).

Nel corso dell’anno 2005 è proseguita l’appli-cazione dello sconto del 6,8% sul margine di spet-tanza al produttore (pari al 4,12% sul prezzo alpubblico, IVA compresa), applicato sui prodottirimborsabili dal SSN. La determinazione AIFA del28/10/2005 (pubblicata sulla G.U. n. 257 del04/11/2005) ha stabilito che, a partire dal 1° no-vembre 2005, cessa l’applicazione di tale sconto,in conseguenza del raggiungimento dell’obiettivodi ripiano per l’anno 2004 della quota pari al 60%dello sfondamento del tetto di spesa farmaceutica.

Il nuovo PFN è entrato in vigore il 1°gennaio 2005e ha previsto una riduzione dei prezzi dei farmaci cheavevano determinato un incremento dei consuminel corso del 2004 superiore alla media del settore.


L’uso dei farmaci in Italia. RapportoNazionale OsMed Gennaio-Settembre 2005

1985

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2005

*

2002

0

2000

4000

6000

8000

10.000

12.000

14.000

Mill

ioni

di e

uro

Spesa privata16.000 Spesa lorda pubblicata

* Stimato sulla base dell’andamento dei primi 9 mesi Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell’Economia e delle Finanze e IMS Health.

Figura 1 – Spesa farma-ceutica territoriale in Italianel periodo 1985-2005.


L’aggiornamento selettivo del PFN ha com-portato la riduzione del prezzo di 296 specialitàmedicinali (pari al 6,6% del totale), coinvolgendo53 principi attivi (7,3% del totale).

La spesa privata, dopo la diminuzione del 2004,ha registrato un aumento del 7,6%. Tale variazioneè spiegata in larga parte dall’incremento dell’ac-quisto privato di farmaci SSN (+40,5%); i farmaciin classe C e quelli di automedicazione hanno mo-strato entrambi un aumento di circa il 3%. Perquesti ultimi tuttavia va segnalato che il dato èprobabilmente sovrastimato, per la possibilità dalgiugno 2005 di applicare uno sconto massimo del20% da parte delle farmacie convenzionate. Ifarmaci del sistema cardiovascolare si mantengonoal primo posto nella prescrizione, registrandotuttavia per la prima volta, negli ultimi cinqueanni, una diminuzione della spesa (-2,7%).

L’incremento maggiore della spesa è a caricodei farmaci del sistema respiratorio (+9,2%). Alivello nazionale il consumo di farmaci equi-

valenti è aumentato del 25% in termini di spesanetta (con un’incidenza sul totale della spesa chepassa dal 10,1% del 2004 al 13,2% del 2005) e del20% in termini di DDD (dal 21,7% del 2004 al24% del 2005). Il principio attivo con la maggiorespesa è la nitroglicerina.

Le maggiori variazioni in termini di DDD pre-scritte si sono registrate per il ceftriaxone e lametformina, che hanno aumentato sia la pre-scrizione (rispettivamente del +35,6% e del+20,6%), sia la quota di farmaci unbranded (ri-spettivamente 35,1% e 20,3%). Per alcuni altrifarmaci, invece, quali il gabapentin e il cita-lopram, a fronte di uno spostamento della pre-scrizione verso l’unbranded (rispettivamentedell’88,1% e del 13,6%) si osserva un calo dellaprescrizione (rispettivamente -6,1% e -7,1%).

Per quanto riguarda i farmaci con nota, si re-gistra una diminuzione del 10% della spesa e unalieve diminuzione delle quantità prescritte (-0,8%).In particolare, per il sistema cardiovascolare è da se-

*Somma del ticket sui genericabili e dei ticket regionali.°Comprende anche la quota di sconto del 4,12% sul margine di spettanza al produttore (DL 156/2004).Fonte: elaborazione ASSR su dati Assessorati regionali.

2000 2001 2002 2003 2004 2005 ∆% ∆% ∆% ∆%(milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) 02/01 03/02 04/03 05/04

Spesa lorda 7.401 9.109 9.514 9.183 10.116 9.929 4,4 -3,5 10,2 -1,8

Ticket* 650 5 203 483 454 401 >100 >100 -6,2 -11,6

Sconto farmacie° 306 385 439 458 625 832 14,0 4,4 36,6 33,2

Spesa a carico del SSN 6.445 8.720 8.872 8.241 9.036 8.696 1,7 -7,1 9,6 -3,8

Numero ricette 261 313 341 327 350 355 8,9 -4,1 7,3 1,4

Numero confezioni 544 646 652 629 666 668 0,8 -3,5 6,0 0,2

DDD/1000 ab die 564,3 688,7 706,8 713,1 773,5 801,7 2,6 0,9 9,8 3,7



Tabella I – Consumi farmaceutici territoriali SSN: confronto fra i primi 9 mesi del periodo 2000-2005.


Incr

emen

to %

Effetto prezziEffetto quantità (DDD) Effetto mix

2001 2002 2003 2004 2005(primi 9 mesi)

-10

-5

17,4

0

5

10

15

20

2,30,3

3,4

-2,2

3,10,8

-5,9

3,1

9,8

-1,1

0,6

3,7

-3,6-1,8

Figura 2 – Andamentoannuale dell’incrementodella spesa lorda SSN: effettoquantità, prezzi e mix.

gnalare un netto aumento di spesa e di prescrizionedel clopidogrel (+35,7%) probabilmente legato aduna progressiva estensione delle indicazioni e allerecenti evidenze della letteratura.

Per quanto riguarda i farmaci per il controllodelle dislipidemie (nota 13) si osserva globalmenteun netto calo della spesa (-9,7%) a fronte di una so-stanziale stabilità della prescrizione. Tale an-damento è da attribuire da un lato ad una dimi-nuzione di spesa e di prescrizione per gli omega 3 edall’altro alla sola riduzione di spesa per le statine.Per i farmaci delle note 1 e 48 si osserva un modestocalo della spesa, mentre continua l’aumento dellequantità prescritte (+3,4%), per lo spostamentodella prescrizione verso l’esomeprazolo.

Andamenti regionali

Nei primi nove mesi del 2005 tutte le regionihanno registrato un segno negativo della spesanetta, con una riduzione massima in Molisedell’11,1% e minima in Puglia dello 0,5%.

A fronte di una diminuzione generalizzatadella spesa, le quantità prescritte aumentano intutte le regioni, tranne che in Molise e nella Pro-vincia Autonoma di Bolzano; il maggioreaumento delle quantità si osserva in Calabria(+6%). Presentano un effetto-mix positivoPiemonte, Umbria, Abruzzo e Puglia, mentre laLiguria ha l’effetto-mix più basso (-9,6%). Comesempre la lettura degli andamenti regionali devetener conto dei diversi strumenti a disposizionedelle regioni: le compartecipazioni, la distri-buzione diretta e l’uso dei farmaci equivalenti.

Alcune regioni come la Liguria e la Lombardia,in seguito all’allargamento delle esenzioni, hannodiminuito le compartecipazioni in modo signifi-cativo; altre, come la Calabria, hanno abolitocompletamente le compartecipazioni nel corsodel 2005. In Sicilia, invece, le esenzioni sono stateridotte. Per quanto riguarda la duplice via di di-stribuzione in quasi tutte le regioni si è assistitoad un suo incremento, con le principali variazioniin Basilicata (-66,8% rispetto ai primi nove mesidel 2004) e in Liguria (-60,9%).

Rimangono ancora ampi margini di utilizzodi questo strumento per Lazio, Puglia, Calabriae Sicilia, tutte al di sopra dei 30 € di spesa procapite per questi farmaci. In tutte le regioni si èassistito ad un aumento della prescrizione difarmaci equivalenti ed in particolare in Liguria(+52% di spesa). La Toscana rimane la regione

con la prescrizione più elevata (con un’incidenzadel 16,9% sulla spesa netta e del 25,9% sulleDDD), mentre quella con il dato più basso è laProvincia Autonoma di Bolzano (10,9% dellaspesa e 22,2% delle DDD).

Consumi per classe terapeutica

Nel 2005 i farmaci cardiovascolari hanno regi-strato un ulteriore aumento della prescrizione(+4,5% delle DDD con un effetto-mix del -1,3%)e il loro consumo si sta avvicinando alla soglia del50% della prescrizione.

Tra i primi 30 principi attivi per spesa SSN,troviamo 15 farmaci cardiovascolari (rispetto ai12 del 2004). Le statine, il sottogruppo con laspesa più alta, hanno fatto registrare un lieve in-cremento delle quantità prescritte (+4,1%), unadiminuzione della spesa (-3,2%) e un effetto-mixnegativo (-1,1%). Quanto osservato è dovuto es-senzialmente all’applicazione della nuova nota 13con l’introduzione delle carte del rischio italiane,all’aumento della prescrizione non a carico delSSN e all’incremento dell’uso di farmaci menocostosi (la rosuvastatina).

I maggiori incrementi nella prescrizione si sonoregistrati per sartani (+11,1% da soli e +25,3% inassociazione con i diuretici), ACE-inibitori(+8,7%), diuretici dell’ansa (+8%) e beta-bloccanti(+7,4%). L’atorvastatina risulta il secondo farmacoSSN più venduto. Gli omega 3 hanno invece regi-strato una netta diminuzione delle quantità pre-scritte pari al 42,6%.

