INTERFERENTI ENDOCRINI (ENDOCRINE DISRUPTORS) … · EPA ha proposto linee guida sugli EDC,...

26
INTERFERENTI ENDOCRINI (ENDOCRINE DISRUPTORS) FARMACI E PRODOTTI AD USO PERSONALE NELLE ACQUE DESTINATE AL CONSUMO UMANO “GLI INTERFERENTI ENDOCRINI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO E DI VITA” Dott. Bruno Papaleo

Transcript of INTERFERENTI ENDOCRINI (ENDOCRINE DISRUPTORS) … · EPA ha proposto linee guida sugli EDC,...

INTERFERENTI ENDOCRINI (ENDOCRINE DISRUPTORS)

FARMACI E PRODOTTI AD USO PERSONALE NELLE ACQUE DESTINATE

AL CONSUMO UMANO

“GLI INTERFERENTI ENDOCRINI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO E DI VITA”

Dott. Bruno Papaleo

Impegno internazionale/ interesse del mondo scientifico

EPA ha proposto linee guida sugli EDC, promuovendo monitoraggi

dello sviluppo puberale

sulla qualità del liquido seminale nella

popolazione maschile

sulle alterazioni del ciclo mestruale nella

popolazione femminile

Food Quality Protection Act1996

Grande spinta è stata data all’impostazione di un programma di screening dei EDC, potenzialmente presenti nella catena alimentare

CENR (Committee on the Environment and Natural resources)

Ha sviluppato un programma quadroper l’individuazione dei livelli criticioltre cui considerare reale il rischio

di effetti negativi sul sistema endocrino

In Europa18 milioni di euro sono stati stanziati per realizzare ricerche orientate a: l’identificazione e determinazione degli EDC nel trattamento delle acque; esposizione umana e effetti sulla salute; valutazione dell’impatto che i distruttori endocrini hanno sugli umani e sull’ecosistema; lo sviluppo di nuovi metodi per la loro determinazione.

IV programma quadro per ricerca e sviluppo tecnologico (1994-1998)

V programma quadro per ricerca e sviluppo tecnologico(1998-2002)

Ha quasi triplicato i fondi a disposizione, ponendo maggiore attenzione su l’esposizione a EDC di pesci e invertebrati, possibili effetti sulla salute umana, specialmente per basse dosi ed esposizioni multiple

In EuropaNel 2001 venne univocamente definita la “Strategia comunitaria per gli Endocrine Disrupters” che ha portato alla creazione di una struttura indicata come CREDO (Cluster of Research into Endocrine Disruption in Europe), formalmente lanciato nel marzo 2003 e costituito da 4 progetti generali che coinvolgono 63 laboratori in tutta Europa.

Rischio da EDCGli EDC sono un gruppo di sostanze chimiche, naturali

e di sintesi che sono in grado di interferire con il sistema endocrino attraverso meccanismi diversi. Sono in grado di:

• Riprodurre l’attività degli ormoni fisiologici, partecipando alle stesse reazioni chimiche e provocando gli stessi effetti;

• Bloccare, con azione competitiva, i recettori ormonali e di conseguenza bloccare l’attività degli ormoni naturali;

• Interferire con la sintesi, il trasporto, il metabolismo e l’escrezione degli ormoni, alterandone le concentrazioni fisiologiche e di conseguenza la funzione endocrina corrispondente.

EDC1. Contaminanti alogenati persistenti

(diossine, PCB, PCDF, composti polibromurati…)

2. Antiparassitari, pesticidi, firofarmaci3. Alchilfenoli4. Ftalati5. Alcuni metalli pesanti (Hg, Cd, Pb)6. Alcuni sostanze di uso industriale (stirene,

toluene, xilene,…)7. I fitoestrogeni

EDC Effetto agonista Effetto antagonista Interazione

Fitoestrogeni

Agonisti deirecettori

estrogenici (come il coumestrol)

[K. Romanowicz et al, 2004; S. Kanno

et al, 2004 ]

Antagonisti dei recettoriestrogenici (come

genistein, deidzein) [S. Kanno et al, 2004].

Funzionano da substratoe/o inibitori dellasolfotransferasi,

disattivando gli estrogeni(come i flavonoidi e i

flavonoidi solfoconiugati) [RM Harris et al., 2004].

