A.A.2013/2014 SBOBBINATURE DEL CORSO DI NEFROLOGIA .... Sbobbe II canale. 13.14.pdf · e potassio e...

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A.A.2013/2014

SBOBBINATURE DEL CORSO DI NEFROLOGIA

Professoressa PERNA ALESSANDRA

Professoressa POLLASTRO ROSA MARIA

SEMEIOTICA CLINICA E FUNZIONALE DEL RENE ……………..2

PROTEINURIA …………………………………………………..…………..20

EMATURIA …………………………………………………………..…….....21

SINDROME NEFROSICA …………………………………………………23

SINDROME NEFRITICA …………………………………………………..24

NEFROPATIA DIABETICA ……………………………………………….25

GLOMERULONEFRITI …………………………………………………….26

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA …………………………………….45

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA ………………………………..62

DIALISI E TRAPIANTO ……………………………………………………77

CALCOLOSI URINARIA …………………………………………….…...84

MALATTIE GENETICHE RENALI ……………………………………..90

INFEZIONI DELLE VIEN URINARIE …………………………..……..93

EQUILIBRIO ACIDO BASE ……………………………………….…….105

MALATTIA DI FABRY ……………………………………….…….…….124

Scaricato da www.sunhope.it

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SEMEIOTICA CLINICA E FUNZIONALE DEL RENE 07/10/13 Perna

( si consiglia la consultazione delle slides, reperibili su sunhope, per una migliore comprensione)

Le funzioni renali posso essere riassunte come regolatoria ed escretoria, che si esplicano attraverso

la formazion e di urine e una funzione endocrina e metabolica . La formazione delle urine si verifica

perche c'è un filtrato glomerulare che si forma ed è un filtrato che all'inizio è isotonico, non ha

proteine perchè il glomerulo permette il passaggio di varie sostanze, ma non delle proteine, se

funziona correttamente e se non c'è un'alterazione. Poi abbiamo tutte le fasi di riassorbimento

tubulare. A livello del tubulo prossimale si riduce di un terzo il filtrato glomerulare (che

normalmente è 125 ml/min/1,73 m2); la concentrazione di sodio è uguale a quella del plasma e

glucosio e amminoacidi vengono riassorbiti qui. Ancora abbiamo l'ansa di henle e con un fuido

ipotonico ipoosmotico che è il 10% del filtrato glomerulare. Nel tubulo convoluto distale si

riassorbe il sodio attraverso l'azione dell'aldosterone e avviene la secrezione di protoni, ammoniaca

e potassio e sotto il sistema dei dotti collettori abbiamo l'osmolarità finale di qst urine.

questa slide ci serve per ricordarci cosa avviene in termini quantitativi( filtrato ,escreto e % di

riassorbimento): in un giorno ci sono 1440 min che moltiplicati per 125 danno 180 L di acqua

filtrati quindi viene riassorbito tutto o quasi per arrivare a quel litro - litro e mezzo totale nelle 24 h.

Anche il sodio viene filtrato assieme al cloro e quasi tutto riassorbito. Lo stesso vale per il

bicarbonato, quasi tutto riassorbito in condizioni normali, per cui non c'è bicarbonato nelle urine

normali, a meno che non ci sia una tubulopatia ( il 100% viene riassorbito ) . Il potassio viene

riassorbito, ma viene anche secreto nel tubulo collettore corticale, quindi abbiamo potassio nelle

urine. Anche l'urea viene riassorbita quasi tutta; circa la metà però la troviamo nelle urine (?)

La funzione regolatoria di formazione delle urine è quella di modulare volume e composizione dei

liquidi corporei e il discorso di equilibrio acido base. LA funzione escretoria consiste

nell'eliminazione di tossine, farmaci ecc.


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La funzione endocrina importante è quella di produrre epo (eritropoietina) per mezzo delle cellule

endoteliali peritubulari, che sono sensibili alla concentrazione di ossigeno (poi l'epo agisce a livello

del midollo osseo stimolando l'eritropoiesi). Ne parleremo spesso perchè i pazienti con IRC

(insufficienza renale cronica) sono anemici e c'è bisogno di intervenire con epo. In realtà la

produzione di epo da parte del rene c'è sempre un pochino anche nel rene atrofico, in fibrosi,ecc

quindi con insufficienza renale. Quindi c'è sempre una produzione di epo, ma non sufficiente in

questi casi a sopperire alla necessita dell'organismo e c'è necessità di sopperire alla mancanza con

eritropoietina ricombinante umana , che viene somministrata a questi pazienti già nelle fasi iniziali e

in quelle intermedie dell'irc. Sempre nell'ambito della funzione endocrina, vi è produzione di 1,25

diidrossicolecalciferolo ( vitamina D) che viene secreta dal tubulo convoluto prossimale, viene

idrossilata in posizione 1 alfa, dalla 1-alfa idrossilasi. Poi ancora, il rene produce e rilascia

prostaglandine e chinine. Quindi sono coinvolti diversi ormoni, tra cui per noi è importantissima la

renina, prodotta dalle cellule dell' apparato iuxaglomerulare, sensibili sia a stimoli simpatici sia alla

composizione del fluido tubulare ( alla concetrazione di sodio).La renina è un enzima proteolico

sensibile all'ipoperfusione . Ci sono dei recettori sensibili alla distensione,allo stretch e alla

concentrazione di sodio. Si ha,quindi, produzione di renina che agisce sul substrato,

l'angiotensinogeno (-> angiotensina I-> angiotensina II e qui entra in gioco l'enzima convertente) e

poi l'angiotensina II che determina la produzione di aldosterone (sistema renina-angiotensina-

aldosterone che regola la pressione) . Vi ricordo alcuni del farmaci che utilizziamo: sappiate che gli

ACE inibitori , i sartani, l'aliskiren che voi userete moltissimo per il controllo della pressione

arteriosa sono di prima istanza ( non ci sono più come una volta i vari step).Gli ace inibitori

agiscono sull'ACE, angiotensing converting enzyme ; i sartani sono inibitori a livello recettoriale

dell'angiotensina II. L'aliskiren, uscito un paio d'anni fa, è un inibitore diretto della renina. Sono

farmaci che userete moltissimo e di cui dovete conoscere le proprietà, come il fatto che agiscano

sulla pressione arteriosa in un certo modo .Inoltre noi, in nefrologia li usiamo moltissimo, perchè

sono farmaci detti "renoprotettivi", in quanto agiscono sulla proteinuria, riducendola. Sono l'unica

arma veramente efficace se non consideriamo gli immunosoppressori, il cortisone e gli altri

immunosoppressori. A livello renale, la funzione metabolica si esplica con la gluconeogenesi

accanto al fegato e la degradazione di ormoni come il pth.

Parliamo ora dell'anamnesi: età e sesso sono importanti in quanto ad esempio il sesso maschile è più

predisposto verso glomerulonefriti (maggiore percentuale che si ammala). MRC vuol dire malattia

renale cronica. L'età è qualcosa di importante ( ora vi spiegherò come si fa il calcolo del filtrato

glomerulare praticamente,che avrà un'alterazione) perchè sappiamo che con età si perde filtrato

glomerulare, infatti dopo i 40 anni si perde 1 ml /min.Quindi se normalmente il filtrato è

125ml/min in un individuo di 80 anni non sarà di 125 ma sarà 80ml/min, perchè 40 anni sono

40ml/min . Il luogo di residenza ,tante sostanze tossiche possono ovviamente danneggiare il rene e

le abitudini di vita, per esempio il fumo non danneggia solo il cuore, ma danneggia anche i reni e

influenza la funzione renale in modo negativo. Così anche l'alimentazione e gli alcolici possono

condizionare funzione renale.

In ambiente nefrologico dovete chiedere come prima cosa se c'è evidenza in famiglia o per il

soggetto stesso una precedente malattia renale; quindi per esempio, se ha avuto in passato


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un'insufficienza renale acuta, questo può incidere molto sul futuro del paziente,perchè avrà una

maggiore propensione ad avere di nuovo insufficienza renale acuta e forse anche cronica. Le prime

causa oggi di IRC sono ipertensione e diabete che la fanno da padrone e in futuro voi vedrete

pazienti anziani, che avranno probabilmente ipertensione, diabete e insufficienza renale cronica ( o

malattia renale cronica, come dovremmo dire ora ). Tra i segni e sintomi di malattia renale avremo

quelli generali (edema e febbre) e quelli urinari( alterazioni del volume urinario) .Abbiamo

alterazioni urinarie evidenziabili con l'esame delle urine, il dolore lombare e la colica e i disturbi

della minzione . Avremo quindi chiesto al paziente se ha sofferto in passato di anomalie ,

insufficienza renale acuta o cronica,se in famiglia ci sono soggetti con malattie familiari, ad

esempio rene policistico. Il rene policistico, molto diffuso dalle nostre parti è una malattia

autosomica dominante, che si manifesta verso i 50/60 anni quindi quando si ha avuto tutto il tempo

di procreare. Dunque si tratta di una malattia autosomica dominante potenzialmente letale (perchè

se non dializzi muori) che non è stata eliminata, proprio per questa insorgenza tardiva . Infatti se

avesse insorgenza precoce, per il suo carattere autosomico dominante sarebbe già stata "eliminata".

Questa malattia quindi la vediamo perchè si manifesta in modo conclamato solo in età tarda. Vanno

chiesti al paziente i farmaci, sopratutto i FANS , che hanno effetto negativo su filtrato glomerulare.

Questi sono antinfiammatori, perchè inibiscono la sintesi delle prostaglandine. Quindi in soggetti

anziani, disidratati in cui la perfusione a livello renale è mantenuta dalle prostaglandine, se vengono

bloccate le prostaglandine si provoca insufficienza renale acuta. Tuttavia, capita di vedere ragazzi

come voi, giovani con insufficienza renale acuta da FANS, perchè per mal di testa o altro si fanno

una settimana di aulin e magari arrivano all'osservazione e hanno 3 di creatinina (valore normale 1

mg/dl), quindi con insufficienza renale acuta. Sono farmaci che possono causare danno renale in

caso di abuso . poi anche tutti antibiotici ad escrezione renale possono causare patologia renale . vi

farò vedere come si deve aggiustare il dosaggio dei farmaci per (salvaguardare?) la funzione

renale.altrimenti potete determinare insufficienza renale acuta iatrogena con conseguenze medico

legali. poi ci sono i farmaci che provocano il peggioramento della funzione renale, che sono gli ace

inibitori e i mezzi di contrasto .

Tornando ai segni e sintomi,abbiamo citato i disturbi della minzione. Dunque,cominciamo a

definire cos'è l'anuria. Anuria significa emissione nelle 24h meno di 100 ml di urina. può anche

essere 0, ma difficilmente vediamo proprio 0, a meno che non ci sia una glomerulonefrite, una

vasculite importante o un'ostruzione bilaterale degli ureteri. più frequentemente abbiamo una

riduzione, ma non un valore proprio 0 di volume. possiamo poi avere un'oliguria, con un volume

compreso tra 100 e 400 ml nelle 24h.La poliuria è l'emissione di più di 2,5 litri di urine nelle 24h.

La disuria è la difficoltà nella minzione, la pollachiuria invece, un aumento della frequenza delle

minzioni e la nicturia un'aumentata e/o prevalente minzione notturna. i pazienti con irc presentano

nicturia per esempio.

Misura della funzione renale

vogliamo sapere come funziona il rene nella sua totalità. la prima cosa che valutiamo è la velocità di

filtrazione glomerulare(GFR), perchè è una cosa che possiamo fare facilmente. Esiste la teoria,


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cosiddetta "del nefrone intatto" : questa afferma che di solito la funzione renale non se ne va " a

chiazze", ma interessa tutto un nefrone insieme e quindi quello che rimane, i nefroni rimanenti

funzionanti rappresentano la funzione totale (cioè non è che di un nefrone se ne va un glomerulo e

un pezzo di tubulo o l'ansa di henle e il tubulo convoluto ma se ne va tutto quanto, per cui sapere il

gfr è molto utile). Abbiamo due misure:

flusso ematico renale ( 600 ml/min circa)

velocità di filtrazione glomerulare (GFR)

poi ritorna il concetto di clearance:

CLEARANCE= U x V/ P

dove U= concentrazione urinaria di una sostanza in mg/dl

V=concentrazione plasmatica in mg/dl

P= volume urinario in ml/min

poi alla fine si elidono mg/dl e rimangono solo ml/min. Quindi con la clearance sappiamo la

quantità di sangue che viene depurata da quella determinata sostanza nell'unità di tempo.

il "gold standard " è l'inulina ( clearance dell'inulina ), zucchero che deriva dal tubero della

dalia, che si da in tante preparazioni dimagranti, perchè è una fibra. per noi è importante in

quanto è una sostanza esogena, che viene filtrata a livello glomerulare, non viene riassorbita

per niente dai tubuli e non viene nemmeno secreta e così rispecchia fedelmente il filtrato

glomerulare. somministrare inulina è quello che si dovrebbe fare idealmente. ciò, che si

faceva sopratutto prima per scopi di studio, consiste nell'avere un paziente allettato che deve

avere un catetere in vescica e uno in vena; viene iniettato un bolo di inulina,poi si equilibra e

si fanno varie raccolte temporizzate delle urine e si fa contemporaneamente un prelievo con

cui si misura l'inulina. è una cosa non fattibile ai fini pratici, per quanto sarebbe un modo per

fare precisamente valutazione di filtrato glomerulare, ma ugualmente non lo facciamo nella

pratica . si può fare la clearance della creatinina che è una sostanza endogena derivata dalla

fosfocreatina e creatina muscolari (quest'ultima ciclizza spontaneamente in creatinina). la

creatinina viene filtrata e in parte anche secreta ,quindi in questo caso aumenta il

numeratore (U),che è maggiore di quanto dovrebbe essere , cosa che indica una sovrastima.

nella pratica come si fa ( serve saperlo per poter spiegare al paziente come fare la raccolta

delle 24h , che ci serve anche per valutare la proteinuria, gli elettroliti urinari,ecc):

il soggetto urina al mattino e butta le urine, poi inizia la raccolta che prosegue per 24h,

comprese le urine del primo mattino del giorno dopo . Poi si misura il volume (si usano dei

cilindri,dei contenitori acquistabili in farmacia, con cui si misura il volume delle urine, di

cui si porta al laboratorio un'aliquota dopo averle miscelate un po') e contemporaneamente si

fa un prelievo. in questo modo si ha la clearance, ma anche altre informazioni, come la

sodiuria, creatininuria, potassiuria, proteinuria ecc. Nella pratica, invece non facciamo la

clearance di creatinina, ma usiamo creatinina per fare la stima del GFR. siccome la

creatinina è influenzata da tante variabili, come sesso, età, massa muscolare, dieta, lo stesso


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valore di creatinina in due soggetti di habitus diverso potrebbe essere normale in uno e

patologico nell'altro. ad esempio, in un soggetto maschio con massa muscolare importante, il

valore 1mg/dl di creatinina può essere un valore normalissimo ed essere invece patologico

in una donna, esile e con scarsa massa muscolare. quindi la creatinina da sola non va bene

per valutare il gfr.

Qui vedete la correlazione tra la creatinina sierica (in ascissa) ela clearance di creatinina (in

ordinata). per modifiche che vanno da 1 a 2 mg (valori patologici) la clearance scende da

120 a 40 addirittura.

allora questo per dire che la creatinina da sola non va bene e non va bene nemmeno la

clearance della creatinina perchè pensate: arriva un paziente a cui dovete prescrivere un

antibiotico o un'altra sostanza a escrezione renale. gli dovreste chiedere la clearance della

creatinina, facendo passare così almeno due tre giorni. ovviamente questo non è possibile e

inoltre la raccolta è molto soggetta ad errore ( ad es molti pazienti anziani credono di fare

raccolta delle 24h ma magari perdono urina per strada, defecando,quindi non faranno

raccolta completa).

quindi per scopi pratici non si fa la clearance creatinina e non si utilizza nemmeno la

creatinina.

come si fa il dosaggio della creatinina:


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l'assunto è che il paziente deve essere in condizioni cliniche stabili. questo non vale per un

acuto perchè la sua situazione è in evoluzione. Comincia da 0,8-0,9 di creatinina e poi

incrementa. si adottano infatti per la stadiazione, dei criteri che variano ogni 6-12 -24 h.

esiste un metodo spettrofotometrico al picrato alcalino ( metodo Jaffè), usato ancora da

molti laboratori perchè molto economico,che però dà problemi in quanto misura oltre alla

creatinina altri cromogeni diversi dalla creatinina, come acetone, urocromo ecc,

sovrastimando.

esistono poi metodi enzimatici, che usano un enzima specifico per la creatinina. possiamo

distinguere metodi diretti e indiretti. i diretti sono rappresentati dalla spettrometria di massa

che misura la sostanza e basta. gli indiretti devono avere una curva standard. ovvero, io

compro la creatinina, la peso, con varie pesate, e poi ne misuro l'assorbanza allo

spettrofotometro. tutto dipenderà quindi dalla bontà della curva che costruisco. se però la

creatinina non è ben calibrata o contiene delle impurità, posso avere delle alterazioni. per cui

oggi, il metodo migliore è quello che calibra la curva standard con la spettrometria di massa.

questo metodo è l'IDMS ( isotope dilution mass spectrometry).

alla fine quindi non facciamo nè la clearance dell' inulina nè la clearance della creatinina,

ma dosiamo la creatinina e con questa facciamo dei calcoli.

prima si usava un metodo semplice ma oggi obsoleto e impreciso il cosidetto "metodo

Crockroft-Gault", per il quale c'è questa formuletta :

(140- l'età) x il peso (kg): 72 x creatininemia x 85% nelle donne

oggi abbiamo due equazioni:

MDRD equation

CDK EPI calculator

oggi è possibile usare queste equazioni anche online,direttamente sui cellulari ad esempio.

L'MDRD (modification of diet in renal desease) è uno studio degli anni '90 per valutare le

modificazioni della dieta nell'insufficienza renale,che è servito per validare la dieta

ipoproteica. l'utilità di questo studio è data dal fatto che ci ha fornito un algoritmo per la

stima del GFR. questa equazione è molto buona in stadi avanzati di IRC (GFR<60). però

quella di maggiore utilizzo oggi è la CDK EPI, che pure deriva da un altro studio ed è più

indicata negli stadi precoci di riduzione del GFR, nell'IRC. Per questa però è necessaria la

creatinina calibrata .le formule non sono necessarie, basta andare su google, digitare MDRD,

per trovare questa videata:


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voi inserite la creatinina, l'età,la razza e il sesso (è a 4 variabili).

ad esempio qui ho creatinina 0.9 mg/dl , età 30 anni, sesso maschile, non di razza afro-

americana e tracciabile all'IDMS ( isotope dilution mass spectrometry), cioè ho creatinina

calibrata (standard calibrati con spettrometria di massa) . ciò che esce è 114 ml/min/1,73

m2, un filtrato cioè normale .( nelle prossime lezioni capirete perchè qui dice stadio 1)

poi abbiamo altri esempi per mostrare quanto sono importati piccole variazioni della

creatininemia:


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attenzione, nei laboratori esce: valore normale della creatinina 0.9-1,3 .il valore 1,3 può

essere un valore patologico anche se nel range normale . per questo è importante sapere fare

questi calcoli per orientarsi.

qui abbiamo un soggetto con 1,1 di creatinina, di 60 anni, maschio, non afro-americano.

vedete che ha come EPI 73 di GFR, cioè un valore che potrebbe essere patologico. per cui

voi non dovete vedere i valori normali del laboratorio, ma dovete fare questi calcoli. ciò

perchè così capirete se il paziente ha un'insufficienza renale o meno e se indirizzarlo o meno

dal nefrologo e poi per dargli qualunque farmaco. cioè questo soggetto ad esempio, ha un

filtrato quasi ridotto della metà. su qualunque prontuario cercando un antibiotico x,alla voce

"aggiustamento della funzione renale" , c'è scritto fare: clearance della creatinina. però,

come dicevamo prima, nessuno fa la clearance della creatinina per somministrare un

antibiotico, non è pratico!quindi quando un medico deve dare un farmaco ad un soggetto,

farà questa cosa qua. tuttavia sui prontuari c'è scritto clearance della creatinina e vi dirà, ad

es, dare 2 g ogni 12h per un filtrato>80, 1 g ogni 12h per filtrati tra 60 e 80, poi ancora 0,5 g

ogni 48 h per filtrati al di sotto di 30;cioè tutti gli aggiustamenti che si fanno per la funzione

renale. se voi non fate questo e date un farmaco a dosaggio pieno a un soggetto che ha

insufficienza renale o riduzione del filtrato, gli create voi un'insufficienza renale acuta.


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Sappiate che la mortalità dell'insufficienza renale acuta è del 50 %, quindi il paziente muore

ed i parenti vi denunciano!

altro esempio:soggetto con 1,2 di creatinina (valore normale per i laboratori che fanno

ancora metodo di Jaffè), di 70 anni, donna. in questo caso ha 46 di filtrato quindi, uno stadio

maggiore di insufficienza renale, pur avendo una creatinina non particolarmente alterata.

ancora un altro esempio :

qui il soggetto ha 2 di creatinina e un filtrato bassissimo (25) e già questo soggetto non

sarebbe più candidato a fare biopsia renale. Questo perchè faccio biopsia e quindi diagnosi

quando la creatinina è a valori "accettabili" (ovvero non dichiaratamente patologici). Per

esempio faccio biopsia con creatinina 1,5 mg/dl, con proteinuria e ematuria. ,ma con 2 di

creatinina non si fa biopsia perchè è già tutto in necrosi.

(domanda:prof. ma perchè dosare la creatinina e fare questi calcoli, non si potrebbe dosare la

cistatina c direttamente?)


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Sì, ottimo! la cistatina c rappresenta il futuro, al momento non è ancora attiva da noi, lo sarà

a breve. abbiamo accordi con il laboratorio e presto si farà la creatinina e come supporto,

come conferma si abbinerà la cistatina c ( che è migliore come caratteristiche, rispetto alla

creatinina). Il soggetto che ha ad esempio 1,2 di creatinina, e 46 di filtrato, ha comunque 70

di CDK EPI e bisogna capire se questa è la sua creatinina o se c'è un trend verso l'aumento e

se ci sono anomalie come proteinuria ( sopratutto albuminuria) e ematuria. abbiamo parlato

di egfr ( stima del GFR) che si fa come abbiamo detto prima. altri indici di funzionalità

renale che possiamo fare sono oltre alla creatinina, ad es l'urea. L'urea origina nel fegato

dagli amminoacidi provenienti dal tessuto muscolare, dallo stomaco e dall'intestino; entra

nel sangue, una parte si perde e il resto arriva al rene dove è filtrata e in parte riassorbita.

questo è il problema dell'urea, per cui non facciamo la clearance dell'urea. l'urea ha formula

NH2-CO-NH2. Ha peso molecolare di 60 e valori normali di 20-40 mg/dl. i valori normali

sono per l'urea o azotemia, termine usato più spesso di urea. in realtà l'azotemia indica

l'azoto del sangue, che non è solo quello dell'urea ma anche quello delle proteine. allora

possiamo dire azoto non proteico,poi c'è l'azoto proteico. l'azoto non proteico lo troviamo

nella creatinina, nei chetoni,negli amminoacidi e i altre sostanze . prima si dosava

l'azotemia, ora non lo facciamo più, usiamo un metodo enzimatico che usa ureasi ed è quindi

specifico per l'urea. però non diciamo urea,diciamo alla fine ancora azotemia. però può

essere utile per voi sapere che l'azotemia e l'urea sono cose diverse,anche se vengono

ancora usate come sinonimi. cosa diversa è il BUN,l'azoto dell'urea. in effetti il dosaggio si

fa nello stesso modo, cioè con metodo enzimatico che usa l'ureasi. la differenza dipende da

come imposti la risposta : o la imposti su BUN o la imposti su urea e la macchina ti farà il

calcolo. il pm è 60 , l'azoto pesa 28 ( si moltiplica x 2 perchè sono 2 atomi) , dividi per 2,14

e hai il BUN. quindi urea e BUN sono due cose diverse con valori normali diversi: per l'urea

sono 20-40 mg/dl , per il BUN i valori normali sono 10-20 mg/dl. quindi non abbiate

vergogna a chiedere al paziente i valori normali quali sono, per capire di cosa state parlando.

la clearance dell'urea è circa la metà di quella della creatinina. a volte facciamo anche una

media per calcolare il GFR, perchè la creatinina è secreta e l'urea è riassorbita. il fatto che

l'urea è riassorbita può essere importante , lo vedrete nell' insufficienza renale acuta

prerenale in cui il paziente è disidratato, in shock, ha emorragia ecc e il rene comincia a

riassorbire urea. l'urea è influenzata dalla dieta, dallo stato di idratazione, dal catabolismo ,

da emorragie intestinali e dalla funzione epatica. la creatinina invece è influenzata dalla

dieta ma di meno ( un bel pasto proteico può influenzare urea e creatinina, ma deve essere

un pasto proteico di grosse quantità), dalla massa muscolare, dal sesso e dall'età. quindi

l'urea è più variabile rispetto alla creatinina. però valutiamo comunque tutte e due.

l'esame delle urine

si fa sulle prime urine emesse al mattino. c'è un esame macroscopico che valuta aspetto,

odore, colore delle urine e i caratteri chimici . mentre l'esame microscopico riguarda il

sedimento urinario e quindi valuteremo le cellule che troveremo: emazie, leucociti, cellule

epiteliali, valuteremo i cilindri e i cristalli e anche la flora microbica e i miceti. tante

sostanze possono cambiare il colore delle urine:


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SOSTANZE CHE COLORANO

BIANCO PUS FOSFATI

CHILO

GIALLO BILIRUBINA CAROTE

(ARANCIO) UROBILINA RABARBARO

URINE CONC.

NITROFURANTOINA

RIBOFLAVINA

ROSA EMOGLOBINA BARBABIETOLE

(ROSSO) MIOGLOBINA FENACETINA

EMAZIE FENOFTALEINA

PORFIRINA METILDOPA

PORFOBILINA FENOTIAZIDE

SENNA

NERO BILIRUBINA CLOROCHINA

(BRUNO) MELANINA FERRO

MIOGLOBINA LEVODOPA

FENOLO METRONIDAZOLO

AC. OMOGENT.

BLU PSEUDOMONAS COMPLESSO B

(VERDE) BILIVERDINA AMITRIPTILINA

TRIAMTERENE

BLU DI METILENE

INDOMETACINA

al centro ci sono quelle di natura endogena e a destra ci sono anche farmaci, tanti, di natura

esogena, insieme a vitamine che possono alterarne il colore. Quindi bisogna chiedere al pz

se ha assunto farmaci.

Peso specifico = Densità urine/ densità acqua

urinometro o rifrattometro

Valore normale = 1001-1030 (1016-1024)

Dipende dal numero dei soluti,

peso e temperatura

il peso specifico è importante per valutare lo stato di idratazione del paziente,quindi se le

urine sono molto diluite o molto concentrate.

il pH varia tra 4 e 6 quindi è abbastanza acido. ma possiamo avere urine più acide (in diete

ricche di proteine perchè abbiamo gli amminoacidi, in cui ci sono i gruppi -SH , per es nella

metionina, che vanno ad acidificare) o urine alcaline (nelle diete vegetariane e nelle

infezioni oltre che nell'alcalosi metabolica). Le proteine normalmente sono assenti. altri

indici sono i chetoni, il glucosio, i nitriti (positivi nelle infezioni), la bilirubina,l' emoglobina

. per quanto riguarda l'esame microscopico del sedimento si procede così: bisogna analizzare

queste urine subito. si prendono le urine, si centrifuga, si elimina il supernatante e si preme

il bottoncino (?) sotto per il sedimento , si mette su un vetrino e si osserva al microscopio.


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possiamo avere varie cellule: cellule tubulari, emazie, leucociti. i valori normali per HPF

(high power field), cioè per campo ad alto ingrandimento , (x 400) sono :

Cellule per HPF

Cellule tubulari 0-1

WBC (Globuli bianchi) 0-4

RBC (Globuli rossi) 0-5

ora abbiamo degli esempi:

CELLULE TUBULARI = NECROSI TUBULARE ACUTA

qui abbiamo un "cast", ovvero un cilindro, una formazione che origina a livello tubulare e

ripercorre proprio come un calco l'interno del tubulo. questo è di cellule epiteliali. poi

abbiamo anche cellule epiteliali isolate ( freccia) .


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ancora, abbiamo i bianchi:

LEUCOCITI = INFEZIONE VIE URINARIE

e gli eritrociti. Questi possono essere di due tipi: 1)non glomerulari, per esempio nella

calcolosi e in altre malattie urologiche . in questo caso troviamo eritrociti che non vengono

dal rene ma dalle vie urinarie e quindi sono morfologicamente normali. b) eritrociti

glomerulari: cioè quelli che sono passati attraverso la membrana basale glomerulare alterata

e si sono alterati nella morfologia, per cui hanno aspetto dismorfico (acantociti) e sono tipici

della glomerulonefriti e delle vasculiti.

qui li vediamo bene, simili a "micky mouse":


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I cilindri, come abbiamo detto, sono formazioni che ripercorrono l'interno del tubulo e ce ne

sono di vari tipi:

ialini : vitrei, fatti da matrice proteica , di una proteina generata dalle cellule

dell'ansa di henle

ematici

leucocitari

cerei (in insufficienza renale cronica avanzata)

grassosi ("fatty cast", tipici della sindrome nefrosica)

ecc..

il cilindro ematico è quello che ci interessa di più. se ne troviamo anche solo un piccolo

frammento nel sedimento, possiamo fare diagnosi di glomerulonefriti o vasculiti. sono cioè

patognomonici, perchè non si trovano in nessuna altra situazione, diversamente dagli altri

tipi di cilindri (in particolare gli ialini che sono presenti in molte condizioni).

i cristalli si possono formare in urine acide e in urine alcaline e anche qui ne abbiamo vari

tipi:

in urine acide si formano quelli di acido urico, nella calcolosi uratica e quelli di

cistina (nella cistinuria, malattia ereditaria, in cui il cristallo è un esagono perfetto e

rappresenta già un fattore diagnostico), quelli di ossalato di calcio (calcolosi), di

sulfamidici , ecc..

in urine alcaline ci sono quelli a coperchio di bara (di polifosfati) , granulari, ecc..


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ricordate che le alterazioni del sedimento possono anche essere fisiologiche, come

nell'esercizio fisico (in cui si può avere microematuria) o farmacologiche ( con diuretici

dell'ansa come il lasix). se date al paziente per la prima volta un diuretico dell'ansa e andate

a fare il sedimento, troverete un tappeto di cilindri ialini perchè si è avuta cilindruria

intensa.

ancora,relativamente alla raccolta delle urine delle 24h, questa è importante, per esempio

nella calcolosi (è di pertinenza nefrologica ad esempio la sodiuria) e nell'insufficienza renale

acuta .

Esame obiettivo e indagini

l'esame obiettivo in nefrologia riguarda la palpazione del rene che si può fare in vari modi. si

sfrutta il fatto che il rene possa essere sollevato, ponendo una mano sotto il fianco e con la

mano che sta sull'addome si possa palpare la superficie renale. inoltre ad esempio il rene

trapiantato sta in fossa iliaca dx.

in realtà l'esame obiettivo del rene e la palpazione possono essere importanti in alcune

patologie come nel rene policistico: qui abbiamo un rene ingrandito in cui è possibile

palpare addirittura le cisti. tuttavia, sopratutto oggi la palpazione non è molto praticata,

anche se è molto importante ad esempio nella calcolosi renale la manovra di giordano (si da

un colpo con la mano a taglio e si evoca dolore).ancora, si utilizza il segno della fovea: a

livello del piatto tibiale si preme con il pollice e per vedere l'entità dell'edema.in casi come

infezioni e pielonefriti si fa l'esame obiettivo del rene.

Le indagini che usiamo maggiormente oggi sono: la diretta addome, l'ecografia più o meno

mezzo di contrasto, il doppler di arterie e vene renali, la scintigrafia sequenziale (dinamica)

e la scintigrafia statica,l'urografia, la TAC e la risonanza magnetica. L'ecografia è l'esame di

primo livello nel dolore e nella calcolosi per escludere l'ostruzione e con essa vedremo

subito se c'è una dilatazione. Oggi è diffusissima e molto utilizzata anche in pronto soccorso

per escludere ostruzioni. Inoltre può evidenziare cisti e rene policistico, pielonefriti, ascessi

renali e serve per valutare le dimensioni dei reni.


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qui possiamo ben vedere il rene. al centro la pelvi renale che è grasso e quindi è biancastra; poi c'è il

parenchima renale che è ipoecogeno rispetto al fegato . potete facilmente valutare anche le

dimensioni dei reni, cosa altrettanto importante.

Qui invece c'è una dilatazione dei calici dovuta ad ostruzione.

