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Nefrologia - Programma

Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica

Insufficienza Renale Acuta I • •Generalità sulle nefropatie glomerulari

Insufficienza Renale Acuta II• •Vasculiti e microangiopatie trombotiche

Sindrome Nefritica• •Sindrome Nefrosica Nefropatie intersiziali• •Glomerulonefriti secondarie I Nefropatie ischemiche• •

Insufficienza Renale CronicaGlomerulonefriti secondarie II• •Nefropatie ereditarie La Dialisi • •Rene e gravidanza Il Trapianto Renale• •

Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

Definizione

Prevalenza

Malattia sistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da lesioni cellulari e tessutali provocate dalla deposizione di autoanticorpi e di immunocomplessi patogeni

•

Harrison

Malattia 10 volte più frequente nelle popolazioni afro-americane•

Rapporto femmine/maschi varia in relazione all’età:- 2 / 1 nei bambini- 4-5 / 1 adolescenti- 8-12 / 1 adulti- 2 / 1 età > 60 anni


Eziologia

1) Non nota

2) Da farmaci

Genetici

Ambientali

- Alto tasso di concordanza tra gemelli monozigoti

- 10-15% è presente un familiare con la patologia

- Alta frequenza di alcuni genotipi HLA (A1, B8, DR3)

- Maggior frequenza in pop. con deficit del complemento

Fattori Predisponenti

- Sconosciuti- Correlazione con raggi

ultravioletti B e UVA- 70% dei pz è fotosensibile

Ormonali


Patogenesi

Auto-anticorpi pluriclonali diretti contro acidi nucleici e proteine intacellulari (istoni, cromatina, ribonucleoproteine)

LES: Criteri Diagnostici (ARA 1982)American Rheumatology Association

1) Rash malare (zigomo) Eritema fisso, piano o rilevato, eminenza malare

2) Lupus discoide Chiazze eritemat. con desquamazione cheratosica

3) Fotosensibilità Eritema per reazione anomala alla luce solare

4) Ulcere orali Orali o nasofaringee non dolenti

5) Artrite Non erosiva, con dolore, tumefazione, versamento

6) Sierosite - Pleurite - Pericardite

7) Alterazioni renali - Proteinuria > 0,5 g/die o > 3+; - Cilindruria

8) Alt. neurologiche - Convulsioni o psicosi in assenza di cause note

9) Alt. ematologiche - Anemia emolitica; - Piastrinopenia- Leucopenia (< 4000); Linfopenia (< 1500)

10) Alterazioni immunologiche

-Positività anti-DNA; - Positività anti-Sm;

-Positività Ac antifosfolipidi (LAC, anticardiolipina)”

11) Anticorpi antinucleo Elevato titolo ANA in assenza di farmaci che possono indurre sindrome simil-lupica

Se almeno 4 di questi criteri risultano soddisfatti, la diagnosi può essere posta con specificità del 98% e sensibilità del 97%

LES: Ruolo del Laboratorio

Due degli 11 criteri ARA per la diagnosi di LES sono costituiti da auto anticorpi

Anticorpi anti-nucleo (ANA)

Immunofluorescenza su cellule epiteliali umane HEp-2•

Il ruolo del laboratorio di immunologia nei pazienti con LES è quello di:-Confermare o escludere la diagnosi-Monitorare l’attività di malattia-Identificare sottogruppi a rischio di determinate complicanze

••

Sensibilità 100%, specificità e valore predittivo positivo bassi (presenti in numerose condizioni cliniche e in soggetti sani)

Negatività ANA: diagnosi di LES improbabilePositività ANA: solo indicativa di LES, necessita altri test

•

Anticorpi anti-DNA

Metodo radioimmunologico (tecnica di Farr) elevata specificità•ds-DNA (doppia catena) sono assai specifici per la diagnosi di LES e si associano alla presenza di nefrite•


Anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (anti – ENA)

Sono rivolti verso una serie di antigeni proteici estratti dal nucleo•Quelli di maggior rilevanza sono: anti-Sm (Smith antigen); anti-RNP; anti-SSA/Ro; Anti-SSB/La; Anti-Sc170; Anti-Jo1

Anticorpi anti-Sm sono altamente specifici per la diagnosi (criteri ARA)

•

Anticorpi anti-fosfolipidi (APL)

Diretti contro il complesso fosfolipide / beta 2 glicoproteina•Associati al fenomeno LAC•

Tecniche ELISA più sensibili ma meno specifiche dell’ immunoblotting•

Presenti nel 30-40% dei pz con LES, ma non sono esclusivi di questa patologia, si associano a manifestazioni trombotiche e/o a poliabortività


Anticorpi anti-nucleosomi

Giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi del LES•I nucleosomi sono l’unità fondamentale della cromatina e derivano dall’associazione tra istoni e DNA

Sensibilità per la diagnosi di LES superiore a quella degli anticorpi anti-ds-DNA

•

Anticorpi anti-C1q

Diretti contro la regione collagene simile del C1q•Correlati con la presenza di interessamento renale•

