TIROIDE E GRAVIDANZA (nutrizione iodica)

Francesco Trimarchi, Mariacarla Moleti e Francesco Vermiglio

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Messina

STIMOLAZIONE TIROIDEA

hCG (1° trim)

FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA

AZIONE TIREOTROPA DELLA GONADOTROPINA CORIONICA

OMOLOGIA STRUTTURALE

hCG e TSH CGr e TSHr

FISIOLOGIA TIROIDEA IN GRAVIDANZA

x 1.5

hCG

STIMOLAZIONE TIROIDEA

Elevati livelli estrogeni

Aumento ormoni tiroidei totali Relativa riduzione

ormoni tiroidei liberi

TSH (2°-3° trim)

livelli sierici TBG hCG (1° trim)

FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA

x 1.5

hCG

x 2.5-3

E2

FISIOLOGIA TIROIDEA IN GRAVIDANZA

Glinoer, JCEM 1990

Fisiologica riduzione della FT4 e FT3 di ~ 15% dalla fine del 1°trimestre

Fisiologica riduzione del TSH durante il

1°trimestre e successivo incremento

RANGE DI RIFERIMENTO TRIMESTRE-SPECIFICI

TSH

Panesar NS, Li CY, Rogers MS 2001 Reference intervals for thyroid hormones in pregnant

Chinese women.

Ann Clin Biochem 38:329–332

7

8 ,510

11 ,513

14 ,516

17 ,5

1920 ,5

2223 ,5

2526 ,5

FT

4 (

pm

ol/

L)

I 12.0-20.8 (M±SD 16.5±2.3;

Median 16.4)

II

10.4-18.7 (M±SD 14.3±2.1;

Median 14.2)

III

10.3-16.4 (M±SD 13.2±1.7;

Median 13.1)

RANGE DI RIFERIMENTO TRIMESTRE-SPECIFICI

FT4

Moleti et al, JCE&M 2008

STIMOLAZIONE TIROIDEA

Elevati livelli estrogeni

Aumento ormoni tiroidei totali Relativa riduzione

ormoni tiroidei liberi

TSH (2°-3° trim)

livelli sierici TBG hCG (1° trim)

50% T4 (T3)

SVILUPPO SNC

FETALE

PROCESSI PLACENTAZIONE

APPORTO T4 UNITA’

FETO-PLACENTARE

RICHIESTE METABOLICHE

MATERNE

FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA

Calvo, R. M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002

PASSAGGIO TRANS-PLACENTARE DEGLI ORMONI TIROIDEI MATERNI

T4

T4

T4

T4

T3

T4

T4

T4

rT3 rT3 T3

FT4

FT4

T4

T4

T4

T4 T3

T3

T4

T4

rT3

rT3 FT4

FT4

[FT4] feto~ 43% [FT4] madre

UNICO STUDIO SU EMBRIONI UMANI PRIMA DELL’INIZIO PIENA ATTIVITA’

TIROIDEA FETALE

DELIVERY OF THYROID HORMONES TO NEURONES

Williams GR, J Neuroendocrinol 2008

blood-brain barrier choroid plexus

J Bernal on line 2013

cerebro-spinal fluid

STIMOLAZIONE TIROIDEA

Elevati livelli estrogeni

Aumento ormoni tiroidei totali Relativa riduzione

ormoni tiroidei liberi

TSH (2°-3° trim)

livelli sierici TBG hCG (1° trim)

50% T4 (T3)

SVILUPPO SNC

FETALE

PROCESSI PLACENTAZIONE

APPORTO T4 UNITA’

FETO-PLACENTARE

RICHIESTE METABOLICHE

MATERNE

APPORTO IODICO ADEGUATO

INTEGRITA’ TIROIDE MATERNA

FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA

DEFICIT FUNZIONE TIROIDEA MATERNA

DISORDINI NEURO-PSICO-INTELLETTIVI

“MINORI”