Una cosa importante riguarda i calcoli: esistono i calcoli di acido urico e quelli a base di calcio. se

fate una diretta addome, il calcolo di acido urico non lo vedete perchè è radio-trasparente. con

l'ecografia riuscite a vedere tutti i calcoli( sia a base di acido urico che di calcio) se sono situati

nella pelvi renale, nel primo tratto e nell'ultimo tratto uretere- vescica ma non nell'uretere.

nell'ecografia abbiamo dei segni diretti e dei segni indiretti: i diretti sono la formazione ecogena (il

calcolo) e il cono d'ombra retrostante e gli indiretti sono rappresentati dalla dilatazione. LA TAC si

fa nei casi di calcolosi, dopo aver fatto l'ecografia , senza mezzo di contrasto . è importantissima se

c'è una massa renale e l'eco non è dirimente, nella trombosi della vena renale e nel rene policistico.

Qui vediamo un calcolo grande con la TAC:


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La risonanza invece è il gold standard per la trombosi della vena renale ( una complicanza

frequente della sindrome nefrosica ), oppure in presenza di massa renale in cui la TAC sia

controindicata o l'eco e la TAC non siano dirimenti. La TAC può essere controindicata, perchè

possiamo aver bisogno di mezzo di contrasto e determinare insufficienza renale da mezzo di

contrasto . in questi casi il mezzo di contrasto non lo si può usare, non si fa la TAC e si fa la

risonanza che utilizza il gadolinio. questo tuttavia è controindicato quando il filtrato glomerulare è <

30 ml/min . D'altra parte, se il soggetto ha un'insufficienza renale avanzata e chiedete una TAC con

mezzo di contrasto, il radiologo per non avere problemi di ordine medico legale, non ve la fa

proprio. Se chiedete una RM ,ricordate che questo è controindicato con GFR<30 ed è in dubbio con

GFR tra 30 e 60. La diretta addome fa vedere calcoli a stampo, che cioè prendono tutti i calici e

anche la pelvi. prima si usava moltissimo l'urografia, ma oggi si lascia a casi molto particolari ,

come la necrosi della papilla ( quando si stacca un'intera papilla del rene, con la stessa

sintomatologia dei calcoli) , poichè anche qui c'è necessità del mezzo di contrasto.


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Questa è un'urografia in cui si vede un calcolo e la dilatazione a monte:

La scintigrafia statica ci serve quando sospettiamo la presenza di cicatrici, come nel reflusso

vescico- ureterale nel bambino, per le infezioni ricorrenti delle vie urinarie, nella pielonefrite acuta.

la scintigrafia dinamica invece si fa con altre sostanze (DTPA e MAG3) e ci serve per valutare la

funzione renale separata dei due reni, dando un valore separato del rene sx e del rene dx. Per

esempio è importante nell'ipertensione reno-vascolare.


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Lezione Nefrologia 10/10/13

PROTEINURIA

La proteinuria è importante.Se dividessimo tutte le patologie nefrologiche in dieci grandi

sindromi,la proteinuria è importante in diverse di esse. Negli adulti la proteinuria è meno di 150 mg

nelle 24 ore.Di questi 150 mg solo 20 sono albumina,le altre proteine sono per esempio le

immunoglobuline,catene k e lambda, b-2 microglobuline e proteine non plasmatiche per esempio la

proteina di Tam-Horsfall che avete sentito nominare la volta precedente perché fa parte della

matrice di tutti i cilindri.I cilindri ialini,granulosi etc hanno una matrice proteica che è data dalla

proteina di Tam-Horsfall che è secreta dal tratto spesso dell‟ansa di Henle e poi abbiamo anche

IgA.Quindi vi sono varie proteine che possiamo trovare nelle urine ma di solito il tutto è meno di

150.Fino a poco tempo fa noi parlavamo di proteinuria assente,microalbuminuria e

macroalbuminuria,dalla fine dell‟anno scorso non dovremmo più parlare di microalbuminuria e

macroalbuminuria perché microalbuminuria è un termine che può essere frainteso ,cioè

microalbuminuria può essere inteso come qualcosa di non importante,che non incide in realtà non è

così,perciò questo termine dovrebbe essere abbandonato(lo sentirete ancora per anni).Dovremmo

parlare di A1,A2,A3.

A1 : proteinuria assente.In realtà le linee guida kdigo che sono le più importanti quelle a cui noi ci

riferiamo in campo nefrologico parlano di meno 30 mg nelle 24 h

A2: tra 30 e 300 mg nelle 24 ore (la vecchia microalbuminuria)

A3: più di 300 mg nelle 24 ore

Come si dosa la proteinuria nelle urine?Ci sono tre metodi.

Il primo è quello che si fa con le esame urine,con lo stick.Quindi l‟esame delle urine semplice vi dà

delle informazioni sulla proteinuria,quando andate a vedere l‟esame chimico-fisico. Poi vi sono

metodi spettrofotometrici e immunometrici.Questi ultimi utilizzano degli anticorpi e quindi sono

più precisi e più specifici oltre ad essere più sensibili.

Ripercorriamoli uno ad uno.

STICK.Le strisce reattive riconoscono solo l‟albumina,non vedono le altre proteine infatti si dice

che è un metodo semiquantitativo. Noi parliamo di mg/dl (decilitro),quindi dovete pensare sul

volume delle urine totale nelle 24 ore.Quindi lo stick vede tracce e poi se abbiamo tra 15 e 30

mg/dl,quindi significa che in un volume delle urine ci possono stare una concentrazione di proteine

abbastanza grande ma lo stick vedrà solo tracce.E poi ci dà un‟indicazione per quanto riguarda

concentrazioni maggiori

METODI SPETTROFOTOMETRICI.Sono per la proteinuria delle 24 h,sono quantitativi e vedono

tutte le proteine albumina e tutto il resto però comunque il range A2 cioè tra 30 e 300 mg nelle 24

ore non è sensibile abbastanza da vederlo.

METODI IMMUNOMETRICI servono per valutare l‟albumina solo,sono in grado di vedere la

proteinuria in quel range A2.


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Poi l‟elettroforesi delle proteine urinarie si fa proprio per quantizzare tutte le proteine.Tutto questo

perché c‟è un patologia molto frequente ,la nefropatia diabetica, che si manifesta proprio con la

cosidetta microalbuminuria A2.Quindi nei soggetti diabetici,e tenete presente che i soggetti con

nefropatia diabetica fanno una grossa parte dei pazienti che stanno insufficienza renale, hanno la

microalbuminuria se voi gli fate praticamente lo stick,ti vedrà niente,la proteinuria nelle 24 ore ti

vedrà niente e quindi tu non fai la diagnosi a un paziente che la nefropatia diabetica e che devi

seguire invece.Quindi se lo stick è positivo facciamo la proteinuria nelle 24 ore,se il paziente è

diabetico però bisogna chiedere l‟albuminuria con metodi immunometrici perché con i metodi

spettrofotometrici questo tipo di proteinuria A2 non si vedrà.Non dimentichiamoci che la

microalbuminuria,la proteinuria A2 non è presente solo nella nefropatia diabetica,ma anche

nell‟infiammazione,aterosclerosi,febbre etc quindi bisogna comunque fare un ragionamento

individuale sul paziente.

Si può anche fare la raccolta delle urine in estemporanea,cioè senza fare la raccolta nelle 24

ore.Qualche volta,specie in ambulatori molto grandi etc si può fare il rapporto urinario

albumina/creatinina o anche proteine/creatinina nelle urine per evitare di fare la raccolta delle 24

ore che comunque va richiesta se troviamo una positività.Sulle urine in estemporanea si prende

un‟aliquota di queste urine,e su questa quantità si misura la proteinuria e la creatininuria e da questo

rapporto che il valore normale è meno di 0.2 mg per g di creatinuria puoi comuque avere un‟idea

sulla quantità delle proteine nelle 24 ore.

Andiamo ai meccanismi di proteinuria.Sono,in effetti,alterata permeabilità a livello glomerulare e

incapacità dei tubuli a riassorbire proteine normalmente filtrate,la cosiddetta proteinuria tubulare e

poi c‟è quella da iperafflusso:Aumentata filtrazione di proteine alterate di basso peso molecolare

che eccede la capacità di riassorbimento tubulare.

Bisogna sapere che a livello glomerulare abbiamo una capacità del glomerulo che non fa passare le

molecole che hanno peso molecolare al di sopra di 150 e poi anche la carica è importante: vi sono

delle molecole anioniche e le molecole con peso tra 70 e 150 vengono respinte.Quindi abbiamo

nella proteinuria glomerulare un‟alterata permeabilità della membrana basale che può riguardare

una delle due caratteristiche in prevalenza per esempio nella glomerulonefrite a lesioni minime

abbiamo una perdita della selettività di carica quindi praticamente troveremmo tutta albuminain

queste urine perché l‟albumina pesa 70000 oppure nella glomerulonefrite membranosa abbiamo una

perdita della selettività di grandezza per cui troveremo tutte le proteine oppure ambedue nella

nefropatia diabetica.

Proteinuria selettiva.Che cosa significa selettiva?Selettiva significa che si è persa la selettività di

carica e troveremo albumina nelle urine.Invece nella proteinuria non selettiva troveremo tutte le

proteine.Se andiamo a fare l‟elettroforesi di queste proteine troveremo l‟elettroforesi delle proteine

del plasma.

Vi sono anche situazioni in cui c‟è un aumento della pressione intraglomerulare così come un

aumento della pressione di filtrazione così come lo scompenso cardiaco,ipertensione in cui

possiamo anche avere alcuni aspetti che riguardano sia la carica sia la grandezza.


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Proteinuria glomerulare significa questo:una proteinuria che può riguardare solo l‟albumina oppure

tutte le proteine quindi può essere selettiva o non selettiva e proviene da un difetto a livello

glomerulare che riguarda o la carica o la grandezza.

Nella proteinuria tubulare invece il tubulo è incapace di riassorbire proteine normalmente filtrate.In

generale sono proteine a basso peso molecolare e non è una proteinuria massiccia.

Poi abbiamo la proteinuria da iperafflusso per esempio quella del mieloma multiplo o di malattie

ematologiche in cui abbiamo aumentata escrezione di una singola proteina e di solito sono proteine

a basso peso molecolare lisozima,catene leggere etc.Quindi i meccanismi di proteinuria tubulare

sono tre glomerulare,tubulare e da iperafflusso.La proteinuria può anche essere funzionale,non è

che sempre una proteinuria è indice di glomerulo nefrite.Febbre stress insufficienza cardiaca

esercizio fisico tutte queste situazioni possono dare proteinuria che può essere anche solo

transitoria.Di solito però quando la proteinuria è persistente,è di origine glomerulare.

EMATURIA

Anche l‟ematuria può essere importante in alcune sindromi di pertinenza nefrologica,in particolare

nella nefrite acuta.Può essere microscopica e macroscopica (visibile a occhio

nudo),intermittente,persistente sintomatica e asintomatica.Tra le cause di ematuria molte sono di

pertinenza urologica,quindi dalla vescica prostata uretra,poi anche infezioni,situazioni che imitano

l‟ematuria come per esempio la donna mestruata potrà avere sangue nelle urine,farmaci,alimenti.Poi

a livello ureterale tanti tipi di carcinoma.Quello che interessa di più il nefrologo è l‟ematuria

glomerulare.

Innanzitutto dobbiamo capire se queste urine rosse sono emazie oppure no.Allora si centrifugano

queste urine e se il sedimento è rosso e il supernatante si chiarifica ovviamente è ematuria.Se invece

il supernatante rimane rosso anche dopo la centrifugazione ci può essere mioglobinuria o

emoglobinuria.Con lo stick in effetti abbiamo positività sia con la mioglobina sia con l‟emoglobina

e non potete orientarvi facilmente se non fate questa centrifugazione.La mioglobinuria è dovuta al

fatto che la mioglobina si libera dalle cellule muscolari e va a livello tubulare non viene riassorbita

e dà una tossicità,un intasamento a livello tubulare per cui si va in isufficienza renale acuta.Molte

situazioni,come lo sforzo o ache le droghe possono portare a mioglobinuria.

L‟emoglobinuria è da emolisi come ad esempio nel favismo o nelle trasfuzioni errate.

Per quanto riguarda le emazie glomerulari le emazie si distorcono passando attraverso la mambrana

basale glomerulare però poiché questo succede in un quantità minima non basta trovare al

sedimento alcune emazie glomerulari è stato stabilito che deve essere almeno l‟80% delle emazie

devono essere glomerulari per stabilire che la ematuria è di origine glomerulare.

In base all‟età possiamo sospettare un certo tipo di ematuria rispetto ad un‟altra.Chiaramente se un

soggetto è anziano,penseremo più a tumori della prostata,rene,vescica o alla ipetrofia prostatica

benigna mentre per esempio l‟infezione delle vie urinarie si ha ha tutte le età e quindi abbiamo una

certa distribuzione.


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Un‟altra cosa che può essere importante per distinguere l‟ematuria glomerulare dal quella non

glomerulare è il colore,le urine coca cola sono più glomerulari perché vengono da su:l‟emoglobina

si è trasformata in metaemoglobina.Se le urine sono rosse o rosa l‟ematuria non è

glomerulare.Coaguli possono essere presenti nella extraglomerulare,assenti nella glomerulare.La

proteinuria è di solito bassa nella extraglomerulare,può essere importante nella glomerulare.

SINDROME NEFROSICA

Entità che riconosce molte cause caratterizzata dall‟aumento della permeabilità.

Proteinuria più di 3,5g pro die normalizzato per superficie corporea

Edema di grado variabile(può anche non esserci)

Ipoalbuminemia questa è caratteristica perché si perdono le proteine con le urine e

l‟albumina è bassa.

Ipercolesterolemia di grado variabile

Questi sono i quattro aspetti della sindrome nefrosica.

Quando andiamo a fare la proteinuria,lo stick sarà positivissimo.Potrà anche essere molto

elevata.(10g,20g..).

L‟edema della sindrome nefrosica è diverso dall‟edema dello scompenso.Il paziente con lo

scompenso cardiaco non riesce a dormire steso,il paziente con la sindrome nefrosica dorme

tranquillamente steso e quindi durante la notte si accumulano liquidi durante la notte anche a

livello periorbitale.L‟edema periorbitale è caratteristico della sindrome nefrosica,ma può

essere anche diffuso,si può arrivare all‟anasarca.In generale sono le gambe a gonfiarsi per

prime.

Questa malattia renale fa perdere l‟albumina,il fegato che è un organo che deve sopperire a

questo,comincia a produrre albumina e lo fa molto bene però assieme all‟albumina produce

colosterolo per cui quasi sempre c‟è ipercolesterolemia.

Di solito la sindrome nefrosica si associa a una glomerulo nefrite primitiva e nel 20% dei

casi a una forma secondaria.Le primitive sono la glomerulonefrite a lesioni minime e quella

membranosa.La secondaria può essere dovuta nel sogetto anziano ad esempio a tumore.Poi

ci sono anche tanti farmaci che danno come effetto avverso la sindrome nefrosica.

Si può avere sindrome nefrosica e avere una funzione renale conservata,il nefrone non è che

non compie la sua funzione,perde solo le proteine.A lungo andare questa perdita di proteine

può determinare insufficienza renale cronica.

Perdere proteine comporta la perdita di proteine importanti per esempio quelle che legano

ormoni,vitamine metalli etc quindi ad esempio si può perdere la tranferrina,si perdono

immunoglobuline etc quindi si ha un aumento della suscettibilità alle

infezioni,ipercoagulabilità e trombofilia.Si perdono anche i fattori di coagulazione e quindi

si può avere la trombosi della vena renale.

Perché si crea l‟edema? Ci sono due teorie Underfilling e overflow.

Underfilling vuol dire che l'albumina se ne va con le urine e l'albumina nel sangue si riduce

e abbiamo iponchia e il liquido passa a livello del liquido interstiziale e quindi abbiamo

edema però questo si realizza quando l'albumina è sotto i 2g/dl. Per quanto riguarda

l'overflow per cui il rene comunque è danneggiato attraverso meccanismi vari e si ha un

aumento di riassorbimento di sodio a livello tubulare e quindi abbiamo ritenzione di sodio e

quindi insieme al sodio va pure l'acqua e quindi abbiamo edema.Queste due teorie non si


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escludono reciprocamente,ci possono essere i due meccanismi che in pazienti diversi o nello

stesso paziente in tempi diversi si realizzano.In generale i pazienti che hanno un volume

intravascolare elevato sono quelli con un GFR basso,cioè sono più compromessi dal punto

di vista renale e l'albumina non è tanto bassa e sono ipertesi perchè stanno riassorbendo

sodio oppure quelli con edema da underfilling sono quelli con una funzione renale ancora

buonina con ipoalbuminemia severa.In questi casi la terapia della sindrome nefrosica deve

essere ovviamente causale sul meccanismo che ha causato questo,quindi cortisone

immunosoppressori etc poi c'è anche una terapia che è sintomatica e guarda al sintomo

dell'edema e quindi si danno i diuretici,in genere si usano quelli dell'ansa come la

furosemide.In genere noi somministriamo albumina e poi diamo la furosemide perchè

vogliamo far aumentare la pressione oncotica a livello plasmatico in modo che il diuretico

può arrivare al rene e agire.Si usano soprattutto i diuretici dell'ansa.

E' l'edema che porta il paziente dal medico o anche vedere le urine schiumose etc.

Spesso e volentieri noi in clinica pesiamo sempre i pazienti perchè l'aumento di peso

precede la comparsa dell'edema,quindi si possono accumulare 3-5 chili senza avere edema

da nessuna parte.

Capd: dialisi peritoneale attraverso la quale si perdono proteine e comunque non abbiamo

ipoalbuminemia perchè il fegato riesce a sopperire.

Poi abbiamo l'iperlipidemia,aumento della sintesi epatica,ipercolesterolemia e

ipetrigliceridemia(ovviamente questo a lungo andare porta ad un aumento del rischio

cardiovascolare),ipercoagulabilità causata da un aumento del fibrinogeno e perdita di

antitrombina terza.Abbiamo tendenza alla trombosi venosa e quindi della trombosi della

vena renale e può manifestarsi con dolore al fianco o con i sintomi dell'embolia

polmonare,si staccano gli emboli dal trombo della vena renale e abbiamo i sintomi

dell'embolia polmonare.Quindi abbiamo tutti questi dati tra cui si può anche aggiungere che

ci sono i segni dell'infiammazione,

si può avere ipocalcemia che va corretta per l'albuminemia.Cioè se avete un calcio che tende

al basso per esempio 8 andate a vedere l'albumina perchè dovete fare la correzione perchè se

l'albumina è bassa,quella calcemia non è 8 è quindi voi state trattando con il calcio magari

endovena,un paziente che non ne ha proprio bisogno.

SINDROME NEFRITICA

Si manifesta con un sedimento attivo,si può manifestare anche con oliguria e

ipertensione.Quindi ematuria,cilindri ematici e puoi avere anche

piuria e lipiduria e la proteinuria può essere variabile può anche essere lieve cioè non è detto

che deve esserci la proteinuria di origine nefrosica.Sindrome nefritica e nefrosica possono

essere due sindromi che si abbinano oppure essere a sè stanti.

Glomerulonefrite focale e diffusa.Focale quuando interessa meno del 50% dei

glomeruli,diffusa quando interessa più del 50% dei glomeruli e questo noi possiamo saperlo

solo attraverso una biopsia però possiamo prevdere che una forma diffusa dal fatto che c'è

un sedimento attivo con insufficienza renale,proteinuria e sindrome nefrosica.

Nelle forme focali c'è un sedimento attivo,ci può essere insufficienza renale e sindrome

nefrosica ma in generale non c'è e di solito è la post infettiva.Nelle forme diffuse invece,cioè


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quelle con sedimento attivo ,con insufficienza renale e proteinuria variabile e sindrome

nefrosica sono la forma post infettiva e membrano-proliferativa.

A seconda della fascia di età si associa facilmente con diverse glomerulonefriti.

NEFROPATIA DIABETICA

E' una complicanza del diabete di tutte due le forme,ma di lunga durata(il paziente deve

avere il diabete da 7-8-10 anni).Quindi il diabete di recente insorgenza non può aver dato

una nefropatia diabetica però una volta che si ha questa complicanza nel corso del tempo

sempre in modo subdolo si può arrivare all'uremia e quindi devi fare la dialisi.E' la causa più

comune di uremia,poi dipende dal paese per esempio in America è più diffusa.

L'uremia non è la concentrazione di urea nel sangue,ma è una sindrome che caratterizza la

fase terminale dell'insufficienza renale cronica.

La cosa da capire è che la nefropatia diabetica non è una complicanza obbligatoria,non è che

se hai il diabete per forza devi avere la nefropatia diabetica,ma nel 50% dei casi.

Dopo 20 anni di diabete se non si ha la nefropatia diabetica,non si svilupperà più per motivi

non chiari.Quindi il diabete è una condizione necessaria,ma non sufficiente.

Nel sogetto diabetico dovete monitorare la albuminuria,dovete chiedere il dosaggio

dell'albumina nelle urine con metodo RIA o immunoturbidimetrico perchè riuscirà a vedere

l'albumina nelle urine anche in quel range 30-300 mg nelle 24 ore che sarà non visibile con

un esame delle urine standard.In generale non facciamo la biopsia ad un paziente che ha la

nefropatia diabetica però in qualche caso,quando non è chiaro,quando pensiamo che ci possa

essere un'altra glomerulonefrite si va a fare la biopsia e abbiamo varie classi di danno.

Chi la microalbuminuria o macroalbuminuria avrà un decremento del GFR nel corso del

tempo.

Noi distinguiamo 5 stadi che corrispondono agli anni di diabete e corrispondono a delle

alterazioni morfologiche a livello glomerulare.Nella fase iniziale del diabete abbiamo un

fenomeno che si chiama iperfiltrazione,quindi questi nefroni cominciano a ingrandirsi e a

filtrare di più,quindi addirittura questi soggetti hanno un GFR che è 140/150 e la creatinina

sarà più bassa.

Terapia: si utilizzano gli Ace inibitori o sartani perchè hanno un effetto anti proteinurico

perchè dilatano l'arteriola efferente,quindi il filtrato intraglomerulare si riduce.Se si riduce il

GFR,la creatinina aumenta di circo il 25%.Abbiamo anche un'ipercalemia.Gli ace inibitori

possono dare proteinuria come effetto collaterale avverso in rari casi.Se abbiamo però un

paziente monorene con una stenosi dell'arteria renale o ha una stenosi bilaterale dell'arteria

renale se io gli dò un ace inibitore succederà che la pressione intraglomerulare precipita

ancora di più e posso avere una insufficienza renale acuta.


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Lezione Di Nefrologia del 17/10/2013 Prof.ssa Pollastro

GLOMERULONEFRITI

Per glomerulonefrite intendiamo il processo infiammatorio che interessa il glomerulo. Le

distinguiamo in primitive e secondarie. Primitive sono quelle in cui c‟è in maniera primitiva

esclusivamente un danno a livello del glomerulo.In esse c‟è solo un danno a livello renale e non c‟è

assolutamente nient‟altro. Secondarie sono quelle forme in cui in genere abbiamo un interessamento

multisistemico come diabete, lupus eritematoso sistemico, crioglobulinemia, vasculiti insomma

sono delle patologie che in genere esordiscono con sintomatologie a carico di altri organi e apparati

oppure con segni generali e poi, in un secondo momento, o a volta anche in contemporanea danno

un interessamento renale. Allora è ovvio che per fare diagnosi di glomerulonefrite, siccome è una

lesione che interessa specificamente il glomerulo, la diagnosi può essere fatta solo ed

esclusivamente con la biopsia renale. Poi vedremo che ci sono alcune forme in cui non la facciamo

in prima istanza perché i dati clinici ci indirizzano verso una patologia particolare; però se vogliamo

avere una diagnosi di certezza dobbiamo fare una biopsia renale. La biopsia ci serve sicuramente

per fare diagnosi e, rispetto a quando è stata introdotta, ( più o meno dal 1950 sono state introdotte

le prime biopsie, dal 1970 la biopsia è diventata una metodica di routine ) attualmente viene fatta in

maniera più diffusa. La biopsia permette innanzitutto di fare una classificazione in base alle lesioni

istologiche che troviamo, ha permesso di valutare quali sono i meccanismi patogenetici responsabili

dei vari tipi di glomerulonefriti, soprattutto poi vedremo con l‟introduzione

dell‟immunofluorescenza, in quanto la patogenesi è essenzialmente su base immunologica. Poi

ovviamente nel corso degli anni abbiamo cercato di capire qual è la terapia più appropriata per le

glomerulonefriti e sempre nel corso degli anni siamo riusciti a capire quali sono le glomerulonefriti

che hanno una prognosi migliore rispetto a quelle che invece hanno una prognosi peggiore.

Quali sono le indicazioni un po‟ più dettagliate per compiere una biopsia renale???

- Insufficienza renale acuta, che è una condizione nella quale il rene perde parte della sua

funzione; però dev‟essere un‟insufficienza renale acuta attribuibile né ad una depressione

del volume né ad una patologia ostruttiva. Un‟insufficienza renale acuta può essere dovuta

ad un danno glomerulare e quindi la biopsia ci permette di fare diagnosi di certezza. Essa

può essere dovuta anche ad un danno interstiziale, ad esempio una nefrite interstiziale, e in

questo caso la biopsia mi aiuta a fare diagnosi di precisione.

- Insuffucienza renale cronica. In questo caso il danno cui è andato incontro il rene è già un

danno cronico quindi la creatinina è aumentata, anche se di poco. Questa insufficienza è

data già da un po‟ di tempo ( 6 mesi, un anno, un anno e mezzo ). Deve essere lieve perché

quando un‟insufficienza renale va avanti accade che i glomeruli vanno in sclerosi; questo è

ciò che succede quando i reni cominciano a non funzionare. In caso di insufficienza renale

cronica buona parte dei glomeruli saranno in sclerosi e quindi non riesco a fare una diagnosi

di precisione ma comunque faccio una biopsia se penso che da questa metodica posso

ricavare vantaggi per la diagnosi o comunque quando sospetto che ci sia un danno

glomerulare o un danno interstiziale.


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- Più frequentemente facciamo una biopsia renale quando ci troviamo di fronte ad un paziente

che presenta anomalie urinarie. Queste anomalie renali sono :

- proteinuria persistente, che è in genere una proteinuria superiore al grammo. Se è al di sotto

del grammo, tieniamo sotto osservazione per un certo periodo il paziente e valutiamo se è il

caso di fare una biopsia renale o meno. Se alla proteinuria anche al di sotto del grammo si

associa una microematuria, facciamo la biopsia di prassi.

- Microematuria isolata. In questo caso bisogna escludere tutte le cause di ematuria che non

sono di origine glomerulare. Una volta che abbiamo escluso calcolosi, tumori se pensiamo

che l‟ematuria sia dovuta ad un danno renale facciamo la biopsia.

- Sindrome nefritica e sindrome nefrosica. Sindrome nefritica e nefrosica sono due

condizioni in cui è fondamentale fare la biopsia renale per fare diagnosi di malattia. Poi

vedremo che in pazienti con sindrome nefrosica la biopsia la facciamo sempre negli adulti;

in età pediatrica lasciamo un periodo in cui non la facciamo ( da 1 a 10 anni ). Ciò perché in

questo range è più frequente una malattia che è la glomerulopatia a lesioni minime. Inoltre,

siccome si tratta di bambini, l‟approccio bioptico è più complicato, perché la biopsia va fatta

in anestesia generale. Dobbiamo fare la biopsia se la sindrome nefrosica compare al di sotto

dell‟anno, perché ci sono forme genetiche. La biopsia in tal caso mi permette di fare

diagnosi e di utilizzare una terapia aggressiva con immunosoppressori oppure di non farla,

in quanto se la patologia è su base genetica la terapia non darà luogo a risultati importanti;

quindi avrò solo effetti collaterali senza determinare alcun beneficio per il paziente.

In genere, invece, la facciamo in caso di sindrome nefritica o quando un paziente è stato

sottoposto a trapianto renale. Quindi la biopsia va svolta in caso di un rene trapiantato che

va ad esempio in insufficienza renale oppure quando compare una proteinuria o anomalie

delle vie urinarie per capire qual è la patologia a carico di questo rene trapiantato e quindi

per capire la terapia da utilizzare per evitare che questo rene vada incontro ad una sofferenza

e quindi un danno cronico.

Altra cosa da tenere in considerazione sono le controindicazioni alla biopsia. Esse sono:

- Assolute: diatesi emorragiche, terapia anticoagulante, posizioni anomale del rene, obesità

grave ( perché è più difficile raggiungere il rene ), rene unico non trapiantato.

- Relative: sono quelle condizioni che in qualche modo possiamo controllare e quindi poi

possiamo fare la biopsia. Ipertensione arteriosa, ipotensioni, tumori ( in questo caso è

importante che essi non si trovino nei siti della biopsia ) o anche in caso di ascessi; in questo

caso bisogna prima risolvere il problema e poi fare una biopsia renale. La presenza di cisti,

che ovviamente non devono essere nel punto in cui vado a fare la biopsia, e sintomi di

uremia. La cosa da ricordare è che in genere la biopsia viene fatta al polo inferiore del rene

sinistro.

Ovviamente bisogna fare sempre una valutazione accurata prima di fare le biopsia, l‟anamnesi

per essere sicura che ci sono le indicazioni, l‟esame obiettivo per valutare se non ci sono

problematiche particolari, gli esami di laboratorio per valutare com‟è la funzione renale e quindi

se posso fare la biopsia renale o meno, test di coagulazione per capire se posso avere delle

problematiche e poi gli esami strumentali. In genere in prima istanza si fa un‟ecografia. Se

dall‟ecografia risultano dei reni perfetti, non alterati in genere possiamo fermarci alla sola


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ecografia. Se invece ci sono delle problematiche particolare si fanno delle indagini più

approfondite tipo la TAC o la risonanza.

Le cose più importanti da tenere in considerazione sono quadro ematologico e quadro

coagulativo. Ciò perché le principali complicanze sono date dalle emorragie e quindi il paziente

deve partire da condizioni ottimali. Infatti noi sicuramente possiamo aiutare il paziente con la

biopsia ma lo possiamo anche danneggiare con tutta una serie di complicanze. Quindi non deve

essere particolarmente anemico, le piastrine devono avere un range perlomeno superiore a

100000 per mm cubo, quindi controllare PT e PTT e il tempo di emorragia.

La biopsia viene fatta in questo modo: in genere il paziente viene posto in posizione prona, in

genere con un cuscino sotto l‟addome perché in questo modo aumentiamo lo spazio tra l‟ultimo

costa e la cresta iliaca. Viene fatta generalmente sotto controllo ecografico per cui la biopsia può

essere svolta agevolmente al polo inferiore del rene di sinistra. Altra cosa importante è che quando

faccio il prelievo devo cercare di stare in maniera superficiale, cioè devo arrivare giusto sulla

capsula e fare il prelievo perché se voglio fare diagnosi di glomerulonefrite ho la necessità di

prendere la corticale. Se invece vado più giù, in quanto l‟ago scende, prendo un bel pezzo di rene

ma prendo la midollare e quindi la diagnosi non la riesco a fare.

Complicanze

Queste sono le complicanze ( in rosso sono riportante le più importanti). La principale è l‟ematoma;

ciò perché il rene è un organo riccamente vascolarizzato e quindi a volte basta solo pungere con

l‟ago per generare un ematoma. In genere l‟ematoma è di piccole dimensioni e si risolve in breve

tempo però a volte si possono verificare ematomi di maggiori dimensioni. Il paziente può avere

microematuria oppure la possibilità che si formi una fistola artero-venosa. Altre sono molto meno

frequenti: anemie, infezioni, a volte la nefrectomia.

Per fare una diagnosi di precisione generalmente utilizzo due metodiche, la terza la utilizzo solo in

casi eccezionali e quindi devo avere un campione adeguato che contenga un certo numero di

glomeruli. La prima cosa che faccio è andare a vedere in microscopia ottica; quindi prendo in

genere tre pezzi che seguono un destino diverso. Il primo per una microscopia ottica, il secondo per

l‟immunofluorescenza, il terzo per la microscopia elettronica. In genere la ottica e

l‟immunofluorescenza sono sufficienti per fare diagnosi di malattia ma ci sono delle condizioni

particolari in cui invece è indispensabile la microscopia elettronica.

Quando andiamo a vedere il glomerulo possiamo osservare( slide n 11 ): questa è la capsula di

Bowmann, poi abbiamo le anse capillari e all‟interno dell‟ansa ci sta la cellula epiteliale. Andiamo a

vedere come sono disposte le membrane dei capillari, lo spazio interposto tra le anse è il mesangio.

