AGENTI MUCOLITICI E MUCOATTIVI

Dott.ssa Giovanna Pizzamiglio UOS Fibrosi Cistica dell’Adulto, UOC Broncopneumologia

Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

Giornata ARIR Milano, 25 ottobre 2014

Falsi miti in riabilitazione respiratoria

Bruce K Ruben 2007, Respiratory care FARMACI MUCOATTIVI: • ESPETTORANTI: aumentano il contenuto di acqua tosse più efficace guaifenesina, soluzione ipertonica, mannitolo • MUCOLITICI: N-acetilcisteina, timosina β4, dornase α • FARMACI MUCOCINETICI: aumentano la clearance mucociliare agendo sulle cilia. Broncodilatatori beta2-agonisti, metilxantina, nucleotidi triciclici, surfactante (aumentano il battito cilciare ma non nell’epitelio danneggiato, in effetti stimolano la tosse)

Balsamo et al. 2010, European respiratory review • ESPETTORANTI: soluzione ipertonica, mannitolo, composti contenenti iodio (glicerolo iodato, domiodolo 1980), guaiafenesina 1970-1990, modificatori dei canali ionici (nucleotidi triciclici 1996, denufosol 2008; aumentano il calcio intracellulare) • MUCOLITICI: riducono la viscosità del muco. - «classici»: N-acetilcisteina, N-acistelina, erdosteina, fudosteina - «peptidi»: dornase α, gelsolin e timosina β4 (depolimerizzano fibre di actina) - mucolitici «non destructive»: destrano, eparina • MUCOCINETICI: stimolanti della tosse. Broncodilatatori (2002), nucleotidi triciclici, ambroxol (1987) • MUCOREGOLATORI: regolano la secrezione di muco e interferiscono con la rete di DNA e actina. Carbocisteina 1970-1995, anticolinergici 1990, glucocorticoidi 1984, macrolidi

Thing Zang 2014, Experimental and therapeutic medicine

• ESPETTORANTI: riducono la produzione e secrezione di mucine, riducono la viscoelasticità del muco, aumentano la clearance MC = AGENTI MUCOATTIVI guaifenesina, mucolitici (ambroxol, NAC,NAL, carbocisteina), mucocinetici (olio di mirtillo), proteasi e nucleasi (chimotripsina) •ESPETTORANTI A BASE DI ERBE CINESI (espettoranti che stimolano la nausea) •NUOVI AGENTI ESPETTORANTI: farmaci ipocolesterolemizzanti tipo statine, epidermal growth factor, tyrosine kinase inhibitor, inibitori della fosfodiesterasi 4 (cilomilast, roflumilast), farmaci stanazolo-relati (erdosteina, fudosteina, lifusteina), surfattanti (tiloxapolo), flavonoidi, antagonisti del recettore della tachininina, inibitori delle proteasi, antagonisti delle citochine, agonisti purinergici

IN QUALI PATOLOGIE?

• BPCO • Bronchiectasie • Bronchite cronica • Fibrosi Cistica

FARMACI MUCOATTIVI

• Soluzione ipertonica (HS) • Mannitolo (DPM) • DNase • Erdosteina • N-acetilcisteina (NAC) • Carbocisteina • Anticolinergici

ESPETTORANTI

Soluzione ipertonica La soluzione ipertonica (HS, NaCl 3-7%) contribuisce a ridurre la viscosità delle secrezioni bronchiali migliorandone le caratteristiche reologiche. Inoltre con un meccanismo osmotico aumenta lo spessore della fase sol del film periciliare migliorando la clearance mucociliare. Cochrane, maggio 2014: HS 6% vs isotonica salina nelle bronchiectasie non FC • 4 studi, solo 2 a lungo termine (1 anno) • Risultati contrastanti negli studi a lungo termine • outcome: n° riacutizzazioni 1) riduzione significativa n° riacutizzazioni in entrambi i bracci (azione di umidificazione della soluzione isotonica?) 2) riduzione significativa n° riacutizzazioni nel gruppo HS (dubbi sui dati retrospettivi)

Espettoranti

Per completezza…

Valderramas, 2009: HS vs isotonica salina in BPCO moderata o grave sottoposti a programma di riabilitazione respiratoria in 8 settimane. • Outcomes: 1) capacità di esercizio (6’wt) 2) dispnea Significativo miglioramento in entrambi i gruppi. 1) maggiore nel gruppo isotonica

Espettoranti

Soluzione ipertonica in FC • Concentrazione di NaCl al 7%, 1-2v/die • LG CFF del 2007: raccomandazione di grado II nei pz > 6 anni,

livello di evidenza discreto, net benefit moderate, grado della raccomandazione B.

