ADI Epatologia n°2 2010-2011

Corso IntegratoPATOLOGIA SISTEMATICA

II

Nuove ADI

Caso clinico EPATOLOGIA n°2

Università “Tor Vergata”Facoltà di Medicina e Chirurgia

Visita epatologica ambulatorialeVisita epatologica ambulatoriale26.11.200826.11.2008

• Sesso femminileSesso femminile

• 43 anni (22.10.1965)43 anni (22.10.1965)

• Professione: segretaria in ente pubblicoProfessione: segretaria in ente pubblico

• Richiedente la visita: Medico GinecologoRichiedente la visita: Medico Ginecologo

Motivo della visita: riscontro di ascite in Motivo della visita: riscontro di ascite in occasione di una ecografia ginecologica occasione di una ecografia ginecologica motivata da uno stato di amenorrea motivata da uno stato di amenorrea

Anamnesi FAMILIAREAnamnesi FAMILIARE

• Padre vivente di 72 anni con pregresso infarto del Padre vivente di 72 anni con pregresso infarto del miocardio, iperteso ed ex-fumatoremiocardio, iperteso ed ex-fumatore

• Madre vivente di 68 anni in apparente buona Madre vivente di 68 anni in apparente buona salute; non malattie di rilievo in passato. Markers salute; non malattie di rilievo in passato. Markers sierologici compatibili con pregressa infezione da sierologici compatibili con pregressa infezione da HBV. Una trasfusione all’età di 19 anni per HBV. Una trasfusione all’età di 19 anni per anemia grave secondaria ad ulcera duodenaleanemia grave secondaria ad ulcera duodenale

• Una sorella vivente di 39 anni in apparente buona Una sorella vivente di 39 anni in apparente buona salute; HBsAg positività, ma non noto lo stato clinico salute; HBsAg positività, ma non noto lo stato clinico dell’infezione da HBVdell’infezione da HBV

• Un figlio maschio di 20 anni vivente in apparente buona Un figlio maschio di 20 anni vivente in apparente buona salute; vaccinato per HBVsalute; vaccinato per HBV

• ……………………………………altre domande…………..?altre domande…………..?

Anamnesi FISIOLOGICAAnamnesi FISIOLOGICA

• Peso: 61 Kg, aPeso: 61 Kg, altezza : 170 cm ltezza : 170 cm (BMI=21)(BMI=21)

• Riferisce di fumare circa 10 sigarette/die dall’età di 20 Riferisce di fumare circa 10 sigarette/die dall’età di 20 anni circaanni circa

• Riferisce di assumere 1 bicchiere di vino 1 o 2 Riferisce di assumere 1 bicchiere di vino 1 o 2 volte a settimana e di non assumere superalcolicivolte a settimana e di non assumere superalcolici

• Alvo regolare, quasi quotidiano con feci normaliAlvo regolare, quasi quotidiano con feci normali

• Diuresi fisiologicaDiuresi fisiologica

• Cicli regolari per ritmo, quantità e durata fino a 6 Cicli regolari per ritmo, quantità e durata fino a 6 mesi fa; da allora alterazione del ritmo fino a 2 mesi fa; da allora alterazione del ritmo fino a 2 mesi fa e successivamente amenorreamesi fa e successivamente amenorrea


Anamnesi PATOLOGICA REMOTAAnamnesi PATOLOGICA REMOTA

• Nega interventi chirurgici in passato, ove si Nega interventi chirurgici in passato, ove si eccettui una gravidanza espletata con parto eccettui una gravidanza espletata con parto cesareocesareo

• Nega uso di droghe in passatoNega uso di droghe in passato

• Nega trasfusioni in passatoNega trasfusioni in passato

• Non malattie di rilievo in passatoNon malattie di rilievo in passato

• Un tatuaggio effettuato all’età di 16 anni a Un tatuaggio effettuato all’età di 16 anni a RomaRoma


Anamnesi PATOLOGICA PROSSIMAAnamnesi PATOLOGICA PROSSIMA

• In occasione di una ecografia pelvica eseguita In occasione di una ecografia pelvica eseguita dal ginecologo per amenorrea da 2 mesi, dal ginecologo per amenorrea da 2 mesi, riscontro di ascite lieve. Il Collega ginecologo, riscontro di ascite lieve. Il Collega ginecologo, non riscontrava alterazione degli organi non riscontrava alterazione degli organi genitali e riprottivi e consigliava una visita genitali e riprottivi e consigliava una visita epatologicaepatologica

• Nei controlli di analisi precedenti, mai riscontro di Nei controlli di analisi precedenti, mai riscontro di alterazioni degli enzimi epatici alterazioni degli enzimi epatici

• ……………………………………altre domande…………..? altre domande…………..?

Esame OBIETTIVOEsame OBIETTIVO

• Addome:Addome: fegato palpabile all’arco di consistenza fegato palpabile all’arco di consistenza molto aumentata e con evidente ipertrofia del lobo molto aumentata e con evidente ipertrofia del lobo sinistro.sinistro. Milza palpabile a 2 cm dall’arcata costale. Milza palpabile a 2 cm dall’arcata costale. Assenza di timpanismo enterocolico (ottusità) ai fianchi Assenza di timpanismo enterocolico (ottusità) ai fianchi ed ipertimpanismo centrale come per la presenza di ed ipertimpanismo centrale come per la presenza di modesto versamento ascitico. Cicatrice ombelicale modesto versamento ascitico. Cicatrice ombelicale normointroflessa. Non dolente ne dolorabilenormointroflessa. Non dolente ne dolorabile

• Torace: riscontro di alcuni spiders sia anteriormente che Torace: riscontro di alcuni spiders sia anteriormente che posteriormente nella metà superioreposteriormente nella metà superiore

• Lievi edemi declivi improntabili; più evidenti in sede Lievi edemi declivi improntabili; più evidenti in sede perimalleolare destra. perimalleolare destra.

• ……………………………………altre domande…………..? altre domande…………..?

Esami ematochimici portati in Esami ematochimici portati in visionevisione

Test Test (valore massimo normale)(valore massimo normale) 20052005 11/200811/2008AST AST (38 UI/L)(38 UI/L) 2929 105105ALT ALT (41 UI/L)(41 UI/L) 3131 113113GGT GGT (61 UI/L)(61 UI/L) 1818 5555BILIRUBINA TOTALE BILIRUBINA TOTALE (1,1 (1,1 mg/dL)mg/dL) 0,90,9 1,71,7

BILIRUBINA DIRETTA BILIRUBINA DIRETTA (0,4 mg/dL)(0,4 mg/dL) 0,30,3 0,90,9GLICEMIA GLICEMIA (110 mg/dL)(110 mg/dL) 8484 7878ALBUMINA ALBUMINA (5,5 (5,5 g/dL)g/dL) 5,15,1 3,13,1

COLESTEROLO TOTALE COLESTEROLO TOTALE (200 mg/dL)(200 mg/dL) 178178 143143COLESTEROLO HDL COLESTEROLO HDL (60 (60 mg/dL)mg/dL) 6969 6262

TRIGLICERIDI TRIGLICERIDI (160 mg/dL)(160 mg/dL) 9696 7575FOSFATASI ALCALINA FOSFATASI ALCALINA (130 (130 UI/mL)UI/mL) 6464 5555