Quindi andremo a valutare questa zona com‟è. Così è essenzialmente normale, c‟è un po‟ di

matrice, ci sono al massimo due o tre cellule grasse mesangiali. Poi andiamo a vedere in questa

zona che è lo spazio urinario che cosa c‟è. Normalmente il glomerulo si presenta con queste

caratteristiche. Questi che poggiano sull‟esterno sono i podociti, queste sono le cellule parietali. A

seconda se ho un‟alterazione della membrana basale, ho un‟alterazione di uno dei diversi tipi

celulari oppure se c‟è un‟occlusione dello spazio urinario io etichetto i diversi tipi di malattia.


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Invece l‟immunofluorescenza mi ha permesso prima di tutto di identificare i meccanismi

patogenetici che sono essenzialmente su base immunologica. Nella maggior parte dei casi le

glomerulonefriti sono correlate alla formazione di immunocomplessi che a livello del glomerulo

determinano un danno di entità variabile; il danno può essere diverso dato che gli immunocomplessi

si depositano in modo diverso a livello dei glomeruli. La fluorescenza è fondamentale perché prima

di tutto vado a vedere se essa è positiva o negativa. Anche se è negativa mi può aiutare per fare la

diagnosi. Se invece è positiva devo dire per cosa è positiva. Noi in genere testiamo delle fettine di

tessuto renale con anticorpi fluoresceinati IgG, IgA, IgM, alcune frazioni del complemento che sono

C1q, C3, C4, il fibrinogeno; in alcuni casi catene k e lambda se sospettiamo delle patologie

particolari.

Ovviamente quando vado a vedere la fluorescenza devo dire che caratteristiche ha, cioè può

essere granulare o lineare. Quando è lineare è diffusa in maniera continua su tutte le

membrane basali. Quando è granulare la fluorescenza è interrotta, non è continua.

I meccanismi con cui si instaura il danno a livello del glomerulo spesso è legato alla

deposizione di immunocomplessi. In passato si pensava che gli immunocomplessi si

formassero solo in due modi: o in circolo e col circolo arrivavano al rene oppure in situ ma

in situ con un unico meccanismo e cioè che gli anticorpi andavano a reagire con degli

antigeni presenti lungo la membrana glomerulare. Nel primo caso la fluorescenza era

granulare, nel secondo era lineare. Ciò perché in questa forma gli anticorpi erano rivolti

verso alcune forme del collageno e, siccome il collageno è presente lungo la membrana in

maniera continua ovviamente gli anticorpi andavano a reagire in maniera continua e quindi

la fluorescenza è sempre lineare. Ma negli anni si è visto che gli immunocomplessi possono

formarsi in situ anche con meccanismi diversi. A tal proposito basta che ricordate questo.

Ciò che bisogna ricordare sono i meccanismi 6 e 7, cioè quelli secondo i quali un danno

renale può essere sempre di tipo immunologico ma non legato alla formazione di

immunocomplessi. Ciò è dovuto ad un‟ipersensibilità di tipo cellulare. In questo caso, non

essendoci immunocomplessi, la fluorescenza è negativa. Una fluorescenza negativa si ha

anche nell‟ultima forma, cioè nella forma detta “ pauci immuni” in cui io ho una

fluorescenza negativa ma se vado a vedere in circolo ho degli anticorpi particolari anticorpi

anti citoplasma di tipo neutrofili.

Quando vado a descrivere la fluorescenza dico prima di tutto se è positiva o negativa. Se è

positiva è positiva ad esempio per IgA, IgG, C3 però devo dire anche questi depositi dove si

trovano. In genere si trovano a livello delle membrane mesangiali oppure a livello delle

membrane capillari glomerulari. Poi devo dire se è lineare o granulare. In base a questi

parametri io potrei già fare diagnosi di glomerulonefrite. Ci sono delle forme di

glomerulonefriti per le quali la fluorescenza è indispensabile; ciò vuol dire che, in assenza di

fluorescenza, posso sospettare la malattia ma non posso fare diagnosi di certezza. Queste

sono le prime forme cioè da anticorpi anti membrana basale glomerulare in cui io ho una

fluorescenza lineare e questo è l‟unico caso in cui ho una fluorescenza lineare e l‟altra è

quella in cui io ho deposizione di IgA a livello del mesangio perché poi vedremo che

l‟aspetto al microscopio ottico sarà comune a molte patologie e solo il rilievo dei depositi di

IgA ci permetterà di fare diagnosi di glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA. Poi ci

sono altre positive all‟immunofluorescenza, altre in cui i depositi non ci sono. Anche se i


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depositi non ci sono, ciò mi permette di fare diagnosi ad esempio nella forma a lesioni

minime perché in questo caso il danno è dovuto a ipersensibilità di tipo cellulare quindi se

non ci sono gli immunocomplessi io ho una fluorescenza negativa ma anche quando ho una

fluorescenza negativa questo mi permette di fare la diagnosi.

- La classificazione delle glomerulonefriti è fatta in base alle caratteristiche che noi vedremo

in microscopia ottica. Quindi se c'è una proliferazione cellulare, se c‟è un‟alterazione della

membrana basale e a seconda del tipo cellulare interessato dalla proliferazione possiamo

fare la diagnosi, etichettare la malattia. Distinguiamo le glomerulonefriti in:

- Proliferative

- Non proliferative

a seconda che se io guardo la mia fettina di tessuto al microscopio ho una proliferazione o

non ce l‟ho.

Le forme non proliferative sono:

- glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi segmentale e focale,

glomerulosclerosi membranosa

Poi le vedremo in dettaglio perché la definizione di malattia mi fa capire già cosa troverò in

microscopia ottica per cui per voi diventerà più semplice ricordare la malattia a scopo

istologico ma anche il quadro clinico in quanto le non proliferative si manifestano in genere

con un quadro di sindrome nefrosica.

- Le proliferative sono:

- le proliferative endocapillari ( proliferazione delle cellule endoteliali ) essudative; il fatto

che è essudativa ci fa comprendere che in questa forma a differenza delle altre troviamo

delle cellule infiammatorie, prevalentemente polimorfonucleati.

-In una proliferativa mesangiale avrò appunto proliferazione delle cellule mesangiali e poi la

posso etichettare come positiva ad IgA o IgM a seconda di com‟è la fluorescenza. Mi aspetto di

osservare una proliferazione e un‟alterazione a carico della membrana basale.

- Nella proliferativa extracapillare la proliferazione la troviamo all‟esterno delle anse capillari e

quindi la troverò nello spazio urinario. Queste forme in genere esordiscono con un quadro di

sindrome nefritica anche se in realtà il quadro clinico può essere estremamente variabile. La

proliferativa mesangiale a depositi di IgA è quella più frequente seguita dalla membranosa e

dalla glomerulosclerosi segmentale e focale.

Se poi andiamo ad osservare quelle che esordiscono con sindrome nefrosica sono la

membranosa, la lesioni minime e la sclerosi focale sempre.

Ora parliamo in dettaglio delle varie forme di glomerulonefrite primitive.

La prima è la glomerulopatia a lesioni minime che è la causa più comune di sindrome nefrosica in

età pediatrica. Questa quindi è la forma per cui in genere non facciamo una biopsia renale. Infatti il

60% dei bambini ha un‟età compresa tra 2 e 6 anni. E‟ rara al di sotto dell‟anno d‟età ed ha un

rapporto maschio/ femmina di 2:1 soprattutto nei bambini più piccoli.

A cosa è dovuta?


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Nel 90% e forse in buona parte delle glomerulonefriti non si riesce a determinare l‟agente che

innesca la patologia. In alcuni casi però ( all‟incirca il 10% ) si riesce a determinare un fattore

concomitante. Per esempio ci sono dei casi legati a linfoma di Hodgking oppure all‟uso di alcuni

farmaci ( soprattutto interferone ed alcuni FANS ) o anche alcune infezioni virali. Quindi in questi

casi può accadere che l‟infezione o questi farmaci inducano il danno iniziale o comunque scatenano

l‟attivazione di linfociti T; in qualche modo li vanno ad attivare, si crea un clone di linfociti T che

produce delle citochine particolari, citochine che vanno ad alterare l‟integrità della membrana

basale glomerulare e quindi, alterando la membrana basale glomerulare, danno luogo alla

proteinuria che può essere di entità variabile. In pratica altra cosa da ricordare è che, mentre in

passato si riteneva che l‟unica cosa che potesse essere alterata fosse la carica della membrana

basale, attualmente si ritiene che molte di queste citochine agiscano a livello del podocita. Il

podocita presenta una caratteristica: anche se i pedicelli, che noi vedremo in microscopia

elettronica, appaiono distanziati in effetti hanno una serie di proteine di membrana che sono

disposte come se andassero a formare una barriera sul versante esterno della membrana basale

glomerulare. Nel caso in cui abbiamo alterazioni a carico di queste proteine di membrana o viene

alterata l‟integrità della membrana basale, il passaggio delle proteine può essere favorito. Il quadro

clinico è quello di una sindrome nefrosica per cui in qualche modo l‟elemento iniziale è sempre

l‟edema che può evolvere in ascite, versamento pleurico se non viene riconosciuto in tempo o non

viene svolta una terapia adeguata. In questi individui generalmente la pressione arteriosa è normale.

Le complicanze della malattia sono legate alla malattia di base. Ad esempio, l‟edema può essere

così importante da indurre ipovolemia e quindi un‟insufficienza renale acuta. Altre complicanze

sono:malnutrizione proteica, introduzione di lipidi e quindi aterosclerosi accelerata, aumentata

sensibilità alle infezioni. Questo perché in alcuni casi il danno glomerulare è così importante da

avere la perdita non solo di albumina ma anche di gammaglobuline. Poi un‟aumentata frequenza ai

fenomeni tromboembolici.

Parliamo adesso dell‟aspetto istologico.

Quando io guardo il glomerulo al microscopio ottico trovo un glomerulo pressochè normale quindi

membrana basale normale, spazio urinario perfetto. Forse soltanto in qualche caso posso riscontrare

aumento dei grassi mesangiali. Poi faccio l‟immunofluorescenza. Mi aspetto di trovare una

fluorescenza completamente negativa perché la patogenesi non è da immunocomplessi. Faccio la

microscopia ottica e trovo assenza di lesioni, faccio l‟immunofluorescenza e la trovo negativa

quindi generalmente in queste condizioni posso già dire che un paziente è affetto da una

glomerulopatia a lesioni minime. Se ne voglio avere la certezza vado a fare una microscopia

elettronica. Questo è quello che normalmente vedo in un‟ansa capillare. Questa è l‟ansa, l‟endotelio

fenestrato, la lamina rara interna ed esterna, la lamina densa e i pedicelli. Se ho una glomerulopatia

a lesioni minime i pedicelli si fondono, cioè abbiamo quella che viene detta fusione dei pedicelli. Se

guardate qua all‟esterno potete vedere che i pedicelli non si riconoscono più. Quandoci troviamo

difronte ai pazienti, che sono soprattutto bambini, i genitori ci chiedono nel tempo cosa accadrà al

loro figlio. Allora dobbiamo dire che la prognosi in genere è buona a lungo termine ma dobbiamo

anche dire che in genere la patologia dura per anni o per decenni, cioè nel senso che il paziente

quando facciamo la terapia immunosoppressiva risponde abbastanza bene, cioè la proteinuria che

c‟era scompare nei sintomi. A volte però la malattia va in remissione ma a distanza di tempo

ricompare la proteinuria e quindi abbiamo un‟alternanza di remissioni e recidive della malattia. In


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alcuni casi posso avere una buona risposta e quindi una recidiva a distanza di tempo, altre volte

faccio una terapia immunosoppressiva che in prima istanza si basa sull‟utilizzo di cortisone però

può succedere che già quando riduco il cortisone la proteinuria ricompare ( steroido-dipendenti).

Esistono anche le steroido-resistenti: con il cortisone il paziente non risponde assolutamente.

Domanda: lei all‟inizio ha detto che la biopsia all‟inizio non è attuabile, quindi come facciamo

diagnosi in microscopia ottica, elettronica… ?

Risposta: allora sicuramente questa diagnosi la possiamo fare nell‟adulto. Il bambino in genere

viene con sindrome nefrosica, ha quel range d‟età, quindi inizio direttamente la terapia con gli

immunosoppressori in genere con il cortisone e il paziente va in remissione. Poi passano sei mesi-

un anno e il paziente presenta la stessa sintomatologia. Posso riprovare a fare la stessa terapia e il

paziente va in remissione ancora. Se dopo due o tre volte che va in recidiva io voglio essere sicura

che la patologia è quella, faccio la biopsia renale

. In genere la patologia risponde e quindi se non voglio sottoporre il paziente ad un ulteriore trauma

e penso che sia questo soprattutto quando rispondono, non faccio la biopsia. Molti bambini quando

vengono rispondono e poi fanno la recidiva. Allora io faccio un altro ciclo di cortisone, il paziente

non risponde. Il trattamento specifico si avvale di steroidi in prima istanza, ho una seconda recidiva

e quindi in genere faccio sempre in prima istanza il cortisone; poi però, a seconda se risponde o

meno, posso continuare così e fermarmi oppure devo aggiungere altri immunosoppressori, come la

ciclofosfamile. Quindi faccio steroide, ottengo qualcosa, riduco il cortisone e aggiungo

ciclofosfamile. Spesso questo mi permette di ottenere una remissione per un periodo di tempo più

prolungato. A volte posso non avere proprio più niente, cioè il paziente va incontro a remissione

completa. A volte succede che anche dopo una remissione di un anno, la proteinuria ricompare. In

questo caso posso fare una biopsia per comprendere di fronte a che tipo di glomerulonefrite mi

trovo. Allora in questo caso faccio la biopsia ma la terapia che posso svolgere si riduce sempre di

più perché posso utilizzare la ciclosporina; la ciclosporina è anche un‟arma a doppio taglio in

quanto a lungo termine può dare una tossicità a livello renale. Quindi devo stare ben attenta ad usare

la dose giusta e a valutare sempre in maniera continua la funzione renale. E questo lo possiamo fare

anche per due anni o più e se io sospendo i FANS, sospendo la ciclosporina il paziente va incontro

ad un‟altra recidiva. Dunque possiamo utilizzare il mofetil- micofenolato, un inibitore delle purine,

anche se questo in età pediatrica non è molto utilizzato ma è utilizzato più nell‟adulto. Oppure

attualmente c‟è il rituximab che è un anticorpo monoclonale anti CD20 che sembra in qualche

modo riduca l‟incidenza delle recidive. E‟ ovvio che se una patologia si protrae per molto tempo

essa può dar luogo a tutta una serie di problematiche e il paziente può andare in un‟insufficienza

rena le. La terapia non specifica è quella sintomatica, quando il paziente viene da noi ed ha un

edema importante bisogna fare restrizione di sodio e dare diuretici. Se ci sono infezioni dare

antibiotici e se ci sono fenomeni trombotici dare eparina e dicumarolo. Questo viene fatto

soprattutto nei pazienti anziani in quanto i bambini di solto rispondono e quindi la frequenza di

fenomeni trombotici è nettamente minore.

Alla fine basta ricordare semplicemente l‟aspetto istologico e un poco la clinica. Vedrete che la

terapia tra questa che vi ho detto e le altre varia veramente poco perché si basa sempre su steroidi e


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immunosoppressori perché è sempre un fatto immunologico; quindi si provano i vari farmaci nella

speranza che il paziente vada in remissione completa.

Glomerulosclerosi segmentale e focale

90% idiopatica, 10% associata ad altre patologie soprattutto AIDS, alcune neoplasie, obesità grave,

assunzione di eroina. Anche per questa forma la patologia è più o meno simile a quella a lesioni

minime, cioè vengono prodotti cloni di linfociti T che producono cloni di cellule producenti

citochine che vanno ad alterare la membrana glomerulare. Quindi mi aspetterei anche in questo caso

una fluorescenza negativa. Poi vedremo che questa si differenzia un poco per alcune peculiarità.

Incidenza: 10-15% delle glomerulonefriti primitive; è più frequente nella razza negra dove ha

anche un‟evoluzione più sfavorevole.

Quadro clinico: 2/3 dei casi insorge con sindrome nefrosica in 1/3 dei casi avrò una proteinuria che

non sarà nel range di sindrome nefrosica. Ad esempio una proteinuria di 2g- 2g e mezzo, comunque

una proteinuria abbondante associata a microematuria. L‟ipertensione arteriosa può essere presente,

rispetto alla forma precedente, nel 15-45% dei casi nei bambini e il 50-60 % negli adulti. In questa

patologia la proteinuria è un po‟ meno selettiva. Infatti mentre nelle GN a lesioni minime perdo

prevalentemente o esclusivamente albumina, in questo caso perdo anche proteine a più alto peso

molecolare. Come in quella a lesioni minime essenzialmente trovo i valori del complemento C3 E

C4 essenzialmente normali perché non ho formazione di immunocomplessi e quando non ho

formazione di immunocomplessi in genere non ho attivazione del complemento. L‟altra cosa è che

spesso ho una riduzione del filtrato glomerulare già nel momento in cui la malattia comincia; questo

vuol dire che quando faccio diagnosi il paziente presenta già un‟insufficienza renale il che significa

che in genere la prognosi è infausta.

Glomerulosclerosi segmentale e focale mi sta ad indicare che:

Il glomerulo è in sclerosi. Questa sclerosi sarà focale; ciò significa che interessa solo alcuni

glomeruli e non tutti. Segmentale vuol dire che il glomerulo avrà una sclerosi soltanto in

parte del glomerulo ma non in tutto. Quindi se vedete questo glomerulo c‟è un‟area

superiore di sclerosi; la sclerosi è un‟area in cui non vedo più la presenza di anse capillari.

Quindi c‟è una porzione di glomerulo che non mi funziona più. Faccio la fluorescenza e me

la aspetterei negativa invece la fluorescenza in genere è positiva per C3 e per IgM però sotto

forma di ammassi grossolani. Cioè probabilmente nei siti di sclerosi restano intrappolati

depositi di C3 e IgM.; quindi è una fluorescenza aspecifica perchè non mi indica che là ci

sono gli immunocomplessi. La sclerosi può essere di entità diversa e quindi la fluorescenza

per C3 e IgM sarà di entità diversa.

Essa generalmente evolve ad insufficienza renale in un range di tempo che va da 1 a 20 anni,

anche se ci sono dei pazienti che ad un anno dalla diagnosi sono già in dialisi, a dimostrazione

che ci sono delle forma molto aggressive, mentre le altre evolvono in insufficienza renale in 20

anni. Probabilmente ci sono delle citochine più aggressive rispetto ad altre e quindi che danno


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luogo a delle patologie che evolvono più rapidamente. Le remissioni complete sono più

frequenti in età pediatrica ( 90% nei bambini, solo 8% negli adulti ).

Segni prognostici negativi sono: una proteinuria elevata e persistente, nonostante il paziente sia

sottoposto a terapia, egli non risponde. Più è alta la proteinuria più è verosimile che un paziente

vado incontro ad insufficienza renale. Altri segni sono: iperlipidemia grave e un‟ipertensione

arteriosa severa.

Segno prognostico positivo: faccio la terapia con steroidi e immunosoppressori e la proteinuria

si riduce o scompare. La terapia è sempre la stessa e nel caso in cui sospendo il trattamento con

steroidi per os la frequenza di recidiva è elevata; alcuni fanno steroidi in vena associando

ciclofosfamide. I farmaci che utilizzo, essendo un fatto immunologico, sono più o meno sempre

gli stessi. In genere iniziamo sempre con steroidi e poi c‟è la plasmaferesi perché in quelle

forme che sono più aggressive facendo la plasmaferesi, che è una tecnica in cui io rimuovo il

plasma e ne sostituisco una parte, è verosimile che in questo modo cerco di allontanare una

parte di queste citochine e quindi la malattia evolve meno rapidamente. Questa metodica spesso

viene fatta nei pazienti in cui la malattia evolve rapidamente prima che venga fatto il trapianto

renale, perché quelli che evolvono rapidamente andranno in dialisi e l‟unico modo per ovviare

alla diagnosi è il trapianto. Però in questi pazienti succede che già in prima, seconda giornata

dopo il trapianto compare la proteinuria, cioè la malattia si riattiva; ciò starebbe a dimostrare

che c‟è un fattore circolante responsabile della malattia. Per prevenire questa ricaduta si fanno

delle sedute di plasmaferesi prima di fare il trapianto con l‟intento di allontanare dal circolo

questi fattori.

Glomerulonefrite membranosa

Nella maggior parte dei casi è primitiva, cioè non si conosce il fattore scatenante; ma per questa

forma ce ne sono alcune che si associano ad una serie di malattie soprattutto alle infezioni,

lebbra, sifilide ed epatite B. Attualmente si riscontra meno la forma associata a epatite B perché,

grazie alle vaccinazioni, i casi di epatite B sono nettamente diminuiti.

L‟altra associazione è quella con malattie sistemiche, in particolare con il LES.

Oppure può manifestarsi in presenza di neoplasia. In pazienti affetti da una neoplasia antigeni

antineoplastici fungono da fattore scatenante per la formazione di immunocomplessi.

Poi è stata vista associata a farmaci come Sali d‟oro…

L‟eziologia anche in questo caso è spesso sconosciuta. Sicuramente c‟è una predisposizione

genetica a sviluppare questa malattia: si è visto ad esempio che soggetti che hanno l‟HLA DR3

sviluppano più facilmente questa malattia in Europa. In Giappone, invece, essa si associa più

frequentemente al‟ HLA DR2.

Sicuramente questa è una forma da immunocomplessi e in alcuni casi questi immunocomplessi

si riscontrano anche in circolo. Dunque in questo caso mi aspetto una fluorescenza positiva.

Questa forma è rara nel bambino mentre prevale nell‟adulto dopo i 30 anni.


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Il quadro clinico in genere è quello di una sindrome nefrosica. Anche in questo caso a volte

posso avere una proteinuria in range non nefrosico spesso associato a microematuria,

ipertensione arteriosa, insufficienza renale in certi casi già all‟esordio di malattia.

Laboratorio ci darà: una proteinuria tipica della sindrome nefrosica, in genere superiore ai tre

grammi. Anche se questa forma è da immunocomplessi io trovo un C3 e un C4 normali. Questo

in qualche modo a volte mi aiuta a fare la diagnosi o almeno ad avere il sospetto diagnostico di

una malattia piuttosto che di un‟altra. In pratica, in questa forma c‟è un‟attivazione del

complemento; quando gli immunocomplessi si depositano determinano l‟attivazione del

complemento dal C5 in poi e, dopo l‟attivazione della cascata del complemento, C3 e C4 SONO

NORMALI. Nella maggior parte delle forme in cui c‟è un‟attivazione del complemento, la

quantità di C3 e C4 è ridotta; in questa forma, invece, pur essendoci l‟attivazione del

complemento io non ho consumo di C3 e C4, tranne se ci troviamo difronte ad una GN

membranosa associata a LES; in quel caso io troverò un C3 e C4 essenzialmente ridotti.

Decorso e prognosi

Generalmente favorevole, soprattutto nei bambini in quanto non è una patologia tipica dell‟età

pediatrica ma non è detto che non la possiamo riscontrare. Nel 50% dei casi essa tenderà ad

evolvere.

La sopravvivenza renale a 10 anni è superiore al 90%

Segni prognostici negativi: proteinuria che non risponde e anche, da un punto di vista istologico,

alterazioni tubulo interstiziali. In passato si dava importanza solo al glomerulo, cioè se avevo

una sclerosi del glomerulo, ciò era un indice prognostico negativo. Ma se anche ho infilfirtrato

nell‟interstizio o una fibrosi nell‟interstizio ciò è un indice prognostico svavorevole.

A livello di microscopia ottica mi aspetterò di trovare un‟alterazione che interessa le membrane

basali. Tali alterazioni possono essere diverse. In questo caso ho delle membrane basali che

sembrano quasi normali e non ho proliferazione cellulare ma posso avere dei casi in cui le

membrane basali sono fortemente ispessite. Quindi l‟aspetto peculiare è l‟ispessimento delle

membrane glomerulari.

Perché ho questi ispessimenti??? Se faccio un‟impregnazione cromoargentica, che è una tecnica

che va a rilevare soltanto il materiale simil - membrana basale, ho un aspetto che viene definito

a dente di pettine perché lungo la membrana basale si vanno a depositare gli immunocomplessi,

che non vengono colorati dall‟impregnazione cromoargentica.

Facendo la fluorescenza trovo una fluorescenza granulare lungo tutta la membrana basale

glomerulare positiva per IgG e C3 in genere.

La malattia in genere evolve attraverso una serie di stadi

Nel primo ci sono pochi immunocomplessi depositati sul versante esterno della membrana

basale glomerulare. Quindi in questi casi ho solo pochi immunocomplessi e una membrana

basale che sembra grosso modo normale. Man mano che la malattia va avanti gli

immunocomplessi diventano più grossi e più diffusi quindi la membrana si ispessisce ( secondo


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stadio ). Terzo stadio: gli immunocomplessi sono completamente inglobati nella membrana

basale glomerulare. Quarto stadio: la malattia va in risoluzione. Rimane solo la membrana

basale un po‟ più ispessita ma gli immunocomplessi scompaiono completamente.

M. elettronica ci fa vedere quello che vediamo in m.o. e con l‟immunoflorescenza.

L‟immunofluorescenza farà vedere gli immunocomplessi che io vedo in genere come dei

depositi densi rispetto alla membrana stessa oppure, se ho una proliferazione cellulare, vedrò la

proliferazione dei vari tipi cellulari.

La terapia è più o meno la stessa: o utilizzo gli steroidi oppure abbiamo lo schema Ponticelli,

fatto da un Professore di Milano, ora in pensione, che utilizzava a fasi alterne gli steroidi e il

clorambucil per un totale di 6 mesi. Però la terapia era abbastanza aggressiva perché per i primi

tre giorni si utilizzavano boli di un grammo di steroidi e poi a scalare per os, il mese successivo

soltanto clorambucil. Egli osservò che con questo protocollo la malattia andava incontro a

risoluzione maggiore rispetto a se si utilizzava soltanto il cortisone. A volte si può utilizzare

anche lo schema Ponticelli modificato, cioè anziché utilizzare il clorambucil si utilizza la

ciclofosfamide; quindi si fa un mese cortisone, il mese successivo ciclofosfamide. Oppure posso

usare la ciclosporina o ancora il mofetil micofenolato. In genere questi pazienti sono adulti che

presentano sindrome nefrosica già da lungo tempo per cui è consigliato l‟utilizzo di

antiaggreganti per prevenire la trombosi. Altra cosa che in genere si utilizza sono gli ACE

inibitori che sono dei farmaci che agiscono sul sistema renina- angiotensina e che in qualche

modo oltre che un‟azione sulla pressione arteriosa hanno un‟azione anti- proteinurica.

Abbiamo concluso il primo gruppo, cioè le glomerulonefriti non proliferative.

Glomerulonefriti proliferative

La prima è la GN post-infettiva che forse voi conoscete meglio come post-streptococcica perché

quella che segue lo Streptococco è più frequente.

Gli Streptococchi più frequentemente coinvolti sono tipo 1 e 3 per le infezioni rino-faringee,

tipo 2 e 49 per quelle cutanee. Però bisogna ricordare che ci sono anche altri agenti infettivi a

cui può seguire questa glomerulonefrite ( Stafilococco, Brucelle, Citomegalovirus…).

Nell‟80% dei casi compare in un range tra i 2 e gli 11 anni, soprattutto quella post-

streptococcica. Meno del 5% si presenta in soggetti al di sotto dei due anni. Il 15% in soggetti al

di sopra dei 40 anni. E‟ tipica dell‟età pediatrica ma si può vedere in tutti i range di età.

La cosa importante d tenere in considerazione è il periodo di latenza che intercorre tra

l‟infezione e l‟inizio della sintomatologia. In genere sono 10 giorni. In genere il paziente ha una

faringotonsillite con febbre, sintomi particolari, fa la terapia antibiotica, scompare tutto. Dopo

10- 15 giorni compare la sindrome nefritica. Questo intervallo di tempo è importante anche per

farci fare una diagnosi differenziale nei confronti delle altre glomerulonefriti. Dopo

un‟infezione cutanea la latenza è di 3-6 settimane.

La patogenesi è sicuramente immunitaria per la presenza di immunocomplessi in circolo. La

cosa più importante che dovete ricordare per quanto riguarda l‟infezione delle prime vie aeree è

la RIDUZIONE DI C3. Se viene un paziente con una sindrome nefritica classica e presenta


37

un‟infezione delle prime vie aeree e io sospetto una GN post-streptococcica la prima cosa che

devo andare a dosare è il complemento. Se trovo un C3 particolarmente depresso posso fare

diagnosi anche in assenza di biopsia renale.

Quadro clinico: sindrome nefritica acuta, cioè, in pratica, dopo 15 giorni dalla infezione post-

streptococcica il paziente viene da voi per una macroematuria, che è l‟alterazione più importante

che spinge il paziente ad andare dl medico.

Dati di laboratorio: dosaggio del titolo anti-streptolisinico ( elevato nel 60- 80% dei pazienti ) e

C3 estremamente ridotto. Se in alcuni casi faccio la biopsia renale troverò quella tipica

glomerulonefrite post-streptococcica endocapillare essudativa. Ciò che prevale in questo caso

è la grande quantità di nuclei, quindi la ipercellularità. All‟interno delle anse capillari ci sono

polimorfonucleati, cellule provenienti dal circolo e c‟è anche una proliferazione delle cellule

endoteliali. Proliferativa endocapillare vuol dire che essenzialmente proliferano le cellule

endoteliali, essudativo vuol dire che in questa forma trovo anche e soprattutto polimorfonucleati

( a volte anche monociti e macrofagi ) . Questo è l‟elemento caratteristico. In questo caso

generalmente le anse capillari non si riconoscono più in quanto sono completamente obliterate

dalla proliferazione endoteliale e dalle cellule infiammatorie.

Troverò una tipica fluorescenza granulare lungo la parete del capillare per IgG e C3. Questo

aspetto viene definito a cielo stellato e spesso mi permette di fare diagnosi.

Alla microscopia elettronica potrò osservare le anse capillari; il lume capillare non si riconosce

più perché è pieno di cellule e se vedete là in alto vedete delle zone più scure che sono gli

immunocomplessi ( formazioni elettrondense ).

Prognosi: in genere insufficienza renale e ritenzione idrica regrediscono piuttosto presto, nel

giro di una decina di giorni. A volte ci può mettere più tempo, anche un mese. La pressione in

genere si normalizza con la terapia che facciamo. La cosa importante è che la microematuria e

la proteinuria regrediscono nel giro di qualche mese. Il C3 torna alla norma in qualche

settimana, al massimo dopo un mese. Se io ho ipotizzato che un paziente ha una post-infettiva,

passa un mese e vado a fare gli esami di controllo e trovo che il paziente ha ancora una

microematuria, una proteinuria modesta e ho un C3 che dopo un mese o dopo 2 mesi è ancora

basso vuol dire che ho fatto una diagnosi sbagliata e quindi in questo caso è necessaria la

biopsia. Se ho solo la microematuria, che scompare entro un anno, non mi preoccupo. Rara è

l‟insufficienza renale terminale; ci sono dei casi in cui però io posso avere una contrazione della

diuresi ed un‟insufficienza renale lieve. Ci sono anche dei casi in cui posso avere

un‟insufficienza renale severa, tanto severa da richiedere la dialisi.

Terapia: restrizione idro-salina, diuretici, antipertensivi, dialisi in caso di insufficienza renale o

di iperpotassiemia che non riesco a controllare diversamente.

Proliferativa mesangiale a depositi di IgA

E‟ quella che ci interessa di più perché tra le primitive è la forma più frequente.

Incidenza: Europa 20-30%; Asia 30-40%; America meno del 20%. Questi valori possono essere

dovuti anche alla diversa politica bioptica che si utilizza in queste tre aree. Range di età: tra i 10


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e i 50 anni. Quindi è un range di età che ci interessa molto perché se esordisce in età pediatrica

può evolvere in un tempo di diversi anni.

Eziologia: ignota. Sicuramente le IgA hanno un ruolo importante nel determinare il danno

glomerulare. Le IgA che si depositano sono in genere IgA polimeriche che appartengono alla

sottoclasse A1.

Che le IgA che si trovano a livello del glomerulo provengono dal circolo è evidenziato da due

cose:

c‟è un‟alta incidenza di recidiva di questa malattia nel rene trapiantato, cioè se il paziente va in

insufficienza renale per questa malattia io faccio un trapianto, cioè metto un rene normale; su

quel rene normale si vanno a depositare le IgA.

Se ho un rene in cui sono depositate le IgA e le metto in un soggetto diverso, le IgA

scompaiono; ciò vuol dire che le IgA non vengono più rifornite dal circolo e quelle che ci sono

vengono eliminate.

Quadro clinico: anche in questo caso la malattia spesso esordisce con fenomeni infettivi; quindi

dobbiamo vedere come possiamo fare la diagnosi differenziale tra la post-infettiva e la

proliferativa mesangiale. Infatti, in entrambi i casi abbiamo una macroematuria ricorrente.

