Post on 19-Feb-2020
STUDI DI POPOLAZIONE SULL’ESPOSIZIONE A INTERFERENTI TIROIDEI
A. Olivieri e S. De AngelisRep. Metabolismo e Endocrinologia Molecolare e Cellulare
Dip. Biologia Cellulare e NeuroscienzeIstituto Superiore di Sanità
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FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALE PER LA FUNZIONE TIROIDEA
Carenza nutrizionale di iodio
Esposizione ad agenti chimici di sintesirilasciati nell’ambiente attraverso l’impiego di pesticidi o come risultato dell’attività industriale
INTERFERENTI TIROIDEI
IODIO
Un adeguato apporto nutrizionale di iodio è essenziale per assicurare
la normale crescita e sviluppo
L’importanza biologica dello iodio deriva dal fatto che questo elemento è il costituente essenziale degliORMONI TIROIDEI
Lo IODIO è il più importante Interferente Tiroideo
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FETO Aborto natimortalitàAnomalie congeniteMortalità perinataleCretinismo
NEONATO Ipotiroidismo neonataleGozzo neonatale
ADOLESCENTE GozzoIpotiroidismo giovanileRitardo mentaleDifetti neuropsichici minoriRitardo di accrescimento
ADULTO Gozzo e sue complicanzeIpotiroidismoDeficit intellettivo
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INTERFERENTI TIROIDEI
Oltre 100 sostanze chimiche di sintesi sono in grado di interferire con la funzione tiroidea
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ModalitModalitàà di esposizione nella popolazione generale:di esposizione nella popolazione generale:••Ingestione (alimenti, latte materno, confezioni per alimenti)Ingestione (alimenti, latte materno, confezioni per alimenti)
••Contatto, Dispositivi mediciContatto, Dispositivi medici
••Inalazione , polveriInalazione , polveri
••EtcEtc……
Nuclear receptor
ACTION MECHANISMS OF “THYROID DISRUPTORS”
TRH
TSH
Some of these chemicals adversely affect thyroid
function by more than one mechanism
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POSSIBILI EFFETTI DEGLI “INTERFERENTI TIROIDEI” NELL’ADULTO
• GOZZO
• TIREOPATIE AUTOIMMUNI
• TUMORI
Lo scenario reale implica un’esposizione protratta a basse dosi durante tutto il corso dello sviluppo pre- e post-natale e durante le successive fasi della vita
Perturbazione di molteplici processi maturativi nel sistema nervoso, endocrino, immunitarioPerturbazione dell’omeostasi endocrino-metabolica in età adulta
ESPOSIZIONE
MOLTI INTERFERENTI TIROIDEI SONO IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA PLACENTA
PCB e diossine – alterazione del feed back T4-TSH e dei livelli sierici di OT e TSH in epoca neonatale (Environ. Helath Persp. 2005, 113: 1645; Chemosphere 2001,45:1167)
bisfenoloA – antagonista del T3 per RT ed inibitore di THs receptor-mediated gene activation (J. Clin. Endocrinol Metab 2002, 87: 5185; Endocrinology. 2009 Feb 19. [Epub ahead of print])
Ftalati – aumentata espressione genica ed attività di NIS e riduzione dei livelli di OT (Mol Cell Endocrinol 2005, 244: 75; Toxicol Sci 2002, 69:92)
Pesticidi etilenbisditiocarbamati e organofosforici – azione tireostatica (Environ Health Perspect. 2004,112(1):42; Toxicol Sci. 2009 Feb 3. [Epub ahead of print])
La tiroide è un organo relativamente “robusto” nell’adulto poiché è generalmente in grado di compensare, attraverso l’iperplasia ed il gozzo, insulti ambientali di grado lieve o moderato.
Diverso è l’impatto su una tiroide fetale o neonatale che non èin grado di attuare compensazioni efficienti
GLI ORMONI TIROIDEI SVOLGONO UN RUOLO CENTRALE DURANTE LA VITA FETALE E IN EPOCA NEONATALE PER LO
SVILUPPO DEL SISTEMA NERVOSO
L’ESPOSIZIONE AD INTERFERENTI TIROIDEI PUO’DETERMINARE CONSEGUENZE GRAVI E PERMANENTI 10
ALCUNI INTERROGATIVI ANCORA APERTI
-Qual è l’impatto sulla salute umana della condizione reale di contemporanea esposizione a più interferenti endocrini? (mixture effect)
-Può la carenza iodica agire sinergicamente con altri interferenti tiroidei ed esercitare un maggior effetto in soggetti più vulnerabili?
-Qual è l’impatto sulla salute per esposizioni durante la gravidanza e la prima infanzia? (risk assessment)
PESTICIDI
ORGANOFOSFORICIInsetticidi
ETILENBISDITIOCARBAMATI Fungicidi
USO DIFFUSO IN ITALIA E NEL RESTO DEL MONDOUSO DIFFUSO IN ITALIA E NEL RESTO DEL MONDO
AMPI STRATI DI POPOLAZIONE ESPOSTI VIA DIETAAMPI STRATI DI POPOLAZIONE ESPOSTI VIA DIETA
PASSAGGIO TRANSPLACENTAREPASSAGGIO TRANSPLACENTARE
AZIONE TIREOSTATICA SU MODELLOAZIONE TIREOSTATICA SU MODELLO
POCHI STUDI RELATIVI ALLPOCHI STUDI RELATIVI ALL’’UOMO E A FASI CRITICHE DI SVILUPPOUOMO E A FASI CRITICHE DI SVILUPPO
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1. Studio degli effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione a pesticidi organofosforici e etilenbisditiocarbamati nel comune di Maddaloni
2. Effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione professionale a etilenbisditiocarbamati associata a IODOCARENZA
STUDI DI POPOLAZIONESTUDI DI POPOLAZIONE(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilit(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilitàà))
10789 assistiti (>18 anni)(5216 uomini e 5573 donne)
Caratteristiche socio-demografiche
Diagnosi per patologie della tiroide (International Classification Primary Care - 2)
Attività lavorativa
CAMPIONE STUDIATO
Agricoltori
Maddaloni basa la sua economia prevalentemente sull’attivitàagricola intensiva.
