Allo stato libero, l'acido arachìdonìco è presente in tutti i tessuti in concentrazioni

minime (10-6M), mentre è contenuto in quantità più elevate nei fosfolipidi delle

membrane cellulari esterificato come avviene per la maggior parte degli acidi insaturi,

con l'atomo di carbonio in posizione 2 del glicerolo.

Per poter essere reso utilizzabile a partire dal pool di rnembrana, è necessario

l'intervento della Fosfolipasi A2, un enzima presente nelle membrane, che idrolizza il

legame estereo tra acido grasso e glicerolo.

.

Fonti diAA

5,8,11,14-eicosatetranoico

(Deriva dall’acido linolenico)

Un'altra fonte dì AA è la sintesi a partire da acido linoleico: questa rnolecola essenziale é

introdotta nel nostro organismo con la dieta in una quantità di circa 10g/die, di cui solo

una piccola parte é trasformata in arachidonico nel fegato. Il processo di trasformazione

consiste nell'inserimento di 2 ulteriori doppi legami e nell'allungamento della catena

carboniosa (da18 a 20 atomi di carbonio) dell' AA attivato (esterificato con HSCoA): in

primo luogo, una desaturasi forma un doppio legame in posizione 6 grazie all'intervento

di NADH e O2, successivamente un'elongasi aggiunge 2C all'estremità legata a CoA e

un'altra desaturasi introduce il secondo doppio legame in posizione 5.

Sistema fosfolipasi C, PIP2 DAG + IP3

DAG: protein kinasi C mitosi crescita

IP3: rilascio Ca++ da vescicole

Li+ (farmaco per depressione nervosa)

Fosfolipasi - idrolizzano fosfogliceridi generando lipidi come secondi messaggeri

Fosfolipasi A2 acido arachidonico (20C, 4 doppi legami)

• Mediatore dell’infiammazione

• Precursore degli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni)

5,8,11,14-eicosatetranoico

(Deriva dall’acido linolenico)

Dopo il rilascio, l'AA può andare incontro a due vie metaboliche: la via della

Ciclossigenasi (Cox), che porta alla sintesi delle prostaglandine, e quella della

Lipossigenasi (Lox), per la produzione dei leucotrieni, una famiglia di composti

anch'essi implicati in fenomeni infiammatori

• Sono acidi grassi ossigenati, poliinsaturi a 20C

• Derivano da 2 ac. grassi essenziali:

- ac. linoleico (18:2cΔ9,12)

-ac. linolenico (18:3cΔ9,12,15)

o direttamente da ac. grassi della dieta (sintetizzabili

comunque da ac. linoleico e linolenico):

-ac. arachidonico (eicosatetraenoico; 20:4cΔ5,8,11,14)

- ac. eicosapentaenoico (20:5cΔ5,8,11,14,17)

EICOSANOIDI

•PGI (prostacicline): contengono 2 anelli, 1 ciclopentano e 1

eterociclico a 5 atomi

•PG (prostaglandine): contengono 1 anello di ciclopentano

•TX (trombossani): contengono 1 anello eterociclico a 6 atomi

• LT (leucotrieni): non hanno alcun anello ciclico

Classificazione degli eicosanoidi

FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA

ACIDO ARACHIDONICO

LEUCOTRIENI

FOSFOLIPASI A2

CICLOOSSIGENASI

COX-1 e COX-2

PGH2

PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI

LIPOOSSIGENASI

ISOMERASI PGI

sintetasi

TXs

sintetasi

PGG2

COOH

CH3

1

5

4

3 2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11 12

13

14

15

16

17

18

19

20

Catena a (7 atomi di C)

Catena (8 atomi di C)

Ac. Prostanoico

Acido-7-(2-ottil-ciclopentil)-eptanoico

La catena in 1 è in a (sotto il piano dell’anello)

La catena in 2 è in b (sopra il piano dell’anello)

PROSTAGLANDINE

Nomenclatura

Es: PGF2α

• PG = prostaglandina

• La lettera (A, B, etc) si riferisce alla presenza di

sostituenti diversi legati in determinate posizioni, per

ciascuna classe di eicosanoide

• Il numero (1-5) si riferisce al numero di doppi legami

• La lettera greca indica la presenza di un gruppo –OH

sul C9 che si trovi in cis (a) o in trans (β) rispetto a

quello sul C11 (sul ciclopentano)

Prostaglandine

Sostanze fisiologicamente presenti nell’organismo umano, dotate di molteplici

azioni biologiche, soprattutto di mediazione locale della risposta delle cellule a

differenti stimoli. Sono noti svariati gruppi di prostaglandine, indicate dalla sigla

PG seguita da lettere che vanno dalla A alla I (PGA, PGD, PGE ecc.). Fra i

principali eventi fisiologici influenzati dalle prostaglandine vanno annoverati:

l’aggregazione piastrinica; il mantenimento del bilancio elettrolitico; effetti

protettivi nei riguardi delle mucose, in particolare quelle gastriche. Molto

importante è l’azione delle prostaglandine sul meccanismo dell’infiammazione.