Qual è la differenza?

GN post-infettiva: il paziente lamenta mal di gola. Dopo 15 giorni compare la macroematuria.

Proliferativa mesangiale: il paziente dice che ieri o l‟altro ieri ha avuto mal di gola. La

macroematuria si manifesta in questo caso dopo uno o due giorni dal mal di gola.

Altro elemento è che la macroematuria può essere ricorrente. Mentre nella post-infettiva

abbiamo l‟episodio e generalmente la malattia va incontro a risoluzione, in questo caso

possiamo avere macroematuria associato all‟episodio infettivo dopodichè il paziente può non

presentare assolutamente niente. A distanza di 6 mesi il paziente ha nuovamente infezione delle

prime vie aeree e ricompare la macroematuria. Oppure puoi avere un solo episodio di

macroematuria e poi una proteinuria. Nel 50-70% dei casi la patologia può esordire soltanto con

una microematuria. Faccio un esame delle urine per puro caso e trovo una microematuria ( 5-10

emazie nelle urine).

Ripeto cosa faccio: faccio tutti gli esami per escludere che ci sia qualche patologia. Non ci sono

calcoli, non ci sono neoplasie, non ci sono infezioni, non ci sono malformazioni, non c‟è niente.

Ripeto quest‟esame delle urine per uno due anni; la microematuria c‟è sempre. Allora

verosimilmente si tratta di questa glomerulonefrite però per fare diagnosi è necessaria la biopsia.

Un 5-10% può esordire anche con sindrome nefrosica e l‟ipertensione è presente nel 20-30% dei

casi.

Alla microscopia ottica troverò: un aumento della matrice mesangiale e una proliferazione delle

cellule mesangiali.


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All‟immunofluorescenza troverò: negli assi mesangiali depositi di IgA sempre. Anche se in

alcuni casi posso trovare in m.ottica in alcuni glomeruli aumento del mesangio e in altri no, tutti

i glomeruli presenteranno depositi di IgA evidenziabili con l‟ummunofluorescenza.

Già l‟esordio della malattia mi aiuta nella diagnosi. Inoltre posso andare a dosare nel siero le

IgA però trovo aumentate solo nel 50% dei casi. Se io le trovo normali non posso dire che un

paziente non ha una nefropatia da IgA. Il filtrato glomerulare in genere è normale quando faccio

diagnosi di malattia. Questa malattia viene anche chiamata malattia di Berget dal suo scopritore.

Quando egli la individuò affermò che tale malattia ha almeno un andamento benevolo perché in

fase iniziale i pazienti non hanno insufficienza renale, ipertensione arteriosa ma hanno solo una

leggera microematuria con eventualmente una proteinuria modesta.

A distanza di anni è stato dimostrato che questa malattia ha un andamento benevolo per molto

tempo ma ad un certo punto un certo numero di pazienti va in insufficienza renale.

Segni prognostici negativi: creatininemia elevata già al momento della diagnosi; insufficienza

renale; proteinuria superiore al grammo; ipertensione arteriosa; sesso maschile ( associato ad

una prognosi più sfavorevole); sclerosi glomerulari; lesioni tubulo-interstiziali; proliferazione

extracapillare.

Terapia: inizialmente non si faceva assolutamente nulla perché si riteneva fosse una patologia a

carattere benevolo. Invece nel tempo è stata promossa l‟utilizzazione di alcuni farmaci, che

possono essere utilizzati soltanto in alcuni casi e non in altri. Se ho già una funzione renale

alterata posso fare un tentativo con immunosoppressori. Se ho proteinuria e ipertensione inizio

con gli ACE inibitori e con gli antagonisti recettoriali che agiscono, a lungo termine,

preservando anche la funzione frenale. Se ho una proliferazione extracapillare sono autorizzata

a svolgere una terapia più aggressiva. Se ho soltanto microematuria e il paziente non è iperteso

io non faccio assolutamente niente. Antiaggreganti si utilizzano soltanto in caso di un danno

particolare o di sindrome nefrosica. Se c‟è una proteinuria importante si utilizzano anche gli

antiaggreganti, altrimenti non si utilizzano.

GN membranoproliferativa

Incidenza ridotta. Oggi è soltanto dell‟1-2%; ciò perché essa è strettamente associata alle

infezioni e la terapia antibiotica ha nettamente ridotto le infezioni. E‟ più frequente nei giovani

adulti ed è rara dopo i 30 anni e nell‟infanzia.

Può essere associata ad epatite C, ad ascessi viscerali, ad endocardite infettiva, alla Malaria.

Ci sono tutta una serie di agenti infettivi che possono essere associati allo sviluppo di questa

malattia. Di fondamentale importanza sono LES e crioglobulinemia. Anche in questo caso può

associarsi a neoplasie, linfomi e malattie ereditarie.

Eziologia spesso sconosciuta. Per quanto riguarda le forme secondarie, soprattutto quelle legate

al LES si possono osservare immunocomplessi circolanti che sono responsabili del danno a

livello glomerulare. Anche in questo caso abbiamo una ipocomplementemia, soprattutto

abbiamo una riduzione marcata del C3. Il complemento sarebbe attivato attraverso la via

alternativa. Ci sarebbe un autoanticorpo che agirebbe contro la C3 convertasi della via


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alternativa; questo fattore viene definito C3 nefritic factor. Esso, determinando l‟attivazione

della via alternativa del complemento, provoca un consumo del C3. Quindi questa malattia in un

certo senso si automantiene.

L‟attivazione del complemento determina un richiamo delle cellule infiammatorie che a loro

volta liberano degli enzimi che possono danneggiare il glomerulo. Essi attivano piastrine e

meccanismi della coagulazione e ciò induce altri fattori che in qualche modo autoperpetuano il

danno.

Se io faccio un‟impregnazione cromoargentica osserveremo un aspetto tipico che è quello a

binario o a doppio contorno perché la membrana in questo caso è tipicamente sdoppiata. In

questa regione ci saranno depositati sicuramente degli immunocomplessi che allargano la

membrana basale oppure in alcuni casi c‟è l‟interposizione di matrice, di cellule mesangiali che

si interpongono nella membrana e danno questo aspetto di sdoppiamento della membrana.

La fluorescenza sarà positiva, sempre granulare, positiva per IgG e C3 sempre lungo le

membrane basali glomerulari ma anche nel mesangio perché gli immunocomplessi si depositano

a livello delle membrane ma vanno a depositarsi anche a livello degli assi mesangiali.

Ovviamente la fluorescenza sarà diversa a seconda di dove si vanno a depositare gli

immunocomplessi. Vedete qua sono depositati solo su alcune membrane basali glomerulari

mentre su altre non si deposita; quindi la fluorescenza sarà positiva soltanto lì dove si

depongono gli immunocomplessi.

Aspetto in microscopia elettronica del doppio contorno: questo è il lume del capillare, questo è

il citoplasma della cellula mesangiale che si interpone nella membrana basale.

Quadro clinico. Infezioni delle vie aeree superiori nel 30-40% dei casi ma per questa forma c‟è

un 30-50% che può esordire con sindrome nefrosica. Quindi anche se appartiene alle

proliferative dovete ricordare che c‟è una buona percentuale che esordisce con sindrome

nefrosica. 20-30% sindrome nefritica acuta, proteinuria sintomatica ed ematuria nel 20-30%,

ipertensione arteriosa presente in una buona percentuale dei casi, 50% un filtrato glomerulare

ridotto. Ciò vuol dire che c‟è il 50% di individui ai quali facciamo la biopsia che presenta già

insufficienza renale. Quindi vedete come a 10 anni il 50% dei pazienti si trova in uremia

terminale. Remissione completa solo nel 10% dei bambini e 7% degli adulti.

Esami di laboratorio saranno quelli tipici di una sindrome nefritica o nefrosica. Elemento

peculiare è che anche in questa forma troviamo il C3 basso. Quindi in quelle forme in cui noi

avevamo ipotizzato una post- infettiva e il C3 rimane basso per uno, due mesi verosimilmente ci

troviamo difronte ad una GN membrano proliferativa. Posso trovare C3 nefritic factor nel 20%,

in alcuni casi si associa a crioglobulinemia.

Abbiamo vari approcci terapeutici: sia con anticoagulanti sia con immunosoppressori perché la

malattia è da immunocomplessi. L‟intento è sempre quello di ridurre la proteinuria e quindi di

risolvere la malattia ma, nonostante tutto, in un 50% dei casi non abbiamo risposta alla terapia e

quindi si instaura insufficienza renale terminale. Nel caso di trapianto di rene abbiamo una

recidiva nel 20-30% dei casi.


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Tipo2

La tipo due è un po‟ come la tipo uno solo che non c‟è evidenza di immunocomplessi. Anche se,

da un punto di vista istologico, abbiamo un aumento dello spessore delle membrane mesangiali

e un consumo di C3 dovuto all‟attivazione del complemento per via alternativa, non è stato

determinato cosa provoca la deposizione di immunocomplessi.

L‟immunofluorescenza è positiva. Questo forse perché ci sono dei recettori che intrappolano il

C3 o non si conosce cosa determina l‟intrappolamento di C3. Questa è la forma per la quale è

necessaria la microscopia elettronica perché rispetto alla precedente quello che la caratterizza è

la presenza di depositi continui, nastriformi lungo la membrana. Fare la microscopia elettronica

ci permette quindi di fare la diagnosi di malattia.

Per fortuna questa forma è piuttosto rara ma predilige l‟età giovanile ed ha una prognosi

estremamente sfavorevole. Il 70% degli individui va in insufficienza renale terminale in 8 anni.

Un segno prognostico sfavorevole è la sindrome nefrosica che esordisce in questo modo e che

non risponde. Inoltre abbiamo recidiva ricorrente del rene trapiantato.

Questa patologia non si riesce ben a caratterizzare perché è rara.

Le secondarie sono da fare da soli!!!

L‟aspetto istologico delle secondarie è più o meno quello delle primitive. Quindi l‟aspetto sarà:

o di una mesangiale, o di una a lesioni minime, o di una membranosa , solo che si associa a

qualche caratteristica peculiare delle secondarie. In pratica delle secondarie dovete fare

soprattutto il LES, la crioglobulinemia e la…

Glomerulonefrite extracapillare detta anche rapidamente progressiva

Le due definizioni identificano prima di tutto l‟aspetto istologico: extracapillare sta ad indicare,

infatti, che la proliferazione avviene all‟esterno delle anse capillari, cioè a livello dello spazio

urinario. Rapidamente progressiva sta ad indicare che tale patologia dà luogo ad un

insufficienza renale che si sviluppa piuttosto rapidamente. La malattia è abbastanza invalidante

ma fare diagnosi all‟inizio della malattia è importante perché posso recuperare completamente il

danno renale.

Le distinguiamo in tre tipi diversi a seconda del meccanismo patogenetico che le va a

determinare.

Tipo 1: dovuta alla formazione di anticorpi anti membrana basale glomerulare

Tipo 2: dovuta ad immunocomplessi

Tipo 3: non è sicuramente dovuta ad immunocomplessi

La fluorescenza è negativa o comunque legata agli ANCA.

Il danno che si ha è importante. La proliferazione extracapillare è scatenata o dagli anticorpi

anti-membrana basale glomerulare o dagli immunocomplessi o dagli ANCA. La membrana


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basale si rompe in alcuni punti e quindi essenzialmente fa passare pastrine e fattori della

coagulazione. Si forma la fibrina e la fibrina induce una proliferazione delle cellule. Nello

spazio urinario ci sono all‟esterno o i podociti o le cellule parietali. In realtà le cellule che

proliferano sono le cellule parietali e non i podociti mentre ci aspetteremmo che fossero

podociti. Associata alla proliferazione delle membrane glomerulari c‟è una frattura della

membrana del capillare glomerulare e ci sono anche cellule provenienti dal circolo, soprattutto

monociti e macrofagi. Le semilune quindi sono formate da cellule parietali, monociti e

macrofagi prevalentemente.

Come faccio a differenziare se è di tipo 1, 2 o 3? Soltanto con la fluorescenza.

Nel tipo 1 avrò una fluorescenza lineare, nella tipo 2 una fluorescenza granulare, nella tipo 3 la

fluorescenza è negativa.

In ottica vedo la proliferazione extracapillare. Le anse tendono a collassarsi da un lato è

all‟esterno c‟è questa proliferazione extracapillare. Faccio la fluorescenza. Trovo dei depositi

lineari e quindi posso dire che è di tipo 1, trovo dei depositi assenti o irregolari che sono dovuti

in genere alla deposizione di ANCA. Essi potrebbero determinare dei danni a carico

dell‟endotelio. Se l‟endotelio si altera la membrana basale si rompe.

Nel tipo uno posso trovare solo una forma limitata ai reni; quindi ho solo un‟insufficienza renale

dovuta a questi anticorpi. Oppure posso trovare sindrome di Goodpasture in cui ho danno renale

associato ad un danno a livello polmonare. Questo perché la malattia è legata ad anticorpi anti-

membrana basale glomerulare, cioè gli anticorpi vanno a reagire con alcuni antigeni presenti a

livello del collageno. Poiché il collageno presente a livello delle membrane basali glomerulari è

lo stesso di quello presente a livello delle membrane alveolari, posso avere un danno a livello

glomerulare e a livello polmonare.

In questo caso in genere la sintomatologia è più complessa. Il paziente presenta febbre, perdita

di peso, dolori polmonari e articolari ma soprattutto, per l‟interessamento polmonare, posso

avere un escreato ematico e dispnea associata ad insufficienza frenale ingravescente. Tale

patologia richiede una diagnosi precisa ed una terapia aggressiva. Quando è possibile vado a

dosare in circolo gli anticorpi anti membrana glomerulare .

Tipo 2: associata ad una delle glomerulonefriti già descritte oppure ad una forma secondaria.

Può essere associata a stati infettivi ( HIV, Citomegalovirus, endocardite…) oppure a malattie

sistemiche. lA più frequenti sono LES e crioglobulinemia.

La sindrome di Schoenlein- Henoch è in effetti una glomerulonefrite di tipo secondario, ha le

stesse caratteristiche della nefropatia da Igio, stesso quadro clinico,stesso aspetto istologico. Gli

altri elementi per cui si definisce secondaria è che si presenta come porpora, in genere agli arti

inferiori, ha una sintomatologia dolorosa articolare e spesso predilige i bambini. Tutti questi

sintomi spesso precedono l‟interessamento renale, che può esserci o meno. Quindi possiamo

avere una proliferazione extracapillare associata. Oppure, tale proliferazione può essere

associata a delle glomerulonefriti primitive. (IgA, la membrano-proliferativa in forme gravi, o

alla membranosa meno frequentemente)


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Nella tipo due c‟è fluorescenza positiva, che sarà tipica della malattia di base. Se è una

rapidamente progressiva associata a una post streptoccica avrò le caratteristiche della

poststreptococcica e in più ho le semilune. Se è una forma da IgA avrò tutte le caratteristiche

delle IgA più le semilune. I sintomi clinici sono essenzialmente quelli della malattia di base.

Tipo terzo: abbiamo semilune a fluorescenza negativa. Posso avere due forme diverse: forma in

cui c‟è solo interessamento renale, rapidamente progressiva, insufficienza renale a rapida

insorgenza con nessun altra manifestazione. Oppure stesso quadro associato a uno di queste

vasculiti: poliarterite microscopica, sindrome di Churg Strauss, granulomatosi di Wegener.

Poliarterite microscopica: vasculite con interessamento di vari organi a seconda di dove il danno

vascolare si instaura: porpora per interessamento cutaneo, febbre, manifestazioni articolari che

sono i segni di malattie a carattere sistemico). A queste forme si possono associare diverse

sintomatologie in base ai vasi colpiti dalla vasculite (sintomatologia gastroenterica a livello del

tratto gastroenterico, a livello neurologico , in caso di vasculite dei vasa nervorum quindi posso

avere neuropatia periferica associata o meno al danno vascolare).

La granulomatosi di Wegener si differenzia perché le lesioni istologiche sono dovute a

granulomi e l‟interessamento è sia a livello renale e sia polmonare o a livello delle prime vie

aeree. Quindi il paziente può iniziare con sintomi che interessano o polmoni o le prime vie aeree

e poi A distanza di un po‟ di tempo c‟è un interessamento anche renale.

La Sindrome di Churg Strauss è caratterizzata spesso da una storia, a volte anche per decenni ,di

asma bronchiale e ipereosinofilia e a un certo punto può comparire il danno renale. Dunque

l‟anamnesi può aiutare a differenziare le varie forme. La sintomatologia generale dipende dai

distretti interessati (nervoso, gastroenterico, cute…).Quello che aiuta a fare diagnosi è dosare in

circolo gli ANCA:C-ANCA, che sono anticorpi anti proteinasi-3,tipici della granulomatosi di

Wegener e i P-ANCA,anticorpi anti-mieloperossidasi, prevalenti nella micropoliarterite o nella

forma rapidamente progressiva in cui c‟è un danno solo esclusivamente renale.

L‟aspetto delle semilune mostra anse normali e là sopra c‟è una proliferazione cellulare. Qua la

proliferazione dove sta? In questa zona, infatti non si riconosce la struttura del glomerulo.Qua

invece non si riconosce assolutamente niente, questa è tutta proliferazione extracapillare. Per questo

si ha insufficienza renale rapidamente progressiva: più glomeruli sono interessati dalla

proliferazione , minore sarà il filtrato glomerulare. Poi faccio la fluorescenza e trovo questa tipica

fluorescenza lineare, detta anche a fumo di sigaretta, che mi consentirà di fare diagnosi di

rapidamente progressiva di tipo uno. Questa è una positività per il fibrinogeno: la membrana basale

si rompe, lascia passare il fibrinogeno, quindi troverò la fluorescenza positiva anche per il

fibrinogeno, dove ci sono le semilune oppure se ho un danno a un vaso e anche in caso di necrosi

fibrinoide, il fibrinogeno si deposita in queste zone.

La terapia è fondamentale per questa patologia che, prima dell‟avvento della biopsia, era a

prognosi infausta. Adesso invece, con una diagnosi tempestiva e la biopsia in fase precoce, si

riesce a far andare incontro a risoluzione completa la malattia, grazie all‟utilizzo di una terapia

aggressiva:


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- Plasmaferesi: allontano, nel più breve tempo possibile, immunocomplessi circolanti ad alte dosi,

anticorpi anti-membrana basale glomerulare o ANCA che danneggiano rene o anche polmone.

- Ciclofosfamide

-Cortisone da fare assolutamente in vena.

A volte anche senza fare la plasmaferesi è possibile avere una risoluzione: scompare la semilune e

compare l‟aspetto tipico del glomerulo.

La ciclofosfamide è il farmaco di elezione per il trattamento della vasculiti ma,essendo tossica, deve

essere sospesa dopo tre o massimo sei mesi e sostituita con switch a un altro farmaco come

l‟azatioprina o il mofetil-micofenolato. L‟azatioprina deve essere assunta per almeno due anni, o

per un periodo di tempo maggiore nei pazienti con granulomatosi di Wegner o con forme di

vasculite particolarmente aggressiva.


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INSUFFICIENZA RENALE ACUTA 25/10/13 prof. Perna

Quella che fino ad ora era conosciuta come insufficienza renale acuta (IRA) è oggi meglio

identificata come AKI (Acute Kidney Injury) .

L‟AKI è una riduzione della funzionalità renale che si presenta i poche ore o nell‟arco di alcuni

giorni con conseguente aumento della volemia e della concentrazione degli elettroliti nel sangue,

spesso vi è oliguria (V.U. <400ml/24h), meno frequentemente anuria (V.U. <50ml/24h) poiché in

tal caso dovrebbe verificarsi ostruzione bilaterale degli ureteri o l‟AKI dovrebbe sovrapporsi ad una

glomerulonefite.

Inoltre si verifica un aumento della cretinina >0.5 mg/dl nel momento in cui la creatininemia basale

era <3 mg/dl oppure un aumento della creatininemia >1 mg/dl se la creatininemia basale era già >3

mg/dl.

Una successiva classificazione denominata RIFLE (risk, injury, failure, loss, ESKD) prende in

considerazione il filtrato glomerulare e la quantità di urine emesse in un dato periodo di tempo per

fare diagnosi di AKI.

Si basa sulla suddivisione in 5 stadi:

- Risk: aumento della creatininemia di 1.5 volte o una diminuzione del GFR del 25%; il

volume urinario <0,5ml/kg/h nell‟arco di 6 ore.

- Injury: aumento della creatininemia di 2 volte o diminuzione del GFR al 50%; il volume

urinario come per il rischio ma nelle 12h.

- Failure (insufficienza): aumento della creatininemia di 3 volte e diminuzione del GFR al

75% oppure un aumento della creatininemia ≥4mg/dl; il volume urinario <0,3 ml/kg/h nelle

24h o anuria nelle 12h.


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N.B. i valori si monitorano nell‟arco di ore proprio a causa della gravità della patologia e della

elevata mortalità

- Loss: se l‟insufficienza persiste per più di 4 settimane .

- ESKD: se l‟insufficienza renale perdura per più di 3 mesi.

Una più recente classificazione detta AKIN (Acute Kidney Injury Network) prevede tre stadi e tiene

in considerazione gli stessi criteri della RIFLE, a differenza di essa però basta che sia presente

l‟alterazione solo di uno dei parametri (CR o Output urinario) per fare diagnosi di AKI.

Loss ed ESKD sono considerati conseguenza dei fenomeni dell‟AKI e non vengono quindi inclusi

nell‟AKIN.

Stadio 1: aumento della creatininemia ≥0,3 mg/dl o aumento ≥ 150-200% del valore basale ;

stadio 2:aumento della creatininemia tra il 200-300% dal valore basale ;

stadio 3: aumento della creqatininemia oltre il 300% oppure ≥4mg/dl

Se il paziente è già stato sottoposto a dialisi rientra direttamente nello stadio 3.

Per quanto riguarda il volume urinario si tengono in considerazione i valori corrispondenti ai primi

3 stadi della RIFLE.


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Nel dicembre 2012 è stata proposta una nuova classificazione KDIGO nella quale i criteri sono gli

stessi della AKIN , ma con la precisazione secondo cui c‟è un incremento della creatininemia di

0,3mg/dl nelle 48h oppure un aumento del 50% in 7 giorni.

Si utilizza l‟acronimo AKI e non più IRA perché il primo si riferisce allo stadio 2 (injury) di danno

renale acuto mentre il secondo si riferisce allo stadio 3 di insufficienza renale in cui non si può fare

molto, il fine è quello diminuire la mortalità di questa patologia che è del 50%.

L‟AKI è una patologia che può interessare anche altri organi e tessuti come il cervello, fegato,

polmoni,cuore, apparato digerente e ossa che sono colpiti dal rilascio di citochine e proteine della

fase acuta.

Dal punto di vista epidemiologico se consideriamo solo due forme pre-renale(21%) e la forma

ATN (necrosi tubulare acuta)(45%) cioè la post-ischemica assumiamo il 75% di AKI, più raramente

abbiamo forme post renali, forme vascolari, glomerulo nefriti e nefriti interstiziali. In ambito

ospedaliero durante il decorso post operatorio ed in corso di MOF(multi organ failure) si verificano

il 30% di AKI, ma dobbiamo considerare anche la sepsi, gli agenti nefrotossici come i mezzi di

contrasto, lo scompenso cardiaco e gli interventi chirurgici stessi come possibili eventi scatenanti.


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EZIOLOGIA

Una divisione dal punto di vista eziologico permette di distinguere l‟AKI in pre-renali , renali e post

renali.

CAUSE PRE-RENALI:

L‟utilizzo di ACE- inibitori che possono determinare un incremento della creatininemia, e nelle

condizioni patologiche in cui c‟è deplezione del volume effettivo , nello scompenso cardiaco,

cirrosi epatica e sindrome nefrosica ove c‟è un aumento degli ormoni vasocostrittori circolanti con i

FANS che bloccano le prostaglandine si può avere una insufficienza renale acuta. Lo stesso vale

anche per i Ca2+

antagonisti e i sartani.


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Nelle forme pre-renali lo SHOCK è la forma più frequente: anche una ipotensione che dura poche

ore come durante un intervento chirurgico in un soggetto suscettibile può causare AKI. Di seguito

sono riportate le slide di tre differenti tipi di shock: ipovolemico, cardiogeno e vasodilatatorio


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(La professoressa non aggiunge altro a ciò che è scritto nelle slide)

CAUSE RENALI:

Le cause pre-renali persistenti per più ore provocano necrosi tubulare cioè una forma organica e

non più funzionale di AKI; le glomerulo nefriti acute, le vasculiti, le nefropatie interstiziali o

tubulo-interstiziali e le infezioni sono tutte accomunate da una rapida instaurazione.

AORTICA


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La necrosi corticale acuta è una eventualità molto rara in cui va in necrosi tutta la corticale, e si

verifica in seguito a glomerulo nefriti particolarmente aggressive, nelle vasculiti importanti.

Sono ancora molto usati gli aminoglicosidi, come la gentamicina che sebbene siano molto potenti

risultano anche molto tossici.

Gli iso-osmolali andrebbero preferiti agli altri MC per la loro inferiore tossicità.

Per quanto riguarda i fattori predisponenti per IRA da mezzo di contrasto si sottolinea l‟importanza

della IRC e del diabete.

Questi fattori di rischio vanno tenuti presenti nel momento in cui si prescrive una tac oppure una

RM (risonanza magnetica) con gadolinio che può essere responsabile di una fibrosi sistemica

sclerosante, quindi quando la concentrazione di gadolinio è inferiore a 30 di filtrato non va bene, e


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in un GFR tra 30 e 60. Nel caso in cui ci troviamo di fronte ad un paziente che presenta una massa

di cui non si riesce ad individuare la natura, allora le indagini con mezzo di contrasto vanno

effettuate anche se il paziente è a rischio AKI utilizzando preferibilmente mezzi di contrasto ipo-

osmolali.

Per prevenire la nefropatia da mezzo di contrasto è necessario:

Utilizzare eco o RM senza gadolinio o TAC senza MC.

Utilizzare mezzi di contrasto iso-osmolali a basse dosi poichè sono meno tossici e andrebbero

utilizzati dove possibile.

Evitare l‟utilizzo sovrapposto dei MC ai fans, diuretici.

Evitare di sottoporre il paziente ad indagini ravvicinate nell‟arco della settimana.

È importantissimo IDRATARE il paziente a rischio intossicazione dai MC ad esempio se ha avuto

una insufficienza renale acuta o in caso di diabete. Il paziente va ricoverato ed idratato

il giorno prima, durante e dopo l‟esame tenendo sotto controllo la variazione della creatininemia

nelle 48h.

Vi sarebbero delle ulteriori accortenze applicabili per diminuire la tossicità dei MC come

bicarbonato e NAC(n-acetil-cisteina),ma non vi sono studi sufficienti per essere dirimenti .

Il NAC che è un antiossidante agisce rompendo i ponti disolfuro che si formano tra le proteine ed il

MC favorendone l‟eliminazione, invece per quanto riguarda il bicarbonato questo tramite l‟alcalosi

che comporta può avere gli stessi effetti della NAC. Quest‟ultima essendo poco tossica è

utilizzabile tenendo conto può dare fenomeni allergici anche se il protocollo prevede solo

IDRATAZIONE.

La dialisi profilattica non possiede sufficienti evidenze riguardo la prevenzione dell‟insorgenza

dell‟IKA da MC per cui non è inserita nel protocollo.

(La professoressa rimanda alle lezioni su vasculiti e glomerulonefriti per quanto riguarda la

possibilità che esse provochino IKA)


53

CAUSE POST-RENALI:

- Ostruzione (da calcoli più frequentemente);

- Cause extra-renali (tumori retro peritoneali, cancro prostatico e iperplasia prostatica). Queste

ultime sono di pertinenza urologica ed in questi casi è importante verificare se il paziente

urina o eventualmente se sia presente urina in vescica mediante cateterismo.

NECROSI DELLA PAPILLA: è presente sia nel diabete che nella terapia con analgesici.

La papilla si stacca e comportandosi come un calcolo è responsabile di colica renale, nelle urine è

possibile osservare una struttura simile ad un “coaguletto” corrispondente alla papilla.

L‟abuso di FANS o farmaci analgesici o come in passato di “saliron” a basa de fenitoina sono

responsabili di necrosi della papilla, e tutt‟oggi parte dei pazienti sottoposti a dialisi hanno fa tto

abuso di tali farmaci.

Non è necessario soffermarsi eccessivamente sulla patogenesi poiché al momento non esistono

farmaci che vadano ad agire a tal livello; attualmente si utilizzano terapie di supporto)

DECORSO CLINICO:

- Fase prodromica: in cui si osservano segni e sintomi responsabili di AKI (shock, ipotensione

emorragia ecc..)

- Fase dell‟oliguria

- Fase di ripresa della diuresi: è variabile in quanto può non esserci nel momento in cui il paziente

muore; può essere lenta nel momento in cui vi è un deficit organico del rene, in tal caso il paziente

dializzato, nell‟arco di 3-4 settimane (talvolta mesi) in seguito alla riepitelizzazione dei tubuli ha

ripresa della diuresi; può essere rapida se l‟IKA era dovuta ad un deficit funzionale sicché il

paziente ,reidratato, torna ad urinare nel giro di poche ore.

La ripresa della diuresi può osservarsi con poliuria specie nel paziente che non è stato dializzato ed

è quindi edematoso, ciò è pericoloso perché può portare ad ipokaliemia.

- Fase della ripresa funzionale: può durare diversi mesi in cui persiste una proteinuria o ematuria


54

La clinica può essere molto varia dall‟assenza di manifestazioni alla morte.

Durante l‟utilizzo di antibiotici può passare inosservata una IKA e ciò ha comunque una elevata

importanza poiché predispone allo sviluppo successivamente di ulteriori IKA.

Si sottolinea l‟importanza dell‟ipotensione nelle forme pre-renali. È bene notare che anche una

breve fare di ipotensione come ad esempio durante un intervento chirurgico può scatenare un AKI.


55

L‟edema polmonare insieme all‟iperpotassiemia sono le evenienze più gravi: mentre per

l‟iperpotassiemia si può intervenire dal punto di vista farmacologico l‟edema polmonare porta

all‟exitus il paziente con elevata frequenza.

I segni ed i sintomi sono gli stesse della insufficienza renale cronica , ma insorgono rapidamente.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Prima di tutto bisogna escludere che si tratti di un‟ IKA post-renale; se il paziente urina o possiede

urina in vescica (globo vescicale, positività al cateterismo vescicale) va esclusa un‟ IKA post-

renale.

Fatto ciò è necessario distinguere se si tratti di un‟IKA o IRC; quindi si raccoglie l‟anamnesi

patologica remota e recente (traumi, infezioni), quella farmacologica( antibiotici). Nel caso in cui

non è possibile raccogliere le informazioni (coma) si prende in ogni caso come riferimento

l‟emocromo e l‟ecografia renale.

L‟emocromo nella acuta non da segni di anemia che sono invece presenti nella cronica.

L‟ecografia renale mette in evidenza nella acuta reni di normali dimensioni; nella cronica reni grinzi

cioè dalle ridotte dimensioni a causa della fibrosi (di 10 cm circa di diametro longitudinale).

Vi può essere anche un‟ AKI su IRC .

Bisogna ora distinguere se si tratti di una forma PRERENALE o RENALE, specialmente tra IRA

pre-renale e necrosi tubulare acuta (NTA).

In effetti nella forma pre-renale spesso l‟azotemia (a cui nella tabella ci si riferisce con BUN),

aumenta di più rispetto alla creatininemia, questo perché la forma pre-renale è una forma

funzionale in cui il rene non risulta alterato dal punto di vista organico:il rene percepisce che c‟è

una deplezione di volume e quindi riassorbe a livello tubulare acqua ed urea che un osmolita

efficace (passa insieme ad acqua).

Inoltre si riassorbe anche Na+, infatti nella forma pre-renale il Na+ urinario è inferiore a 20 mmol/l,

per cui tale indagine può già da subito indirizzare alla diagnosi.


56

In conclusione nella forma pre-renale troviamo nel sangue i livelli di azoto elevati e nelle urine

livelli di Na+ bassi.

La NTA si caratterizza per la presenza nelle urine di sedimento costituito da cilindri epiteliali e

granulari.

Si ipotizza la possibilità di poter utilizzare ai fini prognostici la conta dei cilindri granulari e delle

cellule epiteliali.

Nel momento in cui si parla di definizioni si utilizza come marker di riferimento la creatinina la

quale però è un marker di filtrato glomerulare e non di danno poiché inizia a salire dopo diversi

giorni dall‟insulto.


57

Si è osservato che il miglior fattore prognostico è l‟entità del danno del tubulo interstiziale che si

correla bene con la outcome (morbidità e mortalità).

