I termini terapia intensiva e rianimazione identificano l'insieme delle complesse procedure diagnostiche e terapeutiche finalizzate al ripristino e al sostegno di funzioni vitali (cardiocircolatoria, respiratoria, neurologica, metabolica) acutamente e gravemente compromesse. TRECCANI-Enciclopedia Italiana - V Appendice (1995)

MANLIO MECA. ANESTESIA E RIANIMAZIONE DIPARTIMENTO GRANDI TRAUMI DIRETTORE DOTT. VANNI AGNOLETTI OSPEDALE BUFALINI - CESENA

EMOADSORBIMENTO NEL PAZIENTE CRITICO: INDICAZIONI E APPLICAZIONI

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA: UNA PATOLOGIA NON ISOLATA

Liano et al. Kidney Int. 53 Suppl 66:s16-s24 (1998)

ANURIA O OLIGURIA

IPERAZOTEMIA (BUN > 100 MG/DL)

POTASSIEMIA > 6,5 MMOL/L

EDEMA POLMONARE REFRATTARIO AI DIURETICI

ACIDOSI METABOLICA CON PH < 7,1

DISNATRIEMIE <115 MMOL/L O >160 MMOL/L

IPERTERMIA > 39,5º C

TOSSICI ELIMINABILI CON IL METODO SCELTO (LITIO,ASPIRINA)

COMPLICANZE UREMICHE (PERICARDITE, ENCEFALOPATIA, NEUROPATIA)

COAGULOPATIE CON INDICAZIONE ALLA SOMMINISTRAZIONE DI EMODERIVATI IN PAZIENTI CON O A RISCHIO DI EDEMA POLMONARE O ARDS

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO SOSTITUTIVO RENALE

NUOVE INDICAZIONI ALLA CRRT

• EDEMA POLMONARE ACUTO • PREVENZIONE DELLE NEFROPATIE DA MEZZO DI CONTRASTO • SHOCK SETTICO • ACLF (ACUTE ON CHRONIC LIVER FAILURE) • RABDOMIOLISI

SHOCK SETTICO

We make no recommendation regarding the use of blood purification techniques.

MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE

EMODIAFILTRAZIONE

• Furthermore, there is growing concern about the negative consequences of HVHF, in terms of the potential harm associated with excessive clearance of electrolytes, micronutrients, and essential drugs (i.e. antimicrobials, antiepileptics)

• In the IVOIRE trial, there was no evidence that HVHF at 70 mL/kg/h, when compared with contemporary SVHF at 35 mL/kg/h, leads to a reduction of 28-day mortality or contributes to early improvements in haemodynamic profile or organ function.

• On the basis of these data, HVHF, as applied in this trial, cannot

be recommended as adjuvant treatment for critically ill septic shock patients with AKI…

CONCLUSIONI DELLO STUDIO

ABBIAMO BISOGNO DI UN ALTRO FILTRO: LE OFFERTE DELL’INDUSTRIA

DEVICE PRODUTTORE COMPOSIZIONE DELLA CARTUCCIA

MECCANISMO DI AZIONE

SOSTANZA ELIMINATA

Toraymyxin TORAY INDUSTRIES, JAPAN

POLIMIXINA B COVALENTEMENTE LEGATA A FIBRE DI POLISTIRENE

ADSORBIMENTO ENDOTOSSINA BATTERICA

LPS adsorber

ALTECO MEDICAL SWEDEN

POLIPEPTIDE SINTETICO LEGATO A DISCHI DI POLIETILENE POROSO

ADSORBIMENTO ENDOTOSSINA BATTERICA

oXiris GAMBRO MEMBRANA COMPOSTA DA AN69, RICOPERTA DA EPARINA E POLIETILENAMINA

ADSORBIMENTO CONVEZIONE

ENDOTOSSINA BATTERICA CITOCHINE

MATISSE FRESENIUS ALBUMINA SIERICA UMANA LEGATA A SFERE DI POLIMETACRILATO

ADSORBIMENTO ENDOTOSSINA BATTERICA

LA NOSTRA ESPERIENZA

DEVICE PRODUTTORE COMPOSIZIONE DELLA CARTUCCIA

MECCANISMO DI AZIONE

SOSTANZA ELIMINATA

CPFA BELLCO, ITALIA PLASMAFILTRO DI POLIETERESULFONE, CARTUCCIA DI RESINA IDROFOBICA ADSORBENTE, EMOFILTRO DI POLIETERSULFONE AD ALTA PERMEABILITA’

