3 Genoma Come Causa Di Malattia

8/15/2019 3 Genoma Come Causa Di Malattia

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GENOMA COME

CAUSA DIMALATTIA


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GENOMA COME CAUSA DI MALATTIA

Le malattie genetiche sono numerosissime:

Clicca

quihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/

brachidattilia Sindrome di Marfan

Trisomia 13

Idrope fetoplacentare

Morbo diDuchenne

Sindrome di Down

neurofibromatosi

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/


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Le mutazioni possono avvenire a carico di tutti i diversi geniappartenenti al genoma dei diversi tipi di cellule che compongono

gli organismi superiori.


Dipendentemente dal gene e dal tipo cellulare interessato lamutazione determinerà con maggiore o minore probabilità malattie

di tipo e gravità molto variabili (ad esempio, una mutazione delgene che codifica per le catene leggere delle immunoglobulinepotrà dare un effetto fenotipico in un tipo cellulare (linfociti B), ma

non in altri (neuroni, epatociti)

Ne consegue che non tutte le mutazioni (alterazioni delgenotipo) riescono ad esplicare un effetto fenotipico (malattia). Lemutazioni che soddisfano queste caratteristiche vengono definite

mutazioni silenti


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Cellugermina

RIPARAZIONE

MUTAZIONESILENTE

(senza effetto sul fenotipo)

MORTE CELLULARE

TUMORI MALATTIEEREDITARIE

Cellulesomatiche MUTAZIONE

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/mismatch_wmv.wmvhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/mismatch_wmv.wmv


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Per determinare una malattia ereditaria , devono verificarsile cosiddette mutazioni disvitali , che devono soddisfare le

seguenti caratteristiche :

A) avvenire nel genoma di una cellula gametica

LE MALATTIE EREDITARIE

B) Non devono causare la morte della cellulagerminale/zigote/embrione/feto

(mutazioni letali )

C) Non devono determinare effetti fenotipici tali daproibire il raggiungimento dell'età feconda dell'individuo

impedendone la riproduzione(mutazioni subletali )


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CLASSIFICAZIONE DELLE MUTAZIONI IN BASE AL TIPO DI ALTERAZIONE

mutazioni geniche

mutazioni (aberrazioni)cromosomiche

mutazioni genomiche

mutazioni che compromettono il"funzionamento" di un solo gene

mutazioni che compromet-tono il "funzionamento" di

più geni posti sullo stessocromosoma

mutazioni che

modificano il numerodi cromosomi di unindividuo


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In linea generale, maggiore è il numero di geni interessati ,maggiore è la gravità della malattia

CLASSIFICAZIONE DELLE MUTAZIONI IN BASE AL TIPO DI ALTERAZIONE

Di conseguenza la gravità della malattia ereditaria DOVREBBEAUMENTARE secondo il seguente ordine: malattie da mutazioni

geniche < aberrazioni cromosomiche< mutazioni genomiche

E’ altresì vero che maggiore è la gravità della malattia, maggiore è

la probabilità e la precocità con le quali avviene la morte dell’individuo malato (mutazioni letali)

Ne consegue che le mutazioni genomiche/aberrazionicromosomiche sono solitamente causa di aborto spontaneo precoce

In conclusione, la maggior parte delle malattie ereditarieconosciute sono causate da mutazioni geniche (disvitali) che

determinano effetti patologici di diversa gravità compatibili con la vita


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IL DNA EUCARIOTICO

Il DNA degli organismi superiori è

una struttura molto grande ecomplessa che si può organizzare alivello sovramolecolare in diversi

modi dipendentemente dalla fase in

cui si trova la cellula

Il gene può essere conside-rato l’unità fondamentale dell’ informazione genetica e rappre-senta una microscopicaparte dell’intero genoma cellulare


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IL GENE EUCARIOTICO

Un classico gene eucariota è formato da sequenze codificanti e noncodificanti

PROMOTER ENH NCER E I E

5' 3'

