Farmaci usati nella chemioterapia

I farmaci attivi nel trattamento del cancro del colon-retto sono:1. Chemioterapici convenzionali: 5-fluorouracile, acido folinico (non un farmaco antitumorale).2. Nuovi agenti chemioterapici: capecitabina, raltitrexed, irinotecano, oxaliplatino.3. Farmaci biologici: inibitori dellEGFR (cetuximab e panitumumab) e bevacizumab.

Chemioterapici convenzionali e nuovi chemioterapici

Il farmaco storico, che ancora oggi rappresenta un caposaldo della terapia del cancro del colon-retto, il 5-fluorouracile, il quale un inibitore della timidilato sintasi[footnoteRef:1]. [1: Dire timidilato sintetasi un errore.]

Successivamente si visto che lassociazione con acido folinico potenziava leffetto del fluorouracile, per un miglioramento delleffetto inibitorio sulla timidilato sintasi.Il fluorouracile ha rappresentato per anni il trattamento unico dei tumori del colon-retto che sembravano sostanzialmente refrattari a gran parte dei farmaci chemioterapici; infatti per questo motivo in passato il cancro del colon-retto era considerato una patologia di scarso interesse per loncologo medico.

In seguito sono stati scoperti nuovi farmaci: Capecitabina: un profarmaco che viene attivato a livello epatico e produce una fluoropirimidina che di fatto analoga al fluorouracile. un farmaco diverso perch viene somministrato per bocca, quindi ha un vantaggio da questo punto di vista rispetto al fluorouracile, ma non in termini di efficacia. Si dimostrato un farmaco anche sostanzialmente pi attivo da utilizzare nel paziente anziano. Raltitrexed: un inibitore selettivo della timidilato sintasi di nuova generazione. un farmaco molto efficace ma anche molto tossico, che ha avuto una storia travagliata. Irinotecano: un inibitore della topoisomerasi di tipo I, sviluppato negli USA. Oxaliplatino: un derivato del platino, sviluppato in Francia. Questo stato un po sorprendente perch un farmaco sostanzialmente simile al cisplatino, ma mentre questultimo non ha alcuna attivit sui tumori del colon-retto, loxaliplatino ha una notevole attivit.

Successivamente si pensato di associare questi farmaci al fluorouracile e sono venute fuori le due combinazioni che oggi rappresentano la base del trattamento: FOLFOX: combinazione di: fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino. FOLFIRI: combinazione di: fluorouracile, acido folinico e irinotecano.

Esiste anche lo schema FOLFOXIRI[footnoteRef:2] (fluorouracile, acido folinico, oxaliplatino e irinotecano) che sicuramente uno schema pi tossico, ma si dimostrato molto efficace nellindurre risposte soprattutto a livello epatico. [2: Il professore lo chiama tripletta probabilmente perch non considera lacido folinico come farmaco.]

Se ci si trova di fronte a una malattia che si vuole convertire (es. un paziente giovane, in buone condizioni, con una malattia borderline in termini di resecabilit a livello epatico) questo schema pu rappresentare unalternativa, anche perch si pu associare con il bevacizumab.Quando si vuole ottenere una risposta importante a livello epatico, la scelta necessaria rappresentata o dagli anticorpi anti-EGFR (nei pazienti non mutati) o dal bevacizumab associato allo schema FOLFOXIRI.

Unaltra grande scoperta che ha cambiato la storia di questa malattia unitamente all'arrivo dei nuovi farmaci, ha riguardato la somministrazione del fluorouracile. Tradizionalmente il fluorouracile veniva utilizzato in bolo, cio si faceva uninfusione e a met dellinfusione si dava lacido folinico. Il fluorouracile un farmaco con emivita molto breve, quindi se dato in bolo non d tossicit ma lefficacia piuttosto modesta.Un ricercatore francese, De Gramont, ha scoperto che il fluorouracile dato in maniera infusiva diventa pi attivo. Quindi si cercato non solo di utilizzare il fluorouracile, ma di utilizzarlo molto meglio.

Il primo cambiamento avvenuto perch si imparato a usare meglio il fluorouracile e per laggiunta di due nuovi farmaci con attivit molto rilevante, lirinotecano e loxaliplatino.