I farmaci cardiovascolari presentano un’ampiavariabilità a livello regionale sia in termini dispesa pro capite (da 44,4 € della Provincia Au-tonoma di Bolzano a 70,7 € del Lazio), sia intermini di quantità prescritte (da 289,8 DDD dellaProvincia Autonoma di Bolzano a 452,8 del Lazioche rappresenta una differenza del 56%). Anchela prescrizione di farmaci gastrointestinali e delmetabolismo aumenta, seppur in modo con-tenuto, rispetto ai primi 9 mesi del 2004 (+4%delle DDD, con un effetto-mix di +1,3%). Comenegli anni precedenti, l’aumento della pre-scrizione è da attribuire agli inibitori di pompaprotonica (+6% rispetto ai primi 9 mesi del 2004):quattro di essi rientrano nell’elenco dei primitrenta principi attivi a maggior spesa SSN.

La prescrizione degli anti-H2 e di prosta-glandine presenta un netto calo di prescrizione(rispettivamente -17,7% e -29,3% rispetto ai primi



9 mesi del 2004). Fra gli antidiabetici orali,continua il positivo aumento nella prescrizionedella metformina (+22,8%); la prescrizione deinuovi antidiabetici, quali glitazoni e insulinaglargine, non è qui valutabile completamenteperché questi farmaci sono erogati principalmentein regime di distribuzione diretta. La variabilità re-gionale in termini di spesa va dai 13,9 € pro capitedella Provincia Autonoma di Bolzano ai 36,5 €

della Sicilia. La prescrizione di antimicrobici peruso sistemico ha ripreso ad aumentare (+5,2%delle DDD con un effetto-mix di -1%).

In particolare è aumentata la prescrizione di ce-falosporine di III e IV generazione (+18,1%) e dichinoloni (+10,6%); l’introduzione fra i farmaciequivalenti del ceftriaxone ha prodotto evidentimodificazioni nella spesa per le cefalosporine di IIIe IV generazione con un effetto-mix del -10,9%.Diminuisce invece la prescrizione di cefalosporinedi II generazione (-18,5%), di antivirali (-10,5%) edi aminoglicosidi (-9%).

Il basso prezzo del ceftriaxone equivalente haquindi indirizzato la prescrizione a livello terri-toriale di cefalosporine di tipico uso ospedaliero;in prospettiva ciò potrebbe incidere negati-vamente sul controllo delle resistenze agli anti-biotici. La spesa regionale di questa categoria variada 10,8 € della Provincia Autonoma di Bolzano ai31 € della Campania, le quantità prescritte da 13,7DDD della Provincia Autonoma di Bolzano alle37,3 della Campania.

Nei primi 9 mesi del 2005 la prescrizione difarmaci del sistema nervoso centrale conferma latendenza all’aumento mostrata negli ultimi anni(+6,4% delle DDD con un effetto-mix di -1,1%) congli antidepressivi SSRI che continuano ad essere ifarmaci più prescritti della classe. Gli antipsicoticiatipici e gli antidepressivi triciclici sono categorieterapeutiche per cui si osserva una diminuzionedelle quantità prescritte (rispettivamente -4,5% e-2,8%). Si segnala inoltre il netto aumento deglianalgesici oppiacei (+120,5% delle DDD rispetto aiprimi 9 mesi del 2004) da attribuire allo spo-stamento in fascia A di alcuni principi attivi qualiil tramadolo, la codeina + paracetamolo e la bupre-norfina che, considerando il complesso della spesapubblica e privata, fanno registrare una lieve dimi-nuzione. Anche per i farmaci neurologici si osservaun’ampia variabilità regionale: in questo caso laregione a minor prescrizione e spesa è la Basilicata,mentre quella a maggior consumo la Toscana.

Anche per i farmaci respiratori si osserva un in-cremento delle quantità prescritte (+5,4%) che in

questo caso si accompagna ad un aumento dellaspesa (+9,2%) e ad un effetto-mix positivo (+6,2%).L’aumento di prescrizione si osserva in particolareper i broncodilatatori anticolinergici (+23,3% conun effetto-mix del +169,6%) da attribuire comple-tamente all’introduzione in commercio nelgiugno del 2004 del tiotropio. Aumentano, anchese in misura minore, gli antistaminici (+17,8%delle DDD) e le associazioni (+6,5%) che con-tinuano ad essere la categoria a maggior spesa. Alivello regionale la minor prescrizione è della Pro-vincia Autonoma di Bolzano (32,6 DDD) e lamaggiore della Campania (68,2 DDD).

La prescrizione di farmaci antineoplastici ed im-munomodulatori è in calo (-3,2% con un effetto-mix di -2,2); calano in particolare le prescrizioni diterapie endocrine, di interferoni e di antiestrogeni(rispettivamente -22,2%, -17,3% e -8,8%). Tale caloè principalmente da attribuire ad un ulteriore po-tenziamento della prescrizione diretta per tale classedi farmaci. I farmaci che incidono maggiormentenella spesa di questa classe sono comunque gli ini-bitori enzimatici e gli antiandrogeni. La prescrizionedei farmaci del sangue e degli organi emopoieticicontinua ad aumentare (+6,3% con un effetto-mixdi -10,6%), in particolare, le variazioni più consi-stenti riguardano le eparine a basso peso molecolare(+8,9%) e gli antiaggreganti piastrinici (+8,9%). Calainvece la prescrizione di epoetine (-24,8%), fattoridella coagulazione (-12,7%) e albumina (-16,5%).

Una spiegazione di ciò è probabilmente da ri-cercare in un potenziamento della distribuzionediretta di tali classi di farmaci. Per gli antiag-greganti piastrinici si evidenzia un effetto-mix po-sitivo (+3,7%) dovuto allo spostamento della pre-scrizione verso il clopidogrel: tale farmaco èaumentato sia come acquisto SSN che come ac-quisto privato. I farmaci del sistema muscolo-scheletrico presentano una netta riduzione di pre-scrizione e di spesa (rispettivamente del -8,7% edel -22,7%) da attribuire al ritiro dal commerciodi rofecoxib e valdecoxib.

Da segnalare nella classe il netto aumento di pre-scrizione dei bifosfonati (+27,4%) da attribuire quasiesclusivamente ad un aumento della spesa SSN.




235

La versione integrale del Rapporto OsMed Gennaio-Settembre 2005 èdisponibile sul sito dell’AIFA all’indirizzo: www.agenziafarmaco.it/documenti/osmed_2005.pdf

Gruppo di lavoro del presente rapportoA. Addis, V. Atella, C. Bassi, C. Bianchi, M. Bolli, M. Brunetti, M.C. Brutti,M. Bruzzone, O. Capelli, R. Da Cas, N. Magrini, S. Maltoni, A.M. Marata, N. Martini, A. Menna, E. Neri, F. Nonino, R. Raschetti, F. Rocchi, P. Russo, C. Sorrentino, F. Tosolini, G. Traversa, N. Vanacore.

Il poster scientifico è una presentazionestatica che descrive ed illustra in sintesi unprogetto di ricerca ed i suoi risultati. La dif-ferenza tra un poster ed una presentazione oraleè che si lascia al poster il compito di “parlare”:il materiale presentato deve contenere l’essenzadi ciò che si vuole comunicare. Infatti, sebbenesembri banale affermare che un poster non è unmanoscritto, tra gli errori più comuni nel creare

un poster c’è quello di comunicare “troppo”, didare troppe informazioni.

Un poster efficace è una buona combinazionedi scienza ed arte, pertanto un layout accattivantepuò essere di enorme contributo nel comunicaredati scientifici.

Quali argomenti si prestano meglio ad essereriportati in un poster?

Un poster ben strutturato può presentarequalsiasi tipo di argomento, ma esprime megliole sue potenzialità nell’esporre:

• tecniche di ricerca o di laboratorio• resoconti di casi clinici• report di effetti indesiderati nella terapia• metodologie e tecniche diagnostiche• strategie e protocolli terapeutici• studi che non richiedano un ampio back-

ground conoscitivo• risultati che non presuppongano il riferire

una mole di dati troppo estesa• procedure o esperienze che possano essere

schematizzate con diagrammi.

Qualunque sia l’argomento del poster, le paroledevono essere in ogni caso ridotte al minimo, inquanto il cuore stesso del poster sta nella grafica.

Cosa chiedersi prima della realizzazione

Quale tipo di informazione si vuole comu-nicare?

• Indicare in sintesi i punti di partenza e ipunti di arrivo.

• Scegliere l’idea trainante che si vuole siacompresa e assimilata.

236

Il poster congressuale: come prepararlo, illustrarlo e renderlo efficace


STRUMENTI DEL MESTIERE


La rubrica, dedicata alla comunicazione in ambito medico-scientifico, vuole offrire al lettore unaserie di consigli e di strumenti utili a tale attività. In questo numero tratteremo la realizzazione delposter congressuale.

Abstract

Molte segreterie scientifiche di eventi con-gressuali autorizzano la presentazione di un posterprevia presentazione di un abstract. Per un’appro-vazione più rapida è bene attenersi alle regole chevengono fornite dagli organizzatori del convegno.

Di solito, il progetto di ricerca deve essereriassunto in 200-300 parole – con molta cautelanella presentazione dei risultati, soprattuttoladdove analisi ed interpretazioni debbano ancoraessere ultimate.

Alla base di un buon poster c’è un buon ab-stract. Se un abstract è destinato ad una presen-tazione su poster è bene che sin dalla sua re-dazione rispetti determinate regole e vi siindividui all’interno un topic che si presti bene adessere presentato graficamente nel poster.

Contenuti

Un abstract suddiviso in sezioni chiaramentedelineate renderà la creazione del poster piùsemplice e più efficace, guadagnando in chiarezzae godibilità per il lettore.