I E

Le prime, dette esoni, vengono conservate nell’mRNA e vengono tradotte insequenze peptidiche

Le seconde , regolano la velocità di trascrizione ma non vengono trascritte(promoter, enhancer ) o assicurano la stabilità dell’RNA durante la sua

maturazione, venendo eliminate durante tale fase (splicing degli introni )

Esistono poi in posizione 3’ una parte di DNA che origina nell’RNA lecosiddette sequenze di poliadenilazione importante per la stabilità dell’mRNA e

per la sua traduzione Mutazioni possono avvenire a livello di tutte queste strutture del

gene, determinano effetti diversi a livello fenotipico


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LE MUTAZIONI GENICHE

MUTAZIONI

PUNTIFORMI

MUTAZIONI NON

PUNTIFORMI

DELEZION

INSERZION

INVERSION

DUPLICAZIONI GENICHE

A G

T C

(purine)

(pirimidine)

TRANSIZIONI

TRANSVERSIONI

EFFETTI DELLE MUTAZIONI GENICHE


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MANIFESTAZIONI CLINICHE (MALATTIACONCLAMATA)

MANIFESTAZIONI PATOLOGICHE ALIVELLO BIOCHIMICO-CLINICO

ALTERAZIONI DELLA STRUTTURA /FUNZIONE DELLA

PROTEINA CODIFICATA

EFFETTI DELLE MUTAZIONI GENICHE

ALTERAZIONE SEQUEN-ZA AMINOACIDICADELLA PROTEINA

CODIFICATA

MUTA-ZIONE


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EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONIGENICHE: MUTAZIONI PUNTIFORMI

mis senso ATA TTA tyr asn

DNA

peptide

TRASCRIZIONETRADUZIONE

sinonima

ATA ATG tyr tyr

DNA

peptide

TRASCRIZIONETRADUZIONE

Determina la sostituzione di unamino acido con un altro nella

catena peptidica nascente.Dipendentemente dal tipo di

sostituzione si potranno avere onon avere diversi effetti fenotipici

(vedi oltre)

Non determina sostituzione

di un amino acido nella catenapeptidica nascente. Non ha maieffetto fenotipico

EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI PUNTIFORMI


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EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI PUNTIFORMI

Determina la sostituzione di un amino acido con un segnale di stop dellasintesi proteica (a) o viceversa (b). Si generano peptidi più corti (a) o pi

lunghi (b) che possono alterare la struttura/funzione della proteinadeterminano o meno effetti di diversa gravità

tyr

stop

stop

stop tyr

a

b

non sensoATA ATT

tyr stop

ATT ATA stop tyr

EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI NON PUNTIFORMI


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EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI NON PUNTIFORMI

frame shift (inserzione o delezione di un numero di basiazotate diverso da tre o da un multiplo di tre)

....AA A-GTA-TCC-CTA.... ....AAG-TAT-CCC-TAG....

...phe--his--arg---asp..... ....phe --ile---gly---ile....

Inserzione o delezione di un numero di ba-si azotate uguale a tre o ad un multiplo di tre

....AAA- GTA -TCC-CTA.... ....AAA-TCC-CTA....

...phe--his--arg---asp..... …phe -? -arg--asp....

Determina delezione di un

singolo aminoacidoDipendentemente

dall’importanzdell’aa nella proteina

si potranno avere onon avere diversi

effetti fenotipici (vediol

Determina quassempre effetti feno-

tipici gravi poichéporta alla sintesi di

proteine completa-mente diverse in

termini di sequenzaaminoacidica o

lunghezz

EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI SILENTI


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EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI SILENTI

sono quelle alterazioni che pur avvenendo a livello del DNA(alterazione del genotipo ), non riescono a manifestarsi a livello

del fenotipo

possono essere dovute a :

degenerazione del codice genetico

mutazioni "conservative”

mutazioni a carico di geni non codificanti in una particolarecellula/tessuto

mutazioni a carico di parti del gene codificanti per regionidella proteina prive di importanza strutturale /funzionale