FERRITINA FERRITINA (322 (322 ng/mL)ng/mL) 3636 5454

TEMPO DI PROTROMBINA (INR) TEMPO DI PROTROMBINA (INR) (1,2)(1,2) 0,80,8 1,251,25

Cause di elevazione cronica di Cause di elevazione cronica di transaminasitransaminasi

• Cause epaticheCause epaticheEpatite cronica B e CEpatite cronica B e CAbuso alcolicoAbuso alcolicoSteatosi e NASHSteatosi e NASHFarmaciFarmaciEpatite autoimmuneEpatite autoimmuneEmocromatosiEmocromatosiMorbo di WilsonMorbo di WilsonDeficit di alfaDeficit di alfa11--

antitripsinaantitripsina

• Cause non epaticheCause non epaticheMorbo celiacoMorbo celiacoPatologia muscolare Patologia muscolare

congenitacongenitaPatologia muscolare Patologia muscolare

acquisitaacquisitaEsercizio fisico strenuoEsercizio fisico strenuo

Le transaminasi sono un indicatore attendibile dei livelli di necro-infiammazione, MA NON DI FIBROSI

Le transaminasi sono un indicatore attendibile dei livelli di necro-infiammazione, MA NON DI FIBROSI

Cause di alterazione di tests epatici Cause di alterazione di tests epatici nella popolazione “sana” in Italianella popolazione “sana” in Italia

Studio Dionysos: 6917 cittadini, 12-65 anni, di Campogalliano e Cormons (69% della popolazione) nel nord-Est Italia

HCV

28%

HCV+alcool

8%

Emocromat.

1%

Criptogen.

25%

HBV

9%HBV+alcool

3%

Alcool

26%

Il 21,3% della popolazione ha una “sospetta malattia cronica di fegato”

Bellentani S, Hepatology 1994

Alcol+HCV12,1%

Alcol6,2%

Altro15,7%

HCV+56,1%

HBsAg+9,9%

Prevalenza dei diversi fattori eziologici Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia in 9997 soggetti con epatopatia, Italia

20012001

HBsAg (da solo o con altri fattori)=13,5%HBsAg (da solo o con altri fattori)=13,5%

HCV (da solo o con altri fattori)=70,3%HCV (da solo o con altri fattori)=70,3%

Alcol (da solo o con altri fattori)=20,5%Alcol (da solo o con altri fattori)=20,5%

Sagnelli E, J Med Virol 2005

Caso clinico: terapia generale

Pr./ LASIX (Furoseminde) 25 mg, compresse

s./1 compressa al giorno la mattina dopo colazione

Pr./ ALDACTONE (Canreonato di potassio) 100 mg, compresse

s./ 1 compressa al giorno la mattinaPr./ LANSOX (Lansoprazolo) 30 mg,

compresses./ 1 compressa la mattina a digiunoPr./ LAEVOLAC (Lattulosio), sciroppos./ 1 cucchiaio da pasto 2 volte al giorno

Quali esami ematochimici di I° Quali esami ematochimici di I° livello vorreste richiedere per livello vorreste richiedere per

questo paziente?questo paziente?

Quali esami diagnostici Quali esami diagnostici strumentali vorreste richiedere?strumentali vorreste richiedere?

Esami di I° livello da richiedereEsami di I° livello da richiedere• EmocromoEmocromo• ProtidogrammaProtidogramma• Alfa-fetoproteinaAlfa-fetoproteina• Creatinina Creatinina • AzotemiaAzotemia• SodioSodio• PotassioPotassio• Esame urine Esame urine

• HBsAg, HBsAb, HBcAb IgM e IgG, HBeAg, HBeAbHBsAg, HBsAb, HBcAb IgM e IgG, HBeAg, HBeAb• Anti-HCVAnti-HCV

• Ecografia epato-splenicaEcografia epato-splenica• ……………………………………altri esami…………..? altri esami…………..?

Qual è l’IPOTESI DIAGNOSTICA più Qual è l’IPOTESI DIAGNOSTICA più verosimile?verosimile?

• Epatite BEpatite B• Epatite AEpatite A• Epatite CEpatite C• Epatite cronica alcolicaEpatite cronica alcolica• Steatoepatite non alcolica (su base metabolica)Steatoepatite non alcolica (su base metabolica)• Emocromatosi primitivaEmocromatosi primitiva• Morbo di WilsonMorbo di Wilson• Epatite cronica autoimmune tipo IEpatite cronica autoimmune tipo I• Morbo celiaco Morbo celiaco • Sindrome di GilbertSindrome di Gilbert

• ……………………………………altre ipotesi…………..? altre ipotesi…………..?

Esami ematochimici di I° livello richiestiEsami ematochimici di I° livello richiesti

Test Test (valore massimo (valore massimo normale)normale) 11/200811/2008

AST AST (38 (38 UI/mL)UI/mL) 9898

ALT ALT (41 UI/mL)(41 UI/mL) 115115GGT GGT (61 (61 UI/mL)UI/mL) 3131

BILIRUBINA TOTALE/DIRETTA BILIRUBINA TOTALE/DIRETTA (1,1/0,5 mg/dL)(1,1/0,5 mg/dL) 1,5/0,81,5/0,8GLOBULI ROSSIGLOBULI ROSSI//MCVMCV (6,00 (6,00 milioni/mmmilioni/mm33)/(110))/(110) 4,15/844,15/84

GLOBULI BIANCHI GLOBULI BIANCHI (10,80 (10,80 mille/mmmille/mm33))

3,713,71

EMOGLOBINA EMOGLOBINA (18 (18 gr/dL)gr/dL) 13,713,7

NEUTROFILI/LINFOCITI NEUTROFILI/LINFOCITI (74/45 %)(74/45 %) 51/4251/42PIASTRINE PIASTRINE (450 (450 mila/uL)mila/uL) 4242

GAMMA-GLOBULINE GAMMA-GLOBULINE (18,8 (18,8 %)%) 2525

ALFA-FETOPROTEINA ALFA-FETOPROTEINA (5,8 (5,8 UI/mL)UI/mL) 3,43,4


Test Test (valore massimo (valore massimo normale)normale) 11/200811/2008

CREATININA CREATININA (1,2 (1,2 mg/dL)mg/dL) 0,810,81

AZOTEMIA AZOTEMIA (50 (50 mg/dL)mg/dL) 2727

SODIO SODIO (145 (145 mEq/L)mEq/L) 142142

POTASSIO POTASSIO (5,1 (5,1 mEq/L)mEq/L) 3,93,9


TestTest 11/200811/2008

HBsAgHBsAg PositivoPositivo

HBsAbHBsAb Negativo Negativo

HBcAb IgMHBcAb IgM NegativoNegativo

HBcAb IgGHBcAb IgG PositivoPositivo

HBeAgHBeAg NegativoNegativo

HBeAbHBeAb PositivoPositivo

Anti-HCVAnti-HCV Negativo Negativo

Infezione acuta perinatale e dell’infanzia

Infezione acutadell’adulto

Guarigione

Guarigione

Infezione cronicaInfezione cronica

Epatite cronicaEpatite cronicaLieve Lieve → moderata → severa→ moderata → severa

cirrosi

Scompenso

morte/trapianto di fegato

Epatocarcinoma

PortatorePortatoreinattivoinattivo

2 - 5 * (wild type)2 - 5 * (wild type)

10-70 %

95 %

30 - 90 % < 5 %

~ 1 *

* incidenza per 100 persone/anno* incidenza per 100 persone/anno

80-90%80-90%(wild type) (wild type)

Epatite B: storia naturaleEpatite B: storia naturale

ECOGRAFIA EPATO-splenicaECOGRAFIA EPATO-splenica

Il fegato è di dimensioni lievemente ridotte; il Il fegato è di dimensioni lievemente ridotte; il diametro longitudinale del lobo destro misura 11,5 diametro longitudinale del lobo destro misura 11,5 cm (v.n. fino a 14 cm). Il lobo caudato è ipertrofico. cm (v.n. fino a 14 cm). Il lobo caudato è ipertrofico. I margini sono arrotondati. I livelli degli echi sono I margini sono arrotondati. I livelli degli echi sono di media intensità. L’ecostruttura è disomogenea. di media intensità. L’ecostruttura è disomogenea. La superficie è irregolare. Non sono presenti La superficie è irregolare. Non sono presenti lesioni focali.lesioni focali.