Prevalenza nel LES: 70%•

Sospetto clinico di LES

ANA negativi ANA positivi

dsDNA ENA APL

ANA su cellule Hep-2

LES improbabile

Autoanticorpi

LES: Algoritmo Diagnostico

Utile nel monitoraggio della malattia seguiti dal dosaggio

del complemento


Quadro Laboratoristico

Altre Alterazioni Laboratoristiche:

VES elevataRiduzione del Complemento sierico (C1q, C4, C3)Presenza di immunocomplessi circolantiIpergammaglobulinemia

CrioglobulinemiaLeucopeniaPiastrinopeniaProteina C positiva………………

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•••

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Quadro Clinico

Manifestazioni cliniche molteplici a carico di:

CuteMucoseArticolazioniOrgani solidi:

ReneFegatoCuoreMilzaCervelloPolmoneSistema ematopoieticoApparato digerente

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Quadro Clinico

In gran parte dovute a processi vasculitici••

•

Manifestazioni cutanee:

• Manifestazioni articolari: Presente nel 90% dei pz

Caratteristiche simmetriche, migrante, piccole articolazioni delle mani, dei polsi e delle ginocchia. Non erosivo, solo nel 10% può essere deformante, simil reumatoide.

•

Specifiche: rash (malare (a farfalla), palmare, plantare); fotosensibilità; alopecia; LES discoide (eritema anulare con atrofia e perdita permanente di appendici cutanee)

Non specifiche: porpora palpabile, ulcerazioni periungueali e digitali; Fenomeno di Raynaud, interessamento delle mucose (orale, vie respiratorie, genitali) con piccole ulcere, superficiali e non dolorose

Lupus Eritematoso Sistemico (LES)Quadro Clinico

SNC: cefalea, corea, disordini cognitivi, disturbi edll’umore, depressione, epilessia, eventi cerebrovascolari, fomre demielinizzanti, meningite asettica, psicosi, organic brain syndrome (manifestazione finale)

SN periferico: disordini del sistema autonomico, interessamento ei nervi cranci, miastenia gravis, mononeuropatie, polineuropatie.

••

•

Manifestazioni a carico del sistema nervoso:

• Manifestazioni ematologiche:

Citopenie (Leucopenia, Piastrinopenia, per lo più secondarie alla comparsa di autoanticorpi), alterazioni dell’omeostasi coagulativa (stati trombofilici acquisiti quali la sindrome da anticrpi antifosfolipidi – APL), linfoadenopatie reattive o neoplastiche

•

Presente nel 50% dei pz

Frequente l’associazione tra la presenza di Anticorpi Antifofolipidi e TIA o Stroke; dibattuta l’associazione tra interesamento del SNC e Autoanticorpi Anti-proteina ribosomiale


Pericardite (spesso sintomo d’esordio di malattia); interessamento valvolare con endocardite subacuta non batterica associata a aPL; trombosi arterovenose (presenza di aPL); ipertensione arteriosa (80% dei pz); aterosclerosi accelerata; eventi ischemici arteriosi.

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Manifestazioni cardiovascolari:

• Interessamento polmonare:

Versamento pleurico (30-60% dei pz); polmonite acuta non batterica; atelectasie; tromboembolie polmonari; emorragie polmonari (vasculite)•

• Interessamento muscolo scheletrico:

Miosite; miopatia steroidea; necrosi asettica•• Interessamento oculare:

Uveite o retinopatia (legate a ipertensione o vasculite)•

Lupus Eritematoso Sistemico

Eritema discoideEritema discoide

Eritema a farfallaEritema a farfalla

Trombosi venosaTrombosi venosa

http://www.emedicinehealth.com/images/4453/4453-4463-5382-12615.jpg


NEFRITE LUPICA

La più frequente Nefropatia SecondariaUna delle manifestazioni più frequenti e più gravi del LES. Si manifesta clinicamente in oltre la metà dei pazienti, può essere la prima manifestazione della malattia, ma può anche comparire tardivamente. Nell’80% dei casi compare entro 3 anni dalla diagnosi.

La presentazione clinica è molto variabile in rapporto al tipo e alla estensione delle lesioni renali: da anomalie urinarie isolate (proteinuria, microematuria) fino all’insufficienza renale rapidamente progressiva che porta il pz alla dialisi in poche settimane. Possibili sindromi intermedie come la Sindrome Nefrosica (40 %), la Sindrome Nefritica acuta (30 %).Ipertensione arteriosa frequente nella classi III e IV.

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Lupus Eritematoso Sistemico (LES)Nefrite Lupica

Quadro Morfologico: Considerazioni

1) Tutte le componenti del parenchima renale, glomeruli, interstizio, tubuli, vasi, possono essere colpite anche se il glomerulo è il bersaglio preferenziale degli immunodepositi.

