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E D I T O R- I N - C H I E F

Domenico Pr isco

cop stesa IEM 2013_Layout 1 01/10/13 14.25 Pagina 1

116° Congresso Nazionale SIMIRoma, 10-12 ottobre 2015 LetturaLa gestione del dolore: falsi miti, veri consigliDiego Fornasari (Milano)

Numero speciale 1 - Dicembre 2015

Internal and Emergency Medicine

Official Journal of the Italian Society of Internal Medicine

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Internal and Emergency Medicine (IEM) is an independent, international, English-language, peer-reviewed journal designed for internists and emergency physicians. IEM publishes a variety of manuscript types including Original investigations, Review articles, Letters to the Editor, Medical Illustrations and Invited Editorials, Points of view and Commentaries. Occasionally IEM accepts unsolicited Reviews or Editorials. The journal is divided into three sections, i.e., Internal Medicine, Emergency Medicine and Clinical Evidence and Health Technology Assessment, with three separate editorial boards. In the Internal Medicine section, invited Case records and, occasionally, Physical examinations, devoted to underlining the role of a clinical approach in selected clinical cases, are also published. Occasionally, the Emergency Medicine section includes a Morbidity and Mortality Report and an Airway Forum concerning the management of diffi cult airway problems. Finally, in the Clinical Evidence and Health Technology Assessment section brief discussions of topics of evidence-based medicine (Cochrane’s corner) and Research updates are published. IEM encourages letters of rebuttal and criticism of published articles whereas submission of case reports is not of interest for the journal. Topics of interest include all subjects that relate to the science and practice of Internal and Emergency Medicine. IEM is the offi cial journal of the Italian Society of Internal Medicine and is published eight times per year starting with 2013.

La gestione del dolore: falsi miti, veri consigli

Diego FornasariDipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano

Analizzando il problema del trattamento del dolore è possibile evidenziare una serie di “falsi miti” che spesso nascono da dati non significativi dal punto di vista farmacologico e che possono portare a conseguenze negative nella pratica clinica.

Il primo importante passo nella diagnosi e nella terapia del do-lore, sia acuto sia cronico, è l’identificazione del “pain generator”. È necessario indagare l’origine del dolore, il coinvolgimento di tessuti o fibre, la presenza di un’amplificazione spinale, perché su questi elementi è possibile agire farmacologicamente.

Il dolore fisiologicoIl dolore acuto nocicettivo è un evento fisiologico, articolato, co-stituito da una serie di fenomeni correlati che partono dalla trasdu-zione del segnale e, attraverso la conduzione, la modulazione e la trasmissione, arrivano alla percezione dell’impulso doloroso.

Le vie nocicettive sono vie nervose dedicate alla registrazione di forme di energia ad alta intensità (meccanica, chimica o termi-ca), che possono essere dannose per l’organismo, e alla trasmissio-ne di questi segnali al sistema nervoso centrale (SNC).

La prima fase è la trasduzione, durante la quale gli stimoli ad alta intensità vengono convertiti in potenziale d’azione. I segnali vengono quindi condotti lungo le fibre nervose e raggiungono le corna posteriori del midollo spinale, dove si connettono mediante sinapsi con il neurone spino-talamico. Questa sinapsi ha un ruo-lo di primo piano nella trasmissione del dolore: a questo livello avvengono i fenomeni di potenziamento, amplificazione, plastici-tà sinaptica che contribuiscono alla cronicizzazione del dolore, e sempre a questo livello arrivano vie discendenti modulatorie depu-tate a regolare lo stimolo dolore.

A livello periferico, i trasduttori che convertono le diverse forme di stimoli in correnti ioniche sono canali che si aprono in risposta allo stimolo e permettono il passaggio di sodio e calcio. Uno di questi recettori è il transient receptor potential vanilloid1 (TRPV1), sensibile appunto a sostanze vanilloidi quali la capsai-cina. In condizioni fisiologiche esso risponde a stimoli termici, attivandosi a 42 gradi Celsius: il suo ruolo è dunque quello di in-viare lo stimolo doloroso “preventivo” in risposta a un’energia che potrebbe risultare dannosa. In condizioni infiammatorie, il TRPV subisce modificazioni e contribuisce alla trasmissione del dolore “patologico”.