ADSORBIMENTO PLASMAFILTRAZIONE EMOFILTRAZIONE

CITOCHINE

CYTOSORB CYTOSORBENT,USA MICROSFERE DI POLIESTEREDIVINIL BENZENE RIVESTITE DA POLIVINILPIRROLIDONE

ADSORBIMENTO CONVEZIONE

CITOCHINE

The Rationale for Extracorporeal Therapies in Sepsis Claudio Ronco1, Alessandra Brendolan1, Rinaldo Bellomo2, Zaccaria Ricci1, Monica Bonello1, Ranistha Ratanarat1, Gabriella Salvatori1, Valeria Bordoni1, Emilio Andrikos1, and Vincent D’Intini1 1Department of Nephrology, Ospedale San Bortolo, Vicenza, Italy, and 2Department of Intensive Care, Austin & Repatriation Medical Centre, Melbourne, Vic., Australia Advances in Sepsis 2004;4(1):2–10.

Few RCTs evaluated plasmafiltration, alone or combined with adsorption for cytokine removal (CPFA). A recent RCT comparing CPFA with standard treatment was stopped for futility… About half of the patients randomized to CPFA were undertreated, primarily because of clotting of the circuit, which raises doubts about CPFA feasibility. Livigni S, Bertolini G, Rossi C, et al; GiViTI: Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine) is an independent collaboration network of Italian Intensive Care units: Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with septic shock: a multi- center randomised controlled clinical trial. BMJ Open 2014; 4:e003536

SCHEMA DI FUNZIONAMENTO CPFA

• VOLUMI EMATICI MAGGIORI

• LIMITATO ADSORBIMENTO

• CONTATTO PROLUNGATO PLASMA RESINA

• MIGLIOR ADSORBIMENTO

CARTUCCIA ADSORBENTE IN CPFA

COSA NON ADSORBE LA CPFA • Albumina • Eparina • Citrato • Anticorpi • Ferritina • GM-CSF • Tiroxine • Adiponectina • Von Willebrand fattore • Endotossina

EFFICACIA E SICUREZZA DELLA CPFA AD ALTE DOSI NELLO SHOCK SETTICO IN TI

COMPACT 2

• SHOCK SETTICO (ALL’AMMISSIONE) • SHOCK SETTICO (DURANTE LA DEGENZA)

NEL COMPACT IL 50 % DEI PAZIENTI NON HA RICEVUTO UN TRATTAMENTO ADEGUATO

Crit Care Med 2004 Vol. 32, No. 3

0 kDa 10 20 30 40 50 60 70

TNF-α Trimer

IFN-γ dimer

IL-6 sFas Ligand

MCP-1 (Glycosylated)

Albumin IL-8

MIP-1α

IL-18

sTNFR

G-CSF IL-4

Free Hemoglobin

Myoglobin Bilirubin

HMGB1 TGF-β

CytoSorb®

MCP-1 IL-13

IL-10

IL-1a TNF-α Monomer IFN-γ Monomer

IL-1Ra

MOLECOLE RIMOSSE DA CYTOSORB

• Superficie > 40.000 m2 • Massima pressione tollerata 500

mmHg • Flusso massimo 400 ml/min. • Sostanze che sono piu grandi dei

pori e molecole molto piccole (elettroliti) non sono adsorbite.

• Adsorbimento di molecole tra 5 e 55 kDa

• La maggior parte delle citochine e dei mediatori dell’infiammazione è compreso in questo intervalli di pesi molecolari.

• E’ una tecnologia che non usa anticorpi, ligandi, cellule o farmaci

o Rimozione delle citochine o Riduzione della produzione di citochine o Rimozione di altre medie molecole: mioglobina, bilirubina,

emoglobina libera

• Perfusione di Sangue intero – Nessuna necessità di separazione del plasma

• Adsorbimento continuo per 24 H • Compatibile con tutte le macchine CRRT, Dialisi,

Cuore- Polmone e ECMO • Anticoagulazione sistemica o regionale • Installazione ed utilizzo semplici e veloci

NECESSITA’ DI UN RIGOROSO STUDIO CONTROLLATO INDIPENDENTE E UNO SPONSORIZZATO CHE VALIDINO L’UTILIZZO SU LARGA SCALA DELLA METODICA