Diametri di:Diametri di:

1.1. Vena porta: 16 mm (v.n. fino a 13 mm)Vena porta: 16 mm (v.n. fino a 13 mm)

2.2. Vena splenica: 13 mm (v.n. fino a 10 mm)Vena splenica: 13 mm (v.n. fino a 10 mm)

3.3. Vena mesenterica sup.: 13,4 (v.n. fino a 10 mm)Vena mesenterica sup.: 13,4 (v.n. fino a 10 mm)

4.4. Velocità media vena porta: 15 cm/sec (v.n. >24 Velocità media vena porta: 15 cm/sec (v.n. >24 cm/s)cm/s)

L’esame con color doppler documenta pervietà del L’esame con color doppler documenta pervietà del tronco e dei rami intraepatici di destra e di sinistra tronco e dei rami intraepatici di destra e di sinistra della vena porta con flusso normodiretto.della vena porta con flusso normodiretto.

ECOGRAFIA EPATO-splenica ECOGRAFIA EPATO-splenica (seguito)(seguito)

La colecisti è in sede, idropica. Le pareti sono di spessore La colecisti è in sede, idropica. Le pareti sono di spessore conservato. Nel lume sono presenti fini echi sospesi mobili conservato. Nel lume sono presenti fini echi sospesi mobili e visibili con le variazioni del decubito (sabbia biliare).e visibili con le variazioni del decubito (sabbia biliare).

La via biliare principale è di calibro normale e nel lume non La via biliare principale è di calibro normale e nel lume non si apprezzano immagini di riferimento patologico.si apprezzano immagini di riferimento patologico.

Le vie biliari intraepatiche non sono ectasiche.Le vie biliari intraepatiche non sono ectasiche.

La milza è di dimensioni aumentate; il diametro La milza è di dimensioni aumentate; il diametro longitudinale misura 16,5 cm (v.n. fino a 12 cm). I livelli longitudinale misura 16,5 cm (v.n. fino a 12 cm). I livelli degli echi sono di media intensità. L’ecostruttura è degli echi sono di media intensità. L’ecostruttura è omogenea. Le radici della vena splenica sono lievemente omogenea. Le radici della vena splenica sono lievemente ectasiche. Non sono presenti lesioni di tipo focale. ectasiche. Non sono presenti lesioni di tipo focale. Caudalmente all’ilo splenico è presente una formazione Caudalmente all’ilo splenico è presente una formazione rotondeggiante, isoecogena rispetto al parenchima rotondeggiante, isoecogena rispetto al parenchima splenico, del diametro massimo di 10 mm (milza splenico, del diametro massimo di 10 mm (milza acccessoria)acccessoria)

E’ presente versamento ascitico di media entità che si E’ presente versamento ascitico di media entità che si distribuisce a livello sottodiaframmatico, nelle docce distribuisce a livello sottodiaframmatico, nelle docce parieto-coliche e nello scavo del Douglasparieto-coliche e nello scavo del Douglas

L’ecografia nella cirrosiL’ecografia nella cirrosi

• L’ecografia epatosplenica, insieme ai dati clinico-laboratoristici, è indispensabile per il corretto inquadramento del paziente cirrotico.

• E’ fondamentale per evidenziare alterazioni parenchimali e vascolari quali segni di ipertensione portale e di evoluzione di malattia, nonché per la ricerca LOS (possibile HCC)

Principali segni ecografici di ipertensione portale:

↑ diametro Vena Porta (> 12 mm) ↑ diametro Vena Splenica e Vena Mesenterica Sup

(> 10 mm) ↑ diametro longitudinale della milza (> 12 cm) assottigliamento Vene sovraepatiche

Quali esami ematochimici di II° Quali esami ematochimici di II° livello vorreste richiedere per livello vorreste richiedere per

questo paziente?questo paziente?

Quali altri esami diagnostici Quali altri esami diagnostici strumentali vorreste richiedere?strumentali vorreste richiedere?

Esami di II° livello da richiedereEsami di II° livello da richiedere

• HBV DNA qualitativo e quantitativoHBV DNA qualitativo e quantitativo

• Genotipo virale HBVGenotipo virale HBV

• Anti-HDV IgM e IgGAnti-HDV IgM e IgG

• Anti-HIVAnti-HIV

• EGDS (Esofagogastroduodenoscopia)EGDS (Esofagogastroduodenoscopia)

• ……………………………………altri esami…………..? altri esami…………..?

Esami ematochimici di II° livello Esami ematochimici di II° livello richiestirichiesti

TestTest 12/200812/2008

HBV DNA qualitativoHBV DNA qualitativo PositivoPositivo

HBV DNA quantitativo HBV DNA quantitativo (x 10(x 1033 UI/mL) UI/mL) 6.800,006.800,00

Anti-HDV IgMAnti-HDV IgM NegativoNegativo

Anti-HDV IgGAnti-HDV IgG NegativoNegativo

Anti-HIVAnti-HIV NegativoNegativo

EGDSEGDS

Introduzione dello strumento per via transorale Introduzione dello strumento per via transorale sotto visione diretta. Presenza di varici sotto visione diretta. Presenza di varici esofagee F1-F2 bluastre senza segni rossi ai esofagee F1-F2 bluastre senza segni rossi ai 2/3 inferiori dell’esofago.2/3 inferiori dell’esofago.

Presenza di piccola GOV1. Gastropatia Presenza di piccola GOV1. Gastropatia congestizia lieve e diffusa. congestizia lieve e diffusa.

In sede peripilorica si osserva esito cicatriziale In sede peripilorica si osserva esito cicatriziale con mucosa edematosa ed iperemica; non si con mucosa edematosa ed iperemica; non si effettuano biopsie per severa piastrinopenia.effettuano biopsie per severa piastrinopenia.

Nulla al bulbo e II porzione duodenale. Nulla al bulbo e II porzione duodenale.