I contenuti saranno diretti ed espressi in modosintetico, secondo uno standard costituito diquattro passaggi:

• Introduzione• Materiali e metodi• Risultati• Discussione [Introduction, Methods, Results and Discussion -

IMRAD].

Le prime due fasi descrivono lo scopo dellostudio ed il metodo utilizzato per lo svolgimento.La successiva – concisa, esaustiva ed even-tualmente supportata da grafici – descrive i ri-sultati. L’ultima fornisce le conclusioni.

È stata proposta per la suddivisione in sezionedei contenuti di un abstract anche un’altrastruttura*. Invece dell’IMRAD, il [B]OMRAC, ossia:Background (opzionale), Objective, Methods, Resultsand Conclusions.

Se si utilizza questa seconda struttura, è beneincludere la sezione del Background solo se asso-lutamente necessario, nel qual caso è benesfruttare questa sezione per contestualizzare i temicentrali del poster. Nel caso di poster scientifici,in particolare, è bene evitare di riportare adesempio incidenza e prevalenza delle malattia. Maogni disciplina cui un poster appartiene ha, cer-tamente, materiali e dati che non risultano es-senziali ai fini della comprensione del lavoro:questi vanno esclusi dalla presentazione.

Introduzione

• È possibile sostituire l’introduzione con la de-scrizione degli obiettivi. Ricordate sempre cheil pubblico sarà probabilmente costituito daesperti dell’argomento; quindi, i dettagli ri-dondanti risulterebbero una perdita di tempo.

• Se il poster è chiaro e ben strutturato, il mes-saggio arriva in modo diretto e veloce, senza

n I vantaggi del posterPERMETTE…• una lettura rapida• di cogliere velocemente l’essenziale• di favorire la discussione sugli argomenti considerati tra

le persone che hanno svolto il lavoro ed altri colleghi po-tenzialmente interessati alla ricerca

• di sapere in poco tempo cosa c’è di nuovo: un poster offrepiù informazioni di un colloquio informale

• di valorizzare le immagini, quando di buona qualità.

n I limiti del posterUNA PRESENTAZIONE COSÌ SINTETICA PUÒ:• non riportare fedelmente i risultati dello studio• riferire i dati in modo incompleto a causa dello spazio

limitato• forzare il linguaggio, distorcendolo• dare eccessiva enfasi a grafici mal eseguiti o ridondanti di dati• risultare di scomoda lettura, se affisso in una posizione di-

sagiata• rivelarsi più costosa della realizzazione di diapositive.

Box VANTAGGI E SVANTAGGI DEL POSTER CONGRESSUALE

Attenzione: riferire in maniera superficiale i contenuti ed effettuare delle scelte graficheinfelici o scorrette possono pregiudicare l’efficacia della comunicazione attraverso il poster.




237

*Mitrany D. Creating effective poster presentations: the editor’s role.Science Editor 2005; 28: 114-6.

bisogno di alcuna introduzione. Un titoloben costruito può includere sia l’intro-duzione che l’abstract: mai indispensabile senon richiesto dagli organizzatori.

Materiali e metodi

In generale, i metodi devono essere succinti edescrivere, per brevi punti, come i dati sono statiprodotti, il protocollo di ricerca, i metodi dianalisi dei dati.

• Questa sezione può essere sintetizzata in ungrafico; molto utile può risultare una flowchart. Se una scelta di questo tipo non ri-sultasse appropriata, meglio affidarsi ad unaserie di frasi brevi piuttosto che ad ampi pa-ragrafi.

• Se non riuscite a resistere alla tentazione deltesto, siate brevi.

• Eccessivi approfondimenti non sono adattiad un poster, ma possono essere destinati adeventuali estratti da distribuire a mano.

Risultati

Gli autori vanno sempre incoraggiati ad eli-minare il testo da questa sezione e a veicolare ilcontenuto dei risultati attraverso grafici e tabelle.

• I risultati sono la ragion d’essere del poster,quindi, devono attirare l’attenzione. Le frasi“proiettile” (brevi ed esaustive) sono fa-cilmente comprensibili.

• I risultati si prestano bene ad una presen-tazione grafica a colori: diagrammi, illu-strazioni di diverso tipo, ma non tabelle. Ri-cordare che se le tabelle contengono unnumero sufficiente di dati da risultare utilinon saranno mai visibili a distanza. Sonoquindi comunque preferibili i grafici alletabelle.

• Evitare di inserire troppi dettagli e dati negliestratti da distribuire, se è prevista una pub-blicazione futura dello studio.

• Uno dei principali vantaggi delle sessioniposter è che non richiedono necessa-riamente una discussione post-presen-tazione: una conversazione a due è l’idealeper discuterne.

Conclusioni

La sezione delle conclusioni è una com-ponente standard del poster, ed è bene evitare lasemplice ripetizione dei risultati: presentare bre-vemente solo quelle conclusioni supportate daidati contenuti nel poster.

Alcuni consigli a carattere generale

Se il titolo somiglia a quello che si utilizzerebbeper la pubblicazione di un articolo su una rivista,liberate la fantasia ed immaginate come sarebbein caratteri giganteschi e molto marcati (comesono quelli di un poster): condensate e riduceteall’essenziale!

Se il poster è tratto da un articolo scientificogià pubblicato o da un report riservato:

• cercare di semplificare i concetti e le frasi;• sintetizzare i dati in grafici e diagrammi. Ri-

cordate che affiggere in una bacheca unriassunto manoscritto, con i dati o le paginedi un articolo, non significa presentare un

STRUMENTI DEL MESTIERE238


poster. Se il poster è un lavoro originale va pre-parato rispettando alcuni passaggi obbligati;

• lasciare 10-15 cm all’estremità sinistraaccanto al titolo: è lo spazio riservato alnumero del poster che verrà assegnato dagliorganizzatori della sessione;

• i nomi dei ricercatori, i titoli professionali ele affiliazioni vanno riportati nella parte altadel poster, sotto il titolo, in un carattere piùpiccolo;

• gli indirizzi possono essere forniti nell’e-stratto, oppure posti in calce al poster.

Impaginazione

Dipende dallo spazio (verticale ed orizzontale)a disposizione. È preferibile organizzare il posterin colonne verticali ed orizzontali in modo che icontenuti siano leggibili sia dall’alto verso il bassoche da destra verso sinistra.

• La dimensione di un poster misura soli-tamente fino a 1,2 m di altezza, per una lar-ghezza che varia tra 1,8 m e 2,4 m.

• Trattandosi della visualizzazione di unprogetto di studio, lo spazio riservato aglielementi grafici dovrà essere sufficien-temente ampio da risultare chiaro.

• È consigliabile utilizzare colori vivaci per at-tirare l’attenzione. Ricordare comunque dinon utilizzare più di quattro colori al-l’interno del poster.

• Al testo sarà riservato uno spazio essenziale.• Scegliete una grafica chiara, priva di fronzoli,

che favorisca la comprensione anche daparte dei non esperti.

• Separate le parti del testo con spazi bianchi:un’impaginazione “a blocchetto” favoriscela lettura a distanza e la memorizzazione. Seil poster è di 1,3 m x 1,8 m si può dividerelo spazio in 3 colonne. Se di 1,2 m x 2,4 mè possibile inserire 4 colonne.

Carattere

• Utilizzare caratteri abbastanza grandi, tali daconsentire di essere letti da lontano: il posterdovrà risultare leggibile anche da una di-stanza di 1-2 metri; quindi, tutti gli elementidovranno essere di grandezza sufficiente.Considerare che il titolo dovrà essere lettoanche da 5 metri di distanza.

TITOLOIl titolo è preferibilmente maiuscolo, dialmeno 72 punti e in grassetto.

Nomi degli Autori I nomi degli autori e le affiliazioni sono miste(maiuscolo/minuscolo), di almeno 48-36 puntie in grassetto.

SottotitoliI sottotitoli (IMRAD) sono misti (maiuscolo/mi-nuscolo), di almeno 28 punti e in grassetto.

TestoIl testo è misto (maiuscolo/minuscolo),di almeno 24-26 punti e mai in grassetto.

I font sans serif sono i più indicati ed uti-lizzati nella realizzazione di un poster: i ca-ratteri lineari sono i più facilmente distinguibilia distanza. La loro caratteristica principale èl’essere privi di fregi a chiudere le aste che ri-sultano, in questo modo, lineari e piccole. Se illavoro è impaginato da un grafico, avràun’ampia scelta di font a disposizione. Se iltesto è composto automaticamente è possibilescaricarli da Internet.

Tra i font delle famiglie sans serif vi sono:� Albertus� Arial� Lucida� Letter Gothic� Optima� Stone.

• Durante l’allestimento, lasciare dunquedello spazio vuoto tra le diverse sezioni delposter. Accertarsi che la grafica sia sufficien-temente ariosa.

• Posizionare le varie sezioni in diversi modiper ottenere più layout di prova.

• Cimentarsi nelle prime indispensabili cor-rezioni.

Già a questo punto sarà chiaro perché le frasidevono essere brevi incisi: i paragrafi lunghisono poco accattivanti e non sarebbero mai lettiper intero.

Un passo indietro: testo e grafici sono memo-



239b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i

rizzati nel vostro PC? In alternativa, fare dellecopie di tutto il materiale.

Quando sono disponibili diversi layout, cor-reggeteli con eventuali collaboratori.

• Preparare una breve presentazione orale chedescriva il poster ed i risultati dello studio.

• Visualizzare il testo su un background irre-golare e colorato: attira l’attenzione e ac-cresce l’interesse. L’uso di frecce colorate cheindichino la sezione successiva, può faci-litare il percorso di lettura. Il tutto, senzarendere troppo chiassosa la presentazione.

