Sperimentazioni nell’uomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al 31.5.98

Fase Definizione % CUF

I Farmacologia clinica e tossicità (dose finding) 5.2

II Indagine clinica inizialedell’effetto del trattamento 8.7

III Valutazione del trattamento su larga scala 67.4

IV Farmaco-vigilanza,osservazioni post-marketing 18.4

Clinical investigation undertaken in development of an antiarrhythmic device

its clinical application, and its commercial release.

AT LEFT: the phases of clinical evaluation and subsequent process.

AT RIGHT: other investigations performed for scientific inquiry.

IN THE MIDDLE: Interrelations between the processes and their relations to practice

guidelines, clinical usefulness, and post-marketing studies

from: Saksena: Circulation, 91(7)1995. 2097-2109.

SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

Sperimentazioni Non Controllate

Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate:

con Controlli Paralleli

con Controlli Storici (HCT)

Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

Sperimentazioni Non Controllate

Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate:

con Controlli Paralleli

con Controlli Storici (HCT)

Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE

Tutti i pazienti elegibili ricevono la terapia

sperimentale. (Non c’è diretto confronto con

pazienti trattati in altro modo).

Gli effetti della terapia sperimentale sono valutati

in confronto al decorso abituale della malattia,

(che si ritiene noto)

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE

“ finché io viva, mai scorderò l’emozione con la

quale ho licenziato dalla mia Clinica i primi

malati guariti da endocardite lenta, dalla terribile

malattia che fino a poco tempo fa ci obbligava a

preannunciare come inevitabile e fatale la morte”

Cesare Frugoni

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE: LIMITI

Variabilità prognostica delle malattie:

mortalità nella polmonite di comunità(1): 10.2% (da 0.4 a 31%, in 5 classi di rischio)

Evoluzione in AIDS a 9 anni dalla diagnosi di infezione(2): 62% (da 3.6 a 100%) , correlata a CD4 e HIV RNA

(1) Fine MJ & al. N Engl J Med 1997; 336: 243-50(2) Mellors JW & al. Ann Intern Med 1997; 126: 946-54

LE SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE SONO PROSPETTABILI SE:

malattia con decorso prevedibile ad esito fatale

efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali

effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio

assenza di trattamenti alternativi di confronto

plausibilità biologica e farmacologica di efficacia

Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE:

Impiegate anche come sperimentazioni di fase II di trattamenti oncologici su end points surrogati (1) (dimensioni del tumore; markers sierologici)

Un esempio recente: Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the DiBella Multitherapy.): results of phase II trials in Italy (2)

(1) Simon R. Control Clin Trials 1989; 10: 1(2) BMJ 1999; 318: 224

SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

Sperimentazioni Non Controllate

Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate:

- con Controlli Paralleli

- con Controlli Storici (HCT)

Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

Eligiblepts

Consent to berandomized

YES

NO

Randomallocation

Notenrolled

A

B

(RCT) :Parallel design

SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE,

non randomizzate , con controlli paralleli

La terapia sperimentale e quella di controllo sono

assegnate a due gruppi di pazienti e i risultati sono

valutati comparativamente;

l’assegnazione non è random e segue altri criteri

(es: giorni di ricovero pari o dispari).

L’assegnazione non random dei trattamenti è

prevedibile e può essere modificata dalla preferenza

del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i

gruppi a confronto non sono più comparabili

SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE, NON RANDOMIZZATE, con CONTROLLI PARALLELI:

LIMITI

SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

Sperimentazioni non controllate

Sperimentazioni controllate, non randomizzate:

con controlli paralleli

con controlli storici (HCT)

Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

Historical Control TRIAL (HCT)

B: Controls who had received standard therapy

A. Eligible pts who receive the

experimental treatment

Comparison between A and B

retrospective data from medical records

Sperimentazioni con controlli storici (HCT)

TRATTAMENTOSPERIMENTALE

ESITO

selezione

POPOLAZIONE

Tempo

Disegnodello

studio

selezione

POPOLAZIONE

Dati retrospettivi,dalle cartelle

CONTROLLI TRATTATI

CampioneCampione ESITO

SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT)

Tutti i pazienti eligibili ricevono il trattamento

sperimentale.