PCB

Antagonisti recettoriali, sia glucorticoidi

[M.Johansson et al, 1998 ] che estrogenici [M

Machala et al, 2004].

Interagiscononell’espressione neuronaledei recettori estrogenaci[J. Salama et al, 2003].

Diossine

Interazione con ilmetabolismo della proteinakinasi C e dei livelli didopamina;attiva il recettore per idrocarburi arilici che sonostrettamente associati al recettori estrogenici α e β[Y. Aoki, 2001].

EDC Effetto agonista Effetto antagonista Interazione

PCDF

Interagiscono con i recettoriper idrocarburi arilici chesono strettamenteassociati al recettoriestrogenici α e β [L. Shade, 2003].

Ftalati

Dicicloesil-ftalato, di(2-

etilesil)ftalato, butil benzilftalato sonoagonisti deirecettori

estrogenaci. [T. Okubo et al,

2003].

Mono-n-pentilftalato, monocicloesilftalato, monobenzil ftalato,

monoisopropil ftalatoe il butil benzil ftalato

agiscono come antagonisti recettoriali

degli estrogeni. [T. Okubo et al, 2003]

Il diisononil-ftalato e il di(2-etilesil)ftalato hannomostrato di interagire

con la steroidogenesi. [J. Borch et al, 2004].

Alchilfenoli

Il 4-t-ottilfenolo e il 4-nonil fenolo sonoantagonisti per i

recettori estrogenaci[SJ Kwack et al, 2002]

Il bisfenolo-A attiva lo stessofattore di trascrizione

(CREB) del 17β-estradiolo [I.Quesada et al, 2002];

il nonil-fenolo inibisce ilmetabolismo dell’acido

arachidonico e ha effettianche sulla

cicloossigenasi [Y. Fujimoto et al 2003]

EDC Effetto agonista Effetto antagonista Interazione

Antiparassitari, pesticidi, fitofarmaci

Sono agonisti per i recettoriestrogenici metossiclor,

ortofenilfenolo, clordecone, dieldrin, aldrin, lindano, endosulfan, toxafene,

idrossiclordene, atrazina, vinclozolin, benomil, [ML Scippo

et al, 2004]

Il prochloraz [AM Vinggaard et al,

2002], il fenitrothion[P Sohoni et al,

2001] antagonizza i recettori androgenici

Il lindano e il dimetoato [LP Walsh et al, 2000] inibiscono la

steroidogenesi.Inibizione centrale del rilascio di

gonadotropine (carbofuran, clorpirifos, dimetoato, blindano,

trifluralin, in generale organo fosfati e carbammati) [NC Rawlings et al,

1998; R Sarkar et al, 2000].Inibiscono l’aromatasi i fungicidi

imidazolici; inducono l’attivitàdell’aromatasi il vinclozolin, l’atrazina[JT Sanderson et al, 2002], il benomile il carbendazim [H Morinaga et al,

2004].

Metalli pesanti

Si comportano da agonisti deirecettori estrogenici [MB Marti net al, 2003; SY Choe et al,

2003].

Il Pb mostra di interagire con diversimeccanismi dell’azione degli

estrogeni a vari livelli. [NN Tchernitchin, 2003].

Solventiorganici

Si sospetta una loro azionecoma xenoestrogeni [Sharara FI

et al, 1998].

Il toluene induce un danno ossidativial DNA degli spermatozoi

determinado un effetto tossico a livello riproduttivo. [N Nakaia et al,

2003]Si sta valutando l’interazione dello

stirene nel metabolismo degli ormonitiroidei ma ancora non ci sono dati

definitivi [NA Brown et al, 2000]

Le prime ricercheI primi studi hanno riguardato i lavoratori in industrie farmaceutiche produttrici di pillole anticoncezionali e gli esposti a DDT già nel 1949.

Biblio EDC Tipo diesposizione

Tipo distudio

Esito dellostudio

Degen et al, 2000

Estrogeni disintesi

Lavoratori diindustrie

farmaceuticheproduttrici di

pilloleanticoncezionali

Review di studiepidemiologici

Si è osservata la evidente

capacità di agirecome

xenoestrogeni

Degen et al, 2000 DDT Spruzzatori Review di studi

epidemiologici Oligospermia

Studi riguardo gli effetti sulla FERTILITA’ MASCHILE in lavoratori esposti a pesticidi, particolarmente per agricoltori in serra, e a solventi e fumi di metalli hanno evidenziato in alcuni casi l’alterazione del sistema riproduttivo maschile, in diversa misura; i dati sono ancora controversi.

