12.endointro2012
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ORMONI La costanza dell’ambiente cellulare è
mantenuta grazie a sostanze chimiche: ormoni, secrete da diversi tipi cellulari come risposta a segnali particolari, che circolano nel sangue finché non giungono a stimolare le cellule bersaglio.
Un ormone è una molecola effettrice che viene prodotta a basse concentrazioni da cellule specializzate e che causa una risposta fisiologica in un’altra cellula, attraverso l’interazione con specifici recettori cellulari.
Ghiandole endocrine principali
Ipotalamo-ipofisi
tiroide paratiroidi Pancreas
endocrino surreni gonadi
La regolazione degli ormoniMeccanismi di regolazione degli ormoni: i principali sono meccanismi a feed-back negativo (es. circuito breve o lungo sull’asse ipotalamo-ipofisi) e feed-back positivo (effetto amplificatorio dell’estrogeno sull’ipofisi che causa l’ovulazione) Innesco della regolazione: tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+)
Fig. 9.4 di Costanzo, Fisiologia, EdiSES, 1998
CLASSI CHIMICHE DEGLI ORMONI
•Le ammine, comprese le catecolammine adrenalina e noradrenalina e gli ormoni tiroidei, sono piccole molecole che derivano dagli amminoacidi ottenuti dalla dieta o sintetizzati nel corpo•Gli ormoni peptidici o proteici (come l’ insulina) sono gli ormoni più complessi e con peso molecolare maggiore•Gli ormoni steroidei (come il testosterone e gli estrogeni) sono derivati di idrocarburi ciclici, sintetizzati in tutti i casi a partire dal precursore steroideo, il colesterolo. •Le prostaglandine (o eicosanoidi) sono idrossiacidi grassi insaturi ciclici sintetizzati nelle membrane a partire da catene di acidi grassi a 20 atomi di carbonio, come l’ acido arachidonico.
Ormone Ghiandola Cellule bersaglio Effetti biologici
Ttiroxina (A) Tiroide Vari tipi cellulari Regola il metabolismo energeticoAdrenalina (A) Midollare surrene Sistema cardiovascolare Stimola la funzione cardiovascolareMelatonina (A) Ghiandola pineale Sistema riproduttivo Influenza l’ inizio della maturità sessuale
Or. Rilasc./Inib. (P) Ipotalamo Adenoipofisi Regolano secrezione di ormoni Rilasc. tireotropo (P) Ipotalamo Adenoipofisi Stimola rilascio TSH, secr. prolattina Adrenocorticotropo (P) Ipofisi anteriore Corticale surrene Produzione steroidi surrenaliParatiroideo (P) Paratoroidi Ossa, rene Regola calcio e fosfato nel sangueOr. crescita (P) Ipofisi anteriore Ossa, grasso, fegato Stimola la crescita di scheletro, muscoloFollicolostimolante (P) Ipofisi anteriore Gonadi Stimola crescita e sviluppoTirotropina (P) Ipofisi anteriore Ghiandola tiroide Favorisce produzione ormone tiroideoOr. luteinizzante (P) Ipofisi anteriore Gonadi, follicolo ovarico Dà inizio all’ovulazione Insulina (P) Isole Langherans () Fegato, muscolo e grasso Regola metab. e glucosio ematico Glucagone (P) Isole Langherans () Fegato Regola metab. e glucosio ematicoAntidiuretico (P) Ipotalamo Rene Aumenta riassorbimento di acquaOssitocina (P) Ipotalamo Mammella, utero Stimola eiezione latte, contrazioni uterineProlattina (P) Ipofisi anteriore Mammella Stimola la produzione di latte
Testosterone (S)Androgeno Testicolo (cell. Leydig) Tutti i tessuti Comportamenti maschili, spermatogenesiEstradiolo (S)Estrogeno Ovaie e placenta Tutti i tessuti Stimola crescita e sviluppoProgesterone (S) Corpo luteo Utero, mammella Sviluppo e funzioni, inibisce l’ovulazione Androgeni (S) Corticale surrene Tutti i tessuti Trofismo e comportamentoCortisolo (S) Corticale surrene Fegato, muscolo, grasso Regola il metabolismoAldosterone (S) Corticale surrene Rene Regola l’ escrezione di sodio
PGA; PGE1, Molti tessuti Utero, ovaio, vasi Regolano vasodil. e vasocoscr., contraz. PGE1, PGE2 sanguigni, varie cellule muscoli lisci, etc.
