1 anno di lavoro di un MMG con 1500 pazienti

10944 accessi totali al servizio MG5331 presso il personale di segreteriainfermiera

5613 visite mediche

10904 problemi affrontati

Bisogni e problemi delle cure primarie inquadramento

2 CONNETTIVITI E VASCULITI (MALATTIE REUMATICHE SISTEMICHE)

21 Lupus eritematoso

Lupus eritematoso sistemico

Lupus associato a deficit congeniti del complemento

Lupus indotto da farmaci

Lupus discoide fisso

Lupus cutaneo subacuto

Lupus neonatale

22 Sindromi sclerodermiche

Sclerosi sistemica

Sclerodermia circoscritta

Morfea

Sclerodermia lineare

Fascite diffusa con o senza eosinofilia

Sindromi sclerodermiche da agenti ambientali e chimici

Sindrome eosinofilia ndash mialgia

Scleredema

Scleromixedema

23

Miositi

Polimiosite dermatomiosite

Dermatomiosite (Polimiosite) associata a neoplasia

Miosite da corpi inclusi

Dermatomiosite amiopatica

Altre forme di miosite

Miosite granulomatosa

Miosite eosinofilica

Miosite focale o nodulare

Miosite ossificante

24

Sindrome di Sjoumlgren e forme correlate

Sindrome di Sjoumlgren primitiva

Sindrome di Sjoumlgren associata ad altre malattie autoimmuni

Sindrome sicca associata ad altre malattie

25 Sindromi da sovrapposizione (overlap)

Connettivite mista

Polimiosite ndash Sclerodermia

Lupus eritematoso sistemico ndash Sindrome di Sjoumlgren

Sindrome Rhupus (Artrite reumatoide ndash Lupus eritematoso sistemico)

Sclerolupus (Sclerosi sistemica ndash Lupus eritematoso sistemico)

Sclerosi sistemica ndash Cirrosi biliare primitiva ndash Sindrome di Sjoumlgren

Altre sindromi da sovrapposizione

26

Connettiviti indifferenziate

27

Vasculiti sistemiche (Primitive)

Arterie di grosso e medio calibro

Arterite di Takayasu

Arterite gigantocellulare di Horton

Arterie di medio calibro

Panarterite nodosa

Vasi di medio e piccolo calibro

Granulomatosi di Wegener

Sindrome di Churg ndash Strauss

Poliangioite microscopica

Vasi di piccolo calibro

Crioglobulinemia mista essenziale

Angioite cutanea leucocitoclasica

Porpora di Schoumlnlein ndash Henoch

Vasculite orticarioide

Porpora ipergammaglobulinemica benigna

Eritema elevatum diutinum

Altre vasculiti

Malattia di Behccedilet

Malattia di Kawasaki

Sindrome di Cogan

Vasculite linfocitaria benigna

Vasculiti overlap o non classificabili

Vasculiti sistemiche (Secondarie)

A farmaci e tossici

Ad agenti infettivi e vaccini

Associate ad altre condizioni

Artrite reumatoide

Connettiviti

Neoplasie

Pseudovasculiti

28

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Primitiva

Associata ad altre malattie

29

Polimialgia reumatica

Primitiva

Associata ad arterite gigantocellulare di Horton

210

Eritema nodoso

211

Panniculiti

212

Policondriti

Dalla complessitagrave di tale classificazione si evince la grossa difficoltagraveper il riconoscimento precoce delle ldquoconnettivitirdquo

Il medico di medicina generale puograve comunque sospettare la presenza di una connettivite quando si trovino determinati dati del laboratorio generale

piugrave mirati e piugrave specifici per questo gruppo di malattieche consentano di confermare una diagnosi sospettadi determinarne la gravitagrave di

sorvegliare il decorso della malattia di valutare la efficacia della terapia e in molti casi di studiare in via prospettica la prognosi o la possibile

comparsa di temibili complicanze a carico di qualsiasi organo (polmone renevasietc) Ersquo possibile infatti sfruttando una griglia di parametri di

laboratorio specifici pervenire ad una diagnosi abbastanza precisa del tipo di malattia

Le connettiviti sono malattie acquisite ad eziologia autoimmune del tessuto connettivo che hanno alla base la caratteristica di aver perso la tolleranza immunologica verso qualche antigene self Le forme principali di connettiviti sono

bull Artrite reumatoide (articolazioni) bull S di Sjogren (ghiandole esocrine) bull Sclerosi sistemica (cute) bull Polimiosite (muscoli) bull Connettivite mista bull LES

Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune - Clinici

o artriti e artralgie o febbre o lesioni cutanee di vario tipo o fenomeno di Raynaud

- Laboratoristici o iperglobulinemia o aumento della VES o anemia non emolitica o leucopenia o diminuzione della proteidemia complementare o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica) o Fattore reumatoide o Ab anti nucleo

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

2 CONNETTIVITI E VASCULITI (MALATTIE REUMATICHE SISTEMICHE)

21 Lupus eritematoso

Lupus eritematoso sistemico

Lupus associato a deficit congeniti del complemento

Lupus indotto da farmaci

Lupus discoide fisso

Lupus cutaneo subacuto

Lupus neonatale

22 Sindromi sclerodermiche

Sclerosi sistemica

Sclerodermia circoscritta

Morfea

Sclerodermia lineare

Fascite diffusa con o senza eosinofilia

Sindromi sclerodermiche da agenti ambientali e chimici

Sindrome eosinofilia ndash mialgia

Scleredema

Scleromixedema

23

Miositi

Polimiosite dermatomiosite

Dermatomiosite (Polimiosite) associata a neoplasia

Miosite da corpi inclusi

Dermatomiosite amiopatica

Altre forme di miosite

Miosite granulomatosa

Miosite eosinofilica

Miosite focale o nodulare

Miosite ossificante

24

Sindrome di Sjoumlgren e forme correlate

Sindrome di Sjoumlgren primitiva

Sindrome di Sjoumlgren associata ad altre malattie autoimmuni

Sindrome sicca associata ad altre malattie

25 Sindromi da sovrapposizione (overlap)

Connettivite mista

Polimiosite ndash Sclerodermia

Lupus eritematoso sistemico ndash Sindrome di Sjoumlgren

Sindrome Rhupus (Artrite reumatoide ndash Lupus eritematoso sistemico)

Sclerolupus (Sclerosi sistemica ndash Lupus eritematoso sistemico)

Sclerosi sistemica ndash Cirrosi biliare primitiva ndash Sindrome di Sjoumlgren

Altre sindromi da sovrapposizione

26

Connettiviti indifferenziate

27

Vasculiti sistemiche (Primitive)

Arterie di grosso e medio calibro

Arterite di Takayasu

Arterite gigantocellulare di Horton

Arterie di medio calibro

Panarterite nodosa

Vasi di medio e piccolo calibro

Granulomatosi di Wegener

Sindrome di Churg ndash Strauss

Poliangioite microscopica

Vasi di piccolo calibro

Crioglobulinemia mista essenziale

Angioite cutanea leucocitoclasica

Porpora di Schoumlnlein ndash Henoch

Vasculite orticarioide

Porpora ipergammaglobulinemica benigna

Eritema elevatum diutinum

Altre vasculiti

Malattia di Behccedilet

Malattia di Kawasaki

Sindrome di Cogan

Vasculite linfocitaria benigna

Vasculiti overlap o non classificabili

Vasculiti sistemiche (Secondarie)

A farmaci e tossici

Ad agenti infettivi e vaccini

Associate ad altre condizioni

Artrite reumatoide

Connettiviti

Neoplasie

Pseudovasculiti

28

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Primitiva

Associata ad altre malattie

29

Polimialgia reumatica

Primitiva

Associata ad arterite gigantocellulare di Horton

210

Eritema nodoso

211

Panniculiti

212

Policondriti

Dalla complessitagrave di tale classificazione si evince la grossa difficoltagraveper il riconoscimento precoce delle ldquoconnettivitirdquo

Il medico di medicina generale puograve comunque sospettare la presenza di una connettivite quando si trovino determinati dati del laboratorio generale

piugrave mirati e piugrave specifici per questo gruppo di malattieche consentano di confermare una diagnosi sospettadi determinarne la gravitagrave di

sorvegliare il decorso della malattia di valutare la efficacia della terapia e in molti casi di studiare in via prospettica la prognosi o la possibile

comparsa di temibili complicanze a carico di qualsiasi organo (polmone renevasietc) Ersquo possibile infatti sfruttando una griglia di parametri di

laboratorio specifici pervenire ad una diagnosi abbastanza precisa del tipo di malattia

Le connettiviti sono malattie acquisite ad eziologia autoimmune del tessuto connettivo che hanno alla base la caratteristica di aver perso la tolleranza immunologica verso qualche antigene self Le forme principali di connettiviti sono

bull Artrite reumatoide (articolazioni) bull S di Sjogren (ghiandole esocrine) bull Sclerosi sistemica (cute) bull Polimiosite (muscoli) bull Connettivite mista bull LES

Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune - Clinici

o artriti e artralgie o febbre o lesioni cutanee di vario tipo o fenomeno di Raynaud

- Laboratoristici o iperglobulinemia o aumento della VES o anemia non emolitica o leucopenia o diminuzione della proteidemia complementare o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica) o Fattore reumatoide o Ab anti nucleo

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

25 Sindromi da sovrapposizione (overlap)

Connettivite mista

Polimiosite ndash Sclerodermia

Lupus eritematoso sistemico ndash Sindrome di Sjoumlgren

Sindrome Rhupus (Artrite reumatoide ndash Lupus eritematoso sistemico)

Sclerolupus (Sclerosi sistemica ndash Lupus eritematoso sistemico)

Sclerosi sistemica ndash Cirrosi biliare primitiva ndash Sindrome di Sjoumlgren

Altre sindromi da sovrapposizione

26

Connettiviti indifferenziate

27

Vasculiti sistemiche (Primitive)

Arterie di grosso e medio calibro

Arterite di Takayasu

Arterite gigantocellulare di Horton

Arterie di medio calibro

Panarterite nodosa

Vasi di medio e piccolo calibro

Granulomatosi di Wegener

Sindrome di Churg ndash Strauss

Poliangioite microscopica

Vasi di piccolo calibro

Crioglobulinemia mista essenziale

Angioite cutanea leucocitoclasica

Porpora di Schoumlnlein ndash Henoch

Vasculite orticarioide

Porpora ipergammaglobulinemica benigna

Eritema elevatum diutinum

Altre vasculiti

Malattia di Behccedilet

Malattia di Kawasaki

Sindrome di Cogan

Vasculite linfocitaria benigna

Vasculiti overlap o non classificabili

Vasculiti sistemiche (Secondarie)

A farmaci e tossici

Ad agenti infettivi e vaccini

Associate ad altre condizioni

Artrite reumatoide

Connettiviti

Neoplasie

Pseudovasculiti

28

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Primitiva

Associata ad altre malattie

29

Polimialgia reumatica

Primitiva

Associata ad arterite gigantocellulare di Horton

210

Eritema nodoso

211

Panniculiti

212

Policondriti

Dalla complessitagrave di tale classificazione si evince la grossa difficoltagraveper il riconoscimento precoce delle ldquoconnettivitirdquo

Il medico di medicina generale puograve comunque sospettare la presenza di una connettivite quando si trovino determinati dati del laboratorio generale

piugrave mirati e piugrave specifici per questo gruppo di malattieche consentano di confermare una diagnosi sospettadi determinarne la gravitagrave di

sorvegliare il decorso della malattia di valutare la efficacia della terapia e in molti casi di studiare in via prospettica la prognosi o la possibile

comparsa di temibili complicanze a carico di qualsiasi organo (polmone renevasietc) Ersquo possibile infatti sfruttando una griglia di parametri di

laboratorio specifici pervenire ad una diagnosi abbastanza precisa del tipo di malattia

Le connettiviti sono malattie acquisite ad eziologia autoimmune del tessuto connettivo che hanno alla base la caratteristica di aver perso la tolleranza immunologica verso qualche antigene self Le forme principali di connettiviti sono

bull Artrite reumatoide (articolazioni) bull S di Sjogren (ghiandole esocrine) bull Sclerosi sistemica (cute) bull Polimiosite (muscoli) bull Connettivite mista bull LES

Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune - Clinici

o artriti e artralgie o febbre o lesioni cutanee di vario tipo o fenomeno di Raynaud

- Laboratoristici o iperglobulinemia o aumento della VES o anemia non emolitica o leucopenia o diminuzione della proteidemia complementare o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica) o Fattore reumatoide o Ab anti nucleo

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Altre vasculiti

Malattia di Behccedilet

Malattia di Kawasaki

Sindrome di Cogan

Vasculite linfocitaria benigna

Vasculiti overlap o non classificabili

Vasculiti sistemiche (Secondarie)

A farmaci e tossici

Ad agenti infettivi e vaccini

Associate ad altre condizioni

Artrite reumatoide

Connettiviti

Neoplasie

Pseudovasculiti

28

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Primitiva

Associata ad altre malattie

29

Polimialgia reumatica

Primitiva

Associata ad arterite gigantocellulare di Horton

210

Eritema nodoso

211

Panniculiti

212

Policondriti

Dalla complessitagrave di tale classificazione si evince la grossa difficoltagraveper il riconoscimento precoce delle ldquoconnettivitirdquo