Biblio EDC Campione studiato Esito dello studio

Petrelli et al, 2000

pesticidi 127 lavoratori in serra; 173 controlli

Ritardo significativo nelconcepimento per le mogli

dei lavoratori.Arbuckle et al,

1999Pesticidi(fenossi-erbicidi)

2000 coppie di lavoratori in fattorie

Numero di aborti spontaneisignificativamente superiore

rispetto alla popolazionegenerale.

Petrelli et al, 2001

Solventi, metalli,

pesticidi

64 lavoratori della Zecca e 89 controlli, 218 lavoratori

agricoli con 104 controlli, 127 lavoratori in serra e 127

controlli;

Ritardo significativo nelconcepimento per le mogli

dei lavoratori in serra, menoper gli agricoltori.

Figà-Talamanca et

al, 2000

Solventi, metalli,

pesticidi

Agricoltori e lavoratori in serra, lavoratori esposti a metalli in diverse industrie

Alterazione morfologica del liquido seminale

Biblio EDC Campione studiato Esito dello studio

Thonneau et al, 1999

ASCLEPIOS

fungicidi 363 lavoratori ruraliesposti , 449 agricoltori

in fattoria, 121 lavoratori di vivai.

Nessuna correlazione riscontratatra esposizione ad aumentodell’attesa del concepimento

Figà-Talamancaet al, 2000

Solventi e fumi dimetalli

167 lavoratori dellaZecca, stampatori e

lavoratori in fonderia; 153 controlli.

Non ci sono evidenze per un possibile incremento di aborti

spontanei.

Harkonen et al, 1999ASCLEPIOS

fungicidi 30 agricoltori Non ci sono alterazioni deglispermatozoi, il fumo determina

una aneuploidia molto piùsignificativa.

Larsen et al, 1999

ASCLEPIOS

fungicidi 171 agricoltoritradizionali e 85 di

fattorie “biologiche”

Non ci sono differenzesostanziali nel liquido seminale

Joffe et al, 2003ASCLEPIOS

piombo 1104 operai di industrie di batterie

Nessuna correlazione significativa tra esposizione ed

aumento dell’attesa del concepimento

Studi epidemiologici su esposti a stirene hanno evidenziato la vulnerabilità della spermatogenesi a questo genere di esposizione ed il sospetto di una potenziale interazione con gli ormoni tiroidei.

Biblio EDC Campione studiato Problemastudiato Esito dello studio

Kolstad et al, 1999

ASCLEPIOSStirene

23 operaidell’industria

della plastica; 21 controlli

Fertilitàmaschile

Riduzione del numero deglispermatozoi, anche se i tentativi

di correlare questi dati con i livelli di stirene dosati non hanno

portato esiti significativi

Kolstad et al, 2000

ASCLEPIOSStirene

220 operaidell’industriadella plastica;382 controlli.

Fertilitàmaschile

Nessun dato significativo nellavalutazione dell’attesa del

concepimento

Mutti et al, 1984 Stirene

30 operaidell’industriadella plastica

Effettosulla

tiroide

Il monitoraggio biologico diprofessionalmente esposti

correla i livelli dei metabolicidello stirene con quelli degli

ormoni tiroidei.

Si è trovata una interferenza distruttiva nella secrezione degli ormoni gonadotropici nell’uomo ad opera del bisfenolo A, una maggiore incidenza di tumore alla mammella per esposti a PCB ed 4-ottilfenolo ed alterazioni del sistema riproduttivo sia maschile che femminile ad opera dei PCB.

Biblio EDC Campione studiato Problemastudiato Esito dello studio

Hanaoka et al, 2002 bis-fenolo A

42 spruzzatori diresine epossidiche e

42 controlli.