A: Ormoni derivati dagli aminoacidi; P: Ormoni peptidici; S: Ormoni derivati dal colesterolo: steroidi; Prostaglandine: acidi grassi insaturi ciclici
ORMONI LIPOSOLUBILI ED IDROSOLUBILI
Gli ormoni liposolubili (steroidei, tiroidei) attraversano le membrane cellulari.
Gli ormoni proteici poco liposolubili non attraversano le membrane cellulari.
La concentrazione plasmatica degli ormoni è 10-6 -10-12 M.
Gli ormoni peptidici hanno concentrazioni più basse rispetto agli steroidei e tiroidei. Quest’ultimi sono trasportati nel plasma legati alle proteine palsmatiche.
RECETTORI ORMONALI Un punto chiave nell’azione degli ormoni è che
essi agiscono su specifiche cellule bersaglio dotate di recettori capaci di riconoscere e legare quel particolare ormone (bassa capacità ed alta affinità di legame).
Per la maggior parte degli ormoni polipeptidici (come insulina, ACTH, vasopressina) i recettori sono localizzati sulla superficie cellulare,
mentre altri recettori, come quelli per gli ormoni steroidei si trovano all’interno della cellula
ORMONE-RECETTORE
Si instaura un equilibrio tra ormone e recettore:
H + R HR
[H] [R]KD = ----------------
[HR]
CARATTERISTICHE DEI RECETTORI ORMONALI
- Saturabilità: il numero dei recettori è piccolo da [HR]max si ricava il numero totale dei recettori (siti d legame) - Elevata affinità: KD bassa KD dello stesso ordine di grandezza della concentrazione fisiologica dell’ormone - Elevata specificità: un recettore lega un solo tipo d’ormone (oppure ormoni dotati della stessa attività biologica)
mRNA
Proteina
Effetti di lunga durata
Ormone liposolubile(Primo mesaggero)
Membrana nucleare
Recettore citoplasmatico
Effetti di breve durata
Membrana cellulare
Amplificatore
Trasduttore (proteine G)
Recettore
Ormone idrosolubile
(Primo messaggero)
Proteina effettrice
Secondo messaggero (cAMP, IP3, Ca2+)
MECCANISMI D’ AZIONE DEGLI ORMONI
A) La maggior parte degli ormoni liposolubili penetra attraverso la membrana plasmatica e si lega a proteine recettrici intracellulari formando complessi attivi che agiscono sul DNA della cellula modulando l’ espressione genica. B) Gli ormoni idrosolubili si legano a recettori localizzati sulla superficie delle cellule bersaglio, attivando un sistema di segnali intracellulari che può utilizzare un secondo messaggero che a sua volta si combina con altre molecole per formare complessi metabolicamente attivi. Nonostante siano liposolubili, le prostaglandine si legano a recettori localizzati sulla superficie cellulare.
ADENILATO CICLASI PATHWAY-1
Alcuni ormoni che utilizzano cAMP come secondo messaggero:•glucagone •adrenalina•LH
ATTIVAZIONE DI ADENILATO CICLASI
Caratteristiche peculiari di questa via sono: - rapidità - transitorietà la risposta allo stimolo ormonale ( AMPc)
avviene in pochi minuti (2-5) dopodichè si ha una rapida diminuzione della concentrazione di AMPc.
Principali responsabili del rapido calo di [AMPc] sono le fosfodiesterasi (PDE) specifiche per i nucleotidi ciclici di cui esistono molte Isoforme
degradano AMPc ad AMP.