• Cochrane review, 2009: riduzione delle riacutizzazioni, miglioramento della QoL, miglioramento a breve termine della funzione polmonare. Studi a lungo termine non evidenziano effetti sulla funzione polmonare.

• HS è raccomandata nei pazienti FC > 6 aa nel Consensus working group ECFS, 2009 e CF pulmonary guidelines, USA 2013.

• Beneficio solo a breve termine??? • Scarsa tollerabilità nel lungo periodo??

Espettoranti

Mannitolo

Zucchero presente in frutta e verdura. Aumenta l’idratazione del muco, riduce la tensione superficiale e le caratteristiche reologiche del muco Bilton, settembre 2014: RCT in doppio cieco, DPM 400 mg x 2/die vs 50 mg x 2/die per 52 settimane in 461 pz bronchiectasici non FC. • Obiettivo primario: riduzione delle riacutizzazioni • Obiettivo secondario: intervallo libero sino alla prima riacutizzazione, durata della riacutizzazione, QoL (SGRO), n°di giorni di terapia antibiotica per riacutizzazione, peso del muco nelle 24 ore, variazioni di FEV1 e FVC.

Espettoranti

Mannitolo

• Risultati: - non significative riduzioni nel n° di riacutizzazioni - intervallo libero da riacutizzazioni più lungo (p=0.027) - n° di gg di antibiotico minore (p=0.049) - miglioramento della QoL (p=0.046) - nessuna riduzione del peso del muco (maggiore nel gruppo

ad alto dosaggio) - nessuna variazione significativa di FEV1 e FVC Cochrane, maggio 2014: DPM efficace nel ridurre esacerbazioni nelle bronchiectasie

non FC con broncopneumopatia lieve e moderata. Da indagare nelle broncopneumopatie più gravi.

Espettoranti

MANNITOLO IN FC

• DPM-CF-301: RCT in doppio cieco vs placebo. DPM 400 mg bid per 26 settimane migliora FEV1 (p<0.001).

Nella fase open label il miglioramento di FEV1 si è mantenuto nel braccio trattato e si è osservato anche nel braccio placebo

• DPM-CF-302: miglioramento valore assoluto FEV1 non stat. sign., significativo l’incremento di FVC.

In entrambi gli studi miglioramento stat. sign. di FEV1 nella

popolazione > 18 aa. • Troppo recente, non incluso nelle ultime LG. • In corso di valutazione una Cochrane review.

Espettoranti

MUCOLITICI E MUCOREGOLATORI

• Largo utilizzo da numerosi anni • Abitudine diffusa • Alcuni di automedicazione • Efficacia legata al giudizio soggettivo • Assenza di effetti avversi significativi

Mucolitici e mucoregolatori

COCHRANE, 2014: mucolitici nelle bronchiectasie • Definizione: agiscono sull’ipersecrezione oppure cambiano le proprietà fisico-chimiche delle secrezioni per renderlo più facile da espellere • Meccanismo d’azione: molteplice, non noto (es.rottura di macromolecole per ridurre la viscosità). Eccezione: Dnase: degradazione enzimatica delle catene di DNA derivate dai neutrofili • Popolazione: pazienti bronchiectasici (non FC) • 4 RCT, 528 pz adulti. Dati non aggregabili in metanalisi 1) Olivieri 1991, 88 pz, bromexina vs placebo in associazione ad antibiotici nella riacutizzazione, facilita l’espettorazione e riduce la produzione di espettorato. Qualità di evidenza bassa. 2) Crisafulli, 2007, studio non controllato in 30 pz > 55 aa: erdosteina + FTR vs FTR per 15 gg migliora PFR e purulenza muco. Qualità di evidenza bassa.