Coinvolgimentonel metabolismo

degli ormonigonadotropici

Si è trovata una correlazionetra l’esposizione a bis-fenoloA e i livelli di FSH, indicandouna interferenza distruttivacon la secrezione di questo

ormone

Rogan et al, 1985 PCB Review sugli studi

epidemiologiFertilità maschile

e femminile

Aumentata incidenza diaborti spontanei, tempi diattesa del concepimento

maggiori e alterazione dellaqualità del liquido seminale

Aschengrauet al, 1998

PCB e 4-ottil-fenolo

261 Operatori diindustrie di plastificantie resine; 753 controlli.

Coinvolgimentonello svilupparsi

di patologie

Maggiore incidenza ditumore alla mammella

INDUSTRIE DI PRODUZIONE PESTICIDI

• Pesticidi• Erbicidi• Diossina• Mercurio• Fungicidi• Cadmio

INDUSTRIA PETROLCHIMICA

• Solventi• Pesticidi• Stirene• Toluene• Xileni• Mercurio• Piombo

LA STAMPA

• Piombo• Toluene• Cadmio• Stirene

INDUSTRIE METALLURGICHE E GALVANICA • Cadmio• Mercurio• Piombo

INDUSTRIA ELETTRICA ED ELETTRONICA

• PCB• Diossine• Mercurio• Cadmio• Piombo• Bisfenolo A

INDUSTRIA DELLA GOMMA

• Cadmio• Piombo• Ftalati• Stirene• Alchifenoli

INDUSTRIA DELLA PLASTICA

• Stirene• Ftalato• Bis-fenolo A• Piombo

INDUSTRIA DEI COLORANTI, PIGMENTI, VERNICI E PITTURE

• Alchifenoli• Solventi• Toluene• Xilene• Stirene• Ftalati• Bisfenolo-A• Metalli• Piombo • Cadmio• Composti organostannici

IMPIANTI DI TERMODISTRUZIONE RIFIUTI

• Diossine• PCB• Metalli pesanti• Mercurio

AGRICOLTURA • Pesticidi

Criticità dello studio epidemiologicoL’approccio metodologico dei disegni epidemiologici riguardo l’esposizione a EDC è un argomento molto dibattuto. In alcuni casi lo stesso utilizzo dei questionari per reperire informazioni viene messo in discussione (Rosemberg et al, 1987) essendo stato trovato un range dal 13% al 29% di dati non correttamente descrittivi ed in particolare una tendenza, per la popolazione femminile, a sovrastimare l’esposizione (per gli uomini si è avuta una distribuzione random).

29%13% Questionari non

correttamente descrittivi

Criticità dello studio epidemiologico

Questione centrale è la “MISURA” DELL’ESPOSIZIONE, che risulta una variabile critica rispetto all’accertamento di problemi endocrinologici, essendo estremamente complesso circoscrivere il potenziale evento espositivo in ambiente di lavoro rispetto a verosimili contaminazioni nell’ambiente di vita.

Criticità dello studio epidemiologicoAltro elemento critico è L’INTERPRETAZIONE DEI DATI che si raccolgono ed un loro utilizzo ai fini della prevenzione dei danni per la salute, è un punto focale ma non di semplice trasposizione, come anche la definizione di “limiti” ambientali e biologici che possano considerarsi sufficienti per la tutela della salute endocrina.Per ridurre al minimo errori grossolani alcuni autori suggeriscono il combinare i dati di monitoraggi biologici con quelli dei questionari somministrati, facendo attenzione ad utilizzare metodi analitici accurati ed affidabili e soprattutto motivati da considerazioni strettamente metaboliche (Joffe et al, 1992).

“Studio degli effetti biologici degli endocrine disrupters chemicals (EDC) sui

sistemi endocrini e sulla salute riproduttiva”

Realizzato con il contributo del Ministero della SaluteProgetto di Ricerca Finalizzata 2002

Il progetto ha avuto come OBIETTIVO quello di contribuire ad incrementare le conoscenze riguardo il rischio espositivo da EDC. Sono state studiate le interferenze di alcune sostanze sui processi di neurogenesi, steroidogenesi e le relazioni esistenti tra esposizione a EDC e l’insorgenza di alcune patologie dell’apparato riproduttivo femminile; si sono messe a punto metodiche analitiche per la determinazione in matrici ambientali e biologiche di congeneri di PCB.