Tabacco, frutta e ortaggi
Data base di 8medici di
medicina generaleComune di Maddaloni
RISCHIO DI GOZZO E IPOTIROIDISMO (modello logistico policotomico)
GOZZO IPOTIROIDISMO
adjusted OR* CI 95% adjusted
OR* CI 95%
Zona di residenza Urbana Rurale
11.41
-1.08 – 1.85
11.24
-0.87 – 1.78
Attività lavorativaAltroAgricoltori
11.61
-0.96 – 2.71
12.68
-1.52 – 4.73
*OR adjusted for age and gender
DIABETE: rischi 1 ~~
STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVO
CAMPIONE RANDOMIZZATO
DELLAPOPOLAZIONE
- 150 agricoltori
- 300 non agricoltori Prelievo di sangue: Pannello biochimico funzionalità tiroideaEcografia tiroidea: determinazione forme subcliniche
Dosaggi per marcatori di effetto
Somministrazione di un questionario
Informazioni lavorative e altri fattori di rischio
Marcatori di suscettibilità
Ricerca di mutazioni e polimorfismi in geni codificanti proteine coinvolte nel metabolismo dei pesticidi
Marcatori esposizione
Metaboliti urinari degli organofosforici e etilenbisditiocarbamati
Iodio Urinario
Effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione a MANCOZEB associata a IODOCARENZA
IST. SUPERIORE SANITA’
ASL FIRENZE
UNIV. DI PISA
UNIV. PAVIA
A.O. BOLZANO
30 viticoltoriArea del Chianti
165 viticoltori BZ
Reclutati 200 soggetti della popolazione generale (50 FI, 150 BZ)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Gen Feb Mar Apr Magg Giu Lug Ago Sett Ott Nov Dic
Trattamenti con Mancozeb
Disegno dello studio
Step 1 Step 2 Step 3
Step 1 - inizio dei trattamenti in azienda
Step 2 - determinazione ETU urinario (campione estemporaneo di urine)
Step 3 - a circa 6 settimane dall’ultimo trattamento: prelievo, visita medica,ecografia tiroidea
1. I risultati dimostrano la presenza di effetti tireostatici correlati all’esposizione professionale a EBDC e in particolare nei soggetti non protetti da un’adeguata iodoprofilassi.
CONCLUSIONI
Iodoprofilassi – prevenzione efficacePer i disordini da carenza iodica
Per gli effetti tireostatici dovuti all’esposizione ad I.E.
Rimane da stabilire se simili esposizioni possano rappresentare un rischio per segmenti di popolazione più vulnerabili, quali bambini e donne in gravidanza.
2. I risultati ottenuti nei 2 campioni di controllo, pur evidenziando la presenza di un’esposizione non trascurabile, hanno mostrato l’assenza di evidenti effetti tireostatici in soggetti maschi adulti non professionalmente esposti al pesticida.
I nostri risultati per la prima volta suggeriscono che l’esposizione a CPF in gravidanza e in fasi critiche dello sviluppo, a dosi che non hanno effetto sull’AchE e comparabili alle dosi riscontrate nella popolazione generale, causa:
• Ipotiroidismo in gravidanza
0
5
10
15
20
25
30
35
0 1 2 3 4
T4 (n
g/m
l)
M0 M6M3
P=0.048
P=0.015
M0 M6M3
P=0.017
De Angelis S. et al. Toxicol. Sci. 2009
• Effetti tireostatici a breve termine nella generazione F1 (evidenze istomorfometriche di immaturità follicolare a PND 2)
0
500
1000
1500
M0 M6
area
/n°
folli
coli
P<0.05
0
50
100
150
M0 M6di
men
sion
i fol
licol
ari
P<0.05
h ep
itel
io f
oll.
TOPI CD1 ESPOSTI A CPF
• Effetti tireostatici a lungo termine nella generazione F1 (presenza follicolare di cellule necrotiche e alterati livelli ematici di T4 e T3 a PND 150)
Topi F1 trattati
controlli Maggiore vulnerabilità dei MASCHI
STUDI IN VIVO IN ANIMALISTUDI IN VIVO IN ANIMALI(effetti sullo sviluppo)(effetti sullo sviluppo)
STUDI IN VITRO STUDI IN VITRO (identificazione del meccanismo(identificazione del meccanismo
dd’’azione)azione)
STRATEGIE DI PREVENZIONESTRATEGIE DI PREVENZIONE
STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilit(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilitàà))
E’ importante costruire una base conoscitiva per stabilire il reale impatto di esposizione a I.T. sulla
salute umana