Il medico di medicina generale puograve comunque sospettare la presenza di una connettivite quando si trovino determinati dati del laboratorio generale

piugrave mirati e piugrave specifici per questo gruppo di malattieche consentano di confermare una diagnosi sospettadi determinarne la gravitagrave di

sorvegliare il decorso della malattia di valutare la efficacia della terapia e in molti casi di studiare in via prospettica la prognosi o la possibile

comparsa di temibili complicanze a carico di qualsiasi organo (polmone renevasietc) Ersquo possibile infatti sfruttando una griglia di parametri di

laboratorio specifici pervenire ad una diagnosi abbastanza precisa del tipo di malattia

Le connettiviti sono malattie acquisite ad eziologia autoimmune del tessuto connettivo che hanno alla base la caratteristica di aver perso la tolleranza immunologica verso qualche antigene self Le forme principali di connettiviti sono

bull Artrite reumatoide (articolazioni) bull S di Sjogren (ghiandole esocrine) bull Sclerosi sistemica (cute) bull Polimiosite (muscoli) bull Connettivite mista bull LES

Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune - Clinici

o artriti e artralgie o febbre o lesioni cutanee di vario tipo o fenomeno di Raynaud

- Laboratoristici o iperglobulinemia o aumento della VES o anemia non emolitica o leucopenia o diminuzione della proteidemia complementare o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica) o Fattore reumatoide o Ab anti nucleo

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Dalla complessitagrave di tale classificazione si evince la grossa difficoltagraveper il riconoscimento precoce delle ldquoconnettivitirdquo

Il medico di medicina generale puograve comunque sospettare la presenza di una connettivite quando si trovino determinati dati del laboratorio generale

piugrave mirati e piugrave specifici per questo gruppo di malattieche consentano di confermare una diagnosi sospettadi determinarne la gravitagrave di

sorvegliare il decorso della malattia di valutare la efficacia della terapia e in molti casi di studiare in via prospettica la prognosi o la possibile

comparsa di temibili complicanze a carico di qualsiasi organo (polmone renevasietc) Ersquo possibile infatti sfruttando una griglia di parametri di

laboratorio specifici pervenire ad una diagnosi abbastanza precisa del tipo di malattia

Le connettiviti sono malattie acquisite ad eziologia autoimmune del tessuto connettivo che hanno alla base la caratteristica di aver perso la tolleranza immunologica verso qualche antigene self Le forme principali di connettiviti sono

bull Artrite reumatoide (articolazioni) bull S di Sjogren (ghiandole esocrine) bull Sclerosi sistemica (cute) bull Polimiosite (muscoli) bull Connettivite mista bull LES

Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune - Clinici

o artriti e artralgie o febbre o lesioni cutanee di vario tipo o fenomeno di Raynaud

- Laboratoristici o iperglobulinemia o aumento della VES o anemia non emolitica o leucopenia o diminuzione della proteidemia complementare o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica) o Fattore reumatoide o Ab anti nucleo

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Le connettiviti sono malattie acquisite ad eziologia autoimmune del tessuto connettivo che hanno alla base la caratteristica di aver perso la tolleranza immunologica verso qualche antigene self Le forme principali di connettiviti sono

bull Artrite reumatoide (articolazioni) bull S di Sjogren (ghiandole esocrine) bull Sclerosi sistemica (cute) bull Polimiosite (muscoli) bull Connettivite mista bull LES

Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune - Clinici

o artriti e artralgie o febbre o lesioni cutanee di vario tipo o fenomeno di Raynaud

- Laboratoristici o iperglobulinemia o aumento della VES o anemia non emolitica o leucopenia o diminuzione della proteidemia complementare o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica) o Fattore reumatoide o Ab anti nucleo

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune - Clinici

o artriti e artralgie o febbre o lesioni cutanee di vario tipo o fenomeno di Raynaud

- Laboratoristici o iperglobulinemia o aumento della VES o anemia non emolitica o leucopenia o diminuzione della proteidemia complementare o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica) o Fattore reumatoide o Ab anti nucleo

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

ldquoCONOSCI IL LUPUS CONOSCI LA MEDICINA INTERNArdquo

Per molti anni egrave stata opinione comune che i cosiddetti ldquoreumatismirdquo interessassero quasi esclusivamente le articolazioni Solo negli ultimi anni grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e immunopatologici che sono alla base dellrsquoinsorgenza e dello sviluppo delle patologie del connettivo la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale nellrsquoambito della Medicina Interna