La seguente slide mostra l‟osservazione dei markers in pazienti che hanno subito un intervento

chirurgico di by-pass coronarico ( la linea chiara è la creatinina quella scura la GFR), al tempo zero

i pazienti hanno avuto l‟intervento.

La creatinina aumenta lentamente mentre il GFR si è ridotto da subito e poi si recupera

gradualmente nei giorni successivi.

MARKER

La CREATININA:

- è un marker solo in condizioni stabili.

- è retrospettica, cioè i suoi valori aumentano alcuni giorni dopo l‟insulta

- non è sensibile, cioè la funzione renale deve essere persa entro una certa %

- è ingannevole, varia con i cambiamenti di volume, con IRC e non identifica le cellule

coinvolte

A differenza dell‟infarto acuto del

miocardio i cui marker sono

migliorati nel tempo per

l‟AKI si fa riferimento sempre alla

creatinina, anche se si prevede a

breve l‟utilizzo di nuovi marker.


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Un buon marker deve garantire:

- sensibilità e specificità

- precocità

- diagnosi differenziale tra IRA prerenale e ATN

- irreversibilità del danno, quindi dialisi e morte

La slide descrive l‟evoluzione del danno renale con corrispettivi marker a seconda della fase, nella

fase di danno (che è la fase temporale che ci interessa per intervenire) vengono utilizzati i marker

urinari : N-GAL; KIM-1;NAG; Cystatin-c.

In conclusione, non si prevede per il futuro che un unico marker sostituisca la creatinina, la quale

comunque verrà utilizzata, bensì si ipotizza lo studio di più markers a seconda del fine verso cui lo

studio è indirizzato.

A breve nella pratica clinica sarà possibile affiancare alla creatinina:

- per la diagnosi differenziale sCyC, uIL-18, uKIM-1

- per la diagnosi precoce sCyC, uIL-18 uNGAL

- per la mortalità u NAG, uIL-18, KIM-1

La proteomica, troppo costosa, per ora non è utilizzata.


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TERAPIA

La terapia dell‟AKI è per lo più di supporto per correggere le manifestazioni che hanno causato

l‟AKI.

Il discorso terapeutico riguarda la possibilità di utilizzare farmaci per prevenire (e/o curare) l‟AKI

nei soggetti a rischio. Tra essi: fattori di crescita, ANP, insulina,

N-acetilcisteina, diuretici, fenoldopam e dopamina.

In passato si è valutato che l‟utilizzo di quest‟ultima, a valori renali potesse prevenire l‟AKI

producendo vasodilatazione dell‟arteriola renale afferente ed efferente.

Queste deduzioni, però, sono state confutate da studi clinici e da metanalisi.

Inoltre la dopamina essendo un farmaco molto costoso e con ulteriori effetti sull‟organismo, per il

momento non risulta essere utilizzata.


60

Se la forma è pre-renale pura il diuretico (furosemide) è controindicato poiché il paziente può

andare in ulteriore disidratazione, mentre va idratato.

Nella forma renale si è visto che se si riesce a convertire una condizione di oliguria o anuria in una

forma in cui si riesce ad urinare migliora la prognosi, anche se non è proprio così poiché la

furosemide fa aumentare la creatininemia e quindi il ricorso alla dialisi, quindi i diuretici possono

essere dati per evitare il ricorso alla dialisi e quindi riesco ad indurre un certo output urinario in

modo da evitare l‟edema polmonare e la dialisi. Quindi il diuretico è utilizzato non tanto per

migliorare la prognosi , ma più per evitare la dialisi.

Il fenoldopam è maggiormente selettivo rispetto alla dopamina e che ha effetti simili a livello

renale, è un farmaco molto costoso (500 euro) e quindi poco usato nella terapia di supporto rispetto

alla furosemide.

DIALISI


61

Bisogna dare particolare attenzione all‟EDEMA POLMONARE poiché si realizza in poche ore e

può portare a morte il paziente in poco tempo.

Nella dialisi si fa con un catetere che si inserisce in femorale, succlavia o in giugulare, però si

preferisce la giugulare perché se si danneggia la vena femorale e si possono avere complicanze in

un eventuale trapianto. Viene utilizzata la femorale quando bisogna intervenire rapidamente perché

si inserisce facilmente (10 minuti).

Quando si utilizzala giugulare bisogna farlo in maniera “eco guidata” e dopo bisogna fare una

radiografia toracica per vedere se non ci sono stati danni.

Il catetere presenta due vie: una per raccogliere il sangue, “arteria”; una per restituirlo “vena”. Il

catetere inoltre all‟interno è settato: nella parte dell‟arteria il catetere presenta dei forellini dai quali

il sangue penetra e raggiunge il filtro di dialisi poi alla fine dall‟altra parte del setto c‟è un piccolo

foro da cui proviene il sangue filtrato e rientra nel paziente.

Per quanto riguarda le terapie sperimentali con l‟utilizzo di cellule tubulari cresciute in vitro (anche

cellule staminali mesenchimali del M.O. e cellule e cellule renali residenti) immesse nei capillari

della dialisi, le quali producendo fattori di crescita ed altre molecole sembrano migliorare la

condizione dei pazienti sottoposti a dialisi.


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INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Prof. Perna 11/11/2013

L‟insufficienza renale cronica oggi dovrebbe essere definita malattia renale cronica in quanto con

IRC si intende una condizione più avanzata invece per malattia intendiamo un complesso di

sintomi.

L‟IRC è una condizione patologia caratterizzata dalla riduzione graduale ed irreversibile della

funzionalità renale, sia in senso emuntorio che omeostatico con una naturale tendenza progressiva.

Nel 2002 la NKF(National kidney foundation) ha stabilito i criteri per identificare la presenza di

una IRC:

- La presenza di un danno renale che perdura da 3 o più mesi. Tale limite di tempo permette

di distinguere una AKI da un IRC in quanto un‟acuta può risolversi in tale arco di tempo a

differenza della cronica.

La riduzione del gfr può anche non esserci,talvolta può presentarsi addirittura aumentato

come nella nefropatia diabetica, ma qui sono invece presenti le anomalie di struttura o

funzione del rene quali proteinuria, ematuria e anomalie strutturali. Alle anomalie

strutturali evidenziabili con l‟imaging strutturale possono accompagnarsi anche anomalie

urinarie quali microalbuminuria e microematuria.

- La presenza del GFR <60ml/min che perdura per 3 o più mesi con o senza danno renale

visibile.

La NKF stabilisce 5 stadi che risultano utili per selezionare i pazienti da sottoporre al referral

nefrologico:

- STADIO 1: danno renale con GFR normale o aumentato; si giunge ad inserire il paziente in

questo stadio in seguito all‟osservazione di markers urinari alterati in caso ad esempio di

sindrome nefrotica/nefritica, e in seguito ad indagini strumentali, per ipertensione.

- STADIO 2: danno renale con lieve riduzione del GFR, 60- 89 ml/min; si osservano di

complicanze che andranno ad aggravarsi negli stadi successivi fino alla sindrome uremica.

- STADIO 3: danno renale con GFR moderatamente ridotto , 30-59 ml/min. Questo è lo

stadio a partire dal quale si indirizza il paziente dal nefrologo. STADIO 4: danno renale di

grado severo con GFR ridotto 15-29 ml/min;

- STADIO 5: insufficienza renale terminale con GFR <15 ml/min, sindrome uremica.

La funzione del nefrologo comincia dallo stadio 3 in cui può intervenire.

Nello stadio 4 che precede la dialisi si prepara il paziente alla terapia sostitutiva che nello stadio 5

sia sottoforma di dialisi che di trapianto risulta indispensabile.

La microalbuminuria non è specifica dell‟IRC , ma può anche essere presente nella nefropatia

diabetica o seguire a processi infiammatori acuti e cronici (artrite, gastrite-colite, epatite,dermatite),

aterosclerosi, nel 15% degli obesi.

Nel 2009 KDIGO ha perfezionato la stadi azione fatta in precedenza da NKF prendendo in

considerazione l‟albuminuria e non la microalbunuria. Vengono considerati tra diversi gradi di

albuminuria: A1, A2, A3.


63

Questa stadi azione ha la funzione di prevedere il rischio di malattia cardiovascolare nell‟ambito

della sindrome uremica.

In A1 cioè con lieve o assente albuminuria un paziente con GFR di grado G1 o G2 risulterà avere

un basso rischio cardiovascolare.

Aumentando il GFR aumenta ovviamente il rischio cardiovascolare ed allo stesso modo

all‟aumentare dell‟albuminuria aumenta il rischio.

Nello stadio 1 e 2 oltre a fare diagnosi si può rallentare la progressione diminuendo la pressione

arteriosa e la proteinuria

EPIDEMOLOGIA

Facendo un discorso globale circa la IRC diremo che il 10% della popolazione mondiale presenta

una riduzione della funzionalità renale del 50% e si stima che questa popolazione tenderà a

crescere.

Rispetto al passato non è però costituita da pazienti anziani , si tratta di persone sane con

aterosclerosi, ipertensione ed obesità.

Si stima che circa 2 milioni di persone al mondo siano sottoposti a terapia sostitutiva, dialisi o

trapianto (350mila in Europa). Oltre a questi vanno considerate tutte quelle persone che non hanno

accesso alla terapia come nei paesi in via di sviluppo.

Una persona su 100 raggiunge lo stadio 5 negli USA cioè l‟ ESRD (end stage renal disease).

In Italia 5 milioni di pazienti hanno una IRC di questi 50.000 sono in dialisi.


64

Questi numeri ci permettono di comprendere la gravità della spesa pubblica per sostenere tali

pazienti. L‟aumento dei costi è anche dovuto al progressivo incremento del numero dei pazienti.

Per comprender la gravità della IRC bisogna paragonare i suoi costi al diabete a differenza del quale

però si correla con out come negativi per mortalità e morbidità.

È stato osservato che il referral tardivo si correla negativamente con la prognosi del paziente con

IRC: è stato osservato che pazienti in dialisi che si erano rivolti al nefrologo 3 mesi prima di andare

in dialisi avevano una prognosi peggiore di quelli che erano in cura dal medico da più do 3 mesi.

EZIOLOGIA

Tutte le patologie del rene possono portare ad IRC :

I fattori di rischio vanno distinti in primari e secondari.

Tra i fattori primari ve ne sono alcuni più intuitivi come il diabete, ipertensione, calcolosi,

neoplasie, infezioni delle vie urinarie, ed altri meno intuitivi come il basso peso alla nascita e la

zona di residenza. Ad un basso peso alla nascita è correlata una ridotta popolazione di nefroni,

mentre riguardo alla residenza essa è collegata ad un basso livello culturale e ad un basso censo,

specie nel momento in cui le spese sanitarie sono a carico del paziente (es: USA).


65

Per fattori secondari di progressione si intendono quei fattori che anche nel momento in cui la causa

scatenante è stata eliminata e persistendo le anomalie da essa causata ne influenzano la progressione

verso IRC.

A differenza dell‟ AKI nell‟ IRC l‟identificazione dei fattori secondari e il loro trattamento

permette talvolta di dare buoni risultati.

I fattori emodinamici risultano essere di basilare importanza nella progressione della patologia.

Il captopril, il primo ACE-inibitore (attualmente utilizzato solo in pazienti selezionati, poiché ha tra

gli effetti collaterali la tosse),ha la funzione di ridurre la pressione intraglomerulare mediante la

dilatazione dell‟arteriola afferente ed efferente.


66

Si è osservato che l‟uso del Captopril si associava con il raddoppiamento della creatininemia, quindi

rallentava la progressione della IRC; inoltre la prognosi del paziente traeva beneficio anche

dalla riduzione della PA sistemica provocata dal farmaco.

La dieta ipoproteica è ritenuta importante ai fini del rallentamento della malattia renale cronica.

Studi caso-controllo con pazienti trattati con tale dieta e con dieta normale hanno messo in evidenza

che la dieta ipoproteica permetteva l‟aumento del GFR nella prima fase dello studio .

Negli USA sono scettici riguardo ai risultati di tali studi poiché nella parte finale di essi i pazienti

con dieta normale avevano un GFR migliore di quelli con dieta ipoproteica. A ciò si somma la

ridotta compliance della popolazione americana verso questo tipo di dieta.

A Napoli, dove Giovannetti e Giordano per primi pensarono all‟utilizzo della dieta ipoproteica

come approccio ai pazienti con IRC e dove sono stati portati avanti studi con minor popolazioni, ma

per più lungo tempo, sono stati ottenuti risultati favorevoli all‟utilizzo della dieta ipoproteica. Fino a

poco tempo fa la Regione Campania rimborsava anche le spese degli alimenti ipoproteici.

Può essere fatta anche senza farmaci, ma semplicemente coi consigli dietetici, riducendo la quota di

carne rossa, aumentando la quantità di riso.

Più semplicemente è stato evidenziato che un paziente con IRC con un GFR di 40ml/min di

partenza:

- se perde 4ml/min di GFR all‟anno, in 8 anni sarà in dialisi;

- se perde solo 3ml/min di GFR all‟anno grazie alla dieta ipoproteica, andrà in dialisi in 11

anni

Ovviamente una differenza di 3 anni è importantissima sia per la qualità di vita che per la prognosi

del paziente.

La motivazione del paziente associata alla convinzione del medico nell‟utilizzo di tale dieta

risultano essere fondamentali per la riuscita di tale trattamento.

I fattori prognostici secondari se persistono hanno effetti negativi e accelerano la progressione della

malattia.

La terapia prevede l‟utilizzo di antiipertensivi, antiproteinurici, diuretici e farmaci

immunosoppressivi (specie nella glomerulonefrite) a cui può essere associata la dieta ipoproteica.

Anche i Ca-antagonisti non diidropiridinici e la vtamina D hanno piccoli effetti antiproteinurici.

Si può intervenire anche sulla acidosi con NaHCO3 per os.


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La slide descrive il comportamento di diversi soluti ne momento in cui diminuisce il filtrato

glomerulare:

- A) urea e creatinina aumentano al calare del GFR.

- B) fosfati, idrogenioni e potassio restano per molto tempo nella normalità per poi aumentare

nella fase 3b o 4, nelle quali si osserva aumento del fosforo e la comparsa della acidosi con

iperpotassiemia.

- C) Sodio non aumenta mai anzi può decrescere. Le urine, scarsamente concentrate, saranno

ricche di Na+.

SINDROME UREMICA

È la fase conclamata della IRC cioè dello stadio terminale (stadio 5) anche se alcune caratteristiche

si osservano anche nello stadio 4 condizione nella quale è necessario ricorrere prima alla terapia

sostitutiva..

Si caratterizza per un gfr <10-15ml/min e per segni e sintomi a carico di tutti gli organi

dell‟organismo dovuta alla perdita nelle funzioni del rene.

Il deficit emuntorio porta all‟accumulo nel sangue di diverse sostanze che vengono considerate

delle vere e proprie tossine uremiche per le conseguenza che hanno sull‟organismo . variano per

dimensioni, natura e dializzabilità.

Per esempio l‟urea e la creatinina sono piccole molecole facilmente dializzabili a differenza delle

molecole che legano le proteine ematiche (protein binded), che non possono essere dializzate.


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SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO

Il paziente uremico può presentare diversi sintomi su base neuronale:

- Complicanze psichiatriche: sono eventualità molto frequenti, il paziente può presentare

astenia, depressione, ansia, psicosi.

- Encefalopatia uremica: caratterizzata dal coma

- Neuropatia periferica: poli- o mono-neuropatia, sindrome gambe senza riposo, caratteristica

del paziente che non dializza bene

APPARATO CARDIOVASCOLARE

L‟interessamento di tale apparato è la più importante complicanza della sindrome uremica.

Comporta:

- CORNOPATIA

- MIOCARDIOPATIA

- MALATTIA CEREBROVASCOLARE

- VASCUOLPATIA PERIFERICA

- SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO

- PERICARDITE


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I fattori di rischio per le complicanze cardiovascolari (CVD) sono innumerevoli, ma nonostante ciò

non è possibile spiegare l‟elevata mortalità dei pazienti dializzati anche di giovane età: se

consideriamo un paziente giovane, dell‟età 30 anni, che fa dialisi, egli avrà una mortalità pari a

quella di un ottantenne.

Ciò ci permette di parlare di una “epidemia cardiovascolare” nel paziente uremico: il 10-15% per

anno decede, ciò vuol dire che 1-2 pazienti su 10 moriranno in un anno, e quasi sicuramente per le

complicanze cardiovascolari (vanno infatti considerate ad esempio anche possibili infezioni,ecc) .

Per quanto riguarda la prognosi la diagnosi di uremia è pari a quella di un carcinoma polmonare

metastatico.

Il motivo per cui tutto ciò accada non è conosciuto, ma è stato osservato a partire dagli anni 50 un

notevole incremento della mortalità. Metodi statistici hanno evidenziato che i fattori di rischio

cardiovascolare, detti fattori Framingham (colesterolo, ipertensione, obesità, ecc) spiegano solo il

50% mortalità.

Nell‟uremia una evenienza è la pericardite essudativa di tipo siero-fibrinosa: in passato quando le

tecniche di dialisi erano meno efficaci questi versamenti pericardici erano molto più frequenti , la

loro risoluzione prevedeva la paracentesi.

Il versamento causa caratteristiche modificazioni dell‟ECG :

Il tratto ST prima diritto risulta poi “scucchiaiato” con onde T invertite.

APPARATO RESPIRATORIO

L‟apparato respiratorio nel soggetto con sindrome uremica è interessato da due principali quadri

patologici:

- INFETTIVO: il soggetto uremico è maggiormente prono poiché ha un sistema immunitario

difettoso per cui va facilmente incontro a polmoniti e bronco-polmoniti.

- EDEMA POLMONARE : è insieme all‟iperpotassiemia una delle cause di morte che

insorgono rapidamente nell‟uremico (in poche ore) . L‟ edema insorge in modo subdolo con

l‟accumulo di liquidi nell‟interstizio: all‟ascoltazione è possibile riscontrare rantoli; si

accompagna edema pretibiale e sacrale. L‟ulteriore deposizione di liquidi porta a dispnea

ingravescente, alla quale può accompagnarsi espettorato schiumoso o sanguinolento.

Si procede con una RX urgente che permette di osservare opacità ilare, detta “ad ali di

pipistrello”.


70

La terapia prevede la somministrazione di diuretici dell‟ansa se il paziente urina ancora,

altrimenti se il paziente dializza già, va sottoposto d‟urgenza a dialisi. In passato si praticava

il salasso (200 ml)

Se l‟edema non viene riconosciuto in tempo o l‟intervento terapeutico fallisce il soggetto

decede “annegato nella propria acqua” (marea montante).

SISTEMA EMATOPOIETICO

Le alterazioni identificabili sono :

- ANOMALIE DELLA COAGULAZIONE: sia in senso emorragico che trombotico.

- ANEMIA : di tipo normocromico- normocitico, aplastica ed emolitica.

Alla base dell‟aplasia midollare vi è un deficit dell‟eritropoietina, non in senso assoluto, ma

relativamente rispetto ai valori normali: gli esami del sangue in soggetti anemici siano essi

uremici che non , hanno evidenziato valori di eritropoietina maggiori nei primi che nei

secondi. Difatti la terapia prevede la somministrazioni di dosi farmacologiche di EPO nei

pazienti con sindrome uremica.

L‟emolisi invece è causata dalle tossine uremiche come il PTH, p-cresolo ecc..

La vita media dei globuli rossi è dimezzata.

La dialisi allontanando le tossine permette l‟allungamento della vita media delle emazie.

La terapia con EPO ha sostituito l‟utilizzo di androgeno finalizzati alla stimolazione

dell‟eritropoiesi, ottenendo notevoli risultati e migliorando di molto la qualità di vita del

paziente uremico e anemico.

La somministrazione dovrebbe cominciare allo stadio 3-4 prevenendo l‟instaurarsi

dell‟anemia caratteristica dello stadio 5.


71

APPARATO GASTROINTESTINALE

Il suo interessamento prevede il possibile instaurarsi di:

- NAUSEA

- VOMITO

- SINGHIOZZO

- GASTRITI

- EMORRAGIE GASTROINTESTINALI: potrebbe essere accostato all‟edema e

all‟iperpotassiemia come maggiore causa di exitus.

- EPATITE

METABOLISMO

È possibile osservare nel paziente uremico:

- INTOLLERANZA AL GLUCOSIO (pseudo diabete): la riduzione dalla glicemia che si

osserva con la dialisi da giovamento anche al paziente diabetico uremico.

- DISLIPIDEMIA: più che ipercolesterolemia (aumento delle VLDL e LDL) si tratta di una

ipertrigliceridemia

- ALTERAZIONI DEL METABOLISMO PROTEICO ED ORMONALE: il deficit degli

ormoni che regolano l‟appetito causa una diminuita assunzione di proteine la quale è

ulteriormente aggravata da dieta ipoproteica consigliata al paziente. Caratteristica del

paziente uremico è la sindrome MIA (malnutrizione, infiammazione, aterosclerosi) in cui il

processo aterosclerotico è alla base dell‟instaurazione della malattia coronarica e delle

restanti patologie cardiovascolari.

BILANCIO ACIDO- BASE ED IDROELETTRICO

- ACIDOSI METABOLICA: per mancata escrezione degli idrogenioni

- IPOSODIEMIA

- IPERPOTASSIEMIA: conoscendo la funzione del K nella regolazione dei potenziali di

membrana dei cardiomiociti è possibile comprendere quelle che sono le modificazioni dell‟

ECG.


72

Il potenziale di membrana a riposo è di -80mV. Quando la cellula viene stimolata il Na

entra, il potenziale diventa +30 cioè la cellula si depolarizza. Ciò causa a livello atriale

l‟onda P e a livello ventricolare il complesso QRS.

Nella ripolarizzazione il K esce causando l‟onda T.

In condizioni di iperpotassiemia la membrana cellulare dei miocardi citi risulta parzialmente

depolarizzata quindi il potenziale come numero si riduce e la permeabilità al Na diminuisce.

Con il valore di 5 viene indicata la potassiemia fisiologica anche se in realtà essa è

leggermente più bassa: l‟ECG corrispondente è anch‟esso di normale conformazione.

Con l‟aumento della potassiemia le depolarizzazione risulteranno avvenire più lentamente e

osserveremo la scomparsa dell‟ onda P, e l‟allargamento del QRS e il tratto ST risulta

livellarsi verso il basso.

La permeabilità al K, aumentata permette una più veloce ripolarizzazione della membrana

da cui la conformazione delle onde T alte, appuntite cioè a “tenda indiana ”ed branche

simmetriche.

L‟osservazione di onde T alte ed appuntite può non rappresentare obbligatoriamente un

reperto patologico nel soggetto magro qualora le branche siano asimmetriche.

Un ECG costituito unicamente da un‟onda difasica è caratteristica della fase pre-agonica.


73

Nel paziente con IRC che riferisca formicolii specie alle mani e alla bocca per verificare la

presenza di un‟elevata concentrazione del K vanno fatte le analisi del sangue: dato che i

risultati necessitano di un po‟ di tempo e l‟iperpotassiemia è dannosa si può fare l‟ ECG e

osservare la presenza delle anomalie caratteristiche.

Una iperpotassiemia può essere dovuta anche ad una crisi emolitica per cui in assenza di

sintomatologie ed alterazione dell‟ ECG si procederà a ripetere le analisi del sangue.

La terapia dell‟iperpotassiemia nell‟immediato prevede la somministrazione di Ca-gluconato

al 10%: l‟effetto è immediato e di breve durata esso consiste nel legare il K riducendone la

concentrazione ematica dello ione. In passato si effettuava la iniezione intracardiaca di Ca-

gluconato.

Successivamente si somministra insulina affinchè entri il K e sia risolta l‟iperglicemia ed il

glucosio per tamponare gli effetti ipoglicemizzanti.

Si somministrano 3-5 unità di insulina per grammo di glucosio mediante flebo di insulina

rapida in soluzione glucosata da far scendere a goccia.

Il bicarbonato di sodio (NaHCO3) viene utilizzato per tamponare l‟acidosi negli stadi che

precedono l‟uremia conclamata, ma agisce anche rallentando il progressivo aumento di K.

Nel paziente cronico si danno resine (kayexalate) da assumere ai pasti poiché chelano il K.

La dialisi andrebbe accoppiata a queste terapie le quali sono tutte di breve durata.

CUTE

- PRURITO : si associa ad iperparatiroidismo secondario. La cute è un organo emuntorio

quindi tende a sopperire al deficit funzionale del rene: la deposizione di urea nel sottocute è

la causa del prurito e talvolta si osserva anche la formazione della cosiddetta brina ureica. Il

colorito è pallido giallo-marroncino specie nel soggetto che non dializza bene: l‟urocromo

non eliminato con le urine e con la dialisi si accumula a livello cutaneo. Il medico esperto

può riconoscere il soggetto cronico dalla facies e dalla presenza della fistole artero-venosa (

vedere lezione dialisi).


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OCCHIO

Le affezioni di quest‟ organo sono:

- SINDROME OCCHI ROSSI: per calcificazione dei vasi della congiuntiva bulbare.

- RETINOPATIA : per aterosclerosi e elevata PA dei vasi retinici.

SISTEMA IMMUNITARIO

L‟IMMUNODEPRESSIONE con aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche e virali.

APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO

- CKD-MBD (chronic kidney disease – mineral and bone disorder).

Fino a poco tempo fa si parlava di iperparatiroidismo secondario e di osteodistrofia uremica

mentre ora le linee guida consigliano CKD-MBD in modo che venga focalizzata l‟attenzione

su tutto il quadro e non sui singoli aspetti dovuti all‟alterazione del metabolismo del Ca.

Quando il GFR inizia a diminuire al di sotto si 70-80 ml/min il PTH aumenta gradualmente

fino allo stadio 5 dove può raggiungere livelli molto elevato (500- 1000 pg/ml).

Dall‟iperfunzione delle paratiroidi si arriva alla ipertrofia ed alla iperplasia fino alla

formazione di adenomi secondari e terziari questi ultimi sono svincolati dal controllo del

Ca).

Le conseguenze dell‟iperparatiroidismo incidono negativamente sugli outcome:

l‟introduzione dei farmaci ha migliorato la prognosi dell‟osteodistrofia, ma non ha risolto la

problematica della calcificazione vascolare che insieme all‟iperfosforemia pesa sul rischio

vascolare.

L‟osteodistrofia è una conseguenza importante dell‟iperparatiroidismo secondario poiché è

causa di deformazioni scheletriche dovute all‟impoverimento minerale delle ossa, fino alla

riduzione della statura. Per fortuna oggi con l‟introduzione di farmaci ad hoc è meno

frequente l‟osservazione di pazienti con nanismo di tale genere.

PATOGENESI CKD-MBD

Le cause sono:

- IPERFOSFOREMIA poiché il rene non riesce ad eliminare il P

- IPOCALCEMIA il rene insufficiente non riesce a riassorbire il calcio per cui viene perso,

al contrario del fosforo: nell‟iperparatiroidismo secondario è infatti il rene incapace a

funzionare, il tutto aggravato dalla riduzione di D3

- DEFICIT DELLA FORMA ATTIVA DELLA VIT D: è un deficit prima relativo poi

assoluto, che peggiora ulteriormente il filtraggio renale del calcio.

TERAPIA

Il primo e più ovvio approccio alla CKD-MBD è una dieta povera di fosforo (riduzione di

latte e latticini); a ciò si aggiunge la somministrazione di vitamina D3 . Si possono


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somministrare anche chelanti del fosforo come l‟argelato di alluminio (Maalox), il quali a

lungo andare può essere dannoso per l‟accumulo di alluminio.

Esistono farmaci recettoriali che agiscono sul calcium sensing receptor, il quale è un

recettore che insieme al vitamin D nuclear receptor risultano espressi in maniera minore a

livello delle paratiroidi nella condizione di iperparatiroidismo secondario.

CALCIFICAZIONE VASCOLARE

Tra le conseguenze dell‟uremia c‟è la calcificazione vascolare che è una condizione di grave

entità.

Esiste sottoforma di due tipi che possono coesistere nella sindrome uremica e sono:

- CALCIFICAZIONEINTIMALE interessa la tonaca intima delle arterie causando se diffusa

arteriosclerosi ed aggravando l‟aterosclerosi se localizzata solo a livello della placca

ateroma sica.

- CALCFICAZIONE MEDIA dei grossi e medi vasi.

CALCIFILASSI

È un‟entità rara e molto grave che consiste in una vascolopatia dei piccoli vasi con:

- Calcificazione della media dei piccoli vasi (capillari, arteriole, venule) della cute;

- Ischemia e trombosi spesso presenti;

- Proliferazione intimale e fibrosi endovascolare ;

- Possibile reazione a cellule giganti.

TERAPIA DELL’IRC

Si divide in una terapia sostitutiva ed una medica.

La prima permette di supplire all‟incapacità del rene di filtrare, ma non alla funzione ormonale, alla

quale si tenta di riparare per via farmacologica.

La emo-dialisi che fa parte della terapia sostitutiva (insieme alla dialisi peritoneale e al trapianto)

deve essere rimandata il più possibile.

Il nefrologo agirà quindi tamponando la PA con ACE-inibitori e sartani limitando la proteinuria,

l‟acidosi, il CKD-MBD, ecc.

Se impaziente ha tutti i fattori prognostici negativi arriverà il momento in cui verrà comunque

sottoposto a dialisi, cioè quando il GFR scenderà al di sotto di 15ml/min.

In ogni modo la presenza di pericardite,edema,iperfosforemia, acidosi anche con GFR >15 ml/min

porta a dialisi.

L‟esempio caratteristico è quello del paziente diabetico che verrà dializzato già intorno ai 20 ml/min

di GFR.

Impaziente anche se in ottime condizioni presentando un GFR <6ml/min deve essere sottoposto a

dialisi.

Viene usato il valore 6 del GFR per convenzione in quanto al di sotto di questo le spese sono

coperte dall‟assicurazione sanitaria nei paesi in cui le spese sanitarie sono a carico del paziente.


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Sarebbe meglio che il limite venisse individualizzato : vi sono infatti soggetti ben disposti a seguire

uno stile di vita che ritardi la comparsa di segni e sintomi che lo costringano alla dialisi.

Questa pratica, nota come “WAIT AND SEE”, che consiste nell‟osservazione dei sintomi ed in uno

stretto follow up con IRC allo stadio 5,può essere più importante della stima del GFR.

Infatti si è osservato che iniziare il trattamento sostitutivo solo sulla stima del GFR non migliora

l‟outcome.


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Lezione Nefrologia 21/11/2013 Prof.ssa Perna

L‟altra volta avevo caricato la lezione dell‟anno scorso,questa l‟avevo solo però un po‟ migliorata,volevo però scorrerla con voi perché ci sono giusto

alcune precisazioni in più.Noi l‟altra volta dicemmo che per la definizione o è un GFR al di sotto di 60 oppure ci può essere da almeno tre mesi

proteinuria ematuria e alterazione dei test di imaging.Quello che vi volevo fare vedere però erano queste tabelle.Qui è descritto quando bisogna fare il

refer al nefrologo cioè proprio stadio per stadio,tipo per tipo.Inoltre in quest‟altra ci sono il numero di volte per anno che bisogna visitare il paziente.

DIALISI E TRAPIANTO

Al quinto stadio quando abbiamo un GFR al di sotto di 15 dobbiamo correre ai ripari e quindi

bisogna fare emodialisi,dialisi peritoneale o trapianto. Si sta proponendo questa opzione cioè di

passare direttamente al trapianto e qualche soggetto specialmente quelli giovani che hanno un

donatore vivente(la madre,il padre etc)preferiscono non passare proprio per la dialisi e andare

direttamente al trapianto. In generale però si passa sempre per emodialisi o dialisi peritoneale. Nel

frattempo si comincia a fare tutte le indagini che occorrono e che poi vi dirò per essere messi in lista

trapianti e poi comunque dipende da tante cose si arriva al trapianto. Quindi ricordiamoci che è

possibile che puoi anche essere al quinto stadio e non dializzare ancora e fare il „wait and see‟ cioè

monitoriamo ogni 15 gg ogni mese,monitoriamo strettamente il paziente però lo dobbiamo

preparare,cioè deve avere o una fistola che vi spiego adesso,quindi un accesso vascolare o un

catetere peritoneale poi è sempre possibile che puoi andare a finire in dialisi al quarto stadio perché

hai dei segni e sintomi importanti:una pericardite importante una ipertensione importante ad

esempio,aterosclerosi,edema polmonare emorragie gastrointestinali e ipercalemia.Queste sono le

circostanze più pericolose per la vita.