Mucolitici e mucoregolatori

COCHRANE, 2014: mucolitici nelle bronchiectasie • 3) Wills, 1996 e 4) O’Donnel, 1998: recombinant human

DNase vs placebo. Il primo della durata di 2 settimane, 61 pz, il secondo di 24 settimane, 349 pz (età media 60 aa). FEV1 invariato nel primo, ridotto in modo significativo nel secondo. Qualità di evidenza bassa.

CONCLUSIONE: nessuna conclusione è possibile, DNase fuori gioco Wagener, Review 2012: possibile utilizzo nella polmonite complicata e nei pazienti in ventilazione meccanica con atelectasia.

Mucolitici e mucoregolatori

DNase

• soluzione altamente purificata di deossiribonucleasi umana ricombinante che riduce la viscosità delle secrezioni bronchiali digerendo il DNA rilasciato dai leucociti morti che in grande quantità vi sono presenti (la cascata infiammatoria richiama in massa i globuli bianchi all’interno delle vie aeree rilascio di enzimi proteolitici e di sostanze ossidanti che contribuiscono a sostenere il processo infiammatorio e al danno tissutale

• Utilizzata dal 1992 (prime sperimentazioni negli anni ‘50 del secolo scorso)

Mucolitici e mucoregolatori

DNase in FC

Cochrane Review, 2010: • 15 studi, 12 vs placebo o nessuna terapia, 3 vs soluzione ipertonica • Eterogeneità per età (adulti/bambini), FEV1, dose e durata (media=3mesi, solo in 2 studi 12 mesi o più) • Outcomes:

- FEV1 sembra aumentare in trattamenti che vanno da 1 mese a 2 anni, a 3 anni nessun incremento - nessuna riduzione significativa nel numero di riacutizzazioni - ben tollerato, per tempi relativamente brevi - meglio di HS in termini di FEV1 (3 mesi)

Mucolitici e mucoregolatori

DNase in FC

• nelle LG della CFF 2007 fortemente raccomandato nei pz > 6 anni con broncopneumopatia da moderata a severa per migliorare FEV1 e ridurre il n° di riacutizzazioni. Livello di evidenza buono, net benefit substantial, grado della raccomandazione A

• broncopneumopatia lieve: raccomandato, livello di evidenza discreto, net benefit moderate, grado della raccomandazione B

• Consensus working group ECFS, 2009 e CF pulmonary guidelines, USA 2013: raccomandato nei pazienti FC > 6 aa con tutti i gradi di broncopneumopatia

Mucolitici e mucoregolatori

ERDOSTEINA

Erdosteina: composto tiolico con azione mucolitica che riduce le proprietà viscoelastiche del muco. Azione antiossidante e antiinfiammatoria (Dal Negro, 2011)

• Equalife, 2004: RCT, erdosteina 300mg x 2/die per 8 mesi vs placebo: riduzione del numero di riacutizzazioni e dei giorni di ospedalizzazione. Nessuna riduzione di FEV1.

• Moretti, review 2009: - fase acuta della BPCO: erdosteina 300mg x 2 per 7 gg

migliora i sintomi e abbrevia la malattia - trattamento cronico: riduce le riacutizzazioni e

ospedalizzazione • Cazzola, 2010: metanalisi su 15 RCT (12 in fase acuta e 3

trattamento cronico) in pz BPCO e bronchiectasici: miglioramento dei sintomi.

Mucolitici e mucoregolatori

N-ACETILCISTEINA N-Acetil-L-Cisteina (NAC): derivato dell’aminoacido cisteina, precursore del glutatione ridotto (GSH) agisce riducendo la viscosità del muco e inattivando i radicali liberi ROS. • 3 lavori del 2001, 2002 e 2005: NAC 600mg x 1 o x 2/die per 2-6-12 mesi riduce la concentrazione di biomarkers ossidativi in esalato, plasma e BAL • Cochrane 2000: 39 trials NAC vs placebo per 12-24 settimane in pz con bronchite cronica riduce il rischio di riacutizzazioni e migliora i sintomi. • Cochrane 2010 2012: 28 30 trials, 7042 7436 pazienti, oltre 20 studi sulla bronchite cronica, gli altri su BPCO: per lo più il trattamento con NAC o carbocisteina vs placebo riduce il numero di riacutizzazioni e l’ospedalizzazione (meglio senza CS inalatori). L’aggiornamento del 2012 dimostra un beneficio minore (minore selection bias)