Varici esofagee: classificazione di NIECVarici esofagee: classificazione di NIEC

Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (“North Italian Endoscopic Club”)(“North Italian Endoscopic Club”)

DimensioniDimensioni::

- F1 lineariF1 lineari: varici di piccole dimensioni che possono : varici di piccole dimensioni che possono essere ridotte mediante pressione esercitata essere ridotte mediante pressione esercitata dall’endoscopiodall’endoscopio

- F2 a rosarioF2 a rosario: varici di piccole dimensioni che non : varici di piccole dimensioni che non possono essere ridotte mediante pressione possono essere ridotte mediante pressione esercitata dall’endoscopio, tortuose che occupano esercitata dall’endoscopio, tortuose che occupano meno di 1/3 del lume meno di 1/3 del lume

- F3 tortuoseF3 tortuose: varici confluenti, tortuose che : varici confluenti, tortuose che occupano fino alla metà del lumeoccupano fino alla metà del lume

Immagini varici esofageeImmagini varici esofagee

F 0F 0

F 1F 1 F 2F 2

F 3F 3 Segni rossiSegni rossi

http://www.endoscopiadigestiva.it/endoscopiadigestiva/contents/atlanteimg/variciesofagee1b.jpg





Varici esofagee: classificazione NIECVarici esofagee: classificazione NIEC

Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC

(“North Italian Endoscopic Club”)(“North Italian Endoscopic Club”)

ColoreColore::

- Blu (Cb)Blu (Cb): varici che assumono una colorazione più : varici che assumono una colorazione più

scura della circostante mucosa esofagea, scura della circostante mucosa esofagea,

espressione dell’assottigliamento dell’epitelio posto espressione dell’assottigliamento dell’epitelio posto

al di sopra delle varicial di sopra delle varici

- Bianco (Cw)Bianco (Cw): varici che assumono lo stesso colore : varici che assumono lo stesso colore

della mucosa esofagea circostantedella mucosa esofagea circostante


Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (“North Italian Endoscopic Club”)(“North Italian Endoscopic Club”)

Segni rossiSegni rossi::

- Macchie rosso ciliegia Macchie rosso ciliegia (cherry red spots [CRS]): piccole (cherry red spots [CRS]): piccole dilatazioni cistiche di colore rosso poste al di sopra dilatazioni cistiche di colore rosso poste al di sopra delle varici; sono graduate in rapporto alla loro delle varici; sono graduate in rapporto alla loro frequenzafrequenza

- Ematocisti Ematocisti (hematocystis spots [HCS]): simili come (hematocystis spots [HCS]): simili come forma alle macchie rosso ciliegia, ma di maggior volumeforma alle macchie rosso ciliegia, ma di maggior volume

- Strie rossastre “a colpo di frusta” Strie rossastre “a colpo di frusta” (red wale marking (red wale marking [RWM]): aree eritematose a decorso longitudinale, [RWM]): aree eritematose a decorso longitudinale, definite anche varici sopra le varicidefinite anche varici sopra le varici

- Rossore diffuso Rossore diffuso (diffuse redness [DR]): colorazione (diffuse redness [DR]): colorazione rossa diffusa della mucosarossa diffusa della mucosa


Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC

(“North Italian Endoscopic Club”)(“North Italian Endoscopic Club”)

SedeSede::

- S: varici che iniziano sopra la biforcazione della S: varici che iniziano sopra la biforcazione della

tracheatrachea

- M: varici che iniziano dal 1/3 medio dell’esofagoM: varici che iniziano dal 1/3 medio dell’esofago

- I: varici che iniziano dal 1/3 inferiore dell’esofagoI: varici che iniziano dal 1/3 inferiore dell’esofago

Varici gastriche: classificazione SarinVarici gastriche: classificazione Sarin

•GOV 1 GOV 1 (varici cardiali): in continuità con le varici (varici cardiali): in continuità con le varici

dell’esofago e si estendono lungo la piccola curva; dell’esofago e si estendono lungo la piccola curva;

sono lineari o tortuosesono lineari o tortuose

•GOV 2GOV 2 (varici gastro-esofagee): in continuità con le (varici gastro-esofagee): in continuità con le

varici dell’esofago e si estendono attraverso la varici dell’esofago e si estendono attraverso la

giunzione esofagogastrica verso il fondo; sono giunzione esofagogastrica verso il fondo; sono

lunghe e tortuose lunghe e tortuose

• IGV 1IGV 1 (varici isolate del fondo): localizzate solo nel (varici isolate del fondo): localizzate solo nel

corpo gastricocorpo gastrico

• IGV 2IGV 2 (varici ectopiche): localizzate in ogni sede (varici ectopiche): localizzate in ogni sede

(anche antrale)(anche antrale)

Gastropatia congestizia: classificazione Gastropatia congestizia: classificazione NIECNIEC

Classificazione della Classificazione della gastropatia congestiziagastropatia congestizia secondo secondo NIEC (“North Italian Endoscopic Club”):NIEC (“North Italian Endoscopic Club”):

•Pattern mosaico-simile Pattern mosaico-simile (MPL): presenza di piccole aree (MPL): presenza di piccole aree poligonali circondate da un bordo depresso bianco-poligonali circondate da un bordo depresso bianco-giallastro. Il mosaico è definito LIEVE quando l’aureola giallastro. Il mosaico è definito LIEVE quando l’aureola è uniformemente rosa, MODERATO se il centro è rosso è uniformemente rosa, MODERATO se il centro è rosso e SEVERO se l’aureola è uniformemente rossae SEVERO se l’aureola è uniformemente rossa

•Punti rossi Punti rossi (RPLs): sono lesioni piccole (< 1 mm) piatte (RPLs): sono lesioni piccole (< 1 mm) piatte e rossee rosse

•Punti rosso-ciliegiaPunti rosso-ciliegia: sono lesioni rotonde con diametro : sono lesioni rotonde con diametro > 2 mm leggermente protrudenti nel lume dello > 2 mm leggermente protrudenti nel lume dello stomacostomaco

•Punti neri-marroni Punti neri-marroni (BBs): sono lesioni piatte di forma (BBs): sono lesioni piatte di forma irregolare, nere o marroni, che persistono dopo irregolare, nere o marroni, che persistono dopo lavaggio, causate da emorragia intramucosalavaggio, causate da emorragia intramucosa

Varici esofagee/gastriche: Varici esofagee/gastriche: classificazione NIEC del rischio di classificazione NIEC del rischio di

prima emorragiaprima emorragia

PARAMETROPARAMETRO VALOREVALORE PUNTIPUNTI

A. Classe di ChildA. Classe di Child AA 6,56,5

BB 13,013,0

CC 19,519,5

+ B Grandezza + B Grandezza varicivarici

F 1F 1 8,78,7

F 2F 2 13,013,0

F 3F 3 17,417,4

+ C Segni rossi+ C Segni rossi AssentiAssenti 3,23,2

LieviLievi 6,46,4

ModeratiModerati 9,69,6

SeveriSeveri 12,812,8

Varici esofagee/gastriche: Varici esofagee/gastriche: classificazione NIEC del rischio di classificazione NIEC del rischio di

prima emorragiaprima emorragia

PUNTEGGIOPUNTEGGIO Probabilità di emorragia ad un Probabilità di emorragia ad un annoanno

0 - 20,00 - 20,0 1,6 %1,6 %

20,1 – 25,020,1 – 25,0 11 %11 %

25,1 – 30,025,1 – 30,0 14,8 %14,8 %

30,1 – 35,030,1 – 35,0 23,3 %23,3 %

35,1 – 4035,1 – 40 37,8 %37,8 %

> 40,0> 40,0 61,9 %61,9 %

Rischio di Emorragia da rottura di Rischio di Emorragia da rottura di varici esofagee e/o gastrichevarici esofagee e/o gastriche