LO STUDIO CANONIC HA DOCUMENTATO UNA MORTALITA’ SINO AL 78 % NEI PAZIENTI CON TRE O Più INSUFFICIENZE D’ORGANO

• ELEVATA SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI

• DANNO RENALE

• ALTERATA REGOLAZIONE SISTEMA NERVOSO

AUTONOMICO

• DISFUNZIONE CARDIACA SISTO-DIASTOLICA E

IPOPERFUSIONE TISSUTALE

• ENCEFALOPATIA EPATICA

• SINDROME EPATO-POLMONARE

• IPERTENSIONE PORTO-POLMONARE

• ALTERAZIONE FUNZIONE COAGULATIVA: DIATESI

EMORRAGICA E ATTEGIAMENTO PROTROMBOTICO

• INSUFFICIENZA SURRENALICA

ACLF

Clària J. et al. Systemic inflammation in decompensated cirrhosis : Characterizazion and role in acute-on-chronic liver failure. Hepatology, 2016 Oct 64(4):1249-64

Bilirubina, anche legata all’albumina;

Emoglobina libera Acidi Biliari; Ammonio; Citochine e mediatori

dell’infiammazione.

• TRATTAMENTO DEFINITIVO: TRAPIANTO ORTOTOPICO DI FEGATO

• TRATTAMENTO DI SUPPORTO:

1. TERAPIA ANTIMICROBICA SE INFEZIONE

2. ALBUMINA

3. TERLIPRESSINA

4. LATTULOSIO, ANTIBIOTICI NON RIASSORBIBILI, AMINOACIDI RAMIFICATI

5. TERAPIE DI SUPPORTO EPATICO EXTRACORPOREE COME BRIDGE AL

TRAPIANTO O PER UNA GUARIGIONE SPONTANEA.

MARS PROMETEUS CYTOSORB CPFA

ACLF: PRINCIPI DI TRATTAMENTO

MARS (MOLECULAR ADSORBENT RECIRCULATING SYSTEM)

TERAPIA SOSTITUTIVA DELLA FUNZIONE EPATICA E RENALE

• PIU’ EFFICIENTE ED

ECONOMICO

RISPETTO A MARS

• PREPARAZIONE DEL

CIRCUITO PIU

VELOCE

• MINOR PERDITA DI

ALBUMINA

PROMETHEUS: FRACTIONED PLASMA SEPARATION AND ADSORPTION - FPSA

• - Aminoacidi aromatici

• - Acidi biliari

• - Bilirubina –

• - Rame (Morbo di Wilson)

• - Sostanze immunoreattive digoxino-simili

• - Benzodiazepine endogene - Indoli

• - Mercaptani

• - Acidi grassi a corta e media catena

• - Ossido nitrico

• - Fenoli

• - Prostacicline

• -Triptofano

METABOLITI LEGATI ALL’ALBUMINA NEI LIQUIDI EXTRACELLULARI E NEL PLASMA OVE AUMENTANO NELL’INSUFFICIENZA EPATICA

Albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system (MARS) decreases retained substances and improves hemodynamics and hepatic encephalopathy (HE). MARS is a safe procedure that provides temporary support of organ failure (liver, kidney, and brain) in an unselected group of patients with ACLF. This beneficial effect, however, has no impact on patient survival.

FPSA can be safely performed in this population of critically ill patients… the use of an extracorporeal liver support system based on FPSA together with SMT was not associated with improved survival compared with SMT alone in an unselected population of patients with ACLF.

Analisi della Capacità Depurativa di differenti metodiche I. Riva, S. Soffia, F.Rottoli, P. Trivella, M. Amer, T. M. Valetti C Freddi*, D. Ferrari, G. Marchesi. ASST Papa Giovanni XXIII Bergamo I° Workshop ‘Purification Therapies- L’evoluzione della cura’ 27-28 Gennaio 2017, Milano

39 trattamenti considerati

Coupled Plasma-Filtration Adsorption (CPFA) riduce il danno tubulare in pazienti con Bile-Cast Nephropathy attraverso diretto adsorbimento di bilirubina e Liver-type Fatty Acid Binding Protein Alessandro Domenico Quercia, Vincenzo Cantaluppi, Marialuisa Caiazzo, Luigi Biancone (Nefrologia, Dialisi e Trapianto renale, Università di Torino, “Città della Salute e della Scienza-Ospedale "Molinette”, Torino, Italia; Affari scientifici, Bellco srl, Mirandola (MO), Italia).

• Diverse metodiche senza significativi miglioramenti della sopravvivenza;

• La depurazione è principalmente basata sulla plasma separazione;

• I sistemi presentano elevate complessità̀, con la necessità di apparecchiature dedicate;

• Elevati trattamenti per paziente (es: FPSA 8-11 trattamenti/6 ore ciascuno);

• Elevati costi (es: Soluzione Albuminata);

• Cytosorb potrebbe essere un valido e semplice sistema di supporto epatico;

• La depurazione avviene su sangue intero; • Nessuna necessità di apparecchiature dedicate; • Capacità di rimozione di molteplici molecole, non solo

bilirubina, ma anche mediatori dell’infiammazione, che prosegue per 24 h, senza rilascio delle molecule adsorbite.

• Buoni risultati in vitro: rimozione anche di bilirubina legata alle proteine;

• I nostri dati preliminari in vivo suggeriscono l’utilizzo preliminare del dispositivo in modo precoce

PROSPETTIVE FUTURE

ESPERIENZE PASSATE

…le conclusioni…

EFFICACIA DELLA RIMOZIONE DI BILIRUBINA MEDIANTE CYTOSORB IN UN CASO DI INSUFFICIENZA EPATICA POST-

TRAUMATICA Manlio C.C. MECA; Emiliano GAMBERINI; Mario PICCINNO; Giulia AMADORI; Luca BISSONI; Laura

TIRINCANTI; Vanni AGNOLETTI Unità Operativa di Anestesia e Rianimazione, Dipartimento Grandi Traumi, Ospedale Maurizio Bufalini, Cesena, Italia

I° Workshop ‘Purification Therapies- L’evoluzione della cura’ 27-28 Gennaio 2017, Milano

• Riduzione di circa il 50 % dei valori di bilirubina e acidi biliari. • Montaggio rapido e agevole della cartuccia in serie al circuito

per CRRT. • Persistenza di efficacia per 24 ore ma in decremento nelle

ultime fasi. • Nessun aumento della trombogenicità del circuito. • No riduzione della conta piastrinica. • Adsorbimento su sangue intero sia con anticoagulazione

sistemica che regionale

TRATTAMENTO E PREVENZIONE

• TRATTAMENTO DELLA CAUSA DI DANNO MUSCOLARE 1. SOSPENSIONE DI FARMACI TOSSICI 2. CONTROLLO DELLA TEMPERATURA 3. TRATTAMENTO DELL’INFEZIONE

• PREVENIRE LA MIOGLOBINURIA

PRINCIPI BASE

AGGRESSIVA RESUSCITAZIONE FLUIDICA CON CRISTALLOIDI PER MANTENERE DIURESI CONSERVATA (NESSUNA SOLUZIONE FLUIDICA E’ SUPERIORE)

BICARBONATO PER ALCALINIZZARE LE URINE E CONTRASTARE LA

PRECIPITAZIONE INTRATUBULARE DELLA MIOGLOBINA E MANNITOLO (CONTROVERSO, MANCANZA DI EVIDENZA)

DIURETICI SE EUVOLEMIA OTTENUTA CRRT PRECOCE

de Meijer, A.R., Fikkers, B.G., de Keijzer, M.H. et al. Intensive Care Med (2003) 29: 1121. doi:10.1007/s00134-003-1800-5 Ren Fail, 1995 Jul;17(4):467-74. The clinical and biochemical features of acute renal failure due to rhabdomyolysis.Woodrow G Brownjohn AM, Turney

• LA RABDOMIOLISI PUO’ ESSERE DI NATURA TRAUMATICA O NON TRAUMATICA

• CON L’ACCUMULO DI MIOGLOBINA ALL’INTERNO DEL TUBULO PUO’ CAUSARE INSUFFICIENZA RENALE

• NELLA FORMA PIU’ SEVERA E’ CARATTERIZZATA DA : 1. iperkalemia 2. Ipocalcemia 3. iperfosforemia 4. acidosi metabolica 5. sindrome compartimentale 6. coagulazione intravascolare disseminata

• È MANDATORIO UN TRATTAMENTO PRECOCE ED EFFICACE

• Le tecniche dialitiche classiche, intermittenti e continue, hanno dimostrato scarsa efficacia nella rimozione della mioglobina dal circolo

• Una tecnica interessante si basa sull’utilizzo di metodiche convettive continue associate a filtri super high-flux ma che espongono al rischio di perdita di albumina, fattori della coagulazione e farmaci

…there is a possibility for losses of albumin and, perhaps, for losses of clotting factors or protein-bound drugs such as fentanyl and midazolam…

Centro Paziente N° Trattamenti/ ore totali

Valore iniziale Mb

Valore finale Mb

Altri dati

Università di Vienna

Rabdomiolisi associata a polmonite 2 trattamenti/ 24h 18.390 ng/dl 8.352 ng/dl - Cytosorb in emoperfusione

- Miglioramento renale

Università di Lubeck

Shock settico con Rabdomiolisi associata 4 trattamenti/ 80h 30.000 ug/L < 1000 ug/L

- Riduzione di IL6 e miglioramento stato infiammatorio

Policlinico San Marco, Zingonia

Rabdomiolisi a seguito di chirurgia bariatrica 1 trattamento/ 24h 52.800 ng/dl 8.862 ng/dl

- Riduzione anche di CPK (52 %)

- Ripresa renale

Villa Sofia, Palermo

Rabdomiolisi traumatica – Case

series 1 trattamento/ 24h

Mioglobina media > 10.000

ng/ml

Riduzione media: 58 %

- Cytosorb in HP - Prevenzione IRA, nessuna

necessità di CRRT

Ospedale Baggiovara,

Modena

Rabdomiolisi massiva da cocaina 3 trattamenti/ 63h 198.175 ng/ml 36.025 ng/ml - Ripresa progressiva della

diuresi

Ospedale Cattinara, Trieste

Rabdomiolisi massiva da cocaina 2 trattamenti/48h >63.000 ng/ml 11.570 ng/ml - Riduzione di CK

- Recupero funz. renale

Ospedale di Chieti Rabdomiolisi da schiacciamento 2 trattamenti/ 48h > 20.000 ng/ml 1.480 ng /ml - Stabilizzazione di tutti i

parametri

Ospedale di Rieti Rabdomiolisi da schiacciamento

Media: 3 trattamenti > 12.000 ng/ml Rientro limiti

fisiologici - Ripresa diuresi e indici renali

LE CARATTERISTICHE IDEALI DEL SISTEMA

• MONTAGGIO AGEVOLE SU QUALSIASI CIRCUITO EXTRACORPOREO PER CRRT

• ALTA BIOCOMPATIBILITA’ DEI COMPONENTI

• NESSUN RILASCIO DELLE MOLECOLE ADSORBITE

• SCARSA TROMBOGENICITA’

• APPLICABILITA’ SU CIRCUITO ECMO

• RAPIDO PRIMING

• METODICA POCO ONEROSA

• POSSIBILITA’ DI ANTICOAGULAZIONE SIA SISTEMICA CHE REGIONALE

• SICUREZZA E ECONOMICITA’

• MINIMIZZAZIONE DELLA PERDITA DI ALBUMINA, MICRONUTRIENTI, FARMACI

• VERSATILITA’

• RIMOZIONE DEI MEDIATORI NON SPECIFICA (INDIPENDENTE DAL TIPO DI INFEZIONE)

CONCLUSIONI • NUMEROSE OSSERVAZIONI SPERIMENTALI E CLINICHE DI EFFICACIA TERAPEUTICA

• MANCANZA DI STUDI INDIPENDENTI E DI GRANDI DIMENSIONI SULLA

SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA DELLE METODICHE BASATE

SULL’EMOADSORBIMENTO

• ALCUNE METODICHE SONO DI DIFFICILE ATTUAZIONE E APPLICABILI SOLAMENTE

IN CENTRI SELEZIONATI

• E’ SEMPRE AUSPICABILE UNA STRETTA COLLABORAZIONE DI PIU’ FIGURE

PROFESSIONALI

• L’OSSERVAZIONE IN PICCOLE REALTA’ SUGGERISCE CHE UN PRECOCE

APPLICAZIONE (12-18 ORE) DELLE METODICHE DI EMOADSORBIMENTO SIA

EFFICACE NELLA RIMOZIONE DI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE E ALTRE

MOLECOLE A MEDIO PESO MOLECOLARE

• E’ NECESSARIO CORRELARE QUESTI RISCONTRI A RIDUZIONE DI MORTALITA’