LE TALASSEMIE

www.fisiokinesiterapia.biz

circa il 7% della popolazione mondiale è portatore didiverse malattie ereditarie dell’emoglibina, rendendolele più comuni malattie monogeniche in assoluto

2 gruppi• varianti strutturali dell’emoglobina• talassemie, difetti di sintesi delle catene globiniche

3° gruppo: difetto della normale accensione delladella produzione di emoglobine da fetali adadulte, chiamato “persistenza ereditariadi emoglobina fetale” (HPFH)

oltre 700 varianti Hb sono state identificate, ma solo 3sono presenti ad alta frequenza in popolazioni differenti

HbS Africa sotto il Saharaparte del Mediterraneomedio-orienteparte dell’India

HbC solo Africa ocidentaleparte del Mediterraneo

HbE IndiaAsia sud-est

NB alcune varianti strutturali sono sintetizzate a tassiridotti o sono altamente instabili producendo unfenotipo talassemico

es: beta-codon 26 GAG AAG HbEsi attiva un sito di splicing criptico che causa unprocessamento di mRNA anomalo che produce un fenotipo beta-tal. lieve

le talassemie sono classificate in:

α-tal β-tal δβ-tal εγδβ−tal

sulla base del difetto di sintesi

N.B. ciascuna di queste forme è estremamenteeterogenea

alfa-talassemie:

α+ α 0parziale completo

difetto di sintesi

genotipo normale: αα / αα

alfa+ − α / αα delezioni αΤα/ αα mutazioni puntiformi

alfaO - - / αα- α/ α -

beta talassemie:

beta O no produzione di catene beta

beta + riduzione grave di catene beta

beta ++ riduzione lieve di catene beta

in beta-talassemia mancano catene beta e comeconseguenza aumentano le alfa

aggregazione di alfa nei precursori

maturazione cellulare anomala

prematura distruzione nel midollo osseo

anemia

la gravità delle beta-talassemie dipende dallosbilancio alfa/beta

la gravità dell’anemia influenzerà la gravitàdi splenomegalia,osteoporosi,

sistema endocrino,cuore

condizione clinica N°di geni genotipo %prodα funz.

eterozigoti beta-tal possono essere

silentilievi

severi quanto gli omozigoti forma dominante

tal maior più gravetal minor più lieve

fattori ambientali influenzano il fenotipoetà malnutrizione infezioni ricorrenti (popolazioni povere)

la sindrome del sito fragile del cromosoma XFRAXA

Lubs nel 1969 scopre il sito fragile e lo associaal ritardo mentale1992 identificazione del gene FMR1 responsabile

caratteristiche : faccia lunga triangolare, orecchie a sventolamacroorchidismoRM medio-moderatocapacità del linguaggio gravemente compromessacomportamento autisticosorriso

nelle femmine portatrici gli aspetti sono sfumati

tripletta amplificata : CGG

……

ecc…

ecc…

ecc…

DISTROFIE MUSCOLARI

• le distrofie muscolari sono malattie miogenicheereditarie caratterizzate da “perdita” e debolezza muscolare di gravità e distribuzione variabile

• in numerose forme, il cuore può essere severamentecompromesso, qualche volta anche in assenza di debolezza significativa dal punto di vista clinico

• sulla base della distribuzione della debolezza muscolare più importante, si possono delineare 6 forme più la distrofia muscolare congenita

si osservano spesso variazioni intra- e inter-familiari

LMNA EDMDcardiomiopatia dilatativa con difetti diconduzione ma senza coinvolgimentomuscolarelimb-girdle(AD)1Blipodistrofia parziale di Dunnigan

queste malattie si possono definire alleliche e sono dovutea difetti di assemblaggio della lamina nucleare

si possono osservare variazioni fenotipiche nella stessa famiglia dove segrega la stessa mutazione

la distrofia muscolare di Duchenne (DMD)

è la più frequente e più conosciuta tra le malattie muscolari degenerative dell’infanzia

incidenza 1: 3 500 maschi nati vivi

si trasmette come gene recessivo legato all’Xi maschi sono affetti perché emizigoti e ricevonodalla madre sana il cromosoma X mutato

occasionalmente la malattia si osserva anche nelle donne :45,X s. di Turner o lyonizzazione sfavorevole

DMD:

• esordio tra i 2 e i 5 anni caratterizzato da andaturaanserina, frequenti cadute e difficoltà a salire lescale

• segno di Gowers positivo

• atrofia progressiva prima dei muscoli prossimali degli arti inferiori e poi prossimale degli arti superiori e di seguito sono colpiti i muscoli respiratori

• cardiomiopatia nel 95% dei casi negli ultimi anni divita

DMDdecorso variabile

12 anni circa perdita della deambulazione autonoma20 anni circa decesso

N.B. alto tasso di mutazione de novocirca 1/3 dei casi sporadiciX-linked recessiva

30% dei casi circa hanno QI<75 non progressivo

mosaicismo gonadico

la distrofia muscolare di Becker

è considerata una malattia allelica di DMDè una forma più benigna

l’esordio è più tardivo (12 anni) e il decorso più lentoetà media alla perdita di deamb.:27 annietà media exitus: 42 anni

il cuore è meno frequentemente compromessoQI nella norma

distrofina

espressa soprattutto nel muscolo scheletrico e in piccole quantità nel cervello

gli mRNA a piena lunghezza sono controllati da 3 siti diversinello stesso promotore e sono regolati in modo indipendente