AMPc PUO’ CONTROLLARE L’ESPRESSIONE DI GENI RESPONSIVI L’AMPc può controllare l’espressione genica a livello
della trascrizione Nei regione del promotore dei geni che rispondono
all’AMPc sono stati individuati elementi di risposta specifici (CRE)
La sequenza consenso palindromica è: 5’-TGACGTCA-3’ I CRE sono riconosciuti da una proteina detta CREB
(CRE binding protein) che si lega in forma di dimero e funziona come un fattore di trascrizione controllato mediante fosforilazione da parte della PKA
FOSFOLIPASI CVasopressina, TSH ed
Angiotensina legano il recettore accoppiato alla G-
protein, attivandola fosfolipasi C (PLC), che idrolizza
fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato (PIP2) scindendolo in:
diacilglicerolo (DAG), rimane sulla membrane cellulare ed attiva lProtein Kinasi C (PKC), kinasi calcio-dipendente.Ioni calcio resi disponibili dall’IP3
inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3), molecola solubile, che si lega a recettori del reticolo endoplasmico, causando il rilascio di ioni calcio (Ca2+) nel citosol. L’aumento della concentrazione di Ca2+ condiziona la risposta cellulare
ORMONI STEROIDEICOLESTEROLO
PREGNENOLONE
PROGESTERONE 17-OH-PREGNENOLONE
DEIDROEPIANDROSTERONE
TESTOSTERONECORTICOSTERONE 17-OH-PROGESTERONE
CORTISOLOALDOSTERONE
SI LEGANO A RECETTORI NUCLEARI
La trasduzione intracellulare dei segnali extracellulari
i recettori nucleari
I recettori nucleari portano il messaggio
extracellulare direttamente nel nucleo
Recettori Nucleari
ARERERGRMRPRaPRb
Recettori pergli Ormoni SteroideiRAR
RARRARRXRRXRRXR
Recettoriper i retinoidiRecettori
per il proliferatore attivato dei perossisomiPPARPPARPPARTR
TR
Recettori per gliOrmoni Tiroidei
Recettori NucleariRecettori Nucleari
RecettoriX epaticiLXRLXR
VDR
Recettore per laVit D3
ISOFORME RECETTORIALI Sono state descritte isoforme diverse di
recettori steroidei che legano gli stessi ligandi con diversa affinità e danno una risposta biologica di diversa entità (talora opposta).
SEQUENZE RESPONSIVE DI GENI TARGET
Le sequenze consenso sono formate da 6 coppie di basi:
- palindromiche con 3 nucleotidi spaziatori (n) per GRE e ERE
-palindromiche senza nucleotidi spaziatori o ripetute non palindromiche per gli ormoni tiroidei
SR SRE
DNA
hsp90hsp90
HSP 90 maschera il “DNA-BINDING DOMAIN” dei recettori
Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroideiRecettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei
I Recettori per gli ormoni steroidei sono recettori nucleari che interagiscono funzionalmente con le
“heat shock proteins” (hsp 90, hsp 70, hsp 56, hsp 52, hsp 50)
Modalità di attivazione di un recettore nucleare per gli ormoni steroidei
E2
ERhsp70
hsp50ER
hsp70
hsp50
ERER
hsp70
hsp50
hsp70
hsp50
TATAERER
Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroideiRecettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei
RECETTORI STEROIDEI: ALTRE VIE DI ATTIVAZIONE
Oltre alla classica risposta trascrizionale genomica (legame con sequenze responsive), i recettori nucleari possono agire tramite:
Risposta trascrizionale mediata dal legame ad altri fattori trascrizionali (Sp1, AP-1) come ponte di sequenze responsive di questi ultimi;
Risposta trascrizionale ligando-indipendente condizionata dalla fosforilazione dei recettori steroidei (attivazione) ad opera di recettori di fattori di crescita;
Risposta rapida non genomica, mediata da interazione con membrana citoplasmatica e attivazione di cascata di segnali (attivazione di adenilato ciclasi e produzione di AMPc.
RECETTORI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Il meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei è analogo a quello degli steroidei.
I recettori degli ormoni tiroidei si ritiene siano saldamente legati alla cromatina diversamente da quelli steroidei la cui localizzazione è ancora controversa.
Inoltre i recettori tiroidei non sono legati alle proteine dello shock termico.
Altra differenza è la possibilità di formare degli eterodimeri recettoriali con i recettori del 9-cis-retinoico (caratteristica comune con i recettori della vitamina D e A).
I ligandi dei Recettori Nucleari funzionanti con RXRI ligandi dei Recettori Nucleari funzionanti con RXR
I recettori nucleari per gli ormoni non-steroidei non interagiscono con le proteine hsp,
si trovano legati al DNA in assenza di ormoneed eterodimerizzano con RXR
RXR TR
TRE
RXR RAR
RaRE
RXR VDR
DRE
RXR RXR
RxRE
Recettori Nucleari funzionanti con RXRRecettori Nucleari funzionanti con RXR
HDAC
RXR RAR
Trascrizione Repressa
HAT
RXR RAR
+ ormoneAC AC
AC AC
Trascrizione Attivata
Recettori Nucleari funzionanti con RXRRecettori Nucleari funzionanti con RXR
ISOFORME TR-alfa e TR-beta TR-alfa e TR-beta legano l’ormone tiroideo con affinità
quasi uguale e sono espresse in tutti i tessuti, anche se
L’isoforma TR-alfa1 predomina nel cuore rappresentando il 50-70% dei TR e
L’isoforma TR-beta1 predomina nel fegato (80% dei TR).