L’attenzione del lettore in genere scorre diago-nalmente, procedendo da sinistra verso destra.Una buona strategia? Posizionare dei grafici inte-ressanti al punto giusto, ad esempio di modo che,nel procedere verso destra, l’attenzione venga ri-chiamata verso l’alto.

Come preparare le illustrazioni

Leggere le istruzioni inviate dagli organizzatoricon molta cura e seguirle. Se mancano notiziesulle dimensioni, consultare la segreteria del con-gresso per informazioni sulle dimensioni previsteper i supporti dei poster a disposizione: schermo,cavalletto, lavagna, supporto verticale, o séparé.

• Le lettere che indicano gli assi sui graficipossono essere a 24-26 punti. Gli altri segni(tratti, elementi nei campi dati) presenti neigrafici e nei diagrammi possono essere a 18punti.

• Grafici e diagrammi devono essere grandi,ordinati e chiari, per evitare un effetto visivodi disordine. È molto importante che i dativengano rappresentati correttamente at-traverso le giuste scale e proporzioni.

• È preferibile creare più figure dove visua-lizzare in modo chiaro i risultati dello studio,piuttosto che includere tutti i dati inun’unica figura.

• Da evitare l’effetto 3D che può confondere. • Nei diagrammi a colonne è preferibile usare

diversi colori piuttosto che sovrapporresegni o linee monocromatiche.

• Se uno stesso dato compare in una serie didiagrammi a colonna, è bene differenziarloin modo univoco con un colore.

• La presentazione di grafici, tabelle o dia-grammi deve essere coerente: utilizzandosempre la stessa scala si avranno grandezzeuniformi.

• Ciascun grafico deve essere contrassegnatoda un numero, un titolo, una legenda ed unaconcisa descrizione che non duplichi il testo,ma aggiunga informazioni.

• Preparare una bozza grossolana di ognigrafico permette di valutarne in modocritico i vari elementi: spessore dei segni,lunghezza degli assi, numerazione, ecc.

• Evitare di utilizzare foto e disegni troppo pic-coli che non siano distinguibili a distanza.

Alcune accortezze

• Portare con sé volantini o opuscoli da di-stribuire: fotocopie dell’abstract e sintesi delposter. Possono essere raccolte in buste diplastica (del tipo usato per i raccoglitori adanelli) da appendere sotto il poster.

• Quando il poster anticipa e descrive i ri-sultati di un articolo pubblicato, ricordarsiche alcune riviste considerano il materialedistribuito ricavato dal poster (estratti eopuscoli) come una “duplicate publication”.Nell’estratto del poster, quindi, è opportunolimitarsi ad informazioni generali.

• Dichiarare tutti i finanziamenti ricevuti per lostudio ed eventuali conflitti di interesse.

Consigli di lettura

• De Castro P, Guida S, Sagone BM, eds. Diciamolo chiara-mente. Testi, immagini, poster e powerpoint per una comu-nicazione medico-scientifica efficace. Roma: Il PensieroScientifico Editore, 2004.

• Davis M. Poster presentations. In: Scietific papers and pre-sentations. San Diego: Academic Press, 1997: 107-21.

• Day RA. How to prepare a poster. In: How to write andpublish a scientific paper. 5 ed. Phoenix: Oryx Press, 1998:189-92.

• Mitrany D. Creating effective poster presentations: the edi-tor’s role. Science Editor 2005; 28: 114-6.

• Peterson SM, Eastwood S. Posters and poster sessions.Reston, Va: Council of Biology Editors, 1999.

• Tufte ER. The visual dispaly of quantitative information.Cheshire, Conn: Graphics Press, 1983: 107-21.

STRUMENTI DEL MESTIERE240


Come si fa ad insegnare ad una giovane menteche esiste l’inganno? Le favole spesso pongono i loroprotagonisti di fronte alle trappole più bieche. Bian-caneve avrebbe potuto intuire l’insidia nascostadietro l’aspetto accattivante della mela rossa?

Ogni anno, lo stesso gesto si ripete milioni di volte:un paziente riceve un farmaco, da un farmacista, daun infermiere… nessuno sospetta, neanche lonta-namente, che il farmaco… non è un farmaco!

Purtroppo, da qualche anno, capita che alcuni pa-zienti, pochissimi in Italia per fortuna, ricevanofarmaci contraffatti: farmaci con la scatola chesembra quella giusta, la compressa o la fiala chesembra quella giusta, ma che non contengono quelloche devono contenere per essere efficaci!

Quando appaiono effetti collaterali inattesi oquando i pazienti non rispondono al trattamento,nessuno pensa, tra le possibili ragioni, alla contraffa-zione dei farmaci.

Cosa sono i farmaci contraffatti?

La definizione dell’Organizzazione Mondialedella Sanità (OMS) può essere tradotta così: “unfarmaco la cui etichettatura è stata deliberatamentee fraudolentemente preparata con informazioni in-gannevoli circa il contenuto o l’origine del prodotto.La contraffazione colpisce tanto i farmaci di marcaquanto quelli generici e un farmaco contraffattopuò contenere le sostanze attese, sostanze diverseda quelle attese, nessuna sostanza attiva, quantitàinsufficienti di sostanza attiva o può essere con-tenuto in una confezione contraffatta”*.

Questa definizione, un po’ “burocratica”, richiedequalche spiegazione. In primo luogo perché si parlidi contraffazione occorre che ci sia l’intenzione di in-gannare chi viene a contatto col farmaco. Questaprecisazione permette di operare una distinzione tracontraffazione e cattiva qualità risultante, peresempio, da incidenti nel ciclo di produzione, con-trollo o distribuzione.

Un secondo aspetto da sottolineare è che l’espe-rienza ha mostrato che non esiste un solo tipo difarmaco contraffatto. Purtroppo, la fantasia dei cri-minali che si dedicano a questa attività ha prodottole più svariate contraffazioni, arrivando persino a noncopiare altro che la semplice idea di ‘farmaco’ senzafare riferimento a una marca o fabbricante noto. È ilcaso, per esempio, di alcune compresse di cloram-fenicolo vendute senza nome di fantasia, recanti unmarchio di fabbrica inesistente e un indirizzo al-trettanto inesistente.

LA GALLERIA


Biancaneve e la mela contraffattaFarmaci falsificati: chi se l’aspettava?


“[…] la fanciulla prese la mela e cominciò a mangiarla. Non appena ebbe dato un morso, sentìla testa girare vorticosamente, le gambe tremare e cadde a terra come morta! La regina scoppiòin una risata maligna e si allontanò soddisfatta. Verso sera i nani tornarono come sempre a casa.Quando videro Biancaneve priva di vita sul pavimento, si precipitarono attorno a lei, cercandodisperatamente di risvegliarla”.

*“A medicine, which is deliberately and fraudulently mislabelled with respectto identity and/or source. Counterfeiting can apply to both branded andgeneric products and counterfeit products may include products with thecorrect ingredients or with the wrong ingredients, without active ingre-dients, with insufficient active ingredients or with fake packaging”.

Quali sono le conseguenze della contraffazionedi farmaci?

Non è certo necessario sviluppare progetti diricerca ambiziosi per comprendere quali possonoessere, per un paziente, le conseguenze immediatedell’utilizzazione di un farmaco sbagliato, una dosesbagliata o un prodotto inerte quando non fran-camente tossico. Non è, infatti, casuale che moltecontraffazioni siano state scoperte proprio inve-stigando la mancanza di efficacia o gli effetti tossiciosservati in alcuni sfortunati pazienti esposti, loromalgrado, a farmaci contraffatti.

Esistono però altre conseguenze che è necessarioricordare: la perdita di credibilità dell’intero sistemasanitario e, cosa forse ancora più grave, lo sgomentoche si prova quando ci si rende conto che un gruppodi criminali riesce a mettere a rischio la vita di chi,come un malato, ha bisogno di aiuto e non puòcerto sospettare l’esistenza di un inganno così in-fernale come la contraffazione dei farmaci.

Dove si trovano i farmaci contraffatti?

Ovunque. La frequenza del fenomeno varia,anche molto, ma è certo che nessun paese delmondo può dire di non avere conosciuto questoproblema.

Molti di noi, viaggiando in paesi lontani, hannovisto farmaci venduti nei mercati di strada, senzaconfezionamento, senza controllo. È certamente piùfacile smerciare farmaci contraffatti in queste si-tuazioni che nei paesi industrializzati che di-spongono di controlli più efficaci sui sistemi di pro-duzione e distribuzione dei farmaci.

Nonostante i controlli, in Europa e negli StatiUniti i casi di contraffazione di farmaci di cui si è aconoscenza sono ormai qualche decina all’anno, conuna tendenza all’aumento in questi ultimi anni. Lecontraffazioni hanno colpito farmaci di largoconsumo, come l’atorvastatina, farmaci come sil-denafil e tadalafil, e farmaci di uso molto più limitatocome l’ormone della crescita, paclitaxel o filgrastim.Questo significa che i farmaci contraffati possono ap-parire sia in farmacia sia in ospedale.

Nessuno conosce con certezza le dimensioni delproblema dei farmaci contraffatti. Le contraffazionisono difficili da scoprire, investigare e quantificare. Lestime, grossolane e basate prevalentemente surapporti non pubblicati, indicano che circa il 10% deifarmaci circolanti nel mondo potrebbe essere co-

stituito da farmaci contraffatti. Questa stima rifletteperò variazioni molto ampie tra i diversi paesi. Nessunesperto considera realistico pensare che queste stimecosì elevate siano applicabili alla maggior parte deipaesi dell’Unione Europea e all’Italia in particolare.