Servono come controlli pazienti osservati in

precedenza e trattati con terapia tradizionale

I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito

ricavati dalle cartelle cliniche

SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT):

LIMITI

Bias versus risultati falsi positivi: i pazienti che rice-

vono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di

progressi diagnostici e terapeutici successivi al

periodo di osservazione dei controlli

Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle

cliniche

SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

Sperimentazioni non controllate

Sperimentazioni controllate, non randomizzate:

- con controlli paralleli

- con controlli storici (HCT)

Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

RCT

Campione

POPOLAZIONE

selezione

random

TRATTAMENTI

ESITO

ESITO

sperimentale

di controllo

Rilevanza:• trattamento sperimentale innovativo• severità della malattia• non altre terapie di consolidata efficacia

SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE E RANDOMIZZATE (RCT)

La terapia sperimentale e quella di controllo sono

assegnate “random” ai pazienti elegibili, secondo

un disegno parallelo o di altro tipo.

L’assegnazione random favorisce la comparabilità dei gruppi

THE MACHINERY OF A PROPERLY RANDOMISED TRIAL

No foreknowledge of treatment allocation

No bias in patient management (no difference in the use

of other treatments)

Unbiased outcome assessment (intention to treat

analysis)

No post-randomisation exclusions

From: Collins R & al, in Maynard A & Chalmers I Eds. Non-random reflections on Health Services Research. BMJ Publ 1997: 197-230

Valutazione di un RCT:

METODOLOGIA

Disegno*

Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.

Preferenze dei pazienti*

End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*

Doppio cieco: possibile?*

Sample size: megatrial*

Rapporti con lo Sponsor*

(RCT) DESIGN

Con disegno parallelo (il più comune):

i pazienti eligibili consecutivamente osservati in un

determinato periodo di tempo sono randomizzati al

trattamento sperimentale o a un trattamento di controllo.

I risultati vengono valutati comparativamente

(RCT) ; parallel design: GISSI 1

11.806 ptswith AMI

Random

Streptokinase4865

Standard4878

Deaths %

10.7

13.0

Lancet 1994; 343:1115

p = 0.0002

(RCT) DESIGN

Con disegno fattoriale valutano due (o più) trattamenti

sperimentali contemporaneamente:

I pazienti vengono randomizzati a ricevere

a) il primo trattamento sperimentale (A) , o

b) il secondo trattamento sperimentale (B) , o

c) entrambi (A + B) , o

d) un trattamento di controllo

che non include né A né B

(1) Jadad A. Randomised Controlled Trials, BMJ Books 1998: 18

RCTs: Factorial design, GISSI 3

Nitrates4731

Lisinopril4713

Nitrates +Lisinopril

4722

Neither4729

19.394 ptsafter AMI

Random(4 arms)

Deaths %

7.0

6.6

6.0

7.2Lancet 1994; 343:1115

(RCT) DESIGN

Con disegno cross-over:

ognuno dei pazienti riceve in tempi successivi il trattamento

sperimentale e quello di controllo;

l’ordine con cui i pazienti ricevono i trattamenti è

randomizzato (1).

Possibile in malattie croniche stabili (es: angina stabile;

epilessia; asma) e per trattamenti senza “carry over effect”.

(1) Sibbald B & al. BMJ 1998; 316: 1719

RCTs: Cross-over design.

Eligible ptswith asthma

287Random

INF.VAC

Placebo

Placebo

INF.VAC2 wks 2 wks

Nicholson KG & al. Lancet 1998; 353: 326

A safety placebo-controlled, double-blind trial

of influenza vaccine (INF.VAC) in asthma

Valutazione di un RCT:

METODOLOGIA

Disegno*

Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.

Preferenze dei pazienti*

End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*

Doppio cieco: possibile?*

Sample size: megatrial*

Rapporti con lo Sponsor*

(RCT): preferenze dei pazienti

I pazienti eligibili possono non accettare di partecipare a un

RCT perché preferiscono uno dei trattamenti in studio o

perché non accettano l’idea del placebo (1).

Esistono, ma sono raramente usati, modelli di RCT che

rispettano le preferenze dei pazienti (2)

(1) Welton AJ & al. BMJ 1999; 318: 1114(2) Torgerson DJ & al BMJ 1998; 316: 360

When perform an Utility-Sensitive decisions ?