La dialisi come principio. E‟un principio che è conosciuto dall‟800 praticamente c‟è una membrana

semipermeabile e una soluzione che sta da un lato della membrana e dall‟altro nella fattispecie sarà

il sangue. Quindi abbiamo due tipi di dialisi emodialisi e dialisi peritoneale. Questo è quello che

succede con la dialisi peritoneale:il passaggio di sostanze attraverso una membrana che è il

peritoneo. Sono cellule particolari che si comportano come una membrana semipermeabile. Il

passaggio di soluti può avvenire in un senso e nell‟altro,ora lo vedremo o attraverso la cellula per

esempio,un passaggio trans cellulare ,o attraverso dei pori che possono essere piccoli o grandi e c‟è

tutto uno studio che riguarda questo aspetto. Per la dialisi peritoneale abbiamo bisogno di un

catetere che è immesso nella cavità peritoneale. E‟un catetere che consente il passaggio di una

soluzione nella cavità peritoneale e nella cavità peritoneale avviene il passaggio di soluti e quindi si

allontanano, poi dopo un certo tempo questo liquido passa di nuovo attraverso il catetere,lo stesso

catetere, e fuoriesce. Sarà un liquido diverso da quello che è entrato,sarà un liquido che non è più

soluzione glucosata come di solito è,ma ricco di tossine uremiche e anche proprio di acqua per cui

per esempio noi mettiamo un litro,dopo un po‟ ne dobbiamo ricavare 1100,1300..alla fine della

giornata si fa il bilancio e deve essere un bilancio positivo,cioè quel paziente deve aver allontanato

una certa quantita di liquido. Un soggetto che ha un catetere peritoneale si può fare la doccia,tutto

perfettamente,ci sono dei sacchetti appositi.

Ci sono anche dei tipi di dialisi che si fanno non manualmente ma anche per esempio con delle

macchine di notta, la forma automatizzata;il soggetto dorme e la macchina fa gli scambi. Qual è il

punto debole di questa dialisi?E‟ una tecnica bellissima perché consente l‟autonomia del

soggetto,cioè se lo fa a casa non deve andare da nessuna parte a farsi dializzare,se la fa a casa

quando dice lui,può viaggiare..però il tallone d‟Achille è la peritonite perché lì c‟è un catetere che si


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immette nella cavità peritoneale allora si può proporre a dei soggetti non semi-analfabeti che non

sanno fare le sottrazioni o che,noi ci accorgiamo subito se il pz può essere candidato o

meno,rendersi conto del livello culturale del soggetto perché vogliamo renderci conto se il soggetto

è capace di capire le regole della sepsi perché c‟è un training di tutte le regole:mettere la

mascherina,lavarsi le mani,mettere i guanti,mettere il telino sterile in un certo modo,poi ogni giorno

devono fare il bilancio e quindi si deve pesare e quindi una serie di piccole cose che però è

proponibile solo a persone che siano in grado di afferrare le regole della sepsi e poi qlkn la

considera anche una tecnica transitoria perché cmq le peritoniti possono succedere comunque anche

se la sepsi viene rispettata etc e quindi che cosa succede?che dopo un po‟ il peritoneo va in fibrosi e

non scambia più adeguatamente e quindi viene considerata una tecnica transitoria dura qualche

anno però può essere importante soprattutto nei soggetti giovani.

Emodialisi.Nel 1924 la prima dialisi sull‟uomo.All‟inizio proprio c‟erano proprio questi

cilindri,bidoni di acqua della dialisi e poi c‟erano i filtri di tutti i pazienti,quindi immaginate che

succedeva se si rompeva il filtro di un paziente si inquinava tutto!(la dialisi eroica dei primi

tempi..).

Per garantire l‟emodialisi è necessario garantire un accesso vascolare,si posiziona un catetere

venoso a due vie se non c‟è tempo e il pz deve dializzare in acuto. Cosa preferibile,se si segue il

paziente,approntare una fistola artero venosa „Cimmino-Brescia(dai medici che l‟anno inventata)‟e

poi alternativamente c‟è la possibilità di fare delle protesi,i cosiddetti cateteri di Tesio.

Che cos‟è questa fistola?Si fa un‟anastomosi in genere la arteria radiale e la vena brachiale sul

braccio non dominante cioè si permette che dall‟arteria il sangue passi direttamente alla vena e la

porzione venosa riceve tutto questo sangue arterioso e piano piano si „arterializza‟ cioè matura e il

diametro sarà maggiore e sarà facilmente pungibile. Il tipo di anastomosi cambia a seconda delle

caratteristiche anatomiche dell‟operatore,può essere latero-laterale,latero-terminale o termino-

terminale.

La vena si è arterializzata e può diventare aneurismatica. L‟aneurisma non sempre si ha però se si

crea può essere rischiosa perché si trombizza,è comunque la prima complicanza delle fistole artero-

venose o FAV,la fistola può anche infettarsi.

La fistola è un qualcosa che è preferibile al di sopra di tutto,al di sopra dei cateteri che si

infettano,delle protesi che si trombizzano e comunque anche dei cateteri di Tesio.La fistola

cosidetta „nativa‟ è quella che proprio perché non c‟è nessun materiale esterno è quella che è più

fisiologica. Chiaramente ci sono tanti problemi per la fistola es la sindrome da furto perché poco

sangue arriva alla mano etc.

Controindicazioni dialisi ed emodialisi. Non ci sono controindicazioni assolute,quelle relative sono

demenza,tumori maligni,etc. Ci sono alcune circostanze dove si decide con la famiglia (in tumori in

fase avanzata,in soggetti molto anziani etc).

Qualche altro dettaglio sulla dialisi. Abbiamo detto la membrana semipermeabile separa il sangue

dal dialisato che si chiama anche liquido di dialisi o bagno di dialisi che è una soluzione tamponata

con acetato bicarbonato,pura. Il dialisato è una soluzione tamponata,no potrebbe essere acqua

perché gli eritrociti si romperebbero,cmq contiene un tampone che di solito è il bicarbonato non più


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l‟acetato,anche se un po‟ d‟acetato c‟è sempre perché fa ipotensione(piano piano le tecniche sono

migliorate e si cerca proprio di eliminarlo questo acetato),contiene anche ovviamente

sodio,glucosio,potassio,cloro,calcio e magnesio. Nel bagno di dialisi non ci può essere 0 di potassio

perché il paziente andrebbe in ipopotassemia,solitamente c‟è 2 o 3 di potassio. L‟acqua poi deve

avere delle caratteristiche,non può essere l‟acqua del rubinetto è un‟acqua che viene purificata (pura

o ultrapura a seconda del contenuto di endotossine,pirogeni,batteri..),è un‟acqua che quindi va

trattata.

Parliamo un attimo del principio dell‟emodialisi. Allora,diffusione. Diffusione che cosa

significa?Dalla parte del sangue c‟è iil sangue che è ricco di tossine cioè l‟urea,il potassio creatinina

etc,dalla parte del bagno di dialisi ci sono gli elettroliti di cui abbiamo detto,non c‟è urea e quindi

l‟urea passa dal sangue al dialisato tranquillamente però c‟è un passaggio anche dal dialisato al

sangue cioè è bidirezionale,e cosa passa?Passerà per esempio il bicarbonato che va a correggere

l‟acidosi tipica del paziente uremico.Questo si chiama diffusione e avviene lungo il gradiente di

concentrazione. Poi chiaramente sono in controcorrente,cioè che sognifica?Il sangue e il dialisato se

fossero in parallelo che cosa succederebbe?All‟inizio l‟urea è molto concentrata nel sangue e non ce

n‟è nel dialisato.Alla fine del capillare se fossero in parallelo,non ci sarebbe più scambio,invece si

mettono controcorrente così sempre lungo tutto il capillare c‟è sempre scambio. Poi c‟è un altro

principio che è presente nell‟emodialisi.Dalla parte del dialisato c‟è una pressione negativa(c‟è una

pompa che tira)e quindi cosa succede passa acqua dal sangue al dialisato attraverso questo gradiente

di pressione o ultrafiltrazione.Nello stesso tempo assieme all‟acqua vengono trascinati per solvent

drug anche dei soluti,quindi si realizza la cosidetta convezione.Quindi abbiamo questo altro

principio detto ultrafiltrazione convezione che permette che l‟acqua venga allontanata che è quello

che vogliamo perché il paziente in dialisi spesso non urina più.Mentre il paziente in dialisi

peritoneale spesso e volentieri conserva una funzione renale residua.Questo fatto di avere una

funzione renale residua si correla molto bene con la sopravvivenza e noi la vogliamo mantenere

perciò si consiglia la dialisi peritoneale.Comunque il paziente in emodialisi spesso non urina più

quindi vogliamo allontanare quast‟acqua e questo avviene così e poi si allontano anche soluti,quindi

abbiamo questi due principi,mentre il principio della dialisi peritoneale è un altro.Nella dialisi

peritoneale il liquido è osmoticamente attivo,quello che si immette nel peritoneo quindi c‟è il

principio dell‟osmosi vale a dire: questo liquido contiene acqua e glucosio di solito che è

osmoticamente attivo quindi questo liquido che immettiamo nel peritoneo è osmoticamente attivo,fa

sì che acqua passi in questo liquido e che assieme allìacqua passino pure i soluti.Questo è il

principio osmotico,quindi è un altro principio proprio.Nell‟emodialisi invece c‟è diffusione e

ultrafiltrazione.

Allora le membrane sono o cosidette „bio-incompatibili‟,perché bioincompatibili?Le prime

membrane,ancora oggi si usano,sono di cellulosa modificata,ma anche pura e semplice,sono

bioincompatibili perché possono attivare il complemento,allora che succede?Che il paziente durante

la dialisi ha ipotensione.Sono quasi del tutto abbandonate,ma ancora le troviamo.E poi ci sono delle

membrane sintetiche,bio-compatibili:polisulfone,polimetilmetacrilato,poliacrinolitile.

In generale il soggetto che sceglie l‟emodialisi oltre ad aver bisogno di un accesso deve sapere che

deve recarsi al centro per tre volte alla settimana per 4 ore.Ci sono dei progetti come l‟emodialisi

domiciliare ma sono poco diffusi però.C‟è in qualche città disponibile l‟emodialisi notturna,tu vai al


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centro di notte dormi nel centro e dializzi.Durante la emodialisi si imposta il peso e il tipo di

dializzato con cui lo vuoi dializzare(la cosidetta prescrizione dialitica).Ci sono delle complicanze

relative alla singola seduta e a lungo termine.Della singola seduta è frequente la ipotensione perché

noi che cosa facciamo?In quelle quattro ore dobbiamo togliere 2-3 kg cioè tutto quel liquido che ha

ingerito tra una dialisi e l‟altra perché non urina cioè in quelle ore tu devi fare un lavoro che può dar

luogo a fenomeni che portano alla ipotensione perché non c‟è un refilling del circolo ematico e

perciò va in shock va in collasso e questa è la complicanza più frequente anche se oggi con le

tecniche personalizzate,con i profili del sodio,dell‟ultrafiltrazione riusciamo a limitare molto,poi

crampi muscolari,nausea e vomito,cefalea,dolore toracico,lombare e prurito sono tutte complicanze

della singola seduta.Il sogetto diabetico è quello più difficile da trattare di tutti perché ha una

neuropatia autonomica,perché tante volte il soggetto diabetico non l‟avverte l‟ipotensione e va

direttamente in collasso,spesso sottodializza.Poi vi sono complicanze a lungo termine,che sono per

esempio,voi comunque dovete pensare che le membrane fanno passare tutto quello che è al di sotto

di dieci docimila dalton quindi fanno passare urea,creatinina,tutte queste piccole molecole,fanno

passare anche gli amminoacidi,non fanno passare tutte quelle molecole a più alto peso molecolare

come la beta 2 microglobulina che si accumula e può dare l‟amiloidosi e anche altre sostanze.In

genere ci sono tre classi di tossine uree quelle a piccolo peso molecolare,le mediomolecole (tra 500

e 12.000) e poi ci sono quelle proitein bound quelle legate alle proteine e queste non passano ad

esempio l‟omocisteina e queste molecole sembra che siano dializzate meglio con la dialisi

peritoneale.Comunque rendetevi conto che con la dialisi peritoneale si lavora in un modo più

fisiologico perché tu dializzi tutti i giorni.Se vedete un paziente che fa dialisi peritoneale non avrà

per esempio quello che vedete alla fine dell‟emodialisi dove il paziente può avere un azoto normale

e una creatinina di poco superiore alla norma,invece il soggetto in dialisi peritoneale ha dei valori

sempre un po‟ più alti 3-4-5 di creatinina però è un tipo di dialisi che non lo espone a ipotensione.Ci

sono delle tecniche alternative come vi dicevo prima,cioè ci sono tecniche che possono essere

diverse per il ritmo,quindi la dialisi giornaliera per esempio si associa ad una migliore

sopravvivenza(il soggetto dializza due volte al giorno 5 o 6 volte alla settimana) oppure un tipo di

dialisi migliore è quella a giorni alterni,allora voi dovete pensare che il paziente che va tre volte alla

settimana ha un intervallo lungo ed è stato dimostrato che la mortalità maggiore si ha nel giorno

dell‟intervallo lungo quindi l‟iperpotassemia in genere o comunque la morte cardiaca

improvvisa.Quindi fare una dialisi a gg alterni è molto meglio.Questo non è proponibile in ambito

ospedaliero dove la dialisi avviene con tutte le problematiche della gestione infermieristica etc e

quindi non si riesce a fare.Quello che si riesce a fare però è la notturna.In Francia a Tassen c‟è un

centro che dializza ancora con le membrane a cellulosa non modificata e continuano a fare così con

qualcosa di molto particolare:dializzano con le pompe basse del sangue però per molte ore 6-8 e

dializzano anche qui di notte 5 o 6 volte alla settimana.Questi soggetti sono studiatissimi perché non

presentano iperpotasemmia ipertensione ha una sopravvivenza pazzesca..quindi significa che

cosa?che non è importante la membrana quello che conta di puù è il tempo in cui si dializza.Ci sono

altre tecniche che sono l‟emofiltrazione,l‟emodiafiltrazione e ve lo voglio accennare molto per farvi

capire che esiste.Io fino ad adesso vi ho descritto l‟emodialisi standard a bicarbonato,oggi noi nel

nostro centro non facciamo più l‟emodialisi standard facciamo l‟emodiafiltrazione.Sono membrane

diverse molto permeabili e talmente permeabili che tu nell‟emofiltrazione riesci ad allontanare in

una seduta 20-30 litri di liquido è questo è possibile perché tu glielo reinfondi questo liquido o

prima o dopo il filtro,quindi ti dà una clereance migliore ed anche una sopravvivenza


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migliore.Nell‟emodiafiltrazione tu sfrutti sia come nell‟emofiltrazione l‟ultrafiltrazione

convezione,metti in mezzo anche la dialisi,cioè c‟è del liquido di dialisi dall‟altra parte della

membrana mentre nell‟emofiltrazione non c‟è.Nell‟emodiafiltrazione c‟è un dialisato,vengono

allontanati tanti liquidi che vengono reinfusi nello stesso tempo.L‟emodialfiltrazione è la tecnica

più moderna.Con la dialisi noi possiamo supplire alla funzione glomerulare del rene,non a quella

tubulare ed endocrina etc quindi avremo sempre bisogno di approcciare il paziente da un punto di

vista medico cioè lo dovremmo dializzare e poi dovremmo dargli eritropoietina p e ferro,vitamina D

per esempio.Le ultime slide su questo argomento parlano di adeguatezza dialitica cioè abbiamo dei

problemi di ogni singolo paziente,dei problemi in generale del paziente uremico-cronico e poi

centrale è l‟adeguatezza dialitica,cioè dobbiamo dializzarlo bene,per dializzarlo bene dobbiamo

avere dei parametri e in questa dipositiva vedete il KT/V che è il marker che usiamo per valutare

l‟adeguatezza dialitica,se scende al di sotto di un certo valore 1.15 aumenta la mortalità.Per

calcolarlo usiamo l‟urea e in genere usiamo dei calcolatori che ci consentono in base alle

caratteristiche del filtro che quindi avrà una certa capacità di clearance,sappiamo il tempo,sappiamo

la V,cioè il volume di distribuzione dell‟urea in quel paziente e quindi riusciamo a calcolare questo

KV/T che è un parametro che ci permette di misurare l‟adeguatezza dialitica.Dobbiamo avere una

dose dialitica pari a 1.4 per ogni singola dialisi.

*Questa è quello che vi volevo far vedere prima.Qua distingue diabetici e non diabetici e vi fa

vedere quello che succede alla sopravvivenza a 5 anni.In A merica dializzano male,la mortalità non

è buona.Questo perché probabilmente riutilizzano i filtri i filtri li lavano e poi usano sempre lo

stesso filtro per un certo numero di dialisi(che saranno meno efficienti),per risparmiale

ovviamente.Vedete la mortalità di Tassen com‟è,c‟è un abbisso.Quindi in effetti diciamo una cosa

che il paziente va selezionato,gli si propone dialisi peritoneale o emodialisi e poi il paziente sceglie

e si deve avere un certo tempo perché si sviluppi la fistola se c‟è bisogno della fistola e anche per la

dialisi peritoneale è la stessa cosa cioè non è che tu metti il catetere peritoneale e dializzi il giorno

dopo,sempre c‟è bisogno di qualche settimana perché si cicatrizzi etc,quindi il paziente va sempre

preparato,poi comincia la dialisi.Questi pazienti se non riescono a trapiantarsi,possono stare in

dialisi anche molti decenni.

Comunque il trapianto rappresenta l‟ alternativa di scelta perché garantisce una migliore qualità di

vita e soprattutto una migliore sopravvivenza,ha una mortalità minore rispetto a chi sta in dialisi.

TRAPIANTO

Il trapianto.Trapianto da cadavere e da donatore vivente,è diversa la situazione.Il donatore vivente

consente una sopravvivenza migliore.La durata media di un trapianto è di circa 15 anni.Il donatore

va valutato sia cadavere che vivente ovviamente se ha un‟infezione trasmissibile o una neoplasia

non può essere un donatore.Queste rappresentano alcune di quelle controindicazioni definite

assolute, quelle relative sono isufficienza renale cronica del donatore,età più di 70 anni,diabete

mellito,patologie.Poi abbiamo i „reni marginali‟.Cosa significa?Oggi si propone sempre di più a pz

in lista trapianto la possibilità di avere reni marginali,cioè due reni provenienti da un soggetto

diabetico con IRC che aveva già un 2-3 di creatinina però gli si trapiantano due reni e questo può

essere interessante se pensate a un soggetto che può rischiare di rimanere in lista trapianti per

anni,giovane,in generale si propone a soggetti già più anziani.Anche il ricevente va valutato.In

generale c‟è una valutazione di tipo medico e anche psichiatrico,la valutazione psichiatrica è


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importante perché organizzare un trapianto richiede uno sforzo notevole da parte anche della

società,i pz in lista trapianto spesso sono soggetti in dialisi provati dal punto di vista

psicologico,possono essere soggetti giovani che non accettano la malattia che dopo un po‟ non

prendono la terapia immunosoppressiva e vanno in rigetto,quindi il pz va valutato attentamente dal

punto di vista psicologico-psichiatrico per capire se è in grado di capire che deve assumere la

terapia immunosoppressiva e di farsi visitare periodicamente.Poi abbiamo le cause più cause più

frequenti per le quali un trapianto non viene effettuato:

controindicazioni mediche

il rifiuto del paziente:il paziente ci ripensa e non vuole più essere trapiantato perché che cosa

succede?non è che si chiama un paziente e si trapianta punto e basta,c‟è tutta una cosa che

capirete meglio dopo:vengono chiamati alcuni pazienti,3-4-5 pazienti,poi cominciano a

dializzare tutti quanti e poi alla fine uno viene scelto.Questo per dire che il paziente è

possibile che ci ripensi,oltre che in queste circostanze capita più che il paziente che avuto il

trapianto e avuto il rigetto ci ripensa e dice „no,non voglio più attraversare questa esperienza

e me ne sto in dialisi‟

morte,perché c‟è chi muore in lista trapianti e non riesce a riceverlo.

Allora dobbiamo parlare un attimo del sistema di istocompatibilità.Abbiamo il sistema ABO dei

gruppi sanguigni e il sistema HLA presente sulle cellule del donatore riconosciuto come non self.Il

sistema HLA presenta l‟antigene,vi sono molecole di classe I a,b,c piccoli peptidi di 7-8 aminoacidi

espressi su tutte le cellule,di classe II DR DP DQ peptidi di 8-15 aminoacidi espressi dai linfociti

B,macrofagi monociti e cellule dendritiche e poi abbiamo le molecole di classe III,sono molto

polimorfici,poi vi ricordo la sinapsi immunologica,le APC,i linfociti T che hanno il TCR e i due

segnali attraverso il TCR e il CD28,la costimolazione e come avviene l‟attivazione della cellula

T.Quando la cellula T si attiva entra il calcio dai depositi si attiva la cascata dei segnali intracellulari

tra cui il complesso calmodulina calcineurina trascrizione dei geni e la produzione di citochine.Le

cellule T helper sono le CD4 positive e riconoscono i peptidi legati dlle molecole di classe II,le Th1

immunità cellulomediata,Th2 immunità umorale,cellule B e produzione di anticorpi.Le suppressor

riguardano l‟HLA classe I e sono le cellule killer.

Allora che si fa?Si deve fare il matching.Allora innanzitutto si valuta il gruppo sanguigno:ci deve

essere compatibilità di gruppo sanguigno ok?Se questo non si fa possiamo avere rigetto iperacuto

che è quello che avviene sul tavolo operatorio,cioè mettono le anastomosi e il rene subito va in

necrosi,si fa blu.Pochi giorni fa abbiamo trapiantato una ragazza che ha il lupus e ha ricevuto il rene

dalla madre,innanzitutto il padre voleva donare il rene e non poteva farlo perché era c+ e aveva una

buona compatibilità,la madre è di un diverso gruppo sanguigno,quindi la strada per questa ragazza

sembrava preclusa,non poteva avere donatore vivente.Allora c‟è un centro a Padova dove hanno un

protocollo per cui con la plasmaferesi,la plasmaferesi è un tipo di dialisi che riesca ad allontanare le

immunoglobuline,quindi con dei filtri particolari viene allontanato il plasma e viene

rimpiazzato.Così questa ragazza ha il rene della madre e sta andando bene.

Poi la tipizzazione HLA. Poi ovviamente si devono tipizzare per i loci principale di classe I e classe

II quindi A,B DR e abbiamo sei alleli quindi il grado di compatibilità se è sei su sei è

compatibilissimo e poi però si puà anche trapiantare chi non ha un grado di compatibilità sei su

sei,anche quattro su sei,cinque su sei,anche se il trapianto è un po‟ più a rischio.


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Poi si fa uno screening:innanzitutto ci possono essere degli anticorpi preformati come in soggetti

che hanno ricevuto diverse trasfusioni di sangue e soggetti che hanno avuto gravidanze o dei

trapianti in precedenza. Ovviamente se il ricevente è sensibilizzato verso gli antigeni di classe I lo

mette a rischio di sviluppare un rigetti iperacuto come avere una incompatibilità AB0. Il cross

matching è un test che serve per vedere gli anticorpi di classe I e deve essere negativo.Come

avviene?Si unisce il siero del ricevente con i linfociti T o B si mette il complemento e si misura la

lisi cellulare. Per il donatore vivente c‟è la coltura mista linfocitaria e serve per vedere gli antigene

di classe II.

Non dimentichiamoci che ci sono degli effetti anche sul donatore che può sviluppare nel corso degli

anni ipertensione e proteinuria.(ecco perché non consigliamo al figlio di donare al padre).

Il rene da trapiantare si preleva,viene poi iperfuso e si mette in fossa iliaca destra in sede

extraperitoneale poi c‟è l‟anastomosi e l‟ureteroneocicstostomia.Questo chiaramente consente di far

sì che i reni nativi rimangono lì dove stanno,sono grinzi non ce ne importa,a meno che non ci sia un

rene policistico nel qual caso c‟è un ingombro addominale e può essere necessario togliere un

rene.Comunque i reni nativi rimangono dove stanno e si trapianta questo rene in fossa iliaca destra

che è l‟ideale perché lo puoi palpare facilmente,se c‟è dolorabilità è facile rendersi conto se c‟è una

problematica.Ci sono una serie di indagini da fare e giusto un accenno agli immunosoppressori.Di

solito si fa una terapia di induzione e di mantenimento,quindi all‟inizio è più forte la terapia

immunosoppressiva e poi può essere ridotta gradualmente.Infatti può succedere che dei soggetti

interrompano spontaneamente la terapia immunosoppressiva e non si è avuto il rigetto,quindi

comunque con il tempo l‟organismo sembra accettare questo organo,ma non si può prevedere chi lo

farà e chi no.Gli immunosoppressori sono questi:i corticosteroidi,gli inibitori della

calcineurina(ciclosporina e tacrolimus),gli antimetaboliti(oggi usiamo soprattutto il

micofenolatoomofetile e poi il sirolimus).Poi ci sono gli anticorpi antilinfocitari (daclizumab) che si

utilizzano nel rigetto acuto.In generale ci sono tanti diversi protocolli,ogni centro ha il suo

protocollo che segue.In generale va fatto con cortisone (che anche negli anni una piccola dose

rimane sempre) e poi si può utilizzare o ciclosporina che però è nefrotossica,un po‟ meno il

tacrolimus e poi si usa il micofenolatoomofetile o il sirolimus in generale.Quindi cortisone più uno

o anche un altro di questi farmaci immunosoppressori.La terapia va comunque individualizzata e

poi c‟è la possibilità comunque del rigetto.La terapia va modulata in questo senso.Cioè noi

possiamo avere due possibilità o che la terapia è troppo poco o è troppa,quindi spesso si deve fare

una biopsia sul rene trapiantato.I tipi di rigetti sono quello iperacuto,accelerato,acuto e

cronico.Iperacuto è quell‟evento catastrofico di cui vi dicevo prima che è più raro invece quello

acuto-accelerato che si ha nei primi tre giorni e qui ci sono anticorpi preformati come nel rigetto

iperacuto.Poi c‟è un rigetto acuto che è quello entro i tre mesi e può essere di tipo cellulare che

umorale e dà insufficienza renale.Invece il cronico si ha entro alcuni anni anni ed è quello che porta

più spesso alla perdita del trapianto,quindi si ha fibrosi interstiziale sclerosi glomerulare ed è dovuto

a ripetuti episodi di rigetto acuto e nefrotossicità da farmaci.

Allora il trapianto non è una panacea,il soggetto che si trapianta ha un‟aspettativa di vita e del

trapianto però è soggetto a una serie di patologie,non ultima quella neoplastica,i farmaci

immunosoppressori oltre a infezioni,malattie cardio-cerebro-vascolari,possono dare neoplasie.Il

paziente trapiantato va seguito e controllato.


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29/11/2013 Prof. Anastasio CALCOLOSI URINARIA ( O LITIASI, O UROLITIASI O

NEFROLITIASI )

Per quanto riguarda l‟incidenza, è una patologia frequente soprattutto nei Paesi sviluppati; quindi è

più diffusa in Europa, soprattutto nei Paesi del Nord, meno frequente nei Paesi sottosviluppati. In

Italia è più frequente in alcune regioni; ciò dipende da alcuni fattori come ad esempio il diverso

tipo di acqua potabile ( in Calabria e in Sardegna la calcolosi urinaria è più frequente in quanto

contiene una maggiore quantità di elementi tra cui il calcio). Interessa il 4- 8% della popolazione

con un‟incidenza negli uomini maggiore rispetto alle donne . Il rapporto è di 2:1 tra uomo e donna e

in un terzo dei casi la patologia è recidivante. Ci sono pazienti che hanno una colica renale, dopo la

colica passa, stanno bene, ma dopo un certo numero di anni, 5-10 anni, la calcolosi si rimanifesta.

Poi ci sono i così detti produttori di calcoli, che possono formare fino a 10-20 calcoli durante la loro

esistenza.

La calcolosi renale o meglio urinaria è meno frequente in età pediatrica. Quando viene riscontrata di

solito è legata a patologie genetiche, come le ipersalaturie, dovute ad un metabolismo anomalo dell'

acido ossalico che porta ad un‟aumentata escrezione di acido ossalico nelle urine e

conseguentemente alla formazione di questi calcoli di ossalati di calcio. Per quanto riguarda la

patogenesi possiamo distinguere due forme di calcolosi: forme primitive di cui non si conosce

l‟origine e forme secondarie imputabili per lo più ad infezioni delle vie urinarie. Per quanto riguarda

le calcolosi urinarie secondarie, spesso esse sono dovute a fenomeni ostruttivi a carico delle vie

urinarie. L‟ostruzione nel bambino può essere anche una vescica neurologica, una giuntopatia, cioè

una stenosi del giunto pielo-ureterale, del giunto superiore o del giunto inferiore, laddove l‟uretere

si inserisce in vescica, a livello del tratto intramurale dell‟uretere. Quindi ci sono delle altre

anomalie nelle vie urinarie, come ad esempio in un paziente anziano può esserci un adenoma

prostatico che determina un‟ostruzione di tutto l‟albero urinario; questo comporta una

virulentizzazione dei batteri, dato che l‟urina è un ottimo terreno di coltura, soprattutto da parte

degli ureasi produttori, cioè dei batteri che scindono l‟urea in ione ammonio. L‟ammonio

alcalinizza le urine e anche questo è un fattore favorente i calcoli, in particolare i così detti calcoli di

struvite, formati da magnesio, fosfato e ammonio. Quindi sono calcoli misti che vengono chiamati

anche calcoli complicati, perché in questo caso si associa la calcolosi all‟infezione. Quali sono

questi batteri che scindono l‟urea? I batteri Gram negativi, in particolare il gruppo dei Proteus,

Escherichia Coli. Quando parliamo di Proteus e di E. Coli questi costituiscono una famiglia. Nella

stessa Escherichia Coli esistono dei sottogruppi, in relazione all‟antigenemia della capsula del

batterio. Vi dico solo che per E. Coli esistono all‟incirca 150 sottotipi.

Un terzo tipo di calcolosi, presente nei Paesi del Terzo Mondo è la calcolosi vescicale associata alla

schistosomiasi, un protozoo che è frequente in quei Paesi.

Poi abbiamo la calcolosi urinaria o primaria. Non esiste una vera e propria causa. Per quanto

riguarda la patogenesi della calcolosi primaria, esiste una serie di ipotesi. Una di queste ritiene che

la calcolosi può essere dovuta alla saturazione, alla sovrasaturazione dell‟urina. L‟urina può essere

considerata come una soluzione, all‟interno della quale si trova una componente liquida e i soluti.

Quindi la componente liquida può essere anche l‟acqua mentre i soluti nelle urine sono calcio,

fosforo, magnesio, sodio, potassio acido urico che si trovano sciolti allo stato di soluzione.


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Che cosa succede? Succede che nel caso della formazione del calcolo questi soluti superano il

prodotto di solubilità e tendono a precipitare e a formare i calcoli. La situazione però non è così

semplice perché ci possono essere dei pazienti che hanno una sovrasaturazione dell‟urina e che

bevono poco ma che formano calcoli ma anche pazienti che bevono molto e formano calcoli.

Questo vuol dire che nella formazione del calcolo subentrano degli altri fattori come i promotori

della cristallizzazione oppure un deficit degli inibitori della cristallizzazione. I PROMOTORI

DELLA CRISTALLIZZAZIONE SONO, COME ABBIAMO DETTO, UN‟AUMENTATA

ESCREZIONE DI CALCIO, di acido urico, di ossalati oppure può esserci un‟aumentata

eliminazione di cistina. Ci sono alcune tubulopatie in cui c‟è un difetto di riassorbimento di cistina

legate ad alcune aminoacidurie in cui i pazienti eliminano molta cistina e si formano i calcoli di

cistina, così come ci sono delle malattie genetiche, come la malattia di Dent, in cui sono alterati i

canali di trasporto del calcio e quindi questi pazienti formano calcoli.

Oltre a questi fattori favorenti, ci sono dei fattori inibenti. Uno di questi è il volume di urina: se un

paziente urina di più la probabilità di formare calcoli è minore. Ci sono delle classi di lavoratori che

sono maggiormente soggetti ad una contrazione delle diuresi come i cuochi e i fornai, sottoposti ad

un‟intensa sudorazione. Un‟altra causa è l‟aumentata escrezione dei citrati ( citraturia). Esistono

delle patologie, delle tubulopatie in cui c‟è ipocitraturia ed è più frequente la formazione dei calcoli.

Altri fattori inibenti sono il magnesio e i glicosaminoglicani; dunque un deficit di magnesio

favorisce la formazione dei calcoli.

Dove si forma il calcolo? ( Questa è una domanda che spesso viene fatta ) Generalmente si forma

all‟apice della piramide, alle papille dove si forma il primo nucleo, successivamente questo calcolo

diventa sempre più grande. Il calcolo può invadere tutta la pelvi, tutto il bacinetto renale; in quel

caso arriviamo al così detto calcolo a stampo che va su tutto il bacinetto. Il calcolo può essere anche

di piccole dimensioni, può essere un calcoletto di mezzo centimetro, un centimetro. Uno dei fattori

più frequenti nella formazione di calcoli è l‟escrezione di calcio, quindi parliamo di ipercalciuria.