Le vie discendenti modulatorie originano dalla sostanza grigia periacqueduttale o dal locus ceruleus, liberano serotonina e nora-drenalina e, direttamente o indirettamente attraverso inter-neuroni, modulano l’attività della sinapsi. Il potenziamento della trasmissio-ne noradrenergica e serotoninergica mediato da queste vie è fonda-mentale in particolari forme di dolore quali il dolore neuropatico.

È stato precedentemente accennato che lo stimolo doloroso vie-ne convertito in potenziale d’azione per essere trasmesso. All’ar-rivo del potenziale d’azione a livello pre-sinaptico, nelle corna posteriori del midollo spinale, l’ingresso del calcio determina la fusione delle vescicole sinaptiche e il rilascio dei neurotrasmet-titori. Il controllo da parte delle vie discendenti può avvenire a livello pre-sinaptico, impedendo la trasmissione dello stimolo, e a livello post-sinaptico, impedendone la conduzione verso il talamo. A livello sinaptico, le vie serotoninergiche attivano neuroni oppio-idergici che liberano β-endorfine; gli oppioidi agiscono sui loro recettori μ chiudendo i canali del calcio e inibendo la fusione delle vescicole sinaptiche e dunque il rilascio del neurotrasmettitore. Analogamente agiscono i recettori α-2, attivati dalla noradrena-lina. A livello post-sinaptico invece il controllo avviene mediante i canali del potassio che, aprendosi, iperpolarizzano il neurone e lo inattivano.

Il dolore patologico Nell’ambito del dolore patologico la principale distinzione è tra quello di tipo infiammatorio e quello di tipo neuropatico.

Nel dolore infiammatorio la regolazione fisiologica subisce variazioni, tra le quali la fosforilazione di TRPV1, che ne deter-mina l’attivazione già a 37 gradi Celsius; inoltre viene modificata la cinetica di attivazione del canale del sodio. Il risultato è una riduzione della soglia di attivazione del recettore. La fosforilazio-ne di questi recettori è mediata da chinasi che vengono attivate a seguito del rilascio di agenti sensibilizzanti: prostaglandine e cito-chine. Per questo motivo, i farmaci antinfiammatori, non steroidei (FANS) e steroidei, che regolano questi mediatori, sono appropria-ti in corso di dolore infiammatorio.

Il dolore neuropatico invece insorge come conseguenza di una lesione o una patologia del sistema somato-sensoriale [1]. L’at-tività è in questo caso ectopica, esula dalla sensibilizzazione del nocicettore in periferia da parte delle prostaglandine, e dunque è inefficace e non indicato l’utilizzo degli antinfiammatori.

La cronicizzazione del dolore, sia infiammatorio sia neuropati-co, non è semplicemente un fenomeno temporale, cioè un dolore che dura da più di tre mesi, ma un fenomeno di plasticità sinaptica e neuronale, in cui sinapsi e neuroni lungo la via nocicettiva si modificano funzionalmente e strutturalmente e il dolore è sempre più difficile da trattare.

La terapia del dolore: falsi miti e veri consigliL’approccio terapeutico nel dolore deve cominciare dall’azione sul pain generator (Fig. 1). In corso di infiammazione il pain gene-

Intern Emerg Med (2015) NS1:NS1-NS4

2 Intern Emerg Med (2015) NS1:NS1-NS4

rator è localizzato nei tessuti, mentre nel dolore neuropatico si trova nella fibra. In entrambi i casi può esserci un coinvolgimento della sinapsi spinale che, per il fenomeno della plasticità funziona-le, stimola il reclutamento di altre sinapsi, ingrandendo la sede e aumentando l’intensità del dolore.