- There are major differences in outcomes (eg: death vs disability).

- There are major differences in the likelihood and impact of complications.

- Choices involve trade-offs between near-term and long-term outcomes.

- One of the choices can result in a small chance of a grave outcome.

- The apparent difference between options is marginal

- A patient is particularly averse to taking risks

- A patient attaches unusual importance to certain possible outcomes

Kassirer JP: NEJM 1994; 330: 1895

(RCT): patient preference trial

da: Schmoor C & al. Stat Med 1996; 15: 263

(RCT): patient preference trial

Nicolaides K & al. Lancet 1994; 344: 435

Choices of women requesting first-trimester fetal karyotyping (1990-93). (Arrows: publications reporting harm due to chorion villus sampling)

Disegno*

Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti*

End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*

Doppio cieco: possibile?*

Sample size: megatrial*

Rapporti con lo Sponsor*

Valutazione di un RCT:

METODOLOGIA

malattiaEnd Pointsurrogato

Esito

malattia

End Pointsurrogato

Esito

End points surrogati

Da: Fleming TR, Ann Intern Med 1996;125:605-613

trattamento

trattamento

#

End point surrogati

(1) Epstein AE & al. JAMA 1993;270:2451(2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605

End point surrogato

End pointclinico

Soppressioneextrasistoli mortalità

portata circolatoria

Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistoliaventricolare post-IMA (1)

Milrinone:insufficienza

Cardiaca (2)

Na fluoruro:Osteoporosi (2)

densità minerale ossea

incidenza fratture

Trattamento

mortalità

End points surrogati

Surrogate end points can be used in phase 2 screening trials for identifying whether a new intervention is biologically active.

In definitive phase 3 trials, except for rare circumstances in which the validity of the surrogate end point has already been rigorously established, the primary end point should be the true clinical outcome.

From Fleming TR & al. Ann Intern Med 1996; 125: 605

Valutazione di un RCT:

METODOLOGIA

Disegno*

Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.

Preferenze dei pazienti*

End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*

Doppio cieco: possibile?*

Sample size: megatrial*

Rapporti con lo Sponsor*

Two RCT of endoscopic variceal sclerotherapy (EVS) in cirrhosis:

No.of No. of sham controls procedures in each controlEVS for: Prevention of 138 11first bleeding (1)

Prevention ofrebleedfing (2) 131 10 *

* including 43 for active bleedingVA Cooperative Variceal Sclerotherapy Group:

(1) NEJM 1991; 324: 1779;(2) Hepatology 1984; 20: 618;(3) Hartigan PM Gastrointest Endosc 1997; 46: 1.

sham therapy in controls to maintain the single-blind design

Valutazione di un RCT:

METODOLOGIA

Disegno*

Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.

Preferenze dei pazienti*

End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*

Doppio cieco: possibile?*

Sample size: megatrial*

Rapporti con lo Sponsor*

Megatrial

Sempre più frequenti Sample size > 1.000 ->10.000 Multicentrici (> 100 ->1000) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare

differenze di efficacia minime fra i trattamenti.

da: Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

Important results that could be established only by megatrial

Antiplatelet therapy for patients at high risk of suffering

occlusive vascular disease

Thrombolysis for AMI

Lack of significant benefit of Mg infusion in suspected AMI

Tamoxifen adjuvant therapy for early breast cancer (stage

I/II)

Peto R & al. J Clin Epidemiol 1995; 48: 23

Megatrial: PROBLEMI

Differenze fra i centri nelle terapie associate al trattamento sperimentale.

Eterogeneità clinica interna ai gruppi a confronto (1) : il trattamento sperimentale potrebbe essere inutile o dannoso in qualcuno dei sottogruppi (2)

Se sponsor industriale: possibile publication bias; nelle pubblicazioni: esposizione e commento “ottimistici” dei risultati (3).

(1) Charlton B. J R Coll Physicians Lond 1995; 29: 96(2) Lubsen J & al. Control Clin Trials 1989; 10: 151S(3) Silverstein FE & al. Ann Intern Med 1995; 123: 241

Valutazione di un RCT:

METODOLOGIA

Disegno*

Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.