TR-alfa1: mediano gli effetti degli ormoni tiroidei sulla frequenza cardiaca,
TR-beta1: responsabili della riduzione della colesterolemia e dell’inibizione della sintesi del TSH.
Effetti a breve termine degli ormoni tiroidei non richiedono la sintesi di nuove proteine: non genomici
Sindromi complesse con caratteristiche diverse a seconda della ghiandola coinvolta
Meccanismi eziopatogenetici simili
Alterazioni positive o negative dell’attività ormonale
-biosintesi-azione a livello della cellula bersaglio-risposta
IPOFUNZIONE (deficit , resistenza di interazione o risposta)IPERFUNZIONE (eccesso)
TUMORI (secernenti o non secernenti)
PATOLOGIA ENDOCRINA
Eziologia delle ipofunzioni deficit ormonali & sindromi da resistenza
Deficit di ormoneAssenza o alterazione del parenchima endocrinoDeficit di sintesi ormonale
Deficit recettoriale/resistenza
PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola
SECONDARIE alterazione derivante da carenza nella stimolazione della ghiandola
IPOFUNZIONI PRIMARIE (alterazione della ghiandola endocrina)
Assenza o alterazione del parenchima endocrino: Agenesia o malformazioniProcessi distruttivi Infezioni
TumoriMalattie autommuniTraumiDifetti circolatori (infarto o emorragia)
Deficit di sintesi ormonale Difetti genetici Ormoni (proormoni comuni)
Enzimi coinvolti nel metabolismo ormonale otrasformazione periferica(es. aromatasi, 5alfa reduttasi)
Carenza di precursori Iodio, colesterolo, tirosinaAzione iatrogena di farmaci
IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE BIOSINTESI ORMONALE
IPOFUNZIONI SECONDARIE
Ghiandole controllate dall’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola periferica
ipofisi
ipotalamo
Difetti recettoriali
Interferenze interazione ormone-recettore
Difetti di trasduzione del segnale recettoriale
IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE AZIONE ORMONALE
ALTERAZIONE DI NUMERO O DELLA FUNZIONE DEL RECETTORE CON PERDITA O GUADAGNO DI FUNZIONEsintomi clinici correlati
ORMONO -RESISTENZAORMONO-INDIPENDENZA
DIFETTI RECETTORIALI (totali o parziali)QuantitativiQualitativi
Causa: difetti genetici dovuti a una grande quantità di mutazioni;interferenza sulla via del signaling
PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola
SECONDARIE alterazione derivante da aumento della stimolazione della ghiandola
IPERFUNZIONI PRIMARIE
eutopica ectopica
CAUSE
Genetiche (difetti enzimatici)AdenomiTumori (adenocarcinomi)
Sintomi di iperfunzione endocrina precedenti il tumore(ormoni peptidici e glicoproteici)
IPERFUNZIONI DA AUMENTATA BIOSINTESI ORMONALE
IPERFUNZIONI SECONDARIE
Cause
adenomi ipofisari
carenza di terapia sostitutiva nelle ablazioni di ghiandole bersaglio
anticorpi anti-recettore (TSH)
riduzione di fattori inibenti
PRODUZIONE NEOPLASTICA EUTOPICA
ADENOMI O ADENOCARCINOMI SECERNENTI responsivi o non responsivi
SINDROMI PURE
MULTIPLE proormonicellula progenitrice comune
PRODUZIONE NEOPLASTICA ECTOPICA
SINDROMI PARANEOPLASTICHE
Iperproduzione di ormone da parte di cellule endocrine o non endocrine che normalmente non lo sintetizzano.
Ormoni peptidici e glicoproteici
Ormone presente nelle cellule neoplasticheConcentrazione ematica dell’ormone aumentataSintomatologia riferibile ad aumento della concentrazione dell’ormoneSintomatologia locale riferibile a tumoreRegressione della sintomatologia dopo asportazione del tumore