Farmaci biologici

Gli anticorpi monoclonali di interesse nella terapia del cancro del colon-retto sono al momento tre: Cetuximab e panitumumab: sono anticorpi che legano il recettore per lEGF (Epidermal growth factor), che un recettore della famiglia HER, espresso dalle cellule tumorali del colon retto. Entrambi gli anticorpi hanno una notevole efficacia. importante ricordare che la cascata di signalling a valle di EGFR comprende i geni della famiglia Ras. Bevacizumab: un anticorpo, scoperto allaGenentech da Napoleone Ferrara, che lega VEGF (Vascular-Endothelial Growth Factor). VEGF un fattore estremamente importante per langiogenesi tumorale e regola il flusso di sangue nel microambiente tumorale. Il bevacizumab esercita un effetto di trapping cio impedisce il legame di VEGF con il suo recettore.NB. Le due classi di anticorpi agiscono in maniera completamente diversa: gli inibitori dellEGFR legano le cellule tumorali, mentre il bevacizumab non lega le cellule tumorali ma lega il VEGF deprivando il tessuto tumorale di esso.

Ci sono stati diversi studi che hanno dimostrato lefficacia dellassociazione del bevacizumab con la chemioterapia (FOLFOX, FOLFIRI o anche la sola capecitabina). Quindi utilizzare il bevacizumab in associazione vantaggioso sia in prima linea che in seconda linea rispetto alla sola chemioterapia.Inoltre si visto come pazienti che hanno fatto una prima linea con bevacizumab possano beneficiare del bevacizumab anche in seconda linea.

Successivamente si dimostrato lo stesso per gli inibitori di EGFR[footnoteRef:3], per si fatta una valutazione che ne ha permesso un uso pi logico: poich EGFR ha Ras nella propria cascata di signalling, ci si chiesti se fosse possibile riconoscere meglio i pazienti che potessero beneficiare di una terapia con cetuximab. [3: Il primo studio per gli inibitori di EGFR stato lo studio CRYSTAL che ha dimostrato lesistenza di un vantaggio dellassociazione cetuximab e FOLFIRI, rispetto al solo schema FOLFIRI.In passato si riteneva che il cetuximab si dovesse associare con il FOLFIRI ma gli ultimi dati dimostrano che FOLFOX e FOLFIRI in questo caso sono equivalenti.]

Unanalisi retrospettiva dello studio CRYSTAL ha dimostrato che il vantaggio del cetuximab molto piccolo, ma selezionando solo i pazienti wild-type per K-RAS e B-RAF si visto che il vantaggio diventa pi significativo.Si delineava lidea che il cetuximab andasse utilizzato esclusivamente nei pazienti che non avevano una mutazione di K-RAS. Questo ha portato un grande sforzo per rendere disponibile lanalisi mutazionale praticamente in tutti i centri oncologici. Ultimamente stato dimostrato lo stesso per il panitumumab.Riassumendo: i pazienti wild-type possono optare per il bevacizumab, per il cetuximab o per il panitumumab, mentre i pazienti con K-RAS mutato devono utilizzare il bevacizumab, poich la sua attivit indipendente dalla presenza di mutazioni.

Questo ha suscitato un grande interesse e si andati a screenare anche per altre mutazioni, cio K-RAS (anche in esoni diversi da quelli che venivano analizzati precedentemente), N-RAS (negli esoni 2, 3 e 4) e B-RAF. La popolazione wild-type per tutte queste mutazioni traeva un vantaggio ancora maggiore (lo studio stato condotto per il panitumumab).Fondamentalmente si in grado di identificare un gruppo di pazienti (circa il 40%), i cosiddetti tripli negativi, nei quali lefficacia del trattamento con anticorpo monoclonale sicuramente pi alta.Questa una importante possibilit di individualizzare il trattamento.

NB. In questo caso, lo stadio della malattia un fattore prognostico, mentre la mutazione in RAS un fattore predittivo (e nello specifico un fattore predittivo negativo perch predice la negativit di risposta a un determinato tipo di trattamento).Le mutazioni in BRAF sono ancora un fattore prognostico (e nello specifico un fattore prognostico altamente sfavorevole), ma non chiaro se predicano o meno la negativit dellazione del cetuximab.

A questo punto si delineano diversi scenari: Paziente mutato: deve fare sicuramente un trattamento con bevacizumab in associazione a FOLFOX o FOLFIRI. Paziente triplo-negativo: ha sia lopzione di utilizzare il bevacizumab che un inibitore di EGFR. Recenti studi confermano che nei soggetti wild-type il bevacizumab, il cetuximab e il panitumumab sono sostanzialmente equivalenti: utilizzare il bevacizumab in prima linea e il cetuximab in seconda lo stesso che fare il contrario.In realt si visto che il cetuximab nei tripli negativi d un lieve vantaggio se usato in prima linea (ma non in termini di sopravvivenza globale, se comparato al bevacizumab), per anche vero che il cetuximab e il panitumumab sono efficaci anche in monoterapia quando si sono esaurite le possibilit di chemioterapia. Da una parte si vorrebbe usarli in prima linea, ma se si usano in prima linea non possono essere usati nelle linee successive: questo apre degli scenari abbastanza complessi.