IODOCARENZA

Williams GR, J Neuroendocrinol 2008

SVILUPPO SNC e CONTRIBUTO TIROIDEO MATERNO E FETALE

materno materno e fetale

PRESENTAZIONE CLINICA VARIABILE

in rapporto con • deficit ormonale - materno - materno-fetale - fetale

• entità deficit • epoca di comparsa • durata

IPOTIROXINEMIA E ALTERAZIONI NEUROINTELLETTIVE

IN CONDIZIONI DI IODOSUFFICIENZA Haddow JE et al, NEJM, 1999

Riduzione del QI in nati da madri con ipotiroidismo non trattato 7 punti più basso dei

controlli

Pop VJ et al, Clin Endocrinol (Oxf), 1999

Alterato sviluppo psicomotorio nei figli di gravide con FT4 alla 12a settimana ≤10°

centile indipendentemente dall’incremento del TSH o degli AbTPO

Pop VJ et al, Clin Endocrinol (Oxf), 2003

Sviluppo neuropsicologico del bambino non alterato se l’ipotiroxinemia è corretta entro

24a settimana

Kooistra L et al, Pediatrics , 2006

108 neonati da madri ipotiroxinemiche alla 12a settimana presentavano uno score

significativamente più basso rispetto ai controlli al Neonatal Behavioral Assessment

Scale predittivo di ADHD

Henrichs J et al, JCEM, 2010

L’ipotiroxinemia materna si associa ad un rischio significativamente elevato di ritardo

cognitivo verbale e non verbale nella prima infanzia.

IL DEFICIT DI FUNZIONE TIROIDEA MATERNO PRECOCE E

NON CORRETTO È CAUSA DI RIDOTTO QI E DI ALTERAZIONI

DELLE CAPACITÀ COGNITIVE E DI APPRENDIMENTO NEI NATI

J Clin Endocrinol Metab. 1990 Feb;70(2):379-84.

Defective neuromotor and cognitive ability in iodine-deficient schoolchildren of an endemic goiter region in Sicily Vermiglio F, Sidoti M, Finocchiaro MD, Battiato S, Lo Presti VP, Benvenga S, Trimarchi F

14% Bender+ e 17% Bender “borderline” 1/3 Bender+ anche disordini neurologici minori

QI rispetto ai Bender- e ai controlli

NON ALTERAZIONI FUNZIONE TIROIDEA

Bender Visual Motor Gestalt Test (Bender) processi di strutturazione e di

organizzazione percettivo-motoria

Terman-Merrill Test capacità intellettiva generale

Valutazione neurologica standard

719 scolari (6-11 anni) di area iodocarente (85.2% popolazione scolare)

ENDEMIC COGNITIVE DEFICIENCY

DISORDINI NEUROPSICOINTELLETTIVI IN NATI DA MADRI RESIDENTI IN AREE

LIEVEMENTE O MODERATAMENTE IODOCARENTI

J Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec;89(12):6054-60.

Attention deficit and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-

moderate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed

countries. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G, Castagna MG, Mattina F, Violi MA, Crisà A,

Artemisia A, Trimarchi F.

MOTHERS Thyroid function monitoring over the 1st half of gestation

ID mothers 8/16 (50%) hypo-T4

IS mothers 1/11 (9.1%)

hypo-T4

at 18-36 mo

CHILDREN

Neurobehavioural/ psychomotor evaluation

9/16 suspicious ADHD

1/11 suspicious ADHD

11/16 confirmed ADHD

0/11 confirmed ADHD at 8-10 yr

68% in newborns of ID mothers 87.5% in newborns of hypo-T4 mothers

Total IQ score ADHD+ve vs Controls < 22 points p<0.0001 ADHD-ve vs Controls < 11 points p<0.05 ADHD+ve vs ADHD-ve < 11 points p<0.005

Total

IQ score

Free from

distractibility

IQ score

Verbal

IQ score

Performance

IQ score

0

20

40

60

80

100

120

140

ID Area ADHD +ve ID Area ADHD – ve IS Area

J Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec;89(12):6054-60.

Attention deficit and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-

moderate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed

countries. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G, Castagna MG, Mattina F, Violi MA, Crisà A,

Artemisia A, Trimarchi F.