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro piugrave affidabile presente nel 95 dei malati con lupus ma non sono specifici Relativamente specifici sono invece gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva - CH50 (test di attivazione del complemento) egrave la misura piugrave specifica dellrsquoattivitagrave complementare ma egrave soggetto a molti errori di laboratorio Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito

1 Rash malare 2 Lupus discoide 3 Fotosensibilitagrave 4 Ulcere al cavo orale 5 Artrite 6 Sierositi 7 Nefropatia 8 Danno neurologico 9 Alterazioni ematologiche 10 Disordini immunologici 11 Anticorpi antinucleo

Diagnosi e laboratorio

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

SNCTutti i distretti possono essere interessatisia le meningiche i nerviche il midollo spinale

Sistema vascolare una delle complicanze piursquo temuta egrave il verificarsi di trombosi in ogni distrettoInvece che alle vasculiti sembrano legate allrsquoassociazione fra anticorpiantifosfolipidi e processi coagulativiInoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi e lrsquoiperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute mentre nella dermatomiosite crsquoegrave anche un caratteristico rash cutaneo Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti un decimo a neoplasie maligne Lrsquoeziologia piugrave probabile sembra una reattivitagrave crociata legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52 di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie capace giagrave da solo di dare alcuni quadri di miosite Di importanza rilevante egrave sicuramente la presenza di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del tessuto muscolare Ci sono 5 tipi di malattia

1 Polimiosite idiopatica primitiva 2 Dermatomiosite idiopatica primitiva 3 Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia 4 Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) 5 Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari La malattia puograve essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni Colpisce le donne di mezza etagrave (FgtM 91)

Clinica La principale manifestazione egrave la mancanza di secrezione oculare e salivare che provoca la secchezza di questi organi A questo si associano una serie di manifestazioni legate allrsquointeressamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari Infine sono presenti dei sintomi sistemici

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA) Malattia autoimmune molto variabile caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute dei vasi sanguigni e di organi come il polmone il rene il tubo digerente e il cuore La gravitagrave delle lesioni e lrsquointeressamento sistemico variano nei pazienti Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici quello della sclerodermia cutanea diffusa che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale piugrave grave e la sclerodermia cutanea limitata con ispessimento della cute delle estremitagrave e del volto e prognosi piugrave favorevole (cioegrave CREST Calcinosi fenomeno di Raynaud Esofago ipomobile Sclerodattilia e Teleangectasia)

Infine crsquoegrave la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo La sopravvivenza egrave legata alla gravitagrave delle manifestazioni a carico del cuore dei reni e del polmone La sclerosi sistemica puograve manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Sono le manifestazioni vascolari evento precoce che si manifesta con il fenomeno di Raynauld che producono lrsquoattivazione dei fibroblasti Queste interessano prima di tutto le arterie di piccolo calibro le arteriole e i capillari cutanei degli organi interessati dai processi patologici Danno della cellula endoteliale1048774 ispessimento dellrsquointima 1048774 ostruzione vasale 1048774 stato di ischemia cronica dellrsquoorgano interessato Il danno vascolare puograve anche essere osservato nei capillari cutanei con la capillarografia

SCLERODERMIA

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Malattia caratterizzata dallrsquoassociazione di manifestazioni del LES della sclerodermia della polimiosite e dellrsquoartrite reumatoide La presenza di anticorpi anti RNP plasmatici permette di catalogarla come una malattia a sersquo Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di piugrave le donne I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva

CONNETTIVITE MISTA

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Esordio classico fenomeno di Raynaud mani gonfie artralgia mialgia e astenia Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni

bull Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia bull Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremitagrave distali e del volto mai del tronco bull Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilitagrave bull Dolori rigiditagrave e tumefazioni delle articolazioni periferiche bull Deformitagrave delle mani come nellrsquoAR ma senza erosione ossea bull Lesioni muscolari tipiche della polimiosite con alterazioni dellrsquoEMG e aumento degli enzimi muscolari bull 85 dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico Abbastanza comune la pleurite bull 25 presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve bull 70 manifestazioni gastroenteriche alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico bull 30 pericardite e disturbi del cuore bull Anemia da disordine cronico bull Test di Coombs + nel 60 dei pazienti ma rara lrsquoanemia emolitica bull Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti bull Anticorpi anti U1 RNP specifici per una proteina di 70KD legata allrsquoRNA a basso peso molecolare