L’utilizzo di FANS nel dolore infiammatorio è a tutti ben noto, e altrettanto noti sono gli eventi avversi [2,3]. La gastrolesività dei FANS non selettivi è legata al loro effetto inibitorio sulla ciclo-ossigenasi 1 (COX-1), che a livello gastrico è fondamentale per la sintesi delle prostaglandine; da qui l’idea di utilizzare inibitori selettivi della COX-2, o COXIB. Il risparmio in termini di lesioni gastro-duodenali con questi farmaci non è tuttavia assoluto. Inol-tre, gli inibitori selettivi della COX-2 a livello endoteliale inibi-scono la prostaciclina, che fisiologicamente invia segnali inibitori alle piastrine. Conseguentemente gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati ad aumento del rischio cardiovascolare (CV).

Bisogna tuttavia ricordare che tra le opzioni terapeutiche non esistono inibitori selettivi puri della COX-1 e della COX-2. Ogni FANS inibisce entrambe le isoforme enzimatiche, ovviamente con diversa selettività. L’approccio attuale consiste quindi nell’usare FANS che siano bilanciati nell’azione anti-COX-1 e anti-COX-2,

e che abbiano quindi anche effetti di inibizione sul trombossano piastrinico e possano riequilibrare i potenziali effetti CV. Tra i FANS, si annoverano molecole con un buon equilibrio COX1/2, tra le quali nimesulide, celecoxib e altri.

Tra tutti i FANS, nimesulide è quello maggiormente sanzionato per motivi che sembrano avere poco a che fare con la farmacolo-gia. Nel 2007 vennero segnalati in Irlanda 6 casi di epatotossici-tà in pazienti trattati per periodi prolungati. A seguito di questa segnalazione la European Medicines Agency (EMA) iniziò una procedura di controllo. Non volendo bandire il FANS associato al minor rischio di eventi gastrointestinali, l’EMA ne limitò l’utilizzo a un massimo di 15 giorni. L’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) recepì questa indicazione obbligando a una ricetta non ripetibile. Nel 2014, l’EMA ha sospeso il monitoraggio semestrale, passando a un controllo triennale, ma le restrizioni in Italia non sono state mai modificate. In sostanza, sebbene non sia mai stato messo in dubbio il valore terapeutico del farmaco, ne è stato fortemente li-mitato l’utilizzo.

Castellsague e collaboratori hanno recentemente mostrato che il rischio relativo di complicanze a carico dell’apparato gastrointe-stinale superiore è basso per nimesulide e celecoxib, medio-eleva-to per naproxene, ibuprofene, diclofenac ed etoricoxib, ed elevato per ketoprofene, piroxicam e ketorolac [4] (Fig. 2).

È importante sottolineare che negli studi il profilo di tossicità epatica di nimesulide non si discosta da quello degli altri FANS (Fig. 3). Per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare, nimesu-lide presenta un profilo di rischio più favorevole in confronto agli altri quattro FANS maggiormente utilizzati, ovvero ketoprofene, ibuprofene, diclofenac, ketorolac (Fig. 3) [5,6].

Inoltre, un recente studio condotto in Italia dalla Società Italia-na di Medicina Generale (SIMG), e in particolare da Health Sear-ch, istituto di ricerca della SIMG stessa, ha valutato il rischio ce-rebrovascolare associato all’uso di FANS in pazienti con diagnosi di osteoartrosi (OA), confermando il buon profilo di sicurezza di nimesulide [7].