IODIO E GRAVIDANZA

flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare

clearance renale di iodio

dal plasma

RIDUZIONE POOL IODICO

MATERNO DI NECESSITA’

Desiodazione placentare T4 Trasferimento transplacentare

T4/I

50% T4-T3

Adeguato apporto nutrizionale iodio Adeguate riserve intratiroidee iodio

NO CONSEGUENZE FUNZIONALI

Apporto nutrizionale iodio insufficiente prima e/o durante la gravidanza

IPOFUNZIONE MATERNO-FETALE E RELATIVE CONSEGUENZE

NEGATIVIZZAZIONE BILANCIO IODICO

FISIOPATOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN CARENZA IODICA LIEVE-MODERATA

APPORTO IODICO

INADEGUATO

Vascolarizzazione

Flusso ematico

Trapping iodio

Altezza cellule follicolari

Iperplasia

AUTOREGOLAZIONE TIROIDEA

TSH-indipendente

+ iodocarenti

iodosufficienti iodocarenti

iodosufficienti

Vermiglio et al, 1995

Produzione preferenziale T3

↓T4

↑T3

IPOTIROXINEMIA ISOLATA

=FT3 FT4

= TSH

FISIOPATOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN CARENZA IODICA LIEVE-MODERATA

APPORTO IODICO

INADEGUATO

AUTOREGOLAZIONE TIROIDEA

TSH-indipendente

+

IPOTIROXINEMIA ISOLATA

APPORTO IODICO

PERSISTENTEMENTE INADEGUATO

PROGRESSIVO ESAURIMENTO SCORTE IODIO

Vermiglio et al, 1999

iodosufficienti

iodocarenti

iodocarenti

IPOTIROIDISMO MANIFESTO

FT3 FT4

TSH

MODIFICAZIONI FUNZIONE TIROIDEA IN GRAVIDANZA E NUTRIZIONE IODICA

Marginally IS area ~ 20% FT4 reduction

median UIE 91 µg/L

Glinoer, et al, 1990

Moderately ID area ~ 37% FT4 reduction

median UIE 46 µg/L

Vermiglio et al, 1999

BRUSSELS North Eastern SICILY

RECOMMENDED IODINE INTAKE DURING PREGNANCY OVER THE YEARS

1990

150 µg/d

90 µg/L

2000

200 µg/d 120 µg/L

2010

250 µg/d 150 µg/L UIE

2020

? µg/d

Zimmermann M, 2009

Circa 1900 ca 1945 1950 1978 1995

DA CRETINISMO ENDEMICO A ADHD

CRETINISMO MIXEDEMATOSO

DEFICIT COGNITIVO ENDEMICO

ADHD CRETINISMO NEUROLOGICO

CRETINISMO ENDEMICO

DISORDINI PSICO-NEUROLOGICI MINORI

CRETINISMO MISTO

NUTRIZIONE IODICA

LT group 62 women

Iodized salt >2yrs prior to pregnancy

ST group 38 women

Iodized salt upon becoming pregnant

J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2616-21. Epub 2008 Apr 15.

Iodine prophylaxis using iodized salt and risk of maternal thyroid failure in

conditions of mild iodine deficiency. Moleti M, Lo Presti VP, Campolo MC, Mattina F, Galletti M, Mandolfino M, Violi MA, Giorgianni G, De Domenico D,

Trimarchi F, Vermiglio F.

499 (4.6%)

gruppo di studio

~ 48% ipoT4

~46% ipo sub

~5% ipo overt

L-T4

390 bambini

3 aa

WISC-III

551 (5%)

gruppo di controllo

~ 46% ipoT4

~ 48% ipo sub

~ 5% ipo overt

NO L-T4

404 bambini

3 aa

WISC-III

499 (4.6%)

gruppo di studio

~ 48% ipoT4

~46% ipo sub

~5% ipo overt

L-T4

390 bambini

3 aa

WISC-III

551 (5%)

gruppo di controllo

~ 46% ipoT4

~ 48% ipo sub

~ 5% ipo overt

NO L-T4

404 bambini

3 aa

WISC-III

media t-QI 99.2

IQ < 85 pt

12.1%

media t-QI 100

IQ < 85 pt

14.1%

p NS

p NS

MAJOR BIASES

1. INCLUSION OF WOMEN WITH MILD HYPOTHYROIDISM

2. L-T4 STARTED AT A MEDIAN GESTATIONAL AGE OF 13+3 WKS (TOO LATE?)

3. RELATIVE CRUDENESS OF IQ TESTING AT 3 YRS OF AGE

OTHER BIASES

1. NO CONTROL GROUP (CHILDREN BORN TO MOTHERS WITH NORMAL FT4 AT EARLY GESTATION)

2. MODERATELY IODINE DEFICIENT WOMEN (AND FETUSES)

UK

FRANCE

UKRAINE

WHY MORE IODINE IN PREGNANCY?