DpB cervello neuroni corticali e ippocampoDpM muscolo e cardiomiocitiDpP cellule di Purkinje e cervelletto

lungo il gene ci sono altri 4 siti-promotore

circa il 65% delle mutazioni DMD e BMD sono grossedelezioni del gene che portano alla totale assenza o aridottissime quantità di distrofina

mutazioni diverse per dimensioni e posizioni

stesso fenotipo

delezioni con scivolamento di lettura del codice

DMD

delezioni con lettura corretta

BMD

circa un terzo delle mutazioni sono piccole delezionio mutazioni puntiformi stop codon distribuite su tutto il gene

la perdita del dominio ROD avvicina i due domini contigui ma non sembra colpire la funzionalità dellaproteina

mutazioni nel DpM aboliscono selettivamente l’espressione nel cuore

sindrome di Steinert o distrofia miotonica

ad insorgenza tardiva (metà della vita)

i sintomi sono evidenti dopo la 3° decade ma alcuni segni possono evidenziarsi già nella 2° decade

DM inizialmente coinvolge i muscoli distalidelle estremità e solo più tardi la muscolatura prossimale

precoce coinvolgimento della testa e del colloptosi e limitazione dei movimenti extraocularifacies caratterizzata da atrofia dei masseteri, degli sterno-cleidomastoidei e dei muscoli temporali

fronte aggrottata assotigliamento dellacalvizie frontale metà inferiore

voce debole, monotona e nasale, difficoltà a parlareper debolezza di laringe e faringe

miotonia: contrazione prolungata di certi muscolidopo percussione o stimolazione elettrica e ritardo dirilascio dopo contrazione volontaria (stretta di mano)

la miotonia può precedere la debolezza muscolare dimolti anni

biopsia muscolare: cambiamenti non specifici

la presenza di cataratta bilaterale è segno clinico distintivo

disfunzione generalizzata del sistema nervoso

con risonanza magnetica si osserva atrofia del cervello

cuore: alterazioni di conduzione (bradicardia) con possibileblocco atrioventricolare e conseguente morte improvvisa

nelle femmine si osserva debolezza uterina che provoca abortività e difficoltà al parto

ecc… ecc… ecc…

la base molecolare della miotonia di Steinert sta nell’espansione di una tripletta CTG nel gene DMPK(dystrophia-myotonica-protein-kinase)

19q13.2-q13.3

normale 5-27 copie di repeatsaffetto lieve 50-80esordio in età adulta 100-500forma congenita 500-2000

si può osservare anche espansione negativa(reverse anticipation)

l’amplificazione è frequentemente osservata dopo latrasmissione genitore-figlio, ma le amplificazioni estremenon sono mai trasmesse attraverso la linea maschile

fenomeno dell’anticipazione: aumento della gravità ingenerazioni successive

le variazioni sono influenzate da

• n° iniziale di partenza

• n° totale di divisioni cellulari durante la formazionedel tessuto

• specifica selezione in spermatogenesi

individui sani eterozigoti di lunghezza dell’amplificatonel range di normalità passano preferenzialmente aifigli un allele di lunghezza superiore ai 19 CTG (10%)

la malattia viene mantenuta nella popolazione nonostante la ridotta fitness per distorsione della segregazione

trasmissione autosomica dominantecon espressione altamente variabile

molti portatori obbligati sono asintomatici

è quasi sempre la madre che trasmette la formacongenita

è possibile un effetto parentale, infatti i pazienti natida madri affette sono più gravemente colpiti rispetto

a quelli nati con padre affetto

sulla base degli alberi la femmina affetta eterozigote avràun figlio affetto da forma congenita

con probabilità teorica del 50%

e con probabilità osservata pari al 3-9%

dopo la nascita di un figlio affetto il rischio aumentaal 20-37%

lo stato clinico della madre in gravidanza ha importanzasull’esito del nato:

• madre con effetti multisistemici avrà un figlio grave• madre lievemente affetta avrà un figlio non grave

gli affetti DM omozigoti non differiscono dagli eterozigoti

sono state escluse le mutazioni mitocondriali

sono stati esclusi effetti da imprinting

mosaicismo gonosomico

gonadico somatico

sono state osservate differenze in lunghezza dellaripetizione tra spermatozoi e cellule somatiche dellostesso individuo e tra sperma paterno e figlio

avviene amplificazione durante le divisioni mitotichedell’embriogenesi precoce

• non sembra esserci una forte correlazione tralunghezza di CTG e segni clinici

• la lunghezza di CTG nelle cellule del sangue continua a variare lungo l’arco della vita

• il grado di espansione correla con la lunghezza iniziale

• 50% dei pazienti con espansione continua mostra progressione dei sintomi

si ipotizza quindi che la diversità fenotipica in DM possaessere dovuta ad effetti in cis a lungo raggio su altri genidel cromosoma 19 da parte di CTG repeat in funzionedella sua lunghezza risultando in anomalie multisistemiche

il meccanismo attraverso il quale il CTG repeatporta alla manifestazione clinica non è chiaro,forse l’espansione influenza la conformazionedella cromatina vicina provocando disfunzioni

di altre unità di trascrizione

(19 gene rich)

locus nelle vicinanze è DMHP (DM locus associatedhomeodomain protein) espresso nel muscolo scheletrico,

nel cuore e nel cervello)

+ altri geni

DM2 ZNF9 3q

DM non corrispondente il quadro genetico

esiste una forma congenita con ipotonia neonatale,ritardo mentale e motorio e paralisi facciale

la madre trasmette la malattiastoria familiare silente

in utero: movimenti fetali ridotti, piede torto, polidramniosidrope non-immune

NB: la madre ha un allele mediamente più lungo rispettoalla popolazione generale