Lo studio è stato condotto in Italia su una coorte di 29.722 pa-zienti con diagnosi primaria di OA e utilizzatori di FANS, registra-ti nel database Health Search della medicina generale da gennaio 2002 a dicembre 2011. I risultati hanno evidenziato in particolare

0

51,38

Celecoxib

10

15

20

25

2,74

Naprossene

3,04

Ibuprofene

3,24

Diclofenac

3,27

Etoricoxib

5,45

Ketoprofene

5,7

Piroxicam

21,76

Ketorolac

1,53

Nimesulide

Ris

chio

rela

tivo

aggi

usta

to

Figura 2. Rischio relativo di complicanze a carico dell’apparato gastrointestinale superiore associato a FANS. (Mod. da [4])

Analgesici ad azione sinaptica

Analgesici ad azione recettoriale

Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia)

Sito ectopico

Sinapsi

spinale

Recettore

tissutale

- Modulano l’impulso- Riducono la sensibilità spinale

1 2

3

Figura 1. Analgesici e pain generator

Intern Emerg Med (2015) NS1:NS1-NS4 3

che nel caso di nimesulide non si osservano aumentati rischi di incorrere in eventi cerebrovascolari.

In caso di dolore neuropatico, come quello prodotto da una le-sione di fibra, un approccio corretto e semplice è quello di bloccare la conduzione, per esempio bloccando i canali al sodio con ami-triptilina. Tuttavia, la sinapsi spinale gioca un ruolo fondamentale nel modificare le caratteristiche e l’intensità del dolore, neuropati-co o infiammatorio, acuto o cronico, e pertanto modulare l’attività di tale sinapsi, direttamente, interferendo con la trasmissione, o indirettamente, potenziando l’azione delle vie discendenti, è spes-so necessario. Come detto, gli oppioidi sono in grado di interferi-re con la trasmissione degli impulsi a livello spinale. Parlando di oppioidi deboli, un esempio è la codeina, un altro farmaco che ha subito restrizioni di utilizzo, ma senza forti motivazioni.

La codeina è un pro-farmaco della morfina che utilizza la via del CYP450 2D6 per essere trasformata in morfina. Questo

pro-farmaco, al contrario della morfina stessa, supera rapidamente la barriera ematoencefalica e viene metabolizzato a morfina diret-tamente a livello del SNC, dove è presente il CYP2D6. La codeina ha dunque un effetto anticipato rispetto alla morfina.

Negli anni, l’associazione paracetamolo/codeina, farmaco di riferimento nel secondo gradino della scala OMS, è stata utilizzata in alcuni milioni di pazienti, ma a seguito di quattro eventi avversi gravi di depressione respiratoria (tre morti e un episodio che ha messo a rischio la vita del paziente) avvenuti negli Stati Uniti in bambini trattati con codeina nel post-operatorio, il suo utilizzo è stato limitato ai pazienti maggiori di 12 anni. La spiegazione del-le reazioni avverse sta con tutta probabilità nel polimorfismo del CYP2D6. Alcuni pazienti risultano infatti ultra-metabolizer e pos-siedono multiple copie dell’enzima CYP2D6: vanno quindi incon-tro a una maggiore e più rapida conversione di codeina a morfina, con potenziali effetti tossici [8].

Figura 3. Sicurezza di nimesulide in confronto ad altri FANS. a Tasso di trapianti di fegato a seguito di insufficienza epatica acuta (ALFT, acute liver failure transplantation) per milione di trattamenti/anno con FANS in Europa (Mod. da [5]). b Distribuzione delle sospette reazioni avverse (ADR) per singolo FANS in Italia: patologie vascolari (in blu) e cardiache (in rosso). (Mod. da [6])

1,550,00

Ketoprofene

1,55

Diclofenac

1,63

Naprossene

1,88 2,16

Celecoxib

2,28

Ibuprofene

3,93

Indometacina

4,81

Acido niflu

mico

11,32

Etodolac

19,44

Ketorolac

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00Tasso di ALFT per milione di trattamenti/anno con FANS in Europa

Nimesulide

a

0

1

2

2,4

1,4

3

4

5

6

7

Nimesulide

4,2

1,3

Ketoprofene

3,8

2,4

Ibuprofene

ADR

(%)

6,1

2,6

Ketorolac

6,1

3,1

Diclofenac

b

4 Intern Emerg Med (2015) NS1:NS1-NS4

I casi descritti, oltre a portare al divieto di somministrazione nei bambini sotto i 12 anni, ne hanno anche limitato l’uso negli adulti per terapie superiori a tre giorni: raccomandazione necessa-ria, per evitarne un uso inappropriato, nei Paesi in cui il farmaco viene assunto in autoprescrizione, ma non in Italia dove la codeina deve essere prescritta da un medico. La terapia quindi non deve essere necessariamente interrotta dopo 3 giorni ma deve essere solo rivalutata. In caso di buona risposta è possibile proseguire il trattamento.