Mucolitici e mucoregolatori

N-ACETILCISTEINA

• Come trattamento cronico: BRONCUS study, RCT 2005 in 523 pz BPCO senza bronchiectasie con almeno

due esacerbazioni nell’anno precedente: NAC 600 mg vs placebo per 3 aa. Declino di FEV1 e n° di esacerbazioni/anno sovrapponibile (minore nel sottogruppo senza CS inalatori). Nessun effetto sulla QoL.

• Trattamento acuto esacerbazione di BPCO (Black et al, 2004): RCT NAC 600mg x 2 vs placebo per 7 gg. Nessuna differenza in FEV1 né nella durata ospedalizzazione; pochi pz.

• Hillas, 2013 review su antiossidanti e mucolitici: CONCLUSIONI: lo stress ossidativo ha un importante ruolo

nella patogenesi della BPCO. Esistono diversi fenotipi di BPCO. Gli studi sinora condotti utilizzano dosi troppo basse di NAC.

Mucolitici e mucoregolatori

CARBOCISTEINA (a cavallo tra mucolitici e mucoregolatori)

• Derivato tiolico dell’aminoacido L-cisteina che ha un’azione mucolitica, antiinfiammatoria e antiossidante. Buona concentrazione nelle vie aeree anche se somministrato per os (1976, 1990). Inoltre riduce la concentrazione di 8-isoprostano, prodotto della perossidazione lipidica e delle citochine infiammatorie (2004).

• Studi dal 1996 al 2006 sostengono che il trattamento con carbocisteina riduce la frequenza di riacutizzazioni in pz BPCO.

• PEACE study, Cina: 709 pz BPCO, carbocisteina 1500 mg/die vs placebo per 1 anno riduce la frequenza di riacutizzazioni in pz BPCO e migliora la QoL. Il trattamento cronico ad alto dosaggio (> 1500 mg/die) riduce il n°di esacerbazioni.

• Nessuno studio ha dimostrato effetti benefici su FEV1.

Mucolitici e mucoregolatori

DERIVATI TIOLICI OS O INALATORI IN FC

Cochrane review 2013: N-acetilcisteina, ambroxol, glutatione. Nessuna evidenza di efficacia. Pochi studi di qualità.

Mucolitici e mucoregolatori

ANTICOLINERGICI

L’azione di mucoregolazione esercitata attraverso il blocco dei recettori muscarinici è poco valutabile e sicuramente di minor rilievo rispetto all’azione di broncodilatazione. • Gli anticolinergici sono inclusi nelle LG GOLD 2011 esclusivamente come broncodilatatori. • In FC non sufficiente evidenza a favore o contro l’utilizzo di anticolinergici (CF pulmonary guidelines, USA 2013).

Mucolitici e mucoregolatori

CONCLUSIONI • L’utilizzo di mucolitici e antiossidanti nella BPCO è stato

valutato in numerosi studi con risultati controversi. I composti tiolici hanno mostrato i risultati migliori per la loro azione antiossidante. Ci sono alcune evidenze che la somministrazione di NAC e carbocisteina a pz BPCO che non utilizzano CS inalatori possa ridurre il numero di esacerbazioni.

• LG GOLD su BPCO, 2014: - sebbene alcuni pz con espettorato particolarmente denso

possano beneficiare dei mucolitici propriamente detti, essi al momento non possono essere raccomandati (evidenza D)

- NAC può avere azione antiossidante (evidenza B) - il trattamento con NAC e carbocisteina in pz BPCO che non

ricevono steroidi inalatori può ridurre il numero di riacutizzazioni (evidenza B)

• Emergente il ruolo dell’azione antiossidante di mucolitici e mucoregolatori.

CONCLUSIONI FC

• ESPETTORANTI: indicazione al trattamento in acuto (HS), in corso studi su DPM.

• MUCOLITICI: provata efficacia di DNase, non indicazione all’utilizzo di mucolitici “classici”