2) Le lesioni istologiche possono essere: a. Attive: potenzialmente reversibili con una terapia adeguata

(proliferazione cellulare, necrosi/carioressi, “wire loops”, trombi ialini, “crescents” cellulari, infiltrati infiammatori interstiziali, necrosi tubulare, necrosi fibrinoide e trombosi vascoalre)

b. Croniche: non responsive alla terapia, rappresentano l’evoluzione sfavorevole di lesioni attive non trattate o non responsive alla terapia (glomerulosclerosi globale o segmentaria, “crescents” fibrotiche, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare, ialinosi arteriolare)

3) L’entità e la qualità del coinvolgimento renale varia da paziente a paziente ed anche nel singolo paziente le lesioni sono estremamente variabili

Lupus Eritematoso Sistemico (LES)Classificazione della Nefrite Lupica

(WHO revisionata nel 2004)

Classe Istologia Clinica

Classe I Glomeruli normali al MO con immunodepositi mesangiali all’IF

Assente/anomalie urinarie isolate

Classe IIGN mesangiale

Ipercellularità mesangiale con immunodepositi mesangiali (possono esserci pochi e isolati depositi subendoteliali o subepiteliali)

Anomalie urinarie isolate, rara sindrome nefrosica o insuff renale

Classe IIINefrite lupica focale

Tutte le lesioni glomerulari attive o croniche con interessamento di meno del 50% dei glomeruli con distribuzione segmentaria o globale

Variabile: anomalie urinarie isolate, sindrome nefrosica o nefritica

Classe IVNefrite lupica diffusa

Stesse lesioni della classe III che interessano più del 50% dei glomeruli.IV-S: >50% glom con lesioni segmentarieIV-G: >50% glom con lesioni globali

Proteinuria, ematuria. Ipertensione arteriosa e insuff renale

Classe VNefrite lupica membranosa

Immunodepositi subepiteliali ed intramembranosi a distribuzione globale o segmentaria con/senza alterazioni mesangiali

Proteinuria moderata severa. Rara l’ipertensione arteriosa e l’insuff renale

Classe VIGN cronica

>90% dei glomeruli con sclerosi globale Insufficienza renale cronica

WHO Classe I (lesioni Minime): in <5% di biopsie (in pasienti senza o con lieve nefropatia). Microscopia ottica normale, alla immunoperossidasi estesi depositi di C1c (IgG e C3) lungo le zone mesangiali

Lupus Nefrite

WHO Classe II (Mesangiale): in 10–25% di biopsie. (a) espansione mesangiale dal centro alla periferia, con scarso aumento della cellularità (b) Estesi depositi mesangiali di IgG (immunoperossidasi); è la più severa alterazione di questa classe.

(a)

(b

Lupus Nefrite

Proliferazione mesangiale segmentaria (classe II b). Ematossilina-eosina

Lupus Nefrite

Immunofluorescenza - Classe II b: depositi granulari mesangiali di C3

Lupus Nefrite

WHO Classe III (proliferativa focale): in 20–35% di biopsie. (a) Area di necrosi focale con detriti callulari (freccia) circondata da proliferazione cellulare (b) Un esempio più severo: numerose aree con ispessimento segmentario della parete capillare e espansione mesangiale. (c) una lesione focale e segmentaria in circa metà del glomerulo.

Lupus Nefrite

Classe III b. Proliferazione mesangiale, trombi capillari (freccia)

Lupus Nefrite

Classe IV c. Proliferativa diffusa con un glomerulo (freccia azzurra) in sclerosi e crescents fibroepiteliali in due glomeruli (frecce rosse)Infiltrati infiammatori interstiziali. Ematossilina-eosina

Lupus Nefrite

Classe IV b. Lesioni proliferative diffuse.Necrosi segmentaria della matassa con trombi intracapillari (frecce lunghe)

Anse a “fil di ferro”( freccia corta)

Lupus Nefrite

Proliferativa diffusa. Depositi parietali in spesso strato di C1q

associati a depositi granulari mesangiali

Lupus Nefrite

Lupus Nefrite proliferativa diffus. Depositi diffusi mesangiali e parietali di C1q

Lupus Nefrite

Proliferativa diffusa. Depositi mesangiali

e parietali di C3

Lupus Nefrite

Proliferativa diffusa. Depositi granulari di C1q nella matassa capillare, sulla capsula e sulla parete dei tubuli. Immunofluorescenza

Lupus Nefrite

Proliferativa diffusa. Estesi depositi elettrondensi Sub - endoteliali. Microscopia Elettronica

Lupus Nefrite

Classe V (membranosa). Depositi parietali diffusi (in granuli rosso arancio) sulla parete dei capillari. Tricromica 400x

Lupus Nefrite

Classe V (membranosa). Depositi parietali granulari diffusi di IgG. Immunofluorescenza

Lupus Nefrite

WHO Classe V (membranosa): 10-15 % di biopsie. I depositi sono sul versante esterno della parete capillare. Vi sono abbondanti aggregati mesangiali (blu scuro) e lungo la parete dei capillari. Non sono presenti lesioni proliferative.

Lupus Nefrite

Nefrite Lupica

Terapia Specifica

Terapia di Supporto

Terapia in base al quadro clinico generale

1)

Fase d’induzione: steroidi, ciclofosfamide

Fase di mantenimento: steroidi, azatioprina

2)

TerapiaPer le classi IIb-III-IV-V

Nuovi Farmaci: Micofenolato Mofetile, Ciclosporina

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