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) egrave un disordine acquisitodi origine ignota caratterizzato da trombosi arteriose eo venose ecomplicanze della gravidanza che si associano alla presenza nelsangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1)Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendentidella coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupusLAC) (2) oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzanola cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fasesolida (anticorpi anticardiolipina aCL) (3)In realtagrave gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi bensigrave sonodiretti contro proteine plasmatiche che hanno affinitagrave per le superfici a caricanetta negativa Tra queste proteine le piugrave importanti sono la szlig2-glicoproteina1 (szlig2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5) che sono il bersaglio antigenicodella maggior parte degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Nel tempo la sindrome si egrave dunque evoluta come concetto di patologia autoimmune che riguarda equilibri immunologici dellrsquointero organismo non relativi solo ai meccanismi che regolano la coagulazione Lrsquoinsieme delle manifestazioni correlabili con la sindrome egrave cambiato e si sono studiati possibili legami esistenti con espressioni neurologiche di natura apparentemente diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi multipla dellrsquoepilessia ecc) con alterazioni aterosclerotiche precoci Esistono inoltre coinvolgimenti noti delle valvole cardiache della pelle (livedo reticularis ulcerazioni) ematologici (diminuito numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni cuore cervello arti ecc)

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dellintegritagrave del vaso I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o piugrave organi o apparati Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo piugrave conseguenza dellischemia tissutale del danno vasale e dellinfiammazione sistemica con febbre anoressia e calo ponderale

La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche Alla luce di questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate primitive come la GW non debbano alla luce della caratterizzazione degli ANCA essere considerate secondarie Comunque nella maggioranza dei casi un test specifico per la diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non specifici

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Anche il siero di pazienti con altre vasculiti (ma anche altre malattie) puograve contenere ANCA ma in genere in un pattern perinucleare(P-ANCA) Infatti il 50 dei casi di MP sono C-ANCA positivi ma il rimanente egrave positivo per i P-ANCA La specificitagrave antigenica di questi ultimi egrave costituita dalla mieloperossidasi un altro enzima contenuto allinterno dei granuli dei neutrofili Dal momento che i P-ANCA possono essere positivi in numerose altre patologie anche non vasculitiche come la colite ulcerosa lartrite reumatoide la malattia di Crohn lepatite autoimmune il valore predittivo positivo di questo pattern egrave piugrave basso di quello dei C-ANCA

VASCULITI

-dei vasi di grosso calibro -dei vasi di medio calibro

Arterite di Horton Poliarterite nodosa Arterite di Takayasu Mdi Kawasaki(bambini)

-dei vasi di piccolo calibro

ANCA anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici

dei granulociti neutrofili

Anca + Micropoliarterite Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churc Strauss

Anca - Crioglobulinemia mista Porpora di Schonlein-Henoch

MISCELLANEA-Mdi Burger

-Mdi Behcet

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

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cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

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Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

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CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

Sintomi generali febbre astenia calo ponderale ipertensione arteriosa La febbre puograve essere continua remittente o intermittente puograve esserci

febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una infezione o ad una sepsi per cui spesso vengono allestiti esami colturali

Apparato muscolo-scheletrico artriti artralgie mialgie Cute noduli ulcere gangrene distali porpora eritema nodoso o multiforme

orticaria livedo reticularisRene proteinuria ematuria (spesso microscopica) insufficienza renale

Cuore cardiomegalia angina infarto scompensoApparato digerente dolori addominali nausea vomito segni di ischemia

intestinale perforazioneSistema Nervoso Centrale disturbi psichici cefalea convulsioni accidenti

cerebrovascolariSistema Nervoso Periferico neuropatie sensitive eo motorie mononeurite

multiplaAltri organi occhi (uveite irite iridociclite ischemia o emorragia retiniche) testicoli (PAN classica) polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di Churg-

Strauss)

Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

livelli specialistici piursquo idonei allrsquoinquadramento nosografico

CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

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Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettivitiper una piugrave efficace e corretta ldquoClinical governancerdquo del paziente affetto da talipatologie ed il MMG rimane il primordquoFiltrordquoessenzialenel sospettoper lrsquoinvio ai

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CONCLUSIONI

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale

ldquoIL MMG APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI rdquo

Lrsquoapproccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse piugrave complessoldquoproblem solvingrdquo per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti

trattate nel precedente Ideg Seminarioin quanto ancora piugrave variegato il corteosintomatologico ed il piugrave delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale