STUDI DI POPOLAZIONE SULL’ESPOSIZIONE A INTERFERENTI TIROIDEI

A. Olivieri e S. De AngelisRep. Metabolismo e Endocrinologia Molecolare e Cellulare

Dip. Biologia Cellulare e NeuroscienzeIstituto Superiore di Sanità

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FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALE PER LA FUNZIONE TIROIDEA

Carenza nutrizionale di iodio

Esposizione ad agenti chimici di sintesirilasciati nell’ambiente attraverso l’impiego di pesticidi o come risultato dell’attività industriale

INTERFERENTI TIROIDEI

IODIO

Un adeguato apporto nutrizionale di iodio è essenziale per assicurare

la normale crescita e sviluppo

L’importanza biologica dello iodio deriva dal fatto che questo elemento è il costituente essenziale degliORMONI TIROIDEI

Lo IODIO è il più importante Interferente Tiroideo

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FETO Aborto natimortalitàAnomalie congeniteMortalità perinataleCretinismo

NEONATO Ipotiroidismo neonataleGozzo neonatale

ADOLESCENTE GozzoIpotiroidismo giovanileRitardo mentaleDifetti neuropsichici minoriRitardo di accrescimento

ADULTO Gozzo e sue complicanzeIpotiroidismoDeficit intellettivo

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INTERFERENTI TIROIDEI

Oltre 100 sostanze chimiche di sintesi sono in grado di interferire con la funzione tiroidea

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ModalitModalitàà di esposizione nella popolazione generale:di esposizione nella popolazione generale:••Ingestione (alimenti, latte materno, confezioni per alimenti)Ingestione (alimenti, latte materno, confezioni per alimenti)

••Contatto, Dispositivi mediciContatto, Dispositivi medici

••Inalazione , polveriInalazione , polveri

••EtcEtc……

Nuclear receptor

ACTION MECHANISMS OF “THYROID DISRUPTORS”

TRH

TSH

Some of these chemicals adversely affect thyroid

function by more than one mechanism

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POSSIBILI EFFETTI DEGLI “INTERFERENTI TIROIDEI” NELL’ADULTO

• GOZZO

• TIREOPATIE AUTOIMMUNI

• TUMORI

Lo scenario reale implica un’esposizione protratta a basse dosi durante tutto il corso dello sviluppo pre- e post-natale e durante le successive fasi della vita

Perturbazione di molteplici processi maturativi nel sistema nervoso, endocrino, immunitarioPerturbazione dell’omeostasi endocrino-metabolica in età adulta

ESPOSIZIONE

MOLTI INTERFERENTI TIROIDEI SONO IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA PLACENTA

PCB e diossine – alterazione del feed back T4-TSH e dei livelli sierici di OT e TSH in epoca neonatale (Environ. Helath Persp. 2005, 113: 1645; Chemosphere 2001,45:1167)

bisfenoloA – antagonista del T3 per RT ed inibitore di THs receptor-mediated gene activation (J. Clin. Endocrinol Metab 2002, 87: 5185; Endocrinology. 2009 Feb 19. [Epub ahead of print])

Ftalati – aumentata espressione genica ed attività di NIS e riduzione dei livelli di OT (Mol Cell Endocrinol 2005, 244: 75; Toxicol Sci 2002, 69:92)

Pesticidi etilenbisditiocarbamati e organofosforici – azione tireostatica (Environ Health Perspect. 2004,112(1):42; Toxicol Sci. 2009 Feb 3. [Epub ahead of print])

La tiroide è un organo relativamente “robusto” nell’adulto poiché è generalmente in grado di compensare, attraverso l’iperplasia ed il gozzo, insulti ambientali di grado lieve o moderato.

Diverso è l’impatto su una tiroide fetale o neonatale che non èin grado di attuare compensazioni efficienti

GLI ORMONI TIROIDEI SVOLGONO UN RUOLO CENTRALE DURANTE LA VITA FETALE E IN EPOCA NEONATALE PER LO

SVILUPPO DEL SISTEMA NERVOSO

L’ESPOSIZIONE AD INTERFERENTI TIROIDEI PUO’DETERMINARE CONSEGUENZE GRAVI E PERMANENTI 10

ALCUNI INTERROGATIVI ANCORA APERTI

-Qual è l’impatto sulla salute umana della condizione reale di contemporanea esposizione a più interferenti endocrini? (mixture effect)

-Può la carenza iodica agire sinergicamente con altri interferenti tiroidei ed esercitare un maggior effetto in soggetti più vulnerabili?

-Qual è l’impatto sulla salute per esposizioni durante la gravidanza e la prima infanzia? (risk assessment)

PESTICIDI

ORGANOFOSFORICIInsetticidi

ETILENBISDITIOCARBAMATI Fungicidi

USO DIFFUSO IN ITALIA E NEL RESTO DEL MONDOUSO DIFFUSO IN ITALIA E NEL RESTO DEL MONDO

AMPI STRATI DI POPOLAZIONE ESPOSTI VIA DIETAAMPI STRATI DI POPOLAZIONE ESPOSTI VIA DIETA

PASSAGGIO TRANSPLACENTAREPASSAGGIO TRANSPLACENTARE

AZIONE TIREOSTATICA SU MODELLOAZIONE TIREOSTATICA SU MODELLO

POCHI STUDI RELATIVI ALLPOCHI STUDI RELATIVI ALL’’UOMO E A FASI CRITICHE DI SVILUPPOUOMO E A FASI CRITICHE DI SVILUPPO

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1. Studio degli effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione a pesticidi organofosforici e etilenbisditiocarbamati nel comune di Maddaloni

2. Effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione professionale a etilenbisditiocarbamati associata a IODOCARENZA

STUDI DI POPOLAZIONESTUDI DI POPOLAZIONE(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilit(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilitàà))

10789 assistiti (>18 anni)(5216 uomini e 5573 donne)

Caratteristiche socio-demografiche

Diagnosi per patologie della tiroide (International Classification Primary Care - 2)

Attività lavorativa

CAMPIONE STUDIATO

Agricoltori

Maddaloni basa la sua economia prevalentemente sull’attivitàagricola intensiva.

Tabacco, frutta e ortaggi

Data base di 8medici di

medicina generaleComune di Maddaloni

RISCHIO DI GOZZO E IPOTIROIDISMO (modello logistico policotomico)

GOZZO IPOTIROIDISMO

adjusted OR* CI 95% adjusted

OR* CI 95%

Zona di residenza Urbana Rurale

11.41

-1.08 – 1.85

11.24

-0.87 – 1.78

Attività lavorativaAltroAgricoltori

11.61

-0.96 – 2.71

12.68

-1.52 – 4.73

*OR adjusted for age and gender

DIABETE: rischi 1 ~~

STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVO

CAMPIONE RANDOMIZZATO

DELLAPOPOLAZIONE

- 150 agricoltori

- 300 non agricoltori Prelievo di sangue: Pannello biochimico funzionalità tiroideaEcografia tiroidea: determinazione forme subcliniche

Dosaggi per marcatori di effetto

Somministrazione di un questionario

Informazioni lavorative e altri fattori di rischio

Marcatori di suscettibilità

Ricerca di mutazioni e polimorfismi in geni codificanti proteine coinvolte nel metabolismo dei pesticidi

Marcatori esposizione

Metaboliti urinari degli organofosforici e etilenbisditiocarbamati

Iodio Urinario

Effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione a MANCOZEB associata a IODOCARENZA

IST. SUPERIORE SANITA’

ASL FIRENZE

UNIV. DI PISA

UNIV. PAVIA

A.O. BOLZANO

30 viticoltoriArea del Chianti

165 viticoltori BZ

Reclutati 200 soggetti della popolazione generale (50 FI, 150 BZ)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Gen Feb Mar Apr Magg Giu Lug Ago Sett Ott Nov Dic

Trattamenti con Mancozeb

Disegno dello studio

Step 1 Step 2 Step 3

Step 1 - inizio dei trattamenti in azienda

Step 2 - determinazione ETU urinario (campione estemporaneo di urine)

Step 3 - a circa 6 settimane dall’ultimo trattamento: prelievo, visita medica,ecografia tiroidea

1. I risultati dimostrano la presenza di effetti tireostatici correlati all’esposizione professionale a EBDC e in particolare nei soggetti non protetti da un’adeguata iodoprofilassi.

CONCLUSIONI

Iodoprofilassi – prevenzione efficacePer i disordini da carenza iodica

Per gli effetti tireostatici dovuti all’esposizione ad I.E.

Rimane da  stabilire  se  simili esposizioni possano  rappresentare un  rischio per  segmenti di popolazione più vulnerabili, quali bambini e donne in gravidanza.

2. I risultati ottenuti nei 2 campioni di controllo, pur evidenziando la presenza di un’esposizione non trascurabile, hanno mostrato l’assenza di evidenti effetti tireostatici in soggetti maschi adulti non professionalmente esposti al pesticida.

I nostri risultati per la prima volta suggeriscono che l’esposizione a CPF in gravidanza e in fasi critiche dello sviluppo, a dosi che non hanno effetto sull’AchE e comparabili alle dosi riscontrate nella popolazione generale, causa:

• Ipotiroidismo in gravidanza

0

5

10

15

20

25

30

35

0 1 2 3 4

T4 (n

g/m

l)

M0 M6M3

P=0.048

P=0.015

M0 M6M3

P=0.017

De Angelis S. et al. Toxicol. Sci. 2009

• Effetti tireostatici a breve termine nella generazione F1 (evidenze istomorfometriche di immaturità follicolare a PND 2)

0

500

1000

1500

M0 M6

area

/n°

folli

coli

P<0.05

0

50

100

150

M0 M6di

men

sion

i fol

licol

ari

P<0.05

h ep

itel

io f

oll.

TOPI CD1 ESPOSTI A CPF

• Effetti tireostatici a lungo termine nella generazione F1 (presenza follicolare di cellule necrotiche e alterati livelli ematici di T4 e T3 a PND 150)

Topi F1 trattati

controlli Maggiore vulnerabilità dei MASCHI

STUDI IN VIVO IN ANIMALISTUDI IN VIVO IN ANIMALI(effetti sullo sviluppo)(effetti sullo sviluppo)

STUDI IN VITRO STUDI IN VITRO (identificazione del meccanismo(identificazione del meccanismo

dd’’azione)azione)

STRATEGIE DI PREVENZIONESTRATEGIE DI PREVENZIONE

STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilit(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilitàà))

E’ importante costruire una base conoscitiva per stabilire il reale impatto di esposizione a I.T. sulla

salute umana