Ipercalciuria

Parliamo di ipercalciuria nell‟uomo quando l‟escrezione di calcio supera i 300 mg nelle 24 ore;

nella donna quando supera i 250 mg. Nel bambino, il fenomeno è più complesso perché il bambino

non collabora, è difficile tenerlo, porta il pannolino. Di solito quando supera i 4 mg per peso

corporeo nelle 24 ore oppure il rapporto calciuria/creatininuria è superiore a 0.2 parliamo di

ipercalciuria nel bambino.

A cosa può essere dovuto l‟ipercalciuria? Ci sono tre modelli che per lo più hanno valore da un

punto di vista didattico. Primo modello: aumentata introduzione di calcio con la dieta. Quindi

interessa soggetti che fanno abuso di latticini, di formaggi, di latte, oppure un‟ipervitaminosi di tipo

D che aumenta l‟assorbimento di calcio, oppure un‟aumentata esposizione al sole in quanto la

vitamina D viene attivata dai raggi ultravioletti. In questo caso ci troviamo di fronte ad una

calcemia alta in fase post-assorbitiva, cioè la calcemia dopo un pasto è aumentata. Dunque abbiamo

ipercalcemia e di conseguenza abbiamo una maggiore quantità di calcio che viene filtrata a livello

renale, cioè ipercalciuria. La calciuria delle 24 ore è sempre alta mentre la calciuria a digiuno è

normale. Ricordate questo parametro perché vi serve per la diagnosi differenziale con gli altri due

modelli di ipercalciuria.


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Nel secondo modello abbiamo un‟ipercalciuria associata ad un aumentato riassorbimento osseo.

Quali sono le cause? Un‟aumentata produzione di paratormone, oppure l‟immobilizzazione

prolungata ( in pazienti allettati, anziani, pazienti che hanno avuto ictus cerebrali ) portano ad un

aumentato riassorbimento di calcio dalle ossa, oppure nel morbo di Paget. In questo caso la

calciuria è elevata anche a digiuno e la calciuria è elevata nelle 24 ore.

Il terzo modello di ipercalciuria è quello da basso riassorbimento tubulare. In questo caso è

deficitario il riassorbimento tubulare di calcio. Normalmente il calcio arriva alla membrana basale

del glomerulo per essere filtrato e per l‟80% circa viene riassorbito; l‟escrezione è quindi al di sotto

di 150. Esistono però delle tubulopatie in cui c‟è un ridotto riassorbimento; ridotti riassorbimento

c'è anche nel caso di un‟eccessiva introduzione di sale con la dieta o nel caso di acidosi tubulare.

Nel terzo modello di ipercalciuria la calciuria è elevata sia a digiuno sia nel corso delle 24 ore.

Importante per quanto riguarda la diagnosi differenziale con gli altri due modelli è la calcemia, che

in questo caso è normale.

( Nota: nel prelievo delle urine delle 24 ore viene utilizzato HCl; ciò perché l‟HCl impedisce la

precipitazione del calcio. In alcuni casi, ci troviamo di fronte a pazienti che hanno una calciuria

bassa soltanto perché non è stato adottato questo “ accorgimento”. Nel caso dell‟ossalaturia non va

utilizzato l‟HCl. L‟errore che viene fatto molto spesso è quello di fare un‟unica raccolta per

verificare se c‟è ipercalciuria e iperossalaturia. Infatti, dato che le metodiche utilizzate sono

differenti, vanno compiute sempre raccolte separate ).

Altre cause che portano alla formazione di calcoli sono le iperuricurie. Parliamo di iperuricurie

quando la quantità di acido urico è superiore a 700 mg nelle 24 ore. Esse possono verificarsi in caso

di alimentazione molto ricca di proteine ( es. la carne) ma anche in seguito ai processi di lisi

cellulare che vengono determinati dai trattamenti chemioterapici. La terapia, infatti, determina lisi

delle cellule tumorali e sane e di conseguenza lisi di purine da cui deriva l‟acido urico.

Altra causa è l’iperossaluria. Si parla di iperossaluria quando la quantità di ossalati è maggiore di

50 mg nelle 24 ore ( il range in condizioni fisiologiche è compreso tra 45 e 50 mg nelle 24 ore ).

L‟iperossaluria può essere determinata da condizioni di malassorbimento intestinale come la

steatosi; nella steatosi gli acidi grassi si legano al calcio intestinale, il che determina l‟eliminazione

del calcio con le feci. Gli ossalati restano in circolo, a livello intestinale; tale fenomeno determina

una maggiore eliminazione a livello renale e quindi ossalaturia. In alcuni casi, ai pazienti che

presentano iperossalaturia si somministra calcio, in maniera tale che gli ossalati si leghino al calcio

e vengano eliminati in maggiore quantità. In alcuni casi le iperossalaturie possono essere di natura

genetica, ovvero abbiamo un deficit della conversione degli ossalati in acido ossalico.

Altra causa di calcolosi è l’ipocitraturia. Si parla di ipocitraturia quando la quantità di citrati è

inferiore a 300 mg nelle 24 ore. La causa è generalmente un deficit alimentare caratterizzato da uno

scarso apporto di frutta, verdura e soprattutto agrumi, ricchi di citrati. I citrati sono degli importanti

inibitori della calcolosi perché agiscono da tampone.

Come sono formati i calcoli? Nella maggior parte dei casi sono misti: ossalati, fosfati, urati di

calcio oppure calcoli di struvite, calcoli di fosfato ammonio magnesiaco, mentre i calcoli puri sono

rari e sono formati da acido urico oppure da cistina.


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La forma può essere varia: possiamo avere calcoli a stampo che invadono tutti i calici e a volte

coinvolgono tutta la pelvi .

Dove si localizza il calcolo? Il calcolo può partire dall‟apice delle piramidi, può scendere e trovarsi

a livello dei punti di restringimento delle vie urinarie, cioè il passaggio dalla pelvi all‟uretere, altro

punto è l‟uretere pelvico, dove l‟uretere incrocia l‟arteria iliaca, quindi a metà tra il calcolo

superiore e il calcolo terminale; un altro punto di restringimento è l‟uretere terminale, dove l‟uretere

si inserisce nella vescica oppure possiamo trovare calcoli all‟interno della vescica stessa. Questi

calcoli ovviamente scendono ma per scendere attraverso l‟uretere devono avere delle dimensioni

piccole, al massimo di un centimetro. Se presentano delle dimensioni maggiori possono dar vita a

processi ostruttivi e quindi idronefrosi.

Qual è la sintomatologia? Il dolore. Nel caso in cui il calcolo è fermo, a stampo, il dolore può

essere assente; ci può essere un peso ma non c‟è colica. Ci può essere invece un dolore spontaneo o

provocato ad esempio quando si fa la manovra di Giordano oppure quando si va a vedere i punti

costo-vertebrali, costo lombari, con la digitopressione ( fa scattare il paziente ) oppure a livello dei

punti ureterali. Il dolore può essere anche spontaneo; in questo caso abbiamo una colica renale. Una

colica renale si ha nel caso in cui si formano calcoli di piccole dimensioni che si muovono; il dolore

tipico della colica renale è un dolore di tipo urente, che porta il paziente a muoversi continuamente.

Questo tipo di dolore è diverso da quello della lombosciatalgia, condizione nella quale l‟individuo

trova giovamento dallo stare a letto ( importante per la diagnosi differenziale!!! ).

La formazione dei calcoli può essere accompagnata anche da ematuria. Una ematuria di tipo

ostruttivo determina un‟ectasia dell‟uretere oppure un‟idronefrosi ( avviene a livello della pelvi ).

L‟ematuria può essere di vario grado ( dal primo al quinto). Un‟ematuria da processi infettivi va a

determinare pielo-nefrite. I sintomi tipici di una pielonefrite sono: brividi, febbre, emissione di

urine torbide ( piuria ), pollachiuria e tenesmo vescicale ( il paziente va spesso in bagno, si

contorce, ma non riesce che ad emettere solo poche gocce di urina ).

Diagnosi

La diagnosi è di due tipi: clinica e strumentale.

Il quadro clinico può essere variabile: abbiamo già detto che il calcolo può essere muto ( nel caso di

un calcolo fermo, a stampo ) oppure grave ( nel caso di un calcolo mobile ).

L‟esame delle urine ci dice che abbiamo un ematuria non glomerulare, cioè un‟ematuria nella quale

le emazie non sono dismorfiche. L‟ematuria può essere microscopica oppure macroscopica. Nelle

urine possono anche essere presenti cristalli, oppure possiamo avere una piuria o una leucocituria.

Per quanto riguarda le indagini strumentali, l‟ecografia ci dà prima di tutto informazioni sul

volume dei reni e ci permette di vedere l‟immagine ecogena. Dovete solo ricordare che l‟immagine

ecogena è sempre seguita da un cono d‟ombra. Ogni calcolo deve avere un cono d‟ombra. Se

all‟ecografia non è evidenziabile un cono d‟ombra, probabilmente non ci troviamo di fronte ad un

calcolo ma ad una formazione di altra natura come una cisti. Altro esame è la radiografia che ci dà

informazioni sulla radiopacità del calcolo, in quanto i calcoli possono essere radiopachi o

radiotrasparenti. I calcoli radiotrasparenti nella maggior parte dei casi sono formati da acido urico o


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da cistina mentre quelli radiopachi nell‟80% dei casi sono formati da calcio, carbonato di calcio o

fosfato di calcio.

Continuando nella diagnostica strumentale, si può fare anche una diretta addome con stratigrafia.

Nel momento in cui andiamo a chiedere una radiografia antero-posteriore è bene richiedere anche

una latero-laterale per poter fare una diagnosi differenziale ( altrimenti molto complicata ) tra una

colica renale e una colica biliare che si forma nel caso di una calcolosi colecistica. Se infatti il

calcolo si trova nella colecisti, esso verrà evidenziato avanti, se si trova a livello della pelvi verrà

evidenziato più indietro. Poi c‟è la TAC spirale senza mezzo di contrasto. Oggi le nuove linee

guida mettono la TAC spirale come esame di primo livello ( precedentemente l‟esame di primo

livello era l‟ecografia ). Altro esame è l‟urografia con mezzo di contrasto, adoperata per ottenere

informazioni sulla morfologia e funzionalità del rene ( se il rene filtra o meno, quando filtra, se c‟è

idronefrosi ). L‟urografia è generalmente un esame pre-intervento, cioè viene svolto prima della

messa in atto di altre tecniche operatorie.

Nota: nella calcolosi a stampo possiamo avere una complicanza che è data dalla idropionefrosi, cioè

il verificarsi di un processo infiammatorio in una idronefrosi. In caso di pielonefrite, con il tempo si

ha un assottigliamento della corteccia del rene, la parte corticale perde del tutto la sua funzione. Il

processo può divenire così grave da portare ad una nefrectomia. ( Il Prof. Ha fatto riferimento alla

slide n.59- Rx diretta addome )

Se vogliamo conoscere se una rene filtra e quanto filtra, noi ricorriamo ad un esame che è la

scintigrafia renale sequenziale con filtrato separato dei due reni. In questa tecnica si usa un

tracciante, il dtpa tecnezio marcato; questo tracciante, iniettato in vena, passa in circolo e ci dà

informazioni sulla filtrazione separata dei due reni, indicando quando si verifica la filtrazione a

livello di un rene e dell‟altro.

La TAC spirale ci dà un importante vantaggio: ci permette di vedere il calcolo a livello di tutta la

via urinaria, non solo a livello del rene, come nel caso della ecografia.

L‟urografia è un esame che si compie molto raramente, cioè soltanto dei casi in cui si debba

intervenire chirurgicamente.

Terapia

Per il dolore viene consigliato riposo, che però generalmente non viene messo in atto perché il

dolore urente tipico della colica renale porta il paziente a contorcersi e a muoversi di continuo,

applicazioni calde ( borse d‟acqua calda); in passato si usava mettersi in una vasca piena d‟acqua

calda. Vengono utilizzati anche FANS e antispastici.

Nel caso di infezioni, vanno utilizzati antibiotici o disinfettanti; prima di somministrare un

antibiotico va fatta un‟urinocoltura. Viene prelevato un campione di urina che viene portato in

laboratorio, viene fatto un antibiogramma e si attendono 72 ore per ottenere il risultato. In queste 72

ore può essere utilizzato un antibiotico ad ampio spettro. Se, ottenuti i risultati, questo antibiotico si

rivela valido, esso continua ad essere utilizzato, altrimenti si cambia la terapia. E‟ importante

compiere un‟urinocoltura prima di utilizzare antibiotici, perché altrimenti potrebbe verificarsi un

fenomeno di resistenza da parte del paziente dovuta all‟utilizzo di un antibiotico non mirato.


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Inoltre, si invita il paziente a bere molto. Tuttavia, il paziente non deve bere molto durante la fase

acuta, cioè durante la colica: questo perché, se un paziente ha un calcolo ostruente, l‟acqua non fa

altro che dilatare l‟uretere e provocare dolore. Come profilassi, quindi per evitare che si formino

altri calcoli, viene consigliata l‟introduzione di una grande quantità di acqua. Il paziente non deve

fare “carichi” d‟acqua al mattino o alla sera ma deve bere acqua ( anche fino a 2-3 litri al giorno) in

maniera frazionata e soprattutto durante la notte perché durante la notte avviene il processo di

concentrazione dell‟urina, dovuto ad un‟aumentata secrezione dell‟ADH.

Nel caso di ipercalciuria, il trattamento consiste in una dieta iposodica e nell‟utilizzo di diuretici

tiazidici. I diuretici del tubulo contorto prossimale e distale determinano riassorbimento di calcio ed

escrezione di sodio a differenza dei diuretici dell‟ansa ( come la flurosemide ) che determinano un

aumento dell‟escrezione di calcio e riassorbimento di sodio. In caso di acidosi tubulari renali si

somministra bicarbonato per os; in caso di iperassorbimento di calcio si adotta una dieta ipocalcica (

il punto interrogativo è utilizzato perché non tutti sono d‟accordo ); in caso di iperuricuria

,alcalizzanti delle urine come i citrati o l‟allopurinolo; in caso si ipocitraturia frutta e verdura oppure

citrati per os.

In molti casi l‟espulsione del calcolo può essere spontanea e all‟espulsione segue la guarigione;

questo avviene nei calcoli di piccole dimensioni. In assenza di espulsione che si verifica ad esempio

in caso di ostruzione/dilatazione delle vie urinarie o in caso di infezioni urinarie si ricorre ad altre

metodiche. Una di queste è la litrotizia percutanea, nella quale si utilizza il litotritore per

“spappolare” il calcolo che viene eliminato con le urine ma in questo caso viene messo uno stent dal

basso per via cistoscopica, altrimenti questi frammenti di calcoletti possono andare ad ostruire

l‟uretere, oppure si può provare a tirare fuori il calcoletto utilizzando un cestello che avvolge il

calcoletto, soprattutto se si trova nell‟ultimo tratto intramurale dell‟uretere e in tal modo può essere

tolto per via cistoscopica.

Terapia conservativa

Aumentare l‟apporto di liquidi: l‟acqua deve essere oligominerale, povera di sodio. Il paziente deve

adottare una dieta iposodica ( la quantità di sodio non deve superare i 6 g al giorno, contro i 12-18 g

della nostra dieta mediterranea). Il calcio non deve superare mai un grammo. In caso di

ipercalciuria, viene utilizzato idroclorotiazide, K-citrato oppure amiloride. In caso di iperuricuria

viene utilizzato allopurinolo più bicarbonato o citrato di potassio. In caso di ipocitraturia

bicarbonato o citrato di potassio oppure due litri di limonata con 120 cc di succo di limone.


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MALATTIE GENETICHE RENALI-RENE POLICISTICO

Le cisti renali sono costituite da uno strato di epitelio tubulare che delimita una cavità piena di

liquido simile all‟urina oppure di materiale semisolido. Le cisti originano a livello di segmenti del

tubulo renale poi, a mano a mano che si accrescono, si staccano dal tubulo renale e a mano a mano

si vanno accumulando e aumentano di volume. Le cisti sono delimitate da epitelio tubulare che

passa dall‟essere di tipo assorbitivo a quello di tipo secretivo e quindi si ha una riorganizzazione di

tutta la matrice extracellulare con accumulo di liquido all‟interno della cisti. Nella formazione di

questo liquido intervengono diversi fattori di tipo endocrino, paracrino ed autocrino. Abbiamo due

tipi di cisti: ereditarie e non ereditarie. Quelle di tipo non ereditario sono le cisti acquisite che si

osservano spesso in pazienti sottoposti a trattamento dialitico, oppure possono essere cisti

multilobulate isolate, oppure cisti pielo-caliceali o cisti renali semplici, oppure si può avere una

neoplasia renale cistica. Tra le ereditarie, quella che ci interessa maggiormente è la malattia

policistica conosciuta anche come policistosi renale o nefropatia policistica e comprende la forma

autosomico dominante, tra le quali la più importante e più diffusa è la malattia del rene policistico,

forme autosomiche recessive e cisti renali in sindromi malformative multiple come le sindromi x-

linked. Esistono due forme di malattie del rene policistico: forma autosomico dominante e

autosomico recessiva. La frequenza di questa patologia è di 1:1000 nati vivi ed essa è la causa di

1:3000 ricoveri ospedalieri. La storia familiare è positiva solo nel 60% dei casi.

La patologia interessa entrambi i reni e porta ad insufficienza renale. Essa è caratterizzata da una

grande eterogeneità, sia genetica che fenotipica. La variabilità genetica è legata soprattutto a tre tipi

di mutazione: mutazione di PKD1, mappato sul cromosoma 16, PKD2, mappato sul cromosoma 4,

PKD3, o meglio non PKD1 o PKD2, dato che non è stato identificato.

Come abbiamo detto quindi nella malattia del rene policistico c‟è una grande variabilità che può

essere legata a fenomeni come un‟anticipazione del meccanismo genetico o a sequenze

trinucleotidiche instabili. Nel rene policistico l‟interessamento è di tipo bilaterale a differenza della

malattia del rene multicistico che è monolaterale; inoltre nel rene policistico le cisti interessano tutti

i segmenti del nefrone.

Esistono varie teorie su come avviene la proliferazione delle cisti. In particolare è stato osservato

che in alcuni pazienti in età giovanile si formano 1-2 cisti che con il tempo si ingrandiscono e

proliferano finché non si ha la manifestazione della patologia alla quarta, quinta, sesta decade di

vita. E‟stato anche scoperto che PKD1 alterata codifica per una proteina che è la policistina 1

mentre PKD2 codifica per la policistina 2.

Come si manifesta questa patologia? Questa patologia ha un esordio variabile; si manifesta

generalmente nell‟adulto. Più raramente si manifesta precocemente in età giovanile; in questi casi la

patologia è più grave e i pazienti ricorrono ad un trattamento dialitico. Nel 30% dei bambini la

malattia viene diagnosticata entro i 10 anni. Ricordiamo che la modalità di trasmissione di questa

malattia è autosomico dominante, per cui se un genitore è malato esiste il 50% delle possibilità che

un figlio sia affetto dalla stessa patologia.

La patologia si manifesta con disturbi renali ed extrarenali. Disturbi renali: ingrandimento dei reni,

asimmetria, dolori lombari ( generalmente il paziente avverte un senso di peso ), ematuria,


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ipertensione arteriosa ( spesso è il primo sintomo!!! ). Essa evolve in un‟insufficienza renale cronica

ma la manifestazione dell‟insufficienza varia da individuo ad individuo, in quanto l‟evoluzione

progressiva è correlata anche ai fattori di rischio ( ad es. ambientali, alimentari): questo è il motivo

per cui due fratelli che sono entrambi affetti dalla m. del rene policistico possono andare incontro a

dialisi ad età differenti, ad esempio uno a 50 e un altro a 70 anni. La malattia a volte può presentarsi

anche con un‟insufficienza renale acuta, una calcolosi o con un‟infezione delle vie urinarie. Spesso

questi pazienti possono presentare una colica renale dovuta ad una cisti che si rompe. Questa cisti

può dare ematuria rompendo un‟arteria; l‟ematuria porta alla formazione di un coagulo che,

scendendo all‟interno dell‟uretere, si comporta allo stesso modo di un calcoletto e può quindi

provocare colica. In alcuni casi i reni possono raggiungere dimensioni molto grandi ( fino a 12 Kg ).

Queste grandi dimensioni dei reni portavano a problemi di natura meccanica come occlusioni

intestinali, dislocazione dei visceri dell‟addome e quindi si è dovuto necessariamente intervenire

chirurgicamente.

Un segno clinico precoce è l‟ipertensione. Nel 60% dei pazienti, è presente ipertensione ma la

funzione renale è normale, in quanto si altera tardivamente, nonostante ci sia il riscontro di cisti

renali. Questo accade per la teoria del nefrone intatto: quando i nefroni iniziano a diminuire, i

nefroni rimanenti si “ sovraccaricano” in maniera tale da sopperire alla funzione che svolgevano i

nefroni distrutti. L‟insufficienza renale può quindi insinuarsi in modo subdolo: possiamo trovarci di

fronte a pazienti asintomatici cha hanno però la creatinina alta.

Manifestazioni extrarenali: cisti epatiche, cisti pancreatiche, a volte cisti a livello del testicolo,

diverticoli del colon. Tipiche manifestazioni a carico dell‟apparato cardiovascolare sono aneurismi

cerebrali, aneurismi coronarici, aortici, prolasso della valvola mitralica, ipertrofia ventricolare

disgiunta da ipertensione.

Gli aneurismi intracranici sono la manifestazione più temute. Molto spesso in individui con

ipertensione arteriosa può verificarsi rottura dell‟aneurisma con conseguente emorragia. Fatti di

cronaca sono quelli in cui si sente parlare di morte per aneurismi di soggetti giovani. La morte è

probabilmente dovuta alla rottura di un aneurisma intracranico. Questa rottura si verifica nel 4-12%

della popolazione.

A questo punto ci chiediamo chi deve essere studiato e in che modo. Infatti, bisogna fare una

selezione dei pazienti perché, per motivi economici, non si vanno a scrinare tutti i pazienti con

malattia del rene policistico ma solo quelli che hanno una familiarità per aneurismi cerebrali o

anche pazienti che presentano una sintomatologia riferibile ad aneurisma come la cefalea. In che

modo? Con la tomografia computerizzata dinamica, RM angiografica, arteriografia cerebrale ( la

gold standard ). Questi esami vanno fatti con una frequenza di 6-12 mesi per aneurismi inferiori a

7mm; per aneurismi di dimensioni superiori ai 10 è indicata la correzione chirurgica.

Terapia della malattia del rene policistico

Terapia a volte é sintomatica cioè una terapia di supporto. Dato che il paziente ha una patologia che

evolverà verso l‟insufficienza renale noi non possiamo far altro che rallentarne la progressione. Ciò

avviene con il controllo della pressione,cercando di mantenerla nei limiti della normalità; evitando

infezioni delle vie urinarie; con un'adeguata alimentazione, evitando un eccessivo apporto di sodio

e di proteine che andrebbero a sovraccaricare il rene. Quando sopraggiunge l‟insufficienza renale si


92

ricorre alla dialisi e poi al trapianto di rene, che si verifica maggiormente nei giovani piuttosto che

negli anziani per la disponibilità ( limitata ) dei reni e anche per l‟aspettativa di vita maggiore nel

giovane piuttosto che nell‟anziano.

A volte la malattia del rene policistico si può confondere con altre malattie cistiche come

l‟angiomiolipoma, il carcinoma renale, in cui però le cisti hanno una composizione leggermente

diversa perché presentano non solo una componente liquida ma spesso anche una componente

necrotica e emorragica. Essa può anche essere confusa con la sclerosi tuberosa: ciò soprattutto

perché il gene responsabile di questa patologia si trova vicino al gene PKD1; in questo caso, quindi,

si ricerca il gene TSC-2, responsabile della sclerosi tuberosa.

La forma autosomica recessiva è molto rara. La sua incidenza è di 1:20000-40000 nati vivi.

Importante per la diagnosi differenziale con la forma autosomica dominante è che le cisti si

riscontrano soltanto a livello dei tubuli collettori. Essa si associa sempre a fibrosi epatica.

Essa si manifesta con una variabilità d'esordio e quindi con una variabilità dell'espressione

fenotipica. Abbiamo diverse forme della malattia autosomica recessiva. Possiamo distinguere

diverse forme. La prima è la forma perinatale che si associa nel 70% dei casi ad anomalie

fenotipiche. In questi casi spesso i bambini muoiono prima della nascita o subito dopo la nascita.

Tipica è la facies di Potter caratterizzata da naso schiacciato, lobi delle orecchie allungati e che si

associa ad oligodramnios; i pazienti muoiono per insufficienza respiratoria o spesso poco dopo la

nascita.

Seconda forma è quella oltre l'età neonatale, caratterizzata da un'insufficienza renale progressiva e

sempre da fibrosi epatica. L'insufficienza epatica generalmente si manifesta entro la seconda decade

di vita, raramente in età più avanzata. Anche in questo caso, il trattamento necessita di dialisi ed

eventualmente di trapianto di rene.

Quindi abbiamo una forma perinatale, nella quale è prevista una sopravvivenza di pochi giorni; una

forma neonatale, con sopravvivenza prevista do pochi mesi.Altra forma è la forma infantile, nella

quale la formazione di cisti si associa a fibrosi epatica. La sopravvivenza è di qualche anno.

Ultima forma è la forma giovanile, che si associa a fibrosi epatica, molto spesso viene confusa con

la forma autosomica dominante.

Diagnosi

A volte può essere fatta con l'ecografia fetale che permette di osservare dei reni ingranditi. Dopo la

nascita sempre con l'ecografia oppure con una TAC con mezzo di contrast


93

“INFEZIONI RENO-VASCOLARI” Perna 5/12/2013

INFEZIONI DELLE VIE URINARIE

Sono causate dall‟ invasione dell‟urotelio da parte di microrganismi, che determina una risposta

infiammatoria, accompagnata da pollachiuria, tenesmo vescicale e disuria. In base all‟agente

eziologico distinguiamo:

- Infezioni aspecifiche

- Infezioni specifiche (tbc)

- A trasmissione sessuale

Tra le infezioni aspecifiche distinguiamo:

- Forma asintomatica con batteriuria ( abbiamo 2 urinoculture positive fatte ad almeno 24h di

distanza contenenti almeno 100.000 microrganismi per ml dello stesso ceppo, ma senza

sintomi)

- Forma sintomatica abatteriurica

- Forma sintomatica con batteriuria, che può essere alta (pielonefrite) o bassa (cistite), e in

entrambi i casi può essere acuta o cronica.

I nuovi valori stimati per definire l‟urinocultura sono i seguenti:

La puntura sovra pubica viene praticata soprattutto nei bambini.

Un infezione è detta complicata quando esistono delle condizioni che favoriscono, ed è diffusa

equamente tra maschi e femmine; è detta invece non complicata quando vi è l‟assenza di anomalie

strutturali e funzionali, e la ritroviamo soprattutto nel sesso femminile.

Un infezione è detta ricorrente quando ci sono due o più infezioni in 6 mesi o 3 o più infezioni in un

anno; parliamo di recidiva quando l‟infezione è causata dallo stesso microrganismo e di reinfezione

quando è causata da un nuovo microrganismo.


94

Le condizioni predisponenti generali sono:

- Malattie dismetaboliche (diabete)

- Malattie con deficit immunologici

- Malattie debilitanti

- Terapie immunosoppressive o cortisone, cateterismo vescicale.

Le condizioni predisponenti locali sono:

- Alterazioni anatomiche o funzionali ( reflusso, malformazioni, vescica neurologica,

diverticoli, cistocele)

- Uropatia ostruttiva (calcolosi)

- Infiammazioni genitali

- Nefropatie

In generale in gravidanza la batteriuria asintomatica viene trattata, mentre in menopausa non viene

trattata ( viene monitorata e trattata solo se diventa sintomatica)

Nel seguente grafico vediamo come è diversa l‟incidenza nelle donne e negli uomini:

Notiamo come nelle donne abbiamo due picchi nella prima metà della vita, con differenza tra le

sposate/gravide e le non sposate ( indicando con queste diciture le donne che hanno avuto o meno

rapporti sessuali ) per poi vedere che l‟incidenza aumenta nel corso della vita; negli uomini fino a

50 anni non c‟è rischio di infezioni, mentre in seguito aumenta con l‟aumentare dell‟incidenza di

ipertrofia prostatica. A determinare la maggiore incidenza nelle donne vi è anche la continuità

anatomica dell‟uretra con l‟ano e la vagina.


95

Gli agenti patogenetici coinvolti sono prevalentemente appartenenti alla flora endogena intestinale:

Ci sono dei fattori batterici di virulenza (fimbrie, adesine, motilità, etc.). In particolare le fimbrie (

piccole protuberanze del corpo batterico) si legano a livello delle cellule uro epiteliali a strutture

recettoriali identificate come glicosfingolipidi.

Sindrome uretrale acuta

È caratterizzata da disuria, pollachiuria e stranguria; l‟esame culturale risulta negativo; possibile

presenza di vaginite e infezione erpetica; si può ricercare il gonococco e la chlamydia tracomatis (se

c‟è piuria); se non c‟è piuria si tratta soprattutto di forme irritative.

Cistite acuta

È comunissima nelle donne (a causa della continuità anatomica citata in precedenza), non si

consiglia di fare urino cultura nelle donne con un singolo episodio di cistite acuta, si può trattare

direttamente (monodose, soprattutto fosfomicina ); negli uomini bisogna fare urino cultura anche in

seguito a episodi sporadici e trattare con terapie antibiotiche più lunghe( no fosfomicina). Se ci sono

più episodi di cistite acuta si va ad indagare: ecografia o altre indagini per individuare eventuali

condizioni predisponenti generali o locali.


96

Fare attenzione all‟utilizzo dei farmaci in caso di insufficienza renale, regolarsi in base alla

funzione renale. (Cranberry: mirtillo rosso, vari studi affermano che può agire sulle fimbrie ma non

tutti gli studi sono concordi. Essendo poco nocivo può però essere usato tranquillamente). Nel caso

di infezione acuta ricorrente (reinfezione o recidiva) è possibile procedere con la profilassi: sarebbe

opportuno prima indagare sull‟igiene intima (urinare dopo il coito è importante), se non si riesce a

risolvere il problema regolando alcune abitudini igieniche sbagliate, si può procedere al trattamento

con antibiotici (chinolonici) per 7-10 giorni sotto la guida dell‟antibiogramma, oppure si può optare

per i week-end terapeutici (esistono diverse strategie terapeutiche)

Pielonefrite acuta

Infiammazione che interessa il parenchima e la via escretrice del rene, mono o bilateralmente,

sostenuto prevalentemente da comuni germi enteropatogeni, caratterizzato da un esordio acuto con

dolore in regione lombare (diverso da colica) associato a segni e sintomi sistemici:

- Febbre 39-40 °C

- Brividi

- Disuria

- Sintomatologia gastroenterica(vomito, diarrea)

I batteri responsabili raggiungono i reni prevalentemente per via ascendete, ma possono farlo anche

per via ematica o linfatica.

I principali fattori di rischio per la pielonefrite sono:

- ostruzioni delle vie urinarie (stenosi, calcoli, tumori, ipertrofia prostatica, vescica

neurologica): una ostruzione del flusso urinario in qualsiasi punto del sistema causa una

stasi, che favorisce la moltiplicazione batterica.

- Reflusso vescico-ureterale: il reflusso delle urine in vescica o in uno o entrambi gli ureteri e

nella pelvi renale può causare stasi urinaria. È comune nei bambini, può verificarsi durante

la minzione per la mancata continenza della giunzione uretro vescicale

- Procedure invasive: cateterismo, cistoscopia, intervento urologico. Attraverso la

cateterizzazione i batteri possono risalire nella vescica con le urine all‟interno del lume del

catetere oppure viaggiando sul rivestimento mucoso. A tal proposito si attuano profilassi con

antibiotici prima di tali procedure.

- Setticemia: di solito è il risultato di una batteriemia non trattata, può estendersi ai reni

formando ascessi corticali e pielo-nefritici


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Le complicanze delle pielonefriti acute sono:

- Pielonefrite cronica, che può portare a insufficienza renale, arterioscelosi secondaria che

evolve in ischemia ed ipertensione ed ulteriore danno renale

- Ascessi renali

- Ascessi metastatici in altri organi

- Shock settico

L‟ascesso renale costituisce di solito l‟evoluzione della pielonefrite acuta, diffusa o lobare. Inizia di

solito sotto forma di infiltrati di leucociti che si sviluppano in microascessi destinati a confluire.