EFFETTI SECONDARI DELLE MUTAZIONI GENICHE


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Le mutazioni geniche possono determinare alterazioni sia

qualitative che quantitative a livello delle proteine codificate

Entrambe questi tipi di alterazione danno origine ad alterazione della funzione alla quale è predisposta la proteina

l’entità dell’alterazione qualitativa dipende dal tipo dimutazione e dall’importanza dell’aminoacido/i interessato/i

L’entità dell’alterazione quantitativa dipende dal punto delgene in cui avviene la mutazione (sequenze di controllo della

trascrizione, introni, sequenze di poliadenilazione per lastabilità dell’mRNA



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PROMOTER ENH NCER E I E I E

E I E I E

E E E

PROTEINA

trascrizione

maturazione

DNA

hnRNA

mRNA

Minore quantitàhnRNA trascritto

Minore quantitàmRNA ai ribosomi

Alterazionestrutturale

traduzioneAlterazionequantitative

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI DELLE MUTAZIONI GENICHE


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La mutazione può avvenire a carico di un enzima facente parte diuna via metabolica nella quale, in collaborazione con altri enzimiche agiscono coordinatamente, presiede alla trasformazione di

precursori proteici in prodotti finali con precise funzioni fisiologiche


[A] [B] [C] [D] ENZIMA ENZIMA

ENZIMA

d

precursore Prodotti intermediProdotti final

(Funzione biologica)

La mutazione dell’enzima, causando la sua inattivazione, puòrendersi responsabile della mancanza di un prodotto finale o

l’accumulo di precursori e/o prodotti intermedi possono esserepatologici, causando la malattia

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI


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[A] [B] [C] ENZIMA

ENZIMA

mutato

DEFICIT

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARIDELLE MUTAZIONI GENICHE

1) ENZIMI: DIFETTO DEL PRODOTTO FINALE

ALBINISMOtirosina3-4-diidrossifenilalanina

(DOPA) tirosinasi

melanina

mutato



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malattia autosomica recessiva in cui è deficitaria lafunzione dell’enzima tirosinasi necessario alla sintesi dimelanina

I soggetti affetti da albinismo sono più sensibili agli

effetti patogeni dell'irradiazione solare, sviluppando piùfacilmente eritemi, ustioni, tumori cutanei e complicanze

visive


ALBINISMO

La mancanza di melanina determina l'assenza di

pigmentazione a livello della cute, dei capelli e degli occhidando origine al classico aspetto fenotipico ( carnagionechiara, capelli bianchi e iride rossi )



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QU U O G C

ALBINISMO

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI


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[A] [B] [C] ENZIMA

mutato

ACCUMULO

QDELLE MUTAZIONI GENICHE

2) ENZIMI: ACCUMULO DEL PRECURSORE INIZIALE

SFINGO-LIPIDOSI GangliosideGM 2

Esosa-minidasi A

Sfingosinacidi grass

cerebroside

catabolismo

mutato



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Q

SFINGOLIPIDOSI (malattia di Tay Sachs)

Il ganglioside non viene degradato a livellolisosomale dove si accumula. Tale accumuloavviene in tutti i tipi cellulari, ma fa risentire

soprattutto a livello cerebrale, dove il metabolismodei lipidi è funzionalmente più rilevante (sintesi

della mielina).

La malattia è autosomica recessiva, i bambininascono sani ma la malattia progrediscerapidamente determinando la progressiva perdita

di neuroni .



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SFINGOLIPIDOSI (malattia di Tay Sachs)Le manifestazioni cliniche consistono in una

rapida perdita delle funzioni motorie e mentali , edingrossamento cerebrale . I pazienti muoiono

all'età di tre anni.

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