Preferenze dei pazienti*

End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*

Doppio cieco: possibile?*

Sample size: megatrial*

Rapporti con lo Sponsor*

Da: BMJ 1998; 317:1231

Rapporti con lo sponsor

RAPPORTI CON LO SPONSOR

Publication bias: RCTs negativi spesso non pubblicati (1)

Publication delay: RCTs negativi pubblicati in ritardo (2)

Covert duplicate publication: ripubblicazione non dichiarata di uno stesso RCT con risultati positivi (3)

(1) Easterbrook et al Lancet 1991;337:867;(2) Stern et al BMJ 1997;315:640(3) Tramer et al BMJ 1997; 315:635

RAPPORTI CON LO SPONSOR

…. The study was designed, conducted, analyzed and interpreted independently from the funding source.

The funding source did not influence the decision to publish the results of the trial

The ICAI Study Group. Ann Intern Med 1999;130:412

RAPPORTI CON LO SPONSOR

La pubblicazione preferenziale dei trial positivi determina una distorsione “ottimistica” della valutazione di efficacia dei nuovi trattamenti.

Possibili risultati falsi-positivi di eventuali meta-analisi (1)

Un tentativo editoriale di correggere questo problema, che è avvertito come molto serio “ Amnesty for unpublished trial” (2)

(1) Naylor CD. BMJ 1997; 315: 617(2) Smith R. BMJ 1997; 315: 622

An amnesty for unpublished trials:

Send us details on any unreported trials

This month over 100 medical journals around the world are inviting readers to send information on unpublished trials. This amnesty should have important benefits for patients. Why?

Reports of properly conducted randomised controlled trials are the foundation of effective health care, but many are not submitted for publication.

British Medical Journal Volume 315(7109) September 13, 1997 p 622

Unreported trial registration form

Register any controlled trial which has not been published in full, including trials that have been published only as an abstract. Registration can be undertaken by anyone able to provide registration information, even if they are unable to provide the actual trial data. Please complete one form for each trial being registered.

Contact details Surname: ____________________ Forename(s): ____________________ Postal address: ____________________ Phone (with regional code): ____________________ ______________________________ Fax (with regional codes): ____________________ ______________________________ Email: ____________________ ______________________________

Trial details Approximate number of participants in the trial: ______________________________ Type of participants (eg people with head injury, at risk of breast cancer): ___________________________________________________________________________ Type of intervention (eg steroids versus placebo, annual mammography versus standard practice): ______________________________ versus ______________________________

Please post or fax registration forms to: Medical Editors' Trial Amnesty, BMJ Editorial Department, Tavistock Square, London WC1H 9JR. Fax: 44 (0) 171 383 6418. Alternatively the information can be sent by email to: meta@ucl.ac.uk Richard Smith Editor, BMJ Ian Roberts Director Child Health Monitoring Unit, Institute of Child Health, London WC1N 1EH

Medical Editors Trial Amnesty

To minimise the effects of biased reporting, systematic reviews need to be based on as high a proportion as possible of relevant studies. Because of the potentially Important health care consequences of excluding re-levant unreported trials, many of the world's major medical journals, including the BMJ, The Lancet, and Annals of Internal Medicine, have joined together in calling an amnesty for unpublished trials. The amnesty was launched on 19 September ‘97 at the International Congress on Biomedical Peer Review in Prague, and many journals are carrying an editorial urging registration of unreported trials. Any help that users of The Cochrane Library can give to publicise the medical editors' unpublished trials amnesty will be appreciated. Unreported controlled trials can be registered by completing and returning an unreported trial registration form. This form is being distributed by all the journals supporting the amnesty, and h is also being made available through The Cochrane Library and being distributed widely at relevant conferences and meetings. The form asks only for a few vital pieces of information (contact details, number of randomised partici-pants, type of patients, type of intervention). No results of research are requested on the registration forms.Details provided through the forms will be made publicly available on journal and other web sites, and in other ways If further information on a trial is required, for example by people preparing systematic reviews, this can be sought directly from the contact person(s) named on the registration form. As an indication of the importance attached to these efforts to improve the validity of Cochrane Reviews by inclusion of unpublished data. Update Software and the UK Cochrane Centre are offering a limited number of complimentary subscriptions for The Cochrane Library for one year. These will be awarded to the 10 people who provide data which lead to the most substantive changes in the totality of evidence contained in any Cochrane Review. Applications should be forwarded to Mark Start at Update Software, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG by the contact reviewer of the candidate Cochrane review.

The Cochrane Library - 1999 Issue 2, Page 1

Metodologia scientifica corretta ?

Liceità del placebo, se previsto ? *

Consenso informato ? *

Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?

Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

Valutazione di un RCT: ETICA

Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e

all’invasività dei trattamenti? Garanzia di ritiro volontario dal trial senza

penalità o perdita di benefici ?

Valutazione di un RCT: ETICA

Uso non etico del placebo: ESEMPI

In un RCT di Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS (1)

In un RCT di rTPA vs placebo nell’IMA (2)

In 15 RCTs di terapie anti-HIV vs placebo in gra-vide per la prevenzione dell’infezione perinatale, in Africa e in Asia (3)

(1)Palestine A & al Ann Intern Med 1991;115: 665(2) Geraci E Lancet 1989; 336: 1069; (3) Lurie P et al NEJM 1997; 337: 853

Uso non etico del placebo

Recentemente, sono stati condotti a termine trial contro placebo di vari trattamenti anti‑HIV in donne gravide, per la prevenzione dell'infezione perinatale in decine di migliaia di donne nel terzo mondo, benchè fosse ben dimostrata l'efficacia preventiva di un regime di Zidovudine (25, 26)

25) Angeli M. The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med 1997;337: 847‑9

26) Luríe P. & al. Unethical trial of interventions to reduce perinatal transmission of the human immunodeficiency virus in developing countries. N Engl J Med 1997; 337: 853‑6

Uso non etico del placebo

Il trial ASSET di trombolisi con TPA nell'infarto miocardico, valutato contro placebo benchè già due grandi trial avessro dimostrato l'efficacia della Streptokinasi (23,24)

23 Hine LK. Altepiase versus Placebo in myocardial infarction Lancet 1988; IL 1318 (Letter)

24 Geraci E. Enrolment in trial of thrombolysis Lancet 1989; 336: 1069 (Letter)

Is it ethical to use a placebo?

The answer to this question will depend, I suggest, upon whether there is already available an orthodox treatment of proved or accepted value. If there is such an orthodox treatment the question will hardly arise, for the doctor will wish to know whether a new treatment is more, or less, effective than the old, not that is more effective than nothing.

Hill AB BMJ 1963;1:1043

Metodologia scientifica corretta ?

Liceità del placebo, se previsto ? *

Consenso informato ? *

Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?

Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

Valutazione di un RCT: ETICA

Consenso informato:PROBLEMI

Realmente informato ?

Pazienti con malattie a prognosi inesora-bilmente fatale: quanti di loro vogliono essere pienamente informati ?

Emergenze (IMA): per avere il consenso informato si deve ritardare l’intervento?

Forma efficace di tutela dei pazienti ?

CONSENSO INFORMATO

IN RCTs NON ETICI:

Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS

rTPA vs placebo nell’IMA

“Sham” therapy nei controlli di trial di scleroterapia endoscopica nella cirrosi

Di assai incerta validità negli RCTs in popolazioni del Terzo Mondo (1)

(1) Barry M NEJM 1988; 319: 1083

STILE DEL CONSENSO INFORMATO

È un testo scritto associato a spiegazioni orali esaurienti.

È un testo breve che usa termini semplici e chiari e rifugge termini medici astrusi

Coinvolge il medico di fiducia, quando possibile.

Valuta la capacità di comprensione e di decisione del paziente

Metodologia scientifica corretta ?

Liceità del placebo, se previsto ? *

Consenso informato ? *

Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?*

Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

Valutazione di un RCT: ETICA

PERMISSIBLE MEDICAL EXPERIMENTS

First Prussian directive on informed consent The Neisser case GOVERNMENT ACTION Circular of the Reich minister of the interior: guidelines

for new therapy and human experimentation, 1931 The Nuremberg Code (1947) Declaration of Helsinki (1964)

1. basic principles2. medical research combined with professional care

(clinical research)3. non-therapeutic biomedical research involving human

subjects (non-clinical biomedical research)

Metodologia scientifica corretta ?

Liceità del placebo, se previsto ? *

Consenso informato ? *

Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?*

Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

Valutazione di un RCT: ETICA

Eligible