Si tratta di farmaci relativamente ben tollerati per ad esempio il cetuximab e il panitumumab danno una follicolite o un rash cutaneo che possono risultare fastidiosi dal punto di vista estetico; se il paziente d molta importanza a questo effetto collaterale, non si usano gli anti-EGFR in prima linea.Questo un esempio per sottolineare la complessit dei fattori che condizionano la scelta del trattamento e il fatto che la scelta debba sempre essere condivisa con il paziente.

Unaltra idea stata quella di utilizzare insieme entrambe le classi di farmaci, cio cetuximab + bevacizumab. Si visto che non solo non c un vantaggio, ma potrebbe addirittura subentrare uno svantaggio.

Altri farmaci

Regorafenib: un farmaco di efficaci modesta, attivo soprattutto alla fine della chemioterapia. Aflibercept: una proteina chimerica che agisce come il bevacizumab, cio come VEGF-trap, pur non essendo un anticorpo monoclonale. Si dimostrato essere attivo in associazione con il FOLFIRI, mentre non ci sono dati riguardo allattivit con il FOLFOX.Sembra essere vantaggioso anche nei pazienti che hanno fatto una prima linea di terapia con il bevacizumab.NB. Non esistono studi comparativi tra bevacizumab e aflibercept, ma importante ricordare che laflibercept va usato sempre quando gi stato usato il bevacizumab e non viceversa.

Si possono immaginare diversi scenari: Prima linea per un paziente mutato: sicuramente si sceglie il bevacizumab rispetto agli altri anticorpi monoclonali. In associazione per la prima linea si sceglie il FOLFOX, in modo da poter utilizzare in seconda linea laflibercept in associazione con FOLFIRI.Per le linee successive si hanno meno certezze, ad esempio possibile riutilizzare i farmaci della prima linea se cera stata una buona risposta, o usare il regorafenib, che per non ha unelevata attivit. Prima linea per un paziente non mutato non resecabile: possibile usare bevacizumab in associazione a FOLFOX, seguiti in seconda linea da FOLFIRI e un anti-EGFR, oppure il contrario (cio lanti-EGFR in prima linea e il bevacizumab in seconda linea). Prima linea per un paziente da convertire: possibile usare o FOLFOXIRI con bevacizumab oppure cetuximab con FOLFOX o FOLFIRI, perch il cetuximab un po pi attivo in termini di risposta epatica.

Chemioterapia adiuvante e neoadiuvante

Stadio I: luso della chemioterapia adiuvante sistemica non indicato.

Stadio II: il trattamento adiuvante riduce il rischio di recidiva di circa il 40%, tuttavia questo dato un valore assoluto che vale sia nel secondo che nel terzo stadio, cio lefficacia biologica la stessa in entrambi gli stadi e daltra parte non bisogna aspettarsi differenze visto che la malattia la stessa.Nel secondo stadio il tasso di recidiva intorno al 20%, quindi pi dell80% dei pazienti sono gi guariti e usando una terapia adiuvante si andrebbe a trattare molti pazienti guariti; ridurre del 40% un rischio del 20% un risultato di una rilevanza relativa.Secondo lEBM si parla di NNT (Number Needed to Treat): in questo caso bisognerebbe trattare 20-24 pazienti affinch 1 di essi non ricada, gli altri verrebbero trattati in assenza di probabile beneficio. Il problema che non si pu sapere qual il paziente che ricadr, quindi per consuetudine nel secondo stadio il trattamento adiuvante indicato nelle seguenti condizioni:

Presenza di fattori prognostici sfavorevoli: T4 nella classificazione TNM Grading istologico 3 Insufficiente numero di linfonodi esaminati (< 12) per escludere che la neoplasia sia N0 Invasione linfatica, vascolare e/o perineurale Occlusione Perforazione Elevato valore di CEA pre-operatorio (questo criterio incerto) Volont del paziente: pu decidere di praticare il trattamento adiuvante anche in assenza di fattori di rischio.Nel secondo stadio si tende a usare una monochemioterapia con capecitabina.

Stadio III: il rischio di recidiva molto pi alto quindi il risultato sar maggiore, proprio perch il numero di pazienti che recidiveranno sar maggiore. Quindi la chemioterapia adiuvante indicata in tutti i pazienti in stadio III.In questo caso si pu utilizzare una terapia di combinazione: o FOLFOX o XELOX (capecitabina e oxaliplatino).