Chi si dedica alla contraffazione dei farmaci?

La criminalità organizzata da anni ha esteso le sueattività illecite al settore dei farmaci, contraffazionecompresa. Occorre però ricordare che queste attivitàrichiedono la partecipazione attiva di persone chehanno esperienza professionale nella produzione enella distribuzione dei farmaci. Questo fatto nondeve certo portare a diffidare di un’intera categoriaprofessionale, ma serve a prendere atto consgomento, come ricordavamo poco fa, della crisidi valori che sta dietro questa attività criminale.

Non esiste solamente la criminalità organizzata, cisono anche persone che agiscono in un ambito moltolimitato. Il caso più emblematico è quello di un far-macista di Kansas City, Robert Courtney, che per quasidieci anni ha diluito i farmaci che preparava per medicie pazienti che spesso conosceva personalmente. Alprocesso ha ammesso di aver lucrato circa 19 milionidi dollari. Nel 2003 un giudice americano lo ha con-dannato a trenta anni di carcere quando il massimodella pena previsto era di 22. La corte d’appello, nel2004, ha mantenuto la stessa pena.

A parte questi personaggi isolati, resta il fatto chela contraffazione di farmaci richiede una certa ca-pacità organizzativa e quindi la partecipazione di piùpersone. Ci sono alcune ragioni che spiegano l’in-teresse della criminalità nella contraffazione deifarmaci:

• è relativamante facile nascondere e contrab-bandare farmaci: nessun paese al mondo puòcontare su un sistema di controllo doganalespecializzato nella lotta alla contraffazione difarmaci. Inoltre, i controlli sul commercio difarmaci sono resi più blandi dalla tendenza ge-nerale alla liberalizzazione degli scambi com-merciali e dal fatto che un numero crescentedi ‘prodotti naturali’, ‘supplementi nutrizionali’e altri prodotti non classificati come farmaciusano confezioni e forme sempre più simili aquelle dei farmaci;

• la ‘domanda’ di farmaci non rischia di scemaree i compratori e gli utilizzatori finali dei farmacispesso non sono in grado di differenziare fa-cilmente il ‘falso dal vero’;

LA GALLERIA242


• la fabbricazione di farmaci di cattiva qualitànon richiede investimenti importanti e le at-trezzature sono facilmente spostabili;

• in molti paesi i sistemi di controllo, spe-cialmente sui circuiti di distribuzione, sono inef-ficaci e, in un numero ancor più grande dipaesi, le pene sono insufficienti a scoraggiare icriminali (le pene sono spesso quelle di unsemplice illecito commerciale).

Quali sono i fattori che rendono possibile la circolazione dei farmaci contraffatti?

L’esistenza della criminalità non spiega tutto.Esistono fattori socio-economici che favoriscono losviluppo del fenomeno della contraffazione e dellacircolazione di farmaci contraffatti. Ne menzio-neremo alcuni.

Un primo fattore è la negazione dell’esistenza odella gravità del problema. Molti governi non sonodisposti ad ammettere che il problema esiste, quindinon si prendono misure adeguate. Questo è allabase dei tre fattori politico-amministrativi che favo-riscono la contraffazione di farmaci:

• disposizioni legali inadeguate e sanzioni penaliinefficaci: le contraffazioni di farmaci non sonodefinite in modo chiaro e sono trattate allastregua di qualsiasi altra contraffazione;

• disposizioni amministrative deboli e nonorientate a lottare contro questo fenomeno;

• sistemi di controllo insufficienti su fabbri-cazione, importazione e distribuzione deifarmaci.

Un altro fattore, ubiquitario, è la corruzione. Nonè certo specifico al tema della contraffazione difarmaci e nessun paese ne è immune.

Esiste poi una serie di elementi che rivestono im-portanza più o meno rilevante a seconda del paeseo delle condizioni socio-economiche di un’area spe-cifica all’interno di un paese:

• politiche farmaceutiche nazionali che privi-legiano gli aspetti economici della produzionedi farmaci a danno degli aspetti di salutepubblica: in queste situazioni si incoraggia l’e-sportazione a discapito del rispetto delle normedi buona fabbricazione;

• mancanza di coordinamento e collaborazioneeffettiva tra le diverse autorità coinvolte nelleoperazioni di regolamantazione, controllo, in-

vestigazione e persecuzione: autorità sanitarie,polizia, dogane, giustizia;

• circuiti distributivi caratterizzati dall’esisten-za di un numero eccessivo di passaggi tradiversi operatori: in questi casi si incremen-ta il numero di opportunità di infiltrazionedi farmaci contraffatti nel circuito distributi-vo normale;

• esistenza di zone ‘extraterritoriali’ nelle qualinon esistono controlli reali ed è possibile ma-nipolare la documentazione di origine dellemerci e le merci stesse;

• servizi sanitari inaccessibili, assenza di unsistema di copertura assicurativa per i farmaci,inadeguatezza dei sistemi di approvvigio-namento di farmaci: questi problemi, tipicidelle aree rurali di molti paesi in via di sviluppo,creano delle opportunità per ‘operatoriinformali’ che possono installarsi e cercare disoddisfare, a modo loro, i bisogni reali dellepersone;

• differenze di prezzo molto elevate o prezzimolto elevati in paesi senza regolamentazio-ne dei prezzi dei farmaci: in questi casi ipazienti che non godono di copertura assi-curativa cercano prezzi migliori e questoavvia processi di concorrenza commercialetra i venditori aprendo spazi per farmaci con-traffatti che possono essere offerti a prezziminori;

• analfabetismo e povertà estrema: in queste si-tuazioni i pazienti non sono in grado di sce-gliere e nemmeno di conoscere e rivendicare iloro diritti;

• promozione eccessiva (diretta e indiretta) dicerti farmaci che crea richieste superiori alleaspettative o la nascita di circuiti ‘alternativi’:l’esempio più ovvio è quello di farmaci comeil sildenafil o gli anabolizzanti steroidei;

• commercio attraverso Internet: permette dicelare facilmente l’origine reale dei farmaci;

• fabbricazione per conto terzi mal gestita. Sitratta di casi in cui si stabilisce un contrattotra un fabbricante A titolare di un prodotto eun fabbricante B che produce lo stesso pro-dotto per conto di A usandone i marchi e imateriali di confezionamento: può accadereche B approfitti dell’accesso ai materiali diconfezionamento e alla conoscenza di tecni-che di produzione per produrre farmaci con-traffatti direttamente o rivendere ad altri talimateriali e conoscenze.




243

Come ci si protegge?

La lotta contro i farmaci contraffatti richiede lacollaborazione di molte istituzioni e della societàcivile. Ognuno ha un ruolo da giocare, ma è ov-viamente necessario che alla base di tutto ci sia lalibera circolazione dell’informazione e la discussionefranca dei problemi.

Occorre prima di tutto sensibilizzare coloro chedevono prendere decisioni al livello più alto affinchési approvino misure legislative adeguate e in parti-colare:

• che la contraffazione di farmaci sia definita e ri-conosciuta come un crimine diverso e piùgrave della contraffazione di qualsiasi altro tipodi merce, perché i suoi effetti vanno al di làdella sfera economica e colpiscono, anche inmodo estremo e drammatico, quella dellasalute;

• che si pongano in essere meccanismi efficacidi coordinamento tra le differenti istituzioniche permettano di intervenire in modo con-certato, rapido ed efficace, sotto la guida diun’unica unità responsabile per tale coordi-namento, al fine di evitare che problemi di‘competenza’ o difficoltà burocratiche nonnecessarie creino, oggettivamente, oppor-tunità per le azioni criminali;

• che si realizzino misure efficaci di controllo del-l’esportazione e dei circuiti distributivi, partendodal presupposto che i farmaci non sono unamerce come tutte le altre e che, per questaragione, la protezione della salute pubblicadeve avere precedenza sul libero commercio.

Per poter sensibilizzare coloro che devonoprendere decisioni a livello istituzionale sono auspi-cabili iniziative che coinvolgano tanto le istituzioniquanto la società civile attraverso organizzazioni ditutte le figure professionali in ambito sanitario, or-ganizzazioni di consumatori e pazienti e, cer-tamente, i professionisti dell’informazione.

Questa è una delle ragioni per le quali l’AIFA el’OMS realizzeranno a Roma dal 16 al 18 febbraio2006 una conferenza internazionale sul tema dellacontraffazione dei farmaci (vedi box a pag 252 evisita il sito www.pictures.it/who).

Occorre però tener conto anche della dimen-sione internazionale del problema. Infatti la libera-lizzazione del commercio a livello globale offre mag-giori opportunità a chi cerca di far transitare farmacidi dubbia provenienza e, tra questi, i farmaci con-traffatti. Appare quindi necessario che le autorità na-

zionali sviluppino meccanismi di collaborazione re-ciproca e di scambio di informazioni. È in questocontesto che si manifesta in modo centrale il ruolo diorganismi internazionali come l’Organizzazione In-ternazionale delle Dogane, l’OMS o l’Interpol, percitarne solo alcuni.

Un ruolo molto importante nella scoperta di con-traffazioni è quello dell’industria farmaceutica. Nelpassato l’industria ha in generale mantenuto il si-lenzio su questi casi, in genere per timore di ricadutecommerciali negative. Recentemente, questo atteg-giamento sta cambiando e settori sempre più ampidell’industria sono pronti a riconoscere che le rica-dute commerciali sarebbero ancora più negative sel’opinione pubblica scoprisse che, per un semplicecalcolo commerciale, una società farmaceutica ha la-sciato che dei pazienti corressero il rischio di esporsiall’uso di farmaci contraffatti.