Inoltre, in Italia, e in Europa, gli ultra-metabolizer non presen-tano più di 3 o 4 copie del CYP2D6. In condizioni fisiologiche, assumendo una dose di 30 mg di codeina, il 10% viene convertito a morfina; nel metabolizzatore ultrarapido ne sarà convertito il 15%. Considerando una terapia di 3 somministrazioni/die arriveremmo al massimo a 27 mg di morfina, dose ancora ben lontana dai nor-mali dosaggi terapeutici di oppioidi forti [9].

La terapia con paracetamolo-codeina rappresenta il trattamento di riferimento per il dolore moderato-severo, con un profilo vali-dato da evidenze cliniche relative a milioni di pazienti ogni anno, e dovrebbe essere sempre presa in considerazione prima di valutare, in caso di dolore severo, benefici e rischi del trattamento con op-pioidi maggiori [10-12].

L’ultimo farmaco che merita un approfondimento è il parace-tamolo, un analgesico per il dolore lieve-moderato senza azione antinfiammatoria. Il paracetamolo agisce come analgesico interfe-rendo a livello delle corna posteriori del midollo e aumentando il tono endocannabinoide.

Negli ultimi tempi alcune evidenze indicherebbero un poten-ziale rischio CV e una possibile influenza sulla pressione arteriosa [13]. Tuttavia una recentissima analisi retrospettiva condotta dalla SIMG, che ha valutato per 10 anni 15.000 pazienti, non mostra alcuna evidenza di un aumento del rischio [14].

Il paracetamolo può associarsi a eventi avversi, e in particola-re è necessario porre attenzione ai sanguinamenti gastrointestinali bassi, al di sotto del legamento di Treitz, soprattutto nell’anziano. Tuttavia, in termini numerici, questo rischio è limitato e sicura-mente non confrontabile con quello associato ai FANS. Per riassumere quindi i falsi miti e i veri consigli:• Nimesulide è un farmaco «pericoloso», che deve essere pre-

scritto solo in alcuni casi. Nimesulide è il FANS con il miglior profilo di sicurezza a livel-

lo gastrico e cardiovascolare tra i cinque FANS più venduti in Italia.

• La codeina può frequentemente causare reazioni avverse a causa di un’eccessiva conversione a morfina nei soggetti ul-tra-metabolizer.

Gli ultra-metabolizer rappresentano l’1-2% della popolazione e, in termini di differenze nella conversione di codeina in mor-fina, convertono 1,5 volte più codeina in morfina. Tale fattore di conversione non rappresenta un rischio per il paziente adul-to: la dose di morfina convertita resterà ancora ben lontana da quella considerata tossica.

• Il paracetamolo aumenta il rischio cardiovascolare. Uno studio retrospettivo condotto dalla SIMG su 15.000 sog-

getti in un arco di 10 anni ha dimostrato che paracetamolo e paracetamolo/codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lun-go termine.In conclusione, l’approccio al dolore deve comprendere un in-

tervento di prima linea, effettuato dal medico di Medicina genera-le, che tenga conto dell’origine del dolore per scegliere la strategia terapeutica più appropriata.

I farmaci disponibili per il trattamento del dolore, soprattutto nell’infanzia, sono pochi e non devono quindi essere esclusi senza reali motivi. Devono essere usati, anche in associazione, e sempre in condizioni di appropriatezza prescrittiva.

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