Le prostaglandine infatti determinano l’ampiezza e la durata della reazione

infiammatoria con la loro azione di regolazione locale dell’irrorazione

sanguigna, di controllo della permeabilità vasale (da cui dipende la formazione

di essudati) e di regolazione della chemiotassi macrofagica e leucocitaria.

L’interferenza con il metabolismo delle prostaglandine è il principale

meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori (acido acetilsalicilico ecc.).

Prostaglandine

Derivano da acido arachidonico via cicloossigenasi (COX)

• COX1 costitutivo, inibito da antiinfiammatori steroidei (cortisone)

• COX2 in risposta a mediatori dell’infiammazione (citochine), inibito da antiinfiammatori non-steroidei (aspirina e ibuprofen)

Agiscono come ormoni (via proteina G)

• Inattivate nei polmoni

• Precursori dei trombossani (coagulazione)

• Infiammazione (artrite reumatoide), sensazione di dolore e apparato riproduttivo

• Inibiscono secrezione gastrica (ulcera)

Trombossani

Sostanze organiche, del gruppo delle prostaglandine, che derivano dall’acido

arachidonico; hanno effetti vasodilatanti, favoriscono l’aggregazione delle

piastrine, facilitano il broncospasmo

Leucotrieni

Mediatori dell’asma, prodotti dai mastociti e dai basofili a partire dall’acido

arachidonico. I leucotrieni C4, D4 ed E4 sono i responsabili della fase

ritardata della reazione asmatica. Agiscono come potenti broncocostrittori,

aumentano la permeabilità vascolare, e richiamano eosinofili e neutrofili,

realizzando così il quadro infiammatorio alla base dell’asma. .

Leucotrieni

Derivano da acido arachidonico via lipoossigenasi (LOX)

• Deficit di LOX in disordini mieloproliferativi ( trombossano), immunologici e coagulativi

• 3 tipi di acido monoidroperossieicosatetraenoico (HPETE)

• Leucotrieni (LTA4)

> T1/2=4h

> Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità capillare

• Gli eicosanoidi sono importanti esempi di ormoni locali

(paracrini o autacoidi): hanno attività solo nelle immediate

vicinanze delle cellule che li hanno prodotti, perché sono

rapidamente metabolizzati.

• Contrariamente a quanto si credeva, gli eicosanoidi non sono

in grado di attraversare le membrane plasmatiche.

Fuoriescono dalle cellule che li producono mediante sistemi di

trasporto transmembrana.

Rilascio degli eicosanoidi

CH3

OH

13

14

15

COOH

HO

O

Metabolismo delle prostaglandine

PGE2

•Rapida ossidazione del 15a-OH;

•Riduzione del doppio legame 13-14;

•Perdita della catena a e successiva ox del metile (C20)

Metabolizzazione molto rapida

La specificità tissutale dell’ormone si basa sul fatto che soltanto le cellule dei tessuti

”idonei” posseggono i recettori ormono-specifici. La specificità della reazione

cellulare è da attribuire ad un modello di enzima tipico delle cellule che fa in modo

che ogni tipo di cellula reagisca in maniera diversa all’aumento di concentrazione di

“secondo messaggero”. L’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) è considerato il

“secondo mesaggero” per molti di questi processi. Considerazioni simili si fanno

anche per il guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). In alcuni tessuti l’AMP ad il GMP

ciclici sono dei mediatori di un sistema di controllo intracellulare che certamente

agiscono in modo opposto

PGE2 cAMP

PGF2a cGMP

Un altro secondo messaggero implicato in questi processi è l’inositolo trifosfato (IP3)

Ogni tipo di cellula sembra produrre un tipo prevalente di

prostanoidi.

• Le piastrine producono quasi esclusivamente

trombossani (vasocostrizione, promuove la coagulazione)

• Le cellule endoteliali principalmente prostacicline

(vasodilatazione, previene l’aggregazione piastrinica)

• Il rene produce principalmente PGE2, PGF2α,

PGD2, PGI2 e TXA2

Gli eicosanoidi sono coinvolti in molti processi importanti per la salute dell’

uomo:

•Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie

•Coagulazione del sangue

•Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico nei vari organi

(vaso-costrizione o -dilatazione)

•Riassorbimento di Na+ e H2O a livello renale

•Secrezione del succo gastrico

•Funzioni riproduttive

•Contrazione della muscolatura liscia dell’ utero durante il travaglio

•Regolazione del ciclo sonno-veglia.

Processi in cui sono coinvolti

Prostaglandine come modulatori locali di effetti ormonali

Effetti Biologici

Sistema cardiocircolatorio

PGF2a vaso costrittore

PGE2 vaso dilatatore

Tratto gastrointestinale

PGE2, PGF2a azione protettrice mucosa intestinale

Diminuzione PG ULCERA

Effetti Biologici

UTERO: PGE2, PGF2a contrazione

CORPO LUTEO: PGF2a inibiz. Progesterone

PGE2 aumento progesterone

Una variazione di sintesi PGE2 PGF2a può provocare interruzione di

gravidanza.

BRONCHI: PGF2a aumento del tono

PGE2 diminuzione del tono