Tutte le professioni sanitarie hanno un ruolo dagiocare: infermieri e farmacisti perché sono a con-tatto quotidiano con i farmaci e possono quindi os-servare differenze anche minime in grado di aller-tare, e i medici che devono cominciare a includere lacontraffazione di farmaci tra le possibili cause dellareazione anomala di un paziente a un farmaco benconosciuto.

…E cosa può fare la povera Biancaneve? Deveavere paura di tutte le mele che vede? No, i farmacicontraffatti non stanno in agguato in tutte lefarmacie e in tutti gli ospedali. Biancaneve deve im-parare a tornare dal proprio medico o dal far-macista quando sente che il farmaco di sempre nonfunziona, quando un farmaco nuovo non producel’effetto atteso e tutte le volte che ha un effetto col-laterale. Nella grande maggioranza dei casi non cisi troverà davanti a un farmaco contraffatto, ma èimportante che si sappia agire quando invece si èeffettivamante di fronte a una mela avvelenata,senza aspettare il bacio di un principe azzurro che,come sappiamo, esiste solo nelle fiabe.

Valerio Reggi Department of Medicines Policy and Standards World Health Organization - Ginevra

Alcuni siti per saperne di più

• www.who.int/medicines/services/counterfeit/en/index.html • www.safemedicines.org/ • www.fda.gov/oc/initiatives/counterfeit/qa.html • http://fraud.org/fakedrugs/ • www.dangerousdoses.com/index.html • http://213.206.88.26/www2/uploads/database_file.php?

id=164&table_id=

LA GALLERIA244





245"

Spedire al fax numero 06 85084185

Scheda variazione dati anagrafici

COGNOME / NOME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ALBO PROFESSIONALE ¨ Farmacista ¨ Medico

DELLA PROVINCIA DI .......................................................................... NUM. ISCRIZIONE ALL’ALBO .........................

INDIRIZZO ATTUALE

VIA/PIAZZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAP.......................... LOCALITÀ..........................................PROV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TEL......................................FAX .........................................COD. FISCALE/P.IVA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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INDIRIZZO PRECEDENTE

VIA/PIAZZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAP ............................ LOCALITÀ............................................PROV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Medico Specializzato in:

¨ Allergologia e immunologia ¨ Fisioterapia e Riabilitazione ¨ Neurologia ¨ Pneumologiaclinica

¨ Anestesiologia ¨ Gastroenterologia ¨ Oculistica ¨ Primo Soccorso

¨ Cardiologia ¨ Geriatria ¨ Odontoiatria ¨ Psichiatria

¨ Chirurgia ¨ Medicina del Lavoro ¨ Oncologia ¨ Radiologia

¨ Dermatologia ¨ Medicina Interna ¨ Ortopedia e Traumatologia ¨ Reumatologia

¨ Ematologia ¨ Medicina Legale ¨ Medicina Sportiva ¨ Ostetricia e

Ginecologia

¨ Endocrinologia ¨ Nefrologia ¨ Pediatria ¨ Altro

Luogo e data ............................ Firma .......................................................................................

Si definisce compliance “l’aderenza di un pa-ziente alle prescrizioni mediche, farmacologicheo non farmacologiche (dietetiche, di regime divita, di esami periodici di monitoraggio)”.

In caso di compliance assente o incompletagli aspetti da considerare sono: la frequenza, leconseguenze, i motivi e le possibilità di pre-venzione.

La compliance per le prescrizioni non farma-cologiche riguardanti lo stile di vita è bassa: circail 30% degli individui rispetta i consigli dietetici,e circa il 10% dei fumatori che non hanno pa-tologie degli organi-bersaglio del fumo smette difumare dietro consiglio del medico1. La com-pliance per le prescrizioni farmacologiche èattorno al 75% per i trattamenti brevi (per es.:antibiotici in una tonsillite), abbassandosi peròa meno del 25% alla fine di un ciclo prescrittoper 10 giorni1. È generalmente stimata attornoal 50% per i trattamenti cronici1-4, ma non èuguale per tutti i trattamenti, e inoltre anche neipazienti che rimangono in trattamento esistonodiscontinuità e irregolarità di assunzione deifarmaci; cioè la compliance può essere in-completa, comunque anche in questo caso pre-sumibilmente compromette gli effetti del trat-tamento5-8.

La mancata assunzione, sospensione o ri-duzione di dosaggio dei trattamenti, quindi leconseguenze di una compliance assente o in-completa, possono avere esiti sfavorevoli, e intaluni casi di malattie gravi e con trattamenticronici salvavita, addirittura fatali. Ad esempiol’insufficiente aderenza ai trattamenti antiper-tensivi potrebbe essere responsabile del 50% deicasi di insufficiente risposta terapeutica9, oppurel’abbandono delle statine in prevenzione se-condaria aumenterebbe l’incidenza di eventi co-ronarici10.

Nelle patologie croniche, un indicatore in-diretto di compliance è la frequenza con cui i pa-zienti rispettano gli appuntamenti di followup.

In relazione a questo aspetto va sottolineatal’importanza del rapporto paziente-medico e del-l’informazione e motivazione dei pazienti. Altrifattori di non compliance sono la frequenza delledosi (più frequenti le dosi/die, minore la com-pliance), le posologie complesse (più farmaci inore diverse), la mancata spiegazione da parte delmedico dell’utilità e della necessità dei farmaci8.Nei pazienti con pluripatologie si stabilisce neiconfronti delle medicine un atteggiamento ambi-valente11: da una parte, il paziente li considerauna schiavitù; dall’altra, ha coscienza che essesono necessarie e dunque le accetta come inevi-tabili.

Bibliografia

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9. Stephenson J. Non compliance may cause half of antihy-pertensive drug “failure”. JAMA 1999; 282: 313-7.

10. Heeschen C, Hamm CW, Laufs S, et al. on behalf of thePRISM Investigators. Withdrawal of statins increases eventrates in patients with acute coronary syndromes.Circulation 2002; 105: 1446-52.

11. Townsend A, Hunt K, Wyke S. Managing multiple morbi-dity in mid-life: a qualitative study of attitudes to druguse. BMJ 2003; 327: 837-40.

246

Compliance


PAROLE IN CROCE


Vi sono delle parole che continuano a rimbalzare all’interno dell’area farmaci o della pratica clinica, di-ventando alle volte dei veri e propri tormentoni. Sono termini usati talmente spesso per cui è difficile trovarepoi una definizione ufficiale e condivisa. Questa rubrica cercherà di ragionare sul significato di queste paroledate troppo spesso per scontate, incrociandole – per quanto possibile – con il corretto uso dei medicinali.



ORIZZONTALI1 La sua forma levogira si usa

per il Parkinson 5 Frutto dell’A. sativus

10 Uno dei battiti dell’oro-logio

13 Dose in italiano arcaico15 Enzima di origine epatica16 Fu incoronata da... Monte-

verdi20 Le poesie di solito ne hanno

molte22 Acronimo del reumatismo

articolare acuto nella tasso-nomia internazionale

23 Fine d’oltremanica24 Pena o feudo26 Trento27 Neppure29 Lo sono i composti che non

reagiscono30 Pazzie31 Lo fu Pietro il grande33 La prima metà di un bipede34 Può essere “alter”35 Due di Cicerone36 In situ

38 A volte è positivo39 Lesione da arma bianca41 Agrigento43 Una forma di tinea45 International Trade Center46 Il marito di Proserpina 47 Atomo con carica elettrica48 Se c’è aumentano le creatin-

chinasi50 Bisogno non procrastina-

bile53 Particella pronominale54 L’aderenza alla terapia da

cui dipende l’esito del trat-tamento

55 Avversativo monosillabico56 Se non la si vede si è in at-

tesa57 Quella dei farmaci deve es-

sere valutata negli studicontrollati

59 I suoi sali si usano nella de-pressione (simbolo)

60 Prima di... Ferretti sul sogliopontificio

61 Per la fatica sudò dodicivolte

63 Unendosi a oftalmo dà ilnome a una condizioneche impedisce la correttachiusura delle palpebre

65 Maschio della capra, ossiabecco

67 Interiezione che esprimemalcontento

68 Gonfia le giunture (acro-nimo)

69 Nella bussola come nella si-ringa

70 Lo è la sequenza dei battiticardiaci in un cuore nor-male

72 Quello esofageo è formatodalle fibre del diaframma

74 Terni75 Possono ingombrare gli

stomachi 76 Li fanno canguri e caval-

lette77 Il figlio di Zeus re dei Mir-

midoni78 Può essere medio80 Le luci degli occhi di man-

zoniana memoria81 Fornisce immagini senza

bisogno di mezzo di con-trasto

82 L’anno del Signore84 Sondrio85 Composto che si ottiene

per condensazione di unacido con un alcol

87 Si confonde con la ciliegia92 Presenza di calcoli nelle vie

urinarie (due parole)97 Ipotetico inglese98 È noto quel... de’ tali99 Osso del cranio

VERTICALI2 Oppure3 Deve essere corretta4 Una delle due transami-

nasi6 Il fattore di crescita di Rita

Levi Montalcini7 L’ente regolatorio italiano

per i farmaci (tre parole)8 Ente in centro9 Soldato turco a cavallo

10 Trapani11 Settentrionale12 I pediatri usano quelli di

crescita14 Creata ad arte17 Pianta che dà la manna18 Raccolta di grasso19 Sono la faccia negativa dei

farmaci (due parole)21 Un inglese25 Tecnica di rilassamento

orientale28 Extra arterioso32 Prefisso reiterativo37 La più nota rivista di

scienza d’oltreoceano38 Molestare, infastidire40 Latina42 Trasformare un colloide in

gel44 Tagliare con la falce o vol-

garmente russare46 Vien mangiando49Equivaleva a 10.000 grammi51 Emme senza capo né coda52 Lamenti55 Le curano i medici58 Pronome personale60 Adesso dialettale62 Attori di gesta64 Il “vai” di Blair66 Tende il timpano70 Sovrano71 Istituto zooprofilattico (sigla)73 È un’apertura75 Azienda agricola con stalla

centralizzata79 Bocca latina83 Quello promosso da Roo-

sevelt era... “New”84 Veste da monaco86 Sovente si appaiano a

quali88 Attributo (abbreviazione)89 Non significativo90 Le radici della UE (sigla)91 Filamenti fungini93 Reggio Calabria94 Il simbolo del nichel95 Anatomia patologica96 Età senza fine97 Articolo maschile

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 23

24 25 26 27 28 29

30 31 32 33

34 35 36 37 38

39 40 41 42 43 44

45 46 47

48 49 50 51 52

53 55

56 57 58

59 60 61 62

63 64 65 66 67 68

69 70 71

74 75

77 79 80

81 82 83 84 85 86

87 88 89 90 91

92 93 94 95 96 97

98 99

54

78

76

72 73

C O M P L I A N C E

La soluzione del cruciverba verrà pubblicata sul prossimo numero del BIF.


Pietro Dri

PAROLE IN CROCE248


E R T P S A R I T M I AV A R I C O C E L E U E I FI G C H E I L I T E S O F AA E E S T T M E A RD E P R E S S I O N E E M

P I G R A U C O N E S T AT E T O R I C O X I B E CT A R S O E S I T A R E M O

P I C C O S T I B A VA P P R O P R I A T E Z Z A IU R I N A R E T E N G

I N I Z I S E T R I A D IT S I P I A P I O N E L

F O T O G R A F I A C E N AA I N C O S T A N T E T NR E N I V I E A I R U I ZM I A L E A C C O R S AA R T R O I P R E S N I TC E A C O L E R A O C C A MI D O L O R I Z O O A

Soluzione del cruciverba pubblicato sul BIF 4/2005.

L’Agenzia Italiana del Farmaco e l’OrganizzazioneMondiale della Sanità realizzeranno a Roma il 16, 17e 18 febbraio 2006 una conferenza internazionale sultema dei farmaci contraffatti. Per maggiori informazioni è possibile consultare il sitowww.pictures.it/who

Pietro Dri




249

Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa

1 2 3 4INIZIALI DEL PAZIENTE CODICE SEGNALAZIONEDATA DI NASCITA SESSO DATA DÕINSORGENZA DELLA REAZIONE

6

8

11

7

9

DESCRIZIONE DELLA REAZIONE ED EVENTUALE DIAGNOSI*

* se il segnalatore è un medico

* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e lÕora della somministrazione

AZIONI INTRAPRESE (specificare):

FARMACO (I) SOSPETTO (I) nome della specialità medicinale*

A) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________ B) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________ C) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________

16. IL FARMACO È STATO SOSPESO? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no

17. LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA SOSPENSIONE? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no

18. IL FARMACO È STATO RIPRESO? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no

19. SONO RICOMPARSI I SINTOMI DOPO LA RISOMMINISTRAZIONE? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no

GRAVITÀ DELLA REAZIONE:

ESITO:

20 INDICAZIONI O ALTRO MOTIVO PER CUI IL FARMACO È STATO USATO:

A:

B:

C:

5 ORIGINE ETNICA

EVENTUALI ESAMI DI LABORATORIO RILEVANTI PER ADR: riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti

In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19

21FARMACO(I) CONCOMITANTE(I), DOSAGGIO, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DURATA DEL TRATTAMENTO

22 USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI A BASE DI PIANTE OFFICINALI, OMEOPATICI, INTEGRATORI ALIMENTARI, ECC. (specificare):

23 CONDIZIONI CONCOMITANTI PREDISPONENTI (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l'anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione)

26 DATA DI COMPILAZIONE

28 CODICE ASL

27 FIRMA DEL SEGNALATORE

29 FIRMA DEL RESPONSABILE DI FARMACOVIGILANZA

10

24 25QUALIFICA DEL SEGNALATORE

u MEDICO DI MEDICINA GENERALE u PEDIATRA DI LIBERA SCELTA u MEDICO OSPEDALIERO u FARMACISTAu SPECIALISTA u ALTRO

DATI DEL SEGNALATORE

u NOME E COGNOMEu INDIRIZZOu TEL E FAX u E-MAIL

INFORMAZIONI SUL FARMACO

INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE

GRAVE

u DECESSO

u OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPED.

u INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE

u HA MESSO IN PERICOLO DI VITA

u ANOMALIE CONGENITE/ DEFICIT NEL NEONATO

NON GRAVE

RISOLUZIONE COMPLETA ADR IL __/__/__

RISOLUZIONE CON POSTUMI

MIGLIORAMENTO

REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA

DECESSO IL __/__/__

u dovuto alla reazione avversa

u il farmaco può avere contribuito

u non dovuto al farmaco

u causa sconosciuta

NON DISPONIBILE

(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)

"

Premessa

La segnalazione spontanea è una comunicazionerelativa all’insorgenza di una reazione avversa che sisospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un far-maco. È uno strumento semplice, pratico ed econo-mico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e atutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali se-gnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezzadelle informazioni riportate sono fondamentali. Laqualità dell’informazione è determinata dalla con-gruità dei dati, dalla loro completezza e dalla preci-sione con cui sono riportati. Ogni sezione dellascheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essereadeguatamente compilata.

Una scheda incompleta non consente di va-lutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.Indipendentemente dall’algoritmo che verràusato non si può fare a meno di conoscere la re-lazione temporale, se esistono o meno spiegazionialternative sia per quanto riguarda le condizionicliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altriprodotti, e cosa ha determinato la sospensione delfarmaco ritenuto sospetto.

È stata quindi eliminata la differenziazione incampi obbligatori e facoltativi, prevista nel pre-cedente modello, in quanto essa poteva portaread una compilazione parziale che non consentivadi fatto la valutazione del nesso di causalità trafarmaco e reazione.

Infine è predisposto un unico modello discheda per segnalare le sospette reazioni avverse atutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sonoinfatti soggetti al doppio monitoraggio della far-macovigilanza (come per tutti i farmaci) e dellaprevenzione, con il principale obiettivo di identi-ficare e correggere rapidamente eventuali errorinel programma di immunizzazione al fine di ga-rantire, in modo più efficiente e più sicuro, queldiritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.

L’adozione di un modello unico di scheda, chetiene conto degli standard internazionali, sem-plifica la segnalazione di reazione avversa avaccino, limita i possibili duplicati e velocizza leoperazioni di inserimento in banca dati essendoprevisto il suo invio al responsabile di farmacovi-gilanza della struttura sanitaria.

Compilazione

Vengono di seguito riportate alcune moti-vazioni relative all’esistenza dei diversi campi chedovrebbero essere tenute in considerazionedurante la compilazione.

Paziente e data di insorgenza: i dati diquesta sezione sono importanti per l’identificazionedel caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alleinformazioni su farmaco e reazione).

Per motivi di privacy non è possibile scrivere peresteso il nome e cognome del paziente; sarà comunquesufficiente riportare prima la lettera iniziale del nomeseguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indi-cazione della data di nascita, invece che dell’età,risulta essere particolarmente importante in caso di se-gnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, levaccinazioni dell’età evolutiva vengono sommini-strate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali,insieme alla data di nascita, consentono di di-stinguere i casi, operazione necessaria soprattutto inoccasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverseda vaccini derivanti da una stessa struttura.

Inoltre la data di insorgenza della reazione insiemealle date di inizio e fine terapia sono indispensabiliperché consentono di stabilire la correlazione tem-porale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.

Il campo codice della reazione va compilato dal re-sponsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inse-rimento della scheda in banca dati.

Reazione: la compilazione di questo campo è ov-viamente fondamentale, oltre alla descrizione dellareazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultatidi eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno chetale descrizione avvenga nel modo più chiaro e menofantasioso possibile considerato che la descrizionedovrà poi essere interpretata e codificata da un altrooperatore all’atto dell’inserimento della scheda inbanca dati. Nel caso di segnalazione di reazioniavverse a vaccini è necessario riportare anche l’orariodi insorgenza della reazione. Di seguito sono riportatialcuni suggerimenti relativi alla descrizione dellereazioni da vaccino e alla definizione di caso.

Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini dellareazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente

GUIDA250

Guida alla compilazione dellascheda di segnalazione


le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esamesenza conoscere il risultato non è dirimente.

È importante anche precisare se la reazione è statatrattata e come. Il segnalatore può allegare alla schedaeventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, re-lazioni cliniche rispettando comunque la tutela dellaprivacy del paziente.

Gravità: l’importanza di una reazione avversavaria anche in relazione alla sua gravità; va ricordatoche la gravità non deve essere stabilita su base sog-gettiva per cui non hanno senso le affermazioni:media gravità o gravità moderata, ecc.

Una reazione è grave solo se:• è fatale• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione• ha provocato invalidità grave o permanente• ha messo in pericolo la vita del paziente.Sono da considerare gravi anche le anomalie con-

genite e i difetti alla nascita in neonati le cui madriavevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.