NB. Lirinotecano per motivi che nessuno riuscito a capire, pur avendo unefficacia che sostanzialmente la stessa del fluorouracile, non ha mai dimostrato unefficacia in terapia adiuvante. Questo probabilmente un problema dei risultati degli studi, ma fondamentalmente oggi non noi possiamo usarlo perch non vi nessuno studio positivo. Secondo i criteri dellEBM i farmaci attivi in terapia adiuvante sono: fluorouracile, capecitabina e oxaliplatino.Anche gli anticorpi monoclonali invece non hanno alcun ruolo nella terapia adiuvante.

Un punto su cui si dibatte molto lutilizzo della terapia adiuvante in pazienti affetti da neoplasie con instabilit microsatellitare[footnoteRef:4] (quindi quadri ipermutabili) allo stadio II. In questi casi non sembra esserci un vantaggio della terapia adiuvante. [4: Linstabilit microsatellitare un epifenomeno dovuto a un deficit dei geni del Mismatch Repair. Quando si parla di tumori del colon-retto legati a instabilit microsatellitare non si intende che linstabilit determina la neoplasia, piuttosto che il deficit dei geni del Mismatch Repair causa sia la neoplasia che linstabilit microsatellitare.]

Quindi forse possiamo cominciare a considerare, solo in questo caso, che le forme con instabilit microsatellitare siano delle forme a cui possibile risparmiare il trattamento adiuvante nel secondo stadio, anche perch hanno una prognosi relativamente favorevole.

Per quanto riguarda la chemioterapia neoadiuvante, viene utilizzata la capecitabina.

Terapia del paziente anziano

Per quanto riguarda invece la terapia del paziente anziano, negli ultimi anni venuta fuori molto forte lidea che il trattamento migliore sia la monochemioterapia con capecitabina associata al bevacizumab; i risultati sembrano simili a quelli ottenibili dalla polichemioterapia.In questo caso, se si decide di trattare il paziente in prima linea con capecitabina e bevacizumab, non ha pi senso eseguire subito lanalisi mutazionale, ma possibile ritardarla per valutare la possibilit di utilizzare gli anticorpi anti-EGFR in una fase successiva, magari in monochemioterapia.

Malattia avanzata

Un tumore avanzato definito come un tumore che, alla diagnosi o in occasione della recidiva, si presenta metastatico o talmente esteso localmente da rendere impossibile la realizzazione di un intervento con intento curativo.Circa il 20% dei pazienti con carcinoma del colon-retto presentano una malattia avanzata alla diagnosi e circa il 35% svilupper una malattia avanzata anche dopo un intervento locoregionale valido.

Follow-up

Per quanto riguarda il follow-up dei pazienti che sono stati operati, oggi si tende fondamentalmente a non fare pi tutti gli esami descritti precedentemente (esame clinico, colonscopia, sigmoidoscopia, ecc.), ma si tende a ridurre limpatto della diagnostica per immagini.Probabilmente la sola colonscopia sufficiente.

Conclusioni

Quando si iniziato a usare il fluorouracile la sopravvivenza attesa era nettamente inferiore a un anno, quando sono stati introdotti FOLFOX e FOLFIRI si arrivati a circa 20 mesi, con gli anticorpi monoclonali in prima o seconda linea si arrivati a 31 mesi.Quindi la storia della malattia cambiata radicalmente, visto che in un decennio raddoppiata laspettativa di vita nei pazienti con malattia metastatica di un tumore considerato in passato chemio-refrattario.

Un paziente con cancro del colon-retto 12 anni fa aveva unaspettativa di vita mediana di 12-15 mesi, mentre oggi ha unaspettativa di vita mediana di 31 mesi. Mediana vuol dire che esistono pazienti con decorso pi sfavorevole (es. quelli con mutazione di BRAF, in cui la chemioterapia poco efficace e si tende, quando possibile, a usare la tripletta) e altri che vivono molto di pi di 31 mesi.Si iniziano a vedere tanti paziente che vivono 50-60 mesi e che hanno ormai una cronicizzazione della malattia.

Questo lo si deve alla grande qualit della ricerca clinica che stata condotta in questo particolare campo. Ci sono naturalmente vie alternative in sperimentazione, ad esempio ci sono nuovi approcci chemioimmuniterapici, migliori tecniche di resezione epatica, la perfusione ipertermica del peritoneo, approcci sperimentali con nanoparticelle radioattive, identificazione di nuove mutazioni con implicazioni prognostiche (es. PI3K), ecc.Sono tutti approcci che devono essere validati in termini di sopravvivenza, ma fanno sperare che questi 31 mesi possano venire ulteriormente superati.