Misura Varici Segni Rossi Child-Pugh

0

25

50

75

100

% d

i p

azi

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ti c

he s

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gu

inan

o

Picc

ole

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oder

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Seve

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Child

ACh

ild B

Child

C

p<0.0001p<0.0001 p<0.0001

NIEC, 1988

Assen

ti

Sanguinamento da varici Sanguinamento da varici esofagee/gastriche: profilassi del esofagee/gastriche: profilassi del

primo sanguinamentoprimo sanguinamento

•No varici: ripetere l’endoscopia ogni 2 anniNo varici: ripetere l’endoscopia ogni 2 anni

•Varici piccole (F1): ripetere l’endoscopia ogni 12 Varici piccole (F1): ripetere l’endoscopia ogni 12

mesimesi

•Varici medie (F2): beta-bloccanti non selettivi Varici medie (F2): beta-bloccanti non selettivi

(propranololo o nadololo) (propranololo o nadololo)

•Varici grandi (F3): beta-bloccanti (legatura per Varici grandi (F3): beta-bloccanti (legatura per

via endoscopica nei pazienti con via endoscopica nei pazienti con

controindicazioni o intolleranza ai beta-bloccanti)controindicazioni o intolleranza ai beta-bloccanti)

I beta-bloccanti non selettivi (propanololo e beta-bloccanti non selettivi (propanololo e nadololo) rappresentano il golden standard nadololo) rappresentano il golden standard terapeuticoterapeutico

Riducono la pressione portale tramite una Riducono la pressione portale tramite una diminuzione del flusso portale e dei collateralidiminuzione del flusso portale e dei collaterali

La loro azione si esplica tramite:La loro azione si esplica tramite:

una riduzione della gittata cardiaca (azione una riduzione della gittata cardiaca (azione antagonista beta 1) antagonista beta 1)

vasocostrizione splancnica (azione vasocostrizione splancnica (azione antagonista beta 2)antagonista beta 2)



I beta-bloccanti sono efficaci nel ridurre il rischio di I beta-bloccanti sono efficaci nel ridurre il rischio di sanguinamento di circa il 50% nei pazienti trattati sanguinamento di circa il 50% nei pazienti trattati con varici ad elevato rischio di sanguinamentocon varici ad elevato rischio di sanguinamento

La loro efficacia inoltre e’ ulteriormente provata La loro efficacia inoltre e’ ulteriormente provata dalla riduzione di circa il 20% della mortalità totale e dalla riduzione di circa il 20% della mortalità totale e della mortalità secondaria all’emorragia digestivadella mortalità secondaria all’emorragia digestiva

L’efficacia del trattamento con i beta-bloccanti e’ L’efficacia del trattamento con i beta-bloccanti e’ però legata alla capacità di RIDURRE HVPG sotto i 12 però legata alla capacità di RIDURRE HVPG sotto i 12 mmHg o comunque di almeno il 20% RISPETTO AL mmHg o comunque di almeno il 20% RISPETTO AL VALORE BASALE PRE TERAPIA. Tali obiettivi VALORE BASALE PRE TERAPIA. Tali obiettivi emodinamici sono raggiunti nel 40-50% dei casi, emodinamici sono raggiunti nel 40-50% dei casi, nonostante un adeguato schema di trattamentononostante un adeguato schema di trattamento



I beta-bloccanti, nonostante adeguati schemi di I beta-bloccanti, nonostante adeguati schemi di trattamento, non proteggono tutti i pazienti trattamento, non proteggono tutti i pazienti trattati dal rischio di emorragia da VEtrattati dal rischio di emorragia da VE

Il rischio residuo di sviluppare un Il rischio residuo di sviluppare un sanguinamento da VE e’ infatti del 15-20% a 2 sanguinamento da VE e’ infatti del 15-20% a 2 anni nei pazienti trattati per VE grandianni nei pazienti trattati per VE grandi

Del resto il 30% dei pazienti potenzialmente Del resto il 30% dei pazienti potenzialmente candidati al trattamento presenta candidati al trattamento presenta controindicazioni ai beta bloccanti e il 5% controindicazioni ai beta bloccanti e il 5% invece sviluppa degli effetti collaterali tali da invece sviluppa degli effetti collaterali tali da richiederne la sospensionerichiederne la sospensione



Il dosaggio dei BB deve essere tale da ridurre la f.c. Il dosaggio dei BB deve essere tale da ridurre la f.c. di almeno il 25% rispetto al valore basale o quando di almeno il 25% rispetto al valore basale o quando ciò non e’ possibile e’ necessario diminuire la f.c. ciò non e’ possibile e’ necessario diminuire la f.c. fino a 55 bt/min (propranololo da 40 a 160 mg/die) fino a 55 bt/min (propranololo da 40 a 160 mg/die)

Non tutti pazienti trattati che soddisfano i sopracitati Non tutti pazienti trattati che soddisfano i sopracitati criteri sono protetti da emorragia da VEcriteri sono protetti da emorragia da VE

Non vi e’ correlazione fra riduzione di HVPG e grado Non vi e’ correlazione fra riduzione di HVPG e grado di beta-blocco clinico (riduzione f.c.)di beta-blocco clinico (riduzione f.c.)

HVPG<12mmHg o riduzione maggiore del 20% HVPG<12mmHg o riduzione maggiore del 20% rispetto alla base è l’unico parametro capace di rispetto alla base è l’unico parametro capace di discriminare fra pazienti a rischio o meno di discriminare fra pazienti a rischio o meno di emorragia da VEemorragia da VE



Beta-bloccanti: controindicazioniBeta-bloccanti: controindicazioni• Patologie polmonari (45%)Patologie polmonari (45%)

– COPDCOPD– AsmaAsma

• Malattie cardiovascolari (40%)Malattie cardiovascolari (40%)– InfartoInfarto– Blocco atrio-ventricolareBlocco atrio-ventricolare– Bradicardia sinusaleBradicardia sinusale– Malattie vascolari perifericheMalattie vascolari periferiche– Stenosi aorticaStenosi aortica

• Diabete insulino-dipendente (10%)Diabete insulino-dipendente (10%)

• PsicosiPsicosi

Ascite: generalitàAscite: generalità

•Nella cirrosi è conseguenza dell’ipertensione Nella cirrosi è conseguenza dell’ipertensione

portale che causa un aumento della pressione portale che causa un aumento della pressione

idrostatica nel letto sinusoidale epatico e della idrostatica nel letto sinusoidale epatico e della

sodio-ritenzione renalesodio-ritenzione renale

•È di natura trasudatiziaÈ di natura trasudatizia

•Segno prognostico negativoSegno prognostico negativo

•Sopravvivenza:Sopravvivenza:

– 10 anni nel cirrotico compensato10 anni nel cirrotico compensato

– 2-3 anni nel cirrotico con ascite2-3 anni nel cirrotico con ascite

– 6 mesi nel cirrotico con ascite refrattaria6 mesi nel cirrotico con ascite refrattaria

– 2 mesi nel cirrotico con sindrome epatorenale2 mesi nel cirrotico con sindrome epatorenale

Ascite: generalitàAscite: generalità

•Causa più frequente di ricovero nel paziente Causa più frequente di ricovero nel paziente

cirroticocirrotico

• Importante lo stato emodinamico (pressione Importante lo stato emodinamico (pressione

arteriosa, frequenza cardiaca) e la funzione renale arteriosa, frequenza cardiaca) e la funzione renale

(sodiemia e filtrato glomerulare)(sodiemia e filtrato glomerulare)

•Gravità:Gravità:

– lievelieve

– moderatamoderata

– tesatesa

– responsiva alla terapia diureticaresponsiva alla terapia diuretica

– refrattaria alla terapia diureticarefrattaria alla terapia diuretica

Ascite: paracentesi esplorativaAscite: paracentesi esplorativa

•Gradiente siero-asciteGradiente siero-ascite (albumina nel siero – albumina (albumina nel siero – albumina

nell’ascite) > 1,1 g/dL (indicativo di ipertensione nell’ascite) > 1,1 g/dL (indicativo di ipertensione

portale) < 1,1 g/dL (indicativo di di altre cause)portale) < 1,1 g/dL (indicativo di di altre cause)

•Proteine totali, LDH e glucosioProteine totali, LDH e glucosio (< 1g/dL, normale, >50 (< 1g/dL, normale, >50

mg/dl nella peritonite batterica spontanea) (> 1 g/dL, mg/dl nella peritonite batterica spontanea) (> 1 g/dL,

elevato, <50 g/dL nelle peritoniti secondarie o nella elevato, <50 g/dL nelle peritoniti secondarie o nella

carcinomatosi)carcinomatosi)

•Conta dei neutrofiliConta dei neutrofili (>250/mmc in caso di peritonite (>250/mmc in caso di peritonite

batterica spontanea)batterica spontanea)

•Citologia Citologia (nel sospetto di neoplasia)(nel sospetto di neoplasia)

•Esame colturaleEsame colturale (per identificare l’agente infettante) (per identificare l’agente infettante)

Quando eseguire una paracentesi Quando eseguire una paracentesi esplorativa?esplorativa?

Quando eseguire una paracentesi Quando eseguire una paracentesi esplorativa?esplorativa?

• In tutti i pazienti ricoverati per prima In tutti i pazienti ricoverati per prima comparsa di ascitecomparsa di ascite

• Nei casi in cui la natura del versamento sia Nei casi in cui la natura del versamento sia dubbiadubbia

• Nei casi in cui il paziente ascitico sia andato Nei casi in cui il paziente ascitico sia andato incontro ad inatteso deterioramento delle incontro ad inatteso deterioramento delle condizioni cliniche generalicondizioni cliniche generali

• Per escludere la presenza di infezione Per escludere la presenza di infezione batterica o emoperitoneobatterica o emoperitoneo

• In tutti i pazienti ricoverati per prima In tutti i pazienti ricoverati per prima comparsa di ascitecomparsa di ascite

• Nei casi in cui la natura del versamento sia Nei casi in cui la natura del versamento sia dubbiadubbia

• Nei casi in cui il paziente ascitico sia andato Nei casi in cui il paziente ascitico sia andato incontro ad inatteso deterioramento delle incontro ad inatteso deterioramento delle condizioni cliniche generalicondizioni cliniche generali

• Per escludere la presenza di infezione Per escludere la presenza di infezione batterica o emoperitoneobatterica o emoperitoneo

Ascite: terapiaAscite: terapia

•Riduzione dell’apporto di liquidi (1 L/die) e sodio Riduzione dell’apporto di liquidi (1 L/die) e sodio (1000 – 1200 mg/die)(1000 – 1200 mg/die)

•DiureticiDiuretici

– conservatori di K+: spironolattone, canreonato conservatori di K+: spironolattone, canreonato di k, canrenone (da 100 a 400 mg/die)di k, canrenone (da 100 a 400 mg/die)

– dell’ansa: furosemide (da 25 a 160 mg/die), dell’ansa: furosemide (da 25 a 160 mg/die), torasemide (da 10 a 50 mg/die)torasemide (da 10 a 50 mg/die)

•Albumina ev. (se < 2,8 g/dL in presenza di ascite) Albumina ev. (se < 2,8 g/dL in presenza di ascite)

•Paracentesi evacuativa e riespansione plasmatica Paracentesi evacuativa e riespansione plasmatica con albumina (8 gr ogni litro di ascite rimosso)con albumina (8 gr ogni litro di ascite rimosso)

• In caso di ascite refrattaria: ridurre o sospendere la In caso di ascite refrattaria: ridurre o sospendere la terapia diuretica e riespandere la volemia con terapia diuretica e riespandere la volemia con albumina; posizionamento di shunt trasngiugulare albumina; posizionamento di shunt trasngiugulare intraepatico portosistemico (TIPS) nella cirrosi intraepatico portosistemico (TIPS) nella cirrosi CHILD B (no se CHILD C)CHILD B (no se CHILD C)

Ascite: terapiaAscite: terapia

Complicanze della terapia diuretica (20-40%):Complicanze della terapia diuretica (20-40%):

• Insufficienza renale (furosemide)Insufficienza renale (furosemide)

• Ipercaliemia (spironolattone)Ipercaliemia (spironolattone)

• Ginecomastia (spironolattone)Ginecomastia (spironolattone)

• Encefalopatia epatica (>furosemide)Encefalopatia epatica (>furosemide)

• Crampi muscolari (>furosemide)Crampi muscolari (>furosemide)

STOP DIURETICI se:STOP DIURETICI se:

• Encefalopatia epatica III e IV gradoEncefalopatia epatica III e IV grado

• Iposodiemia (<120 mEq/L)Iposodiemia (<120 mEq/L)

• Creatinina >2 mg/dLCreatinina >2 mg/dL

Ascite: paracentesi evacuativaAscite: paracentesi evacuativaAscite: paracentesi evacuativaAscite: paracentesi evacuativa

IndicazioniIndicazioni::

• Ascite tesaAscite tesa

• Ascite refrattariaAscite refrattaria

ControindicazioniControindicazioni::

• ShockShock

• Grave insufficienza renaleGrave insufficienza renale

• Grave encefalopatia porto–sistemica Grave encefalopatia porto–sistemica

• Grave alterazione dell’ emostasi Grave alterazione dell’ emostasi (piastrine < (piastrine <

25.000/mm25.000/mm33 o della coagulazione) o della coagulazione)

IndicazioniIndicazioni::

• Ascite tesaAscite tesa

• Ascite refrattariaAscite refrattaria

ControindicazioniControindicazioni::

• ShockShock

• Grave insufficienza renaleGrave insufficienza renale

• Grave encefalopatia porto–sistemica Grave encefalopatia porto–sistemica

• Grave alterazione dell’ emostasi Grave alterazione dell’ emostasi (piastrine < (piastrine <

25.000/mm25.000/mm33 o della coagulazione) o della coagulazione)

Classificazione secondo Child-PughClassificazione secondo Child-Pugh

PunteggioPunteggio 11 22 33

EncefalopatiaEncefalopatia assenteassente lievelieve severasevera

AsciteAscite assenteassente trattabiletrattabile refrattarirefrattariaa

Bilirubina Bilirubina (mg/dL)(mg/dL) < 2< 2 2 - 32 - 3 > 3> 3

Albumina (g/dL)Albumina (g/dL) > 3> 3 2,5 - 32,5 - 3 < 2,5< 2,5

Tempo di Tempo di protrombina protrombina (INR)(INR)

70%70%

(<1,7)(<1,7)

40 – 7040 – 70

(>1,7<2,(>1,7<2,3)3)

< 40< 40

(>2,3)(>2,3)

CLASSE A punti 5 – 6CLASSE A punti 5 – 6CLASSE B punti 7 – 9CLASSE B punti 7 – 9

CLASSE C punti 10 - 15CLASSE C punti 10 - 15

Genotipizzazione HBVGenotipizzazione HBV

Mutazioni note:Mutazioni note:

TRASCRITTASI INVERSA: nessunaTRASCRITTASI INVERSA: nessuna

Altre mutazioni:Altre mutazioni:

TRASCRITTASI INVERSA: nessunaTRASCRITTASI INVERSA: nessuna

MUTAZIONI IN HBsAg: nessunaMUTAZIONI IN HBsAg: nessuna

Risultato: assenza di mutazioni che conferiscono Risultato: assenza di mutazioni che conferiscono resistenza agli antivirali analoghi resistenza agli antivirali analoghi nucleos(t)idicinucleos(t)idici

Farmaci potenzialmente efficaci: lamivudina, adefovir, Farmaci potenzialmente efficaci: lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir, tenofovir telbivudina, entecavir, tenofovir

NOTE: l’analisi nucleotidica indica la presenza del genotipo virale NOTE: l’analisi nucleotidica indica la presenza del genotipo virale D D

Stadiazione della Cirrosi epaticaStadiazione della Cirrosi epatica

• Classificazione di Classificazione di Child-Turcotte-PughChild-Turcotte-Pugh (A: 5- (A: 5-6; B: 7-9; C: 10-13)6; B: 7-9; C: 10-13)– 5 fattori facilmente quantificabili:5 fattori facilmente quantificabili:

• albuminemiaalbuminemia• bilirubinemiabilirubinemia• INRINR• presenza di ascitepresenza di ascite• presenza di encefalopatia epaticapresenza di encefalopatia epatica

• Punteggio Punteggio MELDMELD (model for end-stage liver (model for end-stage liver disease)disease)– per la valutazione prognostica a 3 mesiper la valutazione prognostica a 3 mesi– 3 fattori: bilirubina, INR e creatinina3 fattori: bilirubina, INR e creatinina

DIAGNOSI FINALEDIAGNOSI FINALE

CIRROSI EPATICA HBV-RELATA CIRROSI EPATICA HBV-RELATA

ATTIVA IN FASE DI SCOMPENSO ATTIVA IN FASE DI SCOMPENSO

ASCITICO CHILD-PUGH B (score 7), ASCITICO CHILD-PUGH B (score 7),

MELD 11.MELD 11.

Caso clinico: terapia generale modificata

Pr./ LASIX (Furoseminde) 25 mg, compresses./1 compressa al giorno la mattina dopo colazione

Pr./ ALDACTONE (Canreonato di potassio) 100 mg, compresse

s./ 1 compressa 2 volte al giornoPr./ LANSOX (Lansoprazolo) 30 mg, compresses./ 1 compressa la mattina a digiunoPr./ LAEVOLAC (Lattulosio), sciroppos./ 1 cucchiaio da pasto 2 volte al giorno

Pr./ INDERAL (Propranololo) 40 mg, compresse

s./ 1/4 compressa 2 volte al giorno (ore 8 e ore 20)

Caso clinico: terapia antivirale

Pr./ BARACLUDE (Entecavir) 0,5 mg, compresses./ 1 compressa al giorno a tempo indefinito

Alternativa:Pr./ VIREAD (Tenofovir) 245 mg, compresses./ 1 compressa al giorno a tempo indefinito

Epatite B: obiettivi terapeuticiEpatite B: obiettivi terapeutici

TEMPOTEMPO

RiduzioneRiduzionedell’HBV dell’HBV

DNADNA

Perdita Perdita dell’HBeAgdell’HBeAg

SieroconversionSieroconversione ad anti-HBee ad anti-HBe

Miglioramento Miglioramento dell’istologiadell’istologia

SieroconversionSieroconversione ad anti-HBse ad anti-HBs

Perdita Perdita dell’HBsAgdell’HBsAg

MIGLIORAMENTOMIGLIORAMENTODELLADELLA

SOPRAVVIVENZASOPRAVVIVENZA

Obiettivi terapeutici:Obiettivi terapeutici:1.1. Guarigione definitivaGuarigione definitiva2.2. Controllo della Controllo della

replicazione viralereplicazione virale3.3. Riduzione Riduzione

dell’attivitàdell’attivitànecroinfiammatorianecroinfiammatoria

Epatite B: quando, come e chi trattare secondo le linee guida

italiane (2008)lieve moderata severa cirrosi lieve moderata severa cirrosi scompensoscompenso

S0-S1S0-S1 S2 S2 S3 S4 S5 S6S3 S4 S5 S6

ALT : ELEVATE OGNI VALORE

HBeAg pos: HBV DNA > 20,000 IU/mL >200 IU/mL

HBeAg neg: HBV DNA > 2,000 IU/mL >200 IU/mL considerare il considerare il

TRATTAMENTOTRATTAMENTO TRATTARETRATTARE

NAPEG-IFNPEG-IFN

Stadio malattia epatica (Ishak)

NANA

Epatite B: farmaci disponibiliEpatite B: farmaci disponibili

TERAPIA ANTIVIRALETERAPIA ANTIVIRALE

INTERFERONEINTERFERONEPEGILATO PEGILATO ALFA 2aALFA 2a

ANALOGHIANALOGHINUCLEOS(T)IDICINUCLEOS(T)IDICI

lamivudinalamivudinaadefoviradefovir

ENTECAVIRENTECAVIRtelbivudinatelbivudinaTENOFOVIRTENOFOVIR

Epatite cronica B: farmaci disponibiliEpatite cronica B: farmaci disponibili

INTERFERONEINTERFERONEPEGILATO PEGILATO ALFA 2aALFA 2a

ANALOGHINUCLEOS(T)IDIC

Ilamivudina

adefovirENTECAVIRtelbivudinaTENOFOVIR

1.1. Epatite cronica Epatite cronica attivaattiva

1.1. Epatite cronica Epatite cronica attiva non attiva non responsiva a responsiva a InterferoneInterferone

2.2. Cirrosi epatica Cirrosi epatica compensata e compensata e scompensatascompensata

Epatite cronica B: terapiaEpatite cronica B: terapia

• ANALOGHI NUCLEOS(t)IDICIANALOGHI NUCLEOS(t)IDICI– LAMIVUDINA, ADEFOVIR, LAMIVUDINA, ADEFOVIR, ENTECAVIRENTECAVIR, ,

TELBIVUDINA, TELBIVUDINA, TENOFOVIRTENOFOVIR– Posologia: dosaggio variabile secondo le Posologia: dosaggio variabile secondo le

molecole e durata senza limitimolecole e durata senza limiti– Indicazioni: epatite cronica B attiva e cirrosi Indicazioni: epatite cronica B attiva e cirrosi

(anche scompensata)(anche scompensata)– Obiettivi terapeutici: Obiettivi terapeutici:

• controllo della malattia (MANTENIMENTO A controllo della malattia (MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE DI HBV DNA NEGATIVITA’ E LUNGO TERMINE DI HBV DNA NEGATIVITA’ E DELLA NORMALIZZAZIONE DELLE DELLA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI)TRANSAMINASI)