In questo ultimo caso la scheda sarà compilata coni dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essereallegata un’accurata relazione clinica che oltre ai datianamnestici dettagli la reazione a carico del feto o delneonato e l’esito della stessa.

Esito: analogamente alla gravità è importante ri-portare l’esito della reazione facendo attenzione allevoci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti adesempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” op-pure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fa-tali. Nel campo “esito” andranno riportate anche ledate di guarigione o di decesso.

Farmaco sospetto: è importante riportare ilnome commerciale del farmaco e non solo il principioattivo, sia per consentire eventuali accertamenti legatialla produzione dello stesso sia per consentire alleaziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto diassolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanzanazionale ed internazionale previsti dalla legge.Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome delprincipio attivo deve essere aggiunto il nome dell’a-zienda. Senza questa informazione non sarà possibileprocedere all’identificazione del medicinale coinvolto.

Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unitàposologica (infatti per un dato farmaco potrebbero adesempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).

In questa sezione è importante fornire anche leinformazioni relative all’eventuale miglioramentodella reazione avversa dopo la sospensione delfarmaco e quando disponibile anche il dato sulla ri-somministrazione del farmaco (rechallenge).

Nel caso di segnalazione di reazioni avverse avaccini è necessario riportare anche l’ora della som-

ministrazione ed il numero di dose (I, II III o di ri-chiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data discadenza.

Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per laquale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione po-trebbero emergere spiegazioni alternative all’insor-genza della reazione osservata che potrebbe essere inrealtà un aspetto della patologia trattata. Anche le in-dicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibiletenendo presente la classificazione internazionale dellemalattie (ICD IX: international classification disease).

Condizioni predisponenti: la disponibilità diqueste informazioni consente di accertare la presenza omeno di cause alternative al farmaco nel determinarela reazione avversa. In particolare nel caso di segnala-zione di reazioni avverse a vaccini è necessario ripor-tare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologicarilevante. È opportuno anche specificare la sede dove èavvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola,altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.

Farmaci concomitanti: l’informazione dieventuali farmaci concomitanti va acquisita soprat-tutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’appo-sita sezione andrebbero riportate anche le altre possi-bili interazioni con integratori alimentari, prodotti er-boristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni av-verse a vaccini è necessario riportare anche i vaccinisomministrati nelle 4 settimane precedenti alla som-ministrazione.

Fonte e segnalatore: il segnalatore deve esserechiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tu-telati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità dicontattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up edinoltre perché non sono accettabili schede anonime.Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deveessere specificata chiaramente la tipologia di segna-latore.

Per le reazioni gravi, tanto più se non previstenel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto almomento della segnalazione stessa, è opportunofar seguire la segnalazione iniziale da un aggior-namento sul caso.

La scheda compilata va inviata al responsabiledi farmacovigilanza della struttura sanitaria di ap-partenenza per i successivi adempimenti ai sensidel D.lgs. 95/2003.

Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza sirimanda alla lettura del volume IX di EudraLex di-sponibile all’indirizzo:

http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm




251

Locale, nel punto di inoculo Generale

¨ reazione locale estesa ¨ adenopatia ¨ ipotonia - iporesponsività¨ ascesso sterile ¨ artralgia ¨meningite/encefalite¨ ascesso settico ¨ artrite cronica ¨ neurite brachiale¨ necrosi/ulcerazione ¨ anestesia/parestesia ¨ pianto persistente¨ anestesia/parestesia ¨ convulsioni afebbrili ¨ paralisi flaccida acuta¨ altro_______________________ ¨ convulsioni febbrili ¨ porpora trombocitopenica

¨ encefalopatia ¨ shock anafilattico¨ iperpiressia ≥ 39,5° C ¨ S. di Guillan Barrè/¨ ipersensibilità immediata: poliradicoloneurite

specificare___________________ ¨ vomito e/o diarrea gravi¨ altre manifestazioni ipersensibilità ¨ altro_______________________

specificare___________________

DEFINIZIONI DI CASO

Anestesia/parestesia: vanno segnalate le condizioni che perdurino per più di 24 ore.

Artrite cronica: può essere presa in considerazione in un soggetto senza storia di artropatia nei 3 anni precedenti la vaccinazione sulla base di: comparsa di segni diartrite acuta (gonfiore articolare) che sia insorta tra i 7 e i 42 giorni seguenti la vaccinazione antirosolia; persistenza di segni obiettivi di artrite intermittente o continuaper più di 6 mesi dopo la vaccinazione; risposta anticorpale al virus della rosolia. L’artralgia o rigidità articolare senza gonfiore non è considerata artrite cronica.

Convulsioni: attacchi di spasmi tonico-clonici, o di altri attacchi epilettici dell’infanzia (es: spasmi infantili, tic di saalam) con durata variabile da alcuni minuti a più di15 minuti, in assenza di lesioni neurologiche preesistenti. A seconda della temperatura corporea, le convulsioni vanno distinte in: febbrili (temperatura ≥ 38° C) o afebbrili.

Encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da convulsioni, alterazione dellostato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazionecerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.

Encefalopatia: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 72 ore dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da due o più dei seguenti sintomi: (I) con-vulsioni, (II) alterazione dello stato di coscienza e/o cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, (III) segni neurologici focali che non si risolvano entro24 ore.

Ipotonia-iporesponsività: nei bambini di età inferiore a 24 mesi, episodi che si manifestano con diminuzione o perdita acuta del tono muscolare, perduranteper almeno 10 minuti, accompagnata da cianosi o pallore, o da mancata risposta agli stimoli ambientali, o da torpore prolungato, o da arresto respiratorio, in unperiodo di tempo compreso tra 0 e 24 ore dalla vaccinazione. Da non confondere con lipotimia o con stato post-convulsivo.

Manifestazioni ipersensibilità immediata: orticaria, rinite, asma, broncospasmo, edema della glottide, angioedema, che si manifestino entro pochi minuti dallasomministrazione del vaccino, in assenza di stato di shock .

Meningite/Encefalite: quadro clinico di meningite, con insorgenza entro 15 gg dalla somministrazione del vaccino; la sintomatologia può essere sfumata e subdola,oppure molto simile a quella dell’encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzatoda convulsioni, alterazione dello stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accom-pagnati da segni di infiammazione cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.

Neurite brachiale: quadro clinico con insorgenza entro 2-28 giorni dalla somministrazione di vaccini tossoide tetanico caratterizzato da disfunzione limitata al-l’estremità superiore del plesso brachiale (tronco, dermatomeri) senza coinvolgimento di altre strutture del sistema nervoso periferico (radice nervosa o singolonervo periferico) o centrale (midollo spinale). Un dolore profondo, continuo, spesso severo alla spalla e alla radice del braccio annuncia di solito la comparsa dellacondizione. Il dolore è seguito, a distanza di giorni o di settimane, da debolezza o atrofia dei gruppi muscolari dell’estremità prossimale. La perdita di sensibilitàpuò accompagnare il deficit motorio, mentre la debolezza è un dato necessario perché sia fatta la diagnosi. La neurite può essere presente sia dallo stesso lato siadal lato opposto rispetto al punto in cui è stata eseguita l’iniezione; talvolta è bilaterale, colpendo entrambe le radici degli arti superiori.

Paralisi flaccida acuta: paralisi flaccida ad inizio improvviso che si manifesti in un periodo di tempo compreso tra 4 e 30 giorni dalla somministrazione di OPVnel soggetto vaccinato e tra 4 e 75 giorni in un contatto persistente anche dopo 60 giorni dal suo manifestarsi.

Pianto persistente: pianto inconsolabile che si prolunghi ininterrottamente per un periodo superiore alle 3 ore, durante il quale il bambino non si alimentae non dorme, oppure pianto o grido di alta o inconsueta tonalità.

Porpora trombocitopenica: quadro clinico con insorgenza entro 2 mesi dalla somministrazione di vaccini contenenti il virus morbilloso caratterizzato da unaconta piastrinica sierica inferiore a 50.000/ml. La porpora trombocitopenica non include casi di trombocitopenia associate ad altre cause come ipersplenismo, di-sordini autoimmunitari (compresi alloanticorpi da pregresse trasfusioni), mielodisplasie, malattie linfoproliferative, trombocitopenia congenita o sindrome emo-litico-uremica; non include casi di porpora trombocitopenica immune mediati, per esempio, da infezioni virali o fungine, da tossine o da farmaci nè casi di trom-bocitopenia associati a coagulazione intravasale disseminata come si osservano nelle infezioni batteriche o virali.

Reazione locale estesa: area di arrossamento, indurimento, tumefazione con diametro superiore a 5 cm, estesa fino alla radice dell’arto.

Shock anafilattico: reazione allergica con stato di shock (insufficienza circolatoria, ipotensione arteriosa, polsi periferici deboli o assenti, alterazione del livello dicoscienza, sudorazione) con o senza broncospasmo e/o laringospasmo o edema della glottide, che si manifesti immediatamente dopo l’inoculazione del vaccino.

Sindrome di Guillain-Barrè/poliradicoloneurite: paralisi flaccida ad inizio acuto, simmetrica, ascendente, rapidamente progressiva, con perdita di sensibilità pe-riferica, in assenza di iperpiressia. L’esame del liquor evidenzia dissociazione albumino-citologica. L’associazione a vaccino è ritenuta certa o probabile in caso diSindrome di Guillain-Barrè insorta entro 60 giorni dalla somministrazione del vaccino.

SUGGERIMENTI252

Suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa a vaccino


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