“Studio degli effetti biologici degli endocrine disrupterschemicals (EDC) sui sistemi endocrini e sulla salute riproduttiva”

Coordinatore scientifico del Progetto: Dott. Bruno PapaleoUnita operative coinvolte nel progettoU.O. 1: Consorzio interuniversitario INBB c/o Università di Bolognaresponsabile scientifico: prof. V. Tomasi.U.O. 2: Consorzio interuniversitario INBB c/o Università di Sassari responsabile scientifico:prof. M. Palermo.U.O. 3: Laboratorio di Igiene ambientale e Tossicologia industriale- Fondazione S. MaugeriPaviaresponsabile scientifico:dott. M. Bettinelli.U:O. 4:Consorzio interuniversitario INBB c/o Dipartimento di Chimica dell’Università di Firenzeresponsabile scientifico:prof. M. Mascini.U.O. 5:Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura- Università di Roma “La Sapienza”responsabile scientifico: prof. V. Cosmi.U.O. 6:ISPESL-Dipartimento di Medicina del Lavoro- Laboratorio di Epidemiologia e Statistica sanitaria Occupazionaleresponsabile scientifico:dott. A. Marinaccio.U.O. 7: ISPESL-Dipartimento di Medicina del Lavoro- Laboratorio di Fisiopatologia Sperimentaleresponsabile scientifico: dott.ssa A. Pera.U.O. 8:Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura- Università di Roma “La Sapienza”responsabile scientifico: prof. G. Benagiano.

CD-ROM: Gli Interferenti Endocrini negli ambienti di vita e di lavoro

CD-rom è il risultato degli studi del gruppo di ricerca di coordinamento del progetto e vuole essere uno strumento semplice e di facile consultazione per rendere disponibili le informazioni raccolte riguardo le caratteristiche delle diverse sostanze chimiche coinvolte, con particolare riguardo alle potenziale condizioni espositive che possono realizzarsi in ambienti di lavoro e i relativi effetti sulla salute

CD-ROM: “EDC in rete” Strumenti interattivi per la ricerca in internet di

documentazione riguardante gli interferenti endocrini

Lo scopo del CD è quello di realizzare uno strumento utile al ricercatore per orientarsi all’interno dei siti internet riguardanti i distruttori endocrini, con schede di giudizio su ciascun sito che consentano di valutare a priori le caratteristiche del sito e la corrispondenza agli argomenti ricercati.

I parametri presi in considerazione per la valutazione dei siti

• Autorevolezza e conoscibilità della fonte • Identità dichiarata di sponsor, autori o responsabili del sito• Presenza o meno di pubblicità• “Consistenza” delle pagine dedicate all’argomento• bibliografia• “Qualità” dei link• Presenza di indirizzi a cui rivolgersi• Presenza di un motore di ricerca interno• Servizio di newsletter• Aggiornamento• Introduzione e disposizioni semplice o intuitiva delle varie sezioni

(presenza nella home page delle sole sezioni più generiche al fine di evitare un eccesso di collegamenti)

• Leggibilità dell’intera pagina in una sola schermata alla risoluzione 800x600

• Gradevolezza e facilità di lettura delle pagine• Uso di caratteri e combinazioni di colori facilmente leggibili• Equilibrio fra testo ed elementi multimediali.

Prospettive di ricerca future nell’esposizione professionale

• L’identificazione di tutte le sostanze chimiche che possano interferire con il sistema endocrino;

• Descrizione e valutazione dell’esposizione;• Definizione del paradigma dose/risposta che risulta

complesso da ottenere a causa della notevole diffusione ambientale dei contaminanti;

• L’identificazione di livelli di concentrazione ambientale e biologica al di sopra dei quali si ritiene reale il rischio di danni alla salute;

• L’impostazione di metodiche analitiche opportune e validate;

• Ricerca di intervalli di riferimento per i dosaggi biologici;• Una definizione condivisibile di “basse dosi” e

univocamente riconosciuta;• La definizione di protocolli operativi per lo sviluppo di

disegni epidemiologici mirati agli ambienti lavorativi;• Valutazione delle suscettibilità personali e soprattutto

legate alla differenza di genere

Progetto finalizzato Ministero della Salute 2003

Responsabili: M. Imbriani, Fondazione Maugeri, Pavia

S. Signorini, DML, ISPESL, Roma

“Studio multicentrico sul rapporto tra patologia endocrina ed esposizione

ambientale e occupazionale ad inquinanti, finalizzato alla costruzione di un registro di malattia attraverso l’istituzione di un centro

di riferimento nazionale sui distruttori endocrini”