MATERNAL IODIDE POOL

MATERNAL TH SYNTHESIS

+ 50%

1st trimester hCG stimulated

2°-3° trimester TSH stimulated

Normal placentation and fetal brain development

FETAL TH SYNTHESIS

(12-16 wks)

FETAL IODIDE POOL

Normal growth and development

NIS gene is expressed in the placenta, with a preferential expression in

cytotrophoblast cells and at early pregnancy

NIS

1st 3rd trimester

CYTOTROPHOBLAST

CYTOTROPHOBLAST

SYNCYTIO-

TROPHOBLAST

SYNCYTIO-

TROPHOBLAST

hCG significantly

increases

NIS expression at both

mRNA and protein level

hCG 5 IU/mL

hCG AS THE EARLY GESTATION KEY HORMONE

Very early feto-placental

iodide storage(?) FETAL EUTHYROIDISM

60 pregnant women from an

ID area

Iodized salt (>2yrs)

(n=30)

I

(n=15)

I+L-T4

(n=15)

No iodized salt

(n=30)

no-I

(n=15)

no-I+L-T4

(n=15)

IODINE PROPHYLAXIS AND NEURO-INTELLECTUAL DEVELOPMENT

LT4 prior to pregnancy

IODINE PROPHYLAXIS AND

NEURO-INTELLECTUAL DEVELOPMENT

ns 93.6 95.8

no-I no-I+LT4

ns 82.3 84.1

8,5

10,5

12,5

14,5

16,5

18,5

20,5

22,5

4-12 13-18 19-24 25-30 31-36

FT4

(p

mo

l/L)

I+LT4

I

*

* * *

8,5

10,5

12,5

14,5

16,5

18,5

20,5

22,5

4-12 13-18 19-24 25-30 31-36

FT4

(p

mo

l/L)

no-I+LT4

no-I

*

** *** ***

**

I+LT4 no-I+LT4

95.8

84.1

60

70

80

90

100

110

120

I+LT4 no-I+LT4

Total-IQ

I+LT4 no-I+LT4

<0.005

94.7

83.2

I ± LT4 no-I ± LT4 0

20

40

60

80

100

I+LT4 no-I+LT4

Total-IQ < 85 pts

<0.005

I ± LT4 no-I ± LT4

%

IODINE PROPHYLAXIS AND

NEURO-INTELLECTUAL DEVELOPMENT

<0.005

30

45

60

75

90

105

120

135

8 9,5 11 12,5 14 15,5 17 18,5 20 21,5 23 24,5 26

childre

n's

tota

l IQ

sco

re

maternal FT4 (pmol/L)

r 0.21 p 0.25

1st trimester

30

45

60

75

90

105

120

135

8 9,5 11 12,5 14 15,5 17 18,5 20 21,5 23 24,5 26

childre

n's

tota

l IQ

sco

re

maternal FT4 (pmol/L)

r 0.17 p 0.35

2nd trimester

30

45

60

75

90

105

120

135

8 9,5 11 12,5 14 15,5 17 18,5 20 21,5 23 24,5 26

childre

n's

tota

l IQ

sco

re

maternal FT4 (pmol/L)

3rd trimester

r 0.26 p 0.15

tIQ and maternal FT4 in children born to I- supplemented (I+) and unsupplemented (noI-) mothers

NO relationship

between

serum maternal FT4 levels

throughout gestation and

total IQ

of children born to noI and I+ women Moleti 2013

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

≥ 85

70<IQ<85

IQ≤70

40

55

70

85

100

115

130

noI T4+ noI I I T4+

WIS

C S

CO

RE

noI ±T4 I ±T4

34.5

76.6

48.3

20 17.2

3.3

p<0.05

Total IQ: individual data

Moleti 2013

2013

1

CHE FARE ?