• prevenire lo scompenso della cirrosi epaticaprevenire lo scompenso della cirrosi epatica• permettere il trapianto di fegato nel paziente permettere il trapianto di fegato nel paziente

cirrotico candibile al trapiantocirrotico candibile al trapianto

Epatite B: efficacia degli analoghi Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici (AN)nucleos(t)idici (AN)

• Elevata efficacia nell’inibire la replicazione di HBV Elevata efficacia nell’inibire la replicazione di HBV

(HBV DNA negativo entro 3-6 mesi di terapia)(HBV DNA negativo entro 3-6 mesi di terapia)

• Elevata tollerabilità anche nel paziente con cirrosi Elevata tollerabilità anche nel paziente con cirrosi

scompensatascompensata

• Permettono il trapianto di fegato nei pazienti con Permettono il trapianto di fegato nei pazienti con

cirrosi scompensata ed attiva replicazione virale cirrosi scompensata ed attiva replicazione virale

• Si assumono per oraleSi assumono per orale

• Riducono il rischio di progressione di malattia e di Riducono il rischio di progressione di malattia e di

sviluppo di epatocarcinomasviluppo di epatocarcinoma

• Migliorano la funzione epatica e lo stadio di Migliorano la funzione epatica e lo stadio di

malattia nella cirrosi scompensatamalattia nella cirrosi scompensata

Epatite B: efficacia degli analoghi Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici (AN)nucleos(t)idici (AN)

Limiti della terapia con analoghi nucleos(t)idiciLimiti della terapia con analoghi nucleos(t)idici::

- incidenza di sviluppo di resistenza virale elevata incidenza di sviluppo di resistenza virale elevata

per lamivudina e non trascurabile per adefovirper lamivudina e non trascurabile per adefovir

- Rischio di sviluppo di resistenza virale tempo-Rischio di sviluppo di resistenza virale tempo-

dipendentedipendente - Rischio di Rischio di riattivazione di riattivazione di malattia e malattia e scompenso nel scompenso nel paziente con paziente con cirrosi in caso di cirrosi in caso di sviluppo di sviluppo di resistenza al resistenza al farmacofarmaco

- Non efficaci per - Non efficaci per eliminare HBVeliminare HBV

V173L

L180

M

A181V

T184

G

S202

G/I

M20

4I

M20

4V

N236T

M25

0V

LamivudinaLamivudina

EntecavirEntecavir

TelbivudinaTelbivudina

AdefovirAdefovir

La scelta del AN per “sostituzione o La scelta del AN per “sostituzione o aggiunta” dovrebbe essere effettuata aggiunta” dovrebbe essere effettuata

sulla base dell’assenza di cross resistenzasulla base dell’assenza di cross resistenzaI1

69T

A194T

TenofovirTenofovir

A181T

Emtricit.Emtricit.

Lok AS. Hepatology 2007

Cirrosi HBV-relata: trattamento Cirrosi HBV-relata: trattamento antiviraleantivirale

• Anche se le transaminasi sono normali• Con qualunque livello viremico

• L’uso di potenti AN con alta barriera genetica come ENTECAVIR e TENOFOVIR, è particolarmente raccomandato in questo tipo di pazienti con infezione da HBV

• La resistenza deve essere prevenuta mediante l’aggiunta di un secondo antivirale senza cross-resistenza se l’HBV DNA è ancora quantificabile a 48 settimane di terapia

• In caso di scompenso è necessario associare la valutazione trapiantologica

Caso clinico: andamento dell’HBV Caso clinico: andamento dell’HBV DNA quantitativoDNA quantitativo

Caso clinico: andamento delle GPT Caso clinico: andamento delle GPT (ALT)(ALT)

Pazienti HBeAg-positivi

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

25%25%

39%39%

21%21%

67%67%60%60%

74%74%

HBV DNA non quantificabile*HBV DNA non quantificabile*

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

63%63%72%72%

51%51%

90%90% 88%88% 92%92%

Pazienti HBeAg-negativi

Potenza antivirale di differenti AN a 1 anno di trattamento (pazienti

naïve)

*dati cumulativi da diversi RCTs. Questi trials hanno utilizzato metodi di misurazione dell’HBV DNA diversi e non permettono il confronto testa a testa fra i farmaci

Entecavir in pazienti naïve per AN Entecavir in pazienti naïve per AN HBeAg neg. : resistenza a 6 anniHBeAg neg. : resistenza a 6 anni

11N=663N=663

22N=278N=278

33N=149N=149

44N=120N=120

Cu

mu

lati

ve P

rob

ab

ilit

y (

%)

Cu

mu

lati

ve P

rob

ab

ilit

y (

%)

55N=108N=108

ETVr = LVDr (M204V ± L180M) + T184, S202 e/o M250ETVr = LVDr (M204V ± L180M) + T184, S202 e/o M250

66N=99N=99

0

5

10

15

0.20.2 0.50.51.21.2 1.21.2 1.21.2 1.21.2

AnniAnni

1. Fung SK & Lok ASF. 1. Fung SK & Lok ASF. Antivir TherAntivir Ther 2004 20042. Locarnini S. 2. Locarnini S. Antivir TherAntivir Ther 2004 2004

Inizio trattamento

Varianti farmaco-resistentiVarianti farmaco-resistenti

Virus farmaco-sensibileVirus farmaco-sensibile

Varianti virali naturaliVarianti virali naturali

Soppressione incompletaSoppressione incompleta1,21,2

- Potenza inadeguata- Potenza inadeguata- Inadeguato livello di - Inadeguato livello di

farmacofarmaco- Inadeguata aderenza- Inadeguata aderenza- Resistenza Pre-esistenti- Resistenza Pre-esistenti

TempoTempo

Rep

licazi

on

e d

i H

BV

Rep

licazi

on

e d

i H

BV

Incompleta soppressione della Incompleta soppressione della replicazione virale e selezione di HBV replicazione virale e selezione di HBV

resistenteresistente

Locarnini S. Locarnini S. Antivir TherAntivir Ther 2004 2004

Rep

licazi

on

e d

i H

BV

Rep

licazi

on

e d

i H

BV

TempoTempo

Inizio trattamentoInizio trattamento

Massima soppressione virale = Massima soppressione virale = minima resistenzaminima resistenza

Virus farmaco-sensibileVirus farmaco-sensibile

Varianti virali naturaliVarianti virali naturali

L’elevata potenza antivirale riduce il L’elevata potenza antivirale riduce il rischio di resistenza farmaco-indottarischio di resistenza farmaco-indotta

ConclusioniConclusioni• A 6 mesi di terapia antivirale con Entecavir la A 6 mesi di terapia antivirale con Entecavir la

paziente ha ottenuto:paziente ha ottenuto:– Completa soppressione della replicazione viraleCompleta soppressione della replicazione virale– Normalizzazione delle transaminasiNormalizzazione delle transaminasi– Recupero di una funzione epatica normale (normali Recupero di una funzione epatica normale (normali

gli indici di protido-sintesi epatica)gli indici di protido-sintesi epatica)– Recupero significativo sui punteggi di Child-Pugh Recupero significativo sui punteggi di Child-Pugh

(A5) e di MELD (8) (A5) e di MELD (8)

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ADI Epatologia n°2 2010-2011

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