L‟ascesso se non trattato adeguatamente, diffonde poi al sistema escretore ed allo spazio perirenale.


98

La terapia della pielonefrite acuta è la seguente:

- Terapia antibatterica per i germi patogeni, basandosi sull‟antibiogramma. Spesso si

incontrano delle resistenze in soggetti che hanno avuto più infezioni e si è costretti ad

utilizzare due antibiotici.

- Terapia antinfiammatoria (antipiretica, analgesica)

- Norme speciali ( riposo a letto, idratazione del paziente)

TBC

Il mycobacterium tubercolosis raggiunge il rene per via ematogena, gli altri organi possono essere

raggiunti per disseminazione e contiguità. Possiamo trovarci di fronte o a pazienti asintomatici o

con cistiti ricorrenti resistenti delle quali non riusciamo a rinvenire la causa, epididimite (nel

maschio) ed ematuria. La caratteristica è piuria sterile con un ph urinario acido. Le indagini sono

costituite o dalle tecniche PCR o dall‟esame culturale diretto che richiede alcune settimane e per il

quale è positiva anche una sola cultura.

Urografia in cui vediamo stenosi dell‟uretere caratteristiche della tbc:


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Nefriti interstiziali

Infiammazione con interessamento prevalentemente dell‟interstizio e conseguentemente del tubulo;

possiamo avere una forma acuta e una cronica, le cause possono essere:

- Infezioni batteriche

- Farmaci (antibiotici, fans)

- Secondaria a malattie sistemiche (LES)

- Idiopatica

Si manifesta come insufficienza renale acuta; in generale, nelle forme causate da farmaci, si

presenta dopo 2-3 settimane dall‟assunzione con febbre, rash cutaneo maculo-papulare (non

sempre), artralgie, eosinofilia; nelle forme con insufficienza renale acuta avremo dolore lombare,

microematuria, leucocituria(eosinofili), proteinuria; ci possono essere difetti della funzione tubulare

sia a livello prossimale che a livello distale, nel primo caso avremo glicosuria, amminoaciduria,

acidosi tubulare, uricosuria; nel secondo caso avremo deficit di acidificazione delle urine,

isostenuria, perdita di sodio, ridotta escrezione di potassio.

Quadro bioptico: in alto vediamo un glomerulo integro mentre l‟interstizo è compromesso.


100

Caso clinico: paziente di 15 anni, due mesi prima ha avuto una storia di febbre, il medico di base ha

dato antibiotico ma la febbre non è passata; alle analisi: 1.1 di creatinina, il medico di base ha dato

un altro antibiotico + cortisone, dopo un altro mese la febbre c‟è ancora e alle analisi esce 1.3

creatinina. Alle ultime analisi: 1.56 di creatinina; si esclude una post-streptococcica perché il

complemento è normale e non c‟è ematuria, potrebbe avere una nefrite interstiziale, una glomerulo

nefrite o una vasculite: ha proteinuria e glicosuria. È necessaria la biopsia.

Nefrite interstiziale cronica

Può essere causata da:

- Farmaci (FANS, litio, ciclosporina)

- Metalli pesanti

- Disordini metabolici

- Pielonefrite cronica

- Malattie granulomatose

- Glomerulo nefriti croniche

È caratterizzata da:

- Iporeninemia, perché c‟è un danno interstiziale

- Ipoaldosteronismo


101

- Iperkaliemia

- Acidosi metabolica

A volte anche nei diabetici si può presentare un quadro simile a causa delle nefropatie o anche nella

gotta.

Nefropatie vascolari

Sono ipertensive; classificate come

- Nefroangiosclerosi arteriolare benigna

- Nefroangiosclerosi arteriolare maligna (PD>130)

Ipertensione nefrovascolare

Ipertensione arteriosa secondaria a stenosi o ostruzione mono o bilaterale dell‟arteria renale o dei

suoi rami intra o extraparenchimali, rappresenta il 5% delle ipertensioni. Distinguiamo due tipi:

- Soggetto giovane di sesso femminile, caratterizzato da displasia fibromuscolare (più rara)

- Soggetto anziano di sesso maschile, con placca ateroma sica localizzata all‟ostio dell‟arteria

renale

Possono dare insufficienza renale cronica progressiva; la renina è alta ma non sempre, è alta quando

c‟è una riduzione del flusso superiore al 70%; abbiamo i segni dell‟ iperaldosteronismo secondario:

- Ipopotassiemia

- Tendenza all‟alcalosi metabolica

Altri segni caratteristici sono:

- Riduzione asimmetrica delle dimensioni dei reni all‟ecografia (>1,5 cm)

- Comparsa improvvisa dell‟ipertensione

- Retinopatia 3°-4° grado

- Soffio addominale sisto-diastolico

- Flash pulmonary edema, un edema polmonare acuto transitorio apparentemente

inspiegabile, non correlato a patologie quali scompenso cardiaco o insufficienza renale

cronica avanzata

- Aumento creatinina superiore al 30% dopo ACE-inibitore (assunto per l‟ipertensione), per

questo bisogna dosarla sempre.

L‟esordio può essere sfumato oppure sintomatico, se ho dei sospetti procedo facendo un ecodoppler

con indice di resistenza (rene più piccolo con indice di resistenza aumentato), angiotac spirale o

risonanza; l‟ arteriografia si fa sempre se bisogna intervenire; la scintigrafia dinamica con test al

captopril ci permette di vedere il filtrato separato per i due reni, ma è stata esclusa negli ultimi anni.


102

Arteriografia in cui si vede chiaramente la stenosi di origine aterosclerotica

Fibrodisplasia nel sesso femminile, arteria molto convoluta, aspetto caratteristico.


103

Nel seguente studio sono stati presi in considerazione solo soggetti anziani aterosclerotici con

stenosi di arteria renale: un gruppo è stato trattato solo con terapia medica (ACE-inibitore) e un

gruppo con stunt: l‟end point è lo stesso. Lo stent, che può risolvere il problema solo per un breve

periodo, diventa invece obbligatorio in condizioni in cui un soggetto può essere refrattario ai

farmaci, giovane (e non aterosclerotico) e quindi il problema è da ricercare in un‟ anomalia del

vaso.


104

Nefropatie vascolari ischemiche:

- Infarto renale

- Malattia ateroembolica delle arterie renali

- Trombosi della vena renale ( complicanza della sindrome nefrosica)

Nefropatie vascolari associate a discoagulopatia:

- Sindrome emolitico- uremica (SEU)

- Porpora trombotica trombocitopenia (PTT)

La SEU è spesso un‟ epidemia estiva. È una sindrome che spesso si manifesta in associazione alla

PTT ; si manifesta soprattutto nel bambino; abbiamo una forma tipica associata a diarrea e causata

da una tossina (shigatoxin) e una forma atipica (genetica, idiopatica, farmaco-indotta); è

caratterizzata da esordio improvviso, sindrome parainfluenzale, anemia, piastrinopenia, danno

renale acuto, proteinuria, porpora trombotica trombocitopenica e conseguente danno neurologico a

causa dei microcoaguli; è un emergenza medica, se vi è sospetto di SEU bisogna allertare le autorità

competenti;la diagnosi si fa con il complemento (C3, C4, ADAMS13). Terapia: Plasmaferesi,

sostituzione con plasma fresco congelato.


105

Perna 9/12/13 Equilibrio idro-elettrolitico

Gli elettroliti più importanti, anche a livello delle analisi di routine, sono sodio, potassio, calcio,

cloro e fosforo.

Come dobbiamo ragionare quando parliamo di acqua e di sodio?

L‟acqua rappresenta il 72% del peso del corpo,il suo volume è diviso tra plasma(3 L), interstizio (17

L) e intracellulare (25 L). Il sodio è contenuto soprattutto nello spazio extracellulare, il potassio

invece è lo ione più importante a livello intracellulare; il sodio è il principale soluto osmoticamente

attivo. I valori normali di sodio sono 135-145 mEq/L e il sodio è l‟indice del contenuto corporeo di

acqua, cioè dello stato di idratazione.

La seguente immagine verrà scomposta ed analizzata:


106

Questa è la situazione normale:

Questo è quello che succede se somministro 420 mEq di NaCl:

Il volume extracellulare aumenta perché l‟acqua passa dallo spazio intracellulare a quello

extracellulare, con delle cellule che si disidratano; l‟osmolalità aumenta; il sodio extracellulare

aumenta; aumenta il potassio perché l‟acqua è uscita; il volume intracellulare diminuisce e quello

extracellulare aumenta.


107

Quando diamo 1.5 l H2O (N.B. normalmente non diamo acqua altrimenti gli eitrociti si

romperebbero, diamo invece glucosata):

Aumenta sia lo spazio intracellulare che extracellulare, l‟acqua entra nello spazio intracellulare, le

concentrazioni di sodio e di potassio di riducono e i volumi extracellulare ed intracellulare

aumentano.

Quando diamo della salina isotonica NaCl 0.9 %:

aumenta lo spazio extracellulare e il volume diventa 18.5L.


108

In tutte e 3 queste situazioni lo spazio extracellulare aumenta, il sodio può aumentare, diminuire o

restare invariato. Questo significa che la concentrazione di sodio è da considerare sempre in

rapporto con l‟acqua e non nel suo valore assoluto e, inoltre, non c‟è una correlazione diretta tra

concentrazione di sodio e volume extracellulare. Quindi abbiamo tre situazioni che ritroviamo nella

pratica clinica: o chiediamo ai pazienti di mangiare con un po‟ più di sale, o gli somministriamo

acqua con la glucosata, o gli somministriamo fisiologico. Le seguenti slides rappresentano altre due

condizioni che possiamo ritrovare nella pratica comune:


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Le soluzioni per infusione più frequenti sono:

(Quelle che si utilizzano più frequemente sono la fisiologica e la ipertonica all‟ 11,7%.)

(Se per esempio si danno insulina e glucosio in iperpotassiemia si può fare il ragionamento: 1 g di

glucosata per unità di insulina).


110

(N.B. quando si da l‟elettrolitica reidratante si da anche potassio).


111

Ipersodiemia

Cause:

- Ridotto introito di acqua, soprattutto nell‟anziano, che ha un alterato senso della sete e

spesso mangia salato perche le papille gustative non gli permettono più di sentire bene i

sapori come prima.

- Perdita pura di acqua (per esempio nel diabete insipido)

- Perdita di acqua maggiore rispetto al sodio (sudore, diuresi osmotica)

- Cause endocrine (cushing, iperaldo primitivo)

I sintomi clinici sono rappresentati da sete intensa, confusione mentale, convulsioni, coma e morte.

Per la terapia bisognerà agire sulle cause, dare acqua libera(glucosata) o soluzione salina ipotonica;

la formula per calcolare il deficit di acqua è: (peso x 0.4) x [Na]/140-1.

Iposodiemia (iponatriemia)

Il sodio deve essere < 135 mEq/L . Ricordiamo che il deficit di sodio è inteso come un disordine

del bilancio tra sodio e acqua, quindi del bilancio dell‟ acqua, possiamo pertanto parlare di

iperacquemia, mentre la deplezione di volume effettiva (perdite gastrointestinali, renali, stati

edematosi, sindrome nefrosica, cirrosi epatica, scompenso cardiaco congestizio) è un disordine del

bilancio del sodio. Questo schema può aiutare a distinguere approssimativamente osmoregolazione

e regolazione del volume:

Nel valutare l‟iponatriemia, che è un disordine molto comune che può avere soprattutto cause

iatrogene, per esempio a causa dei diuretici (ipertensione o altre patologie), dobbiamo valutare:

- Osmolalilità plasmatica

- Osmollità urinaria


112

- Sodiuria (v.n. 110-260 mEq/24 h) , valore che raramente viene valutato

- Distinguere da pseudo-iponatriemia

L‟osmolalità è una misura della concentrazione

v.n. nel sangue: 275-290 mOsm/kg H2O

v.n. urine: 50-1200 mOsm/kg H2O

la formula P(osm): 2x Na+ glic/ 18 + BUN/2.8 ,sapendo glucosio e azoto ci permette di

approssimare l‟osmolalità plasmatica.

Esistono osmoli efficaci (Na, mannitolo), quelli che permettono la trattenuta del volume nello

spazio plasmatico, ed osmoli inefficaci (gas,urea,etanolo) che passano senza problemi le membrane.

Il glucosio è un osmole efficace nel diabete, mentre diventa inefficace quando diamo insulina.

Considerando ciò è possibile eliminare dalla formula precedente il BUN e trasformarla nella

seguente:

P(osm)effettiva: 2 x Na + glic/18

che prende in considerazione solo il sodio e la glicemia.

Un altro fattore da considerare è la volemia. Clinicamente viene apprezzata dal turgore delle

giugulari e dalla presenza di edema; in terapia intensiva è possibile misurare direttamente la

pressione venosa centrale perché il paziente viene monitorato; in genere è 2.12 mm H2O ( in gergo

si dice che il paziente può essere “pieno” oppure “vuoto”).

L‟ultimo tassello da valutare è l‟ADH.

Disordini in cui l‟ADH è elevato:

- Deplezione di volume effettiva( deplezione di volume vera, scompenso cardiaco, cirrosi,

diuretici)

- Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)

- Alterazioni ormonali( insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, gravidanza)

Disordini in cui i livelli di ADH sono soppressi in modo appropriato:

- Insufficienza renale avanzata

- Polidipsia primaria, incluso ecstasy

- Potomania dei bevitori di birra.

La SIADH è da tenere sempre presente quando si vede un iposodiemia che non si riesce a spiegare

con le analisi ( un paziente che per esempio non sta assumendo diuretici). Le cause sono:

- Cause SNC (tumori, emorragie, traumi).

- Farmaci: carbamazepina, ciclofosfamide, amiodarone, ciclofloxacina.

- Interventi chirurgici (addome, torace, ipofisi) (tardiva)

- Polmoniti, affezioni polmonari.


113

Nella SIADH l‟ADH è elevato e in più si assume acqua bevendo elevata ritenzione di acqua:

riduzione dell‟osmolalità plasmatica

riduzione sodio plasmatico

espansione di volume aumento sodio urinario con [Na] urinario > 20 mEq/L; aumenta

escrezione di H2O.

Il quadro della SIADH è il seguente:

- Diminuzione NA sierico

- Diminuzione osmolarità sierica

- Osm urinaria> 100 mOSM/kg

- Na urinario > 40 mEq/L

- EAB normale

- Ipouricemia

(Il mannitolo si da nell‟edema cerebrale)

Pseudoiponatriemia: iponatriemia con osmolarità normale e tonicità normale; può essere artifattuale

( spesso quando vengono usati ancora gli apparecchi con il fotometro a fiamma), oppure essere

causata da ipertrigliceridemia o paraproteinemie.

Queste sono le situazioni più comuni:


114

Nella valutazione dell‟iponatriemia bisogna tenere conto dei seguenti fattori:

- Osmolalità urinaria (v.n. 50-1400 mOsm/kg)

<100 mosm/kg: polidipsia

>100 mosm/kg: altre cause in cui l‟escrezione di acqua è alterata(SIADH)

- Sodiuria (v.n. 110-260 meq/24h)

<15 meq/L: deplezione di volume effettiva

>20 meq/L: altre cause in cui è presente normovolemia o perdita di sodio renale( SIADH,

diuretici, etc.).


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Nella seguente diapositiva vediamo cosa succede al cervello se sottoposto ad uno stato di

iponatriemia: le cellule acquistano acqua periodo di adattamento accumulo di osmoliti

riequilibrio della situazione. Se correggiamo troppo rapidamente la iponatriemia possiamo incorrere

nella mielinolisi centrale pontina (osmotic demyelination)

I sintomi dell‟iponatriemia sono fondamentalmente neurologici: nausea, malessere generale,

alterazione della personalità (aggressività), cefalea, letargia, convulsioni, coma, morte, o deficit

neurologici permanenti con Na<110 meq/L.

Terapia:

- Restrizione idrica ( se iponatriemia non è severa)

- Evitare la troppo rapida correzione per non incorrere nella mielinolisi centrale pontina che

dà paraparesi, quadriplegia, disfagia, disartria, coma.

- Disporsi a portare oltre il livello di guardia il sodio( >120-125) aumentando di 1 meq/L/h

(massimo 8 punti nelle 24 h)

- Poi correggere nel corso dei giorni

La formula del deficit di sodio è la seguente:

volume di distribuzione(0.5) x peso in kg x (sodiemia da raggiungere-sodiemia attuale)

esempio: soggetto con 110 di sodiemia (iposodiemia importante) che pesa 70 kg; io lo voglio

portare a 120: 0.5x70x(120-110) = 350meq deficit di sodio soministrare 1 L di salina arricchita

con 2 fiale di ipertonica in 15 h (154 + 40= 194 meq).


116

Negli stati edematosi la somministrazione di sodio peggiorerà l‟edema, quindi si ricorre di più alla

restrizione idrica e ai diuretici dell‟ANSA; inoltre si agisce sulle cause (es. ACE-inibitori nello

scompenso cardiaco).

Nella SIADH la terapia è la restrizione idrica. Inoltre si possono somministrare sodio + diuretico

dell‟ANSA, antagonisti recettoriali della vasopressina (conivaptan), i cosiddetti acquaretici che

agiscono sulle acquaporine V2 o effettuare una terapia con dieta iperproteica.

Equilibrio acido-base

L‟organismo deve mantenere costante il pH ematico (7.39-7.41), perché si producono circa 1

meq/kg/die di acidi fissi dal catabolismo. Per arginare questo carico di acidi ci sono dei sistemi

tampone:

- Fosfato bibasico/fosfato monobasico

- Protei nato/proteine

- Emoglobinato/emoglobina

Ma il più importante è:

- Bicarbonato/acido carbonico

La reazione di base è questa:

I polmoni si occupano di eliminare la CO2 mentre reni eliminano bicarbonato e H+

.

Come fanno i reni ad espellere H+? Con una combinazione di acidità titolabile e ione ammonio, ai

quali va sottratto il bicarbonato nelle urine.


117

L‟acidità titolabile è rappresentata dall‟ H+ combinato con i buffer( che in questo caso è il fosfato

nel lume tubulare) e nella stessa reazione avviene la rigenerazione di uno ione di bicarbonato.

Molto più importante è la formazione degli ioni ammonio:

Il riassorbimento di bicarbonato poi avviene in questo modo:


118

L‟effetto netto è:

- Espellere gli H+

- Rigenerare gli ioni bicarbonato consumati nel buffering degli acidi.

Quando si ha un carico acido (pasto proteico, insufficienza renale), i reni aumentano

l‟ammoniogenesi.

Tempi:

- Tampone bicarbonato (neutralizzare gli acidi con il bicarbonato)effetto immediato

- Polmoni (eliminare la CO2 con il respiro) Minuti


119

- Buffering intracellulare ( H+

- K+, Ca

++) (ricorda: quando c‟è iperpotassiemia il potassio

entra nelle cellule ed esce H+, perciò troviamo l‟acidosi) ore

- Rene (riassorbimento e rigenerazione tubulare bicarbonati consumati) ore, giorni.

Questi sono i valori normali da sapere:

In questo schema sono rappresentate le 4 condizioni:

Osserviamo come la direzione del pH rispetto alla PaCO2, nell‟acidosi e nell‟alcalosi metabolica,

va in senso opposto; mentre nell‟acidosi metabolica e nell‟alcalosi metabolica vanno nello stesso

senso. La direzione del compenso procede sempre nello stesso senso; il pH può anche essere

normale per i meccanismi compensatori. Questo può aiutare nell‟orientarsi.


120

Cause acidosi metabolica:

- Accumulo di acidi (diabete, IRC)

- Perdita di bicarbonati( perdite gastrointestinali come la diarrea profusa, drenaggi, alterazioni

tubulari)

La risposta attesa è la riduzione della PaCO2.

Per quanto riguarda la terapia bisogna agire sulle cause e dare i bicarbonati. La formula che può

essere d‟aiuto per calcolare il deficit di bicarbonato è la seguente:


121

Dove 24 è il valore normale. Dando il bicarbonato scende il potassio, che in genere è una cosa

positiva poiché i pazienti sono iperkalemici, ma bisogna stare attenti, per esempio, in pazienti con

diarrea.

Questa slide serve per vedere che nell‟insufficienza renale cronica l‟escrezione urinaria di ammonio

e l‟acidità titolabile sono molto compromesse rispetto al valore normale:

Il gap anionico può essere utile della diagnosi differenziale di acidosi metabolica in un soggetto con

insufficienza renale. È la differenza tra i cationi e gli anioni normalmente presenti nel siero ed è

normalmente dovuta alla presenza degli anioni proteinato: (Na+) - (Cl- + HCO3-); è una

differenza presente normalmente (solitamente 8-12 mEq/L). Nell‟insufficienza renale (ma anche

nella diarrea e nella perdita di bicarbonati in alcune tubulopatie), c‟è un acidosi ipercloremica con

un gap normale, mentre nell‟insufficienza renale più avanzata, nella acidosi lattica, nella cheto

acidosi, nell‟insufficienza renale terminale con ritenzione di altri anioni come il solfato, c‟è un

acidosi non ipercloremica con un gap aumentato.

Alcalosi metabolica

Le cause sono rappresentate dalla perdita di ioni H+:

- Dallo stomaco (vomito, drenaggi)

- Con le urine( diuretici,iperaldo)


122

Terapia:

- Agire sulle cause

- Integrare il potassio

Di solito si fa l‟emogasanalisi se c‟è il sospetto con i sintomi e dopo aver valutato il cloro. È la

misurazione di un campione di sangue, in genere arterioso( arteria radiale, nel punto dove è

reperibile), il prelievo deve essere anerobico ( per evitare la perdita nell‟aria della CO2) in una

siringa eparinata. Generalmente si ottengono i seguenti risultati:


123

Non bisogna fidarsi degli altri parametri perché spesso il macchinario è calibrato solo per l‟emogas

e non per altri parametri quali potassio, sodio, emoglobina. Altro parametro che ci fornisce è

l‟eccesso di basi (BE): la quantità di acido o base forte necessaria a riportare il pH a 7.4


124

Malattia di Fabry

Negli ultimi tempi è stato appurato che parte dei soggetti in emodialisi che arrivano alle fase

terminali dell‟insufficienza renale cronica possano avere questa malattia.

È la seconda più prevalente malattia da accumulo lisosomiale dopo la malattia di Gaucher; è causata

da un errore congenito X-linked del pathway metabolico dei glicosfingolipidi che porta alla

mutazione del gene che codifica per l‟ alfa galattosidasi A. il risultato è un accumulo di

globoasilgliceramide nei lisosomi di numerose cellule.

Prevalenza: 1:17.000 a 1: 117.000 M nella popolazione Caucasica , quindi è classificabile tra le

malattie rare.

Cosa significa x-linked: il padre non trasmetterà la malattia ai figli maschi ma alle figlie femmine,

queste ultime possono trasmettere sia al figlio maschio che alla femmina. Le femmine eterozigoti,

in passato considerate semplici carriers del gene difettivo, possono essere affette, a causa del

fenomeno della lyonizzazione(mosaicismo), in forma variabile, e ci può essere variabilità dei

sintomi e dei segni.

L‟enzima implicato è l‟α galattosidasi A, proteina codificata da un gene di 12-kb mappato sul

braccio lungo del cromosoma x causando l‟accumulo di globotriaosilceramide(Gb3). Si accumula

nei lisosomi dando vita ad un pattern istologico caratteristico. Ad accumularsi è un precursore.


125

I sintomi saranno i seguenti:

Episodi febbrili, angiocheratoma, dolore urente, insufficienza renale, morte in età giovanile (in

genere o per insufficienza renale o malattie cardiovascolari).

Progressione organo-specifica della malattia


126

Un attuale modello di malattia descrive l‟accumulo di Gb3 in diversi organi come insulto primario,

segue disfunzione cellulare secondaria, ischemia, fibrosi, fino all‟insufficienza d‟organo. Prima si fa

la diagnosi più si riducono gli effetti. Il dolore neuropatico è quello che si verifica per primo nel 60-

80% dei bambini con forma classica (età media 10 aa) ed è causato da danno a piccole fibre nervose

del SNP (somatico e autonomico), dovuto all‟accumulo in esse della sostanza. Avremo un dolore

cronico caratterizzato da parestesie urenti e dalle cosiddette fabry crises caratterizzate da :

- dolore urente, agonizzante che origina dalle estremità e diffonde a tutto il corpo;

- precipitato da febbre, esercizio fisico, fatica, stress, e cambiamenti rapidi di temperatura

- Aumento VES

Bisogna fare diagnosi differenziale con artrite reumatoide, febbre reumatica, Sindrome di Raynaud,

LES.

Non sempre c‟è questo fenomeno del dolore neuropatico.

Abbiamo poi manifestazioni gastrointestinali:

- Dolore addominale (spesso dopo il pasto)

- Senso di sazietà precoce

- Diarrea, nausea, vomito

- Difficoltà nel prendere peso

- Deposizione di Gb3 nei gangli dell‟intestino o nei vasi del circolo mesenterico

- D.D.: sindrome dell‟intestino irritabile

Manifestazioni cutanee:

- Depositi lipidici intracitoplasmatici dei piccoli vasi che circondano le ghiandole sudoripare

- Ipoidrosi

- Anidrosi

- Ridotta impedenza della cute

- Intolleranza a caldo, freddo, esercizio fisico


127

- Angiocheratoma nel 70% pz età media 17 aa

- Piccole lesioni rosso scuro nella zona “del costume da bagno”

- Istologicamente: piccoli angiomi superficiali causate da un danno progressivo delle cellule

endoteliali della cute, che è lo stesso danno che causa anche la malattia cardiaca. Gli

angiomi non sbiancano se si preme col dito.

Manifestazioni oculari:

- Tortuosità dei vasi della congiuntiva

- Tortuosità dei vasi della retina

- Cornea verticillata (opacità a vortice localizzate nello strato superficiale della cornea)

- Fabry catarat (opacità della lente posteriore con aspetto radiato) .

A livello cardiaco abbiamo la formazione di placche che possono dare luogo a malattia ischemica

coronarica e cerebrale

Tac a livello cerebrale che ci mostra alterazioni della sostanza bianca:

A livello del sistema nervoso centrale:

- Lesioni cerebrovascolari (coinvolgimento multifocale dei piccoli vasi)

- Prevalenza degli stroke: 6.9% negli uomini, 4.3% nelle donne

- Età media del primo stroke: 39 aa nell‟uomo, 46 aa nella donna

Le manifestazioni cardiache nel 40-60% dei pazienti con malattia di Fabry sono:

- Angina e/o IMA (compromissione coronarie)

- Ipertrofia ventricolo sinistro soprattutto del setto; ne soffre la metà dei pazienti, la funzione

sembra preservata con le misure convenzionali. Al doppler: ridotta velocità di contrazione e

rilassamento del miocardio.

- Aritmie

- Dispnea (fibrosi miocardica → scompenso cardiaco congestizio )

Inoltre ci può essere azospermia, dismorfismo facciale (soprattutto nella regione periorbitale dove

vediamo un edema molto simile a quello della sindrome nefrosica) o anche alterazioni uditive.


128

Per quanto riguarda il rene i depositi sono a livello endoteliale, mesangiale e dei podociti. La

microspoia elettronica è quella di agnosticamente più efficace.

- Manifestazioni renali in almeno il 50% dei pazienti affetti di sesso maschile, 20 % F

- Il danno renale comincia con microalbuminuria o proteinuria nella II-III decade

- Graduale deterioramento della funzione renale intorno alla III-IV decade

- ESRD generalmente intorno alla IV-V decade

Rari sintomi di esordio:

- poliuria, polidipsia

- Sindrome di Fanconi (tubulopatia che si manifesta con aminoaciduria, glicosuria; è dovuto a

inefficiente funzione del tubulo, fa parte di un complesso di alterazioni che porta a

insufficienza renale cronica con perdita di bicarbonato, fosfato, amminoacidi etc. nelle

urine)

- cisti del seno

NIH riporta:

- proteinuria in 66 di 78 pz maschi (85%) esordio medio di 34 aa

- 48% dei pazienti sviluppa IRC (creatinina ≥ 1.5 mg/dl) ad un età media di 42 aa

- In quelli con la più bassa attività enzimatica 22 aa

- ESRD in 24 pz con età mediana di 47 aa e tutti i pz sopravvissuti fino ai 55 aa

- Progressione dalla diagnosi di IRC a ESRD in una media di 4 aa (da 1 a 13 aa)

- Tasso medio di riduzione annuo del GFR: 12 ml/min

Varianti atipiche :

- Manifestazioni confinate in maniera predominante in un singolo organo

- Pochi o nessuno dei sintomi della Malattia di Fabry classica

- Attività residua della α galattosidasi (2-20%)

- Esordio più tardivo (quarta o sesta decade)

C‟è poi una variante solo cardiaca:

- Manifestazioni confinate al cuore (cardiomegalia, anomalie elettrocardiografiche consistenti

con cardiomiopatia, cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva, infarto del miocardio)

- In uno studio Giapponese ecocardiogramma di routine in 1630 uomini : 7 (3%) di 230

pazienti con ipertrofia ventricolare sx avevano Malattia di Fabry non sospetta

- FD deve essere considerata in tutti i casi di inspiegabile cardiomiopatia ipertrofica


129

Una variante renale:

- Manifestazioni cliniche confinate al rene

- In uno studio Giapponese identificate varianti renali in pazienti con ESRD per

glomerulonefrite cronica.

- Importanza della diagnosi per successivo sviluppo di coinvolgimento cardiaco o cerebrale

Gli studi ci dicono che circa il 5 % dei pazienti che è già in dialisi ha il Fabry. Inoltre il paziente che

è già in insufficienza renale può beneficiare della terapia enzimatica perché il coinvolgimento

cardiaco persiste.

Approccio al paziente:

- Dettagliata storia clinica: segni e sintomi clinici quali dolore neuropatico, intolleranza al

caldo, ridotta lacrimazione, diarrea, dolori addominali, angiocheratoma. Storia di TIA o

ipertrofia ventricolare sx ad eziologia sconosciuta

- Storia Familiare: Parenti con inspiegabile patologia cardiaca, neurologica o renale trasmessa

come tratto X-linked

- Attento esame fisico: angiocheratomi, teleangectasie, ipo o anidrosi, anomalie cardiache,

opacità corneali

- Esame sedimento urine e valutazione funzione renale: corpi ovali con struttura a croce

Maltese al microscopio a luce polarizzata

Se l‟esame clinico soleva il sospetto della malattia, prima si fa la diagnosi dell‟attività enzimatica,

nel siero o meglio ancora nei leucociti, poi si può fare anche l‟ indagine genetica soprattutto nelle

donne. L‟analisi molecolare risulta semplice per la piccola dimensione del gene. È raccomandata in

tutti gli uomini e donne con livelli marginali di attività di α Gal e tutte le famiglie per future terapie

con chaperones sintetiche.

Terapia:

Approccio multidisciplinare

- Dolore: carbamazepina, oxacarbazepina, fenitoina, pregabalina, gabapentin

- Sintomi gastrointestinali: metoclopramide, pasti piccoli e frequenti

- Sintomi cutanei: laser terapia non efficace

- Sintomi cocleo-vestibolari: impianto cocleare;

- Nausea o vertigini correlate: trimetobenzamide, proclorperazina


130

La terapia specifica è quella con l‟enzima ricombinante. Ci sono due varianti in commercio, la

galattosidasi alfa e beta. È una terapia abbastanza costosa , bisogna fare una flebo ogni due

settimane regolando il dosaggio in base al peso e altri parametri. Fatta in tempo può risparmiare il

coinvolgimento renale e quello cardiaco.

SUMMARY EFFETTI ERT (terapia con enzima ricombinante):

- Riduzione del dolore neuropatico

- Riduzione del deposito di Gb3 nelle cellule endoteliali di cuore, cute e in gran parte delle

cellule renali

- 0,6- 4,0 anni di trattamento con agalsidasi alfa : progressivo decremento spessore del setto

interventricolare, riduzione o stabilizzazione dell‟indice di massa ventricolare sinistra

(LVM)

- Scarsa efficacia sulle manifestazioni neurologiche

- Riduce solo minimamente i depositi dai podociti e moderatamente dalle cellule muscolari

lisce.


131

TAKE HOME MESSAGE

- Rara malattia da accumulo lisosomiale, deficit di α galattosidasi A con accumulo di Gb3 in

differenti tipi cellulari

- Malattia Sistemica

- Manifestazioni renali in circa il 50% dei pazienti di età intorno ai 35 aa, progressione più

rapida nei pazienti con proteinuria > 1 g

- Terapia enzimatica può ridurre la severità e/o la progressione delle manifestazioni

- ERT riduce i depositi di GB3 dalla cute, cuore, cellule renali (meno nei podociti)

- ERT può ridurre la progressione del danno renale nei pz con lieve riduzione del GFR prima

dell‟inizio della terapia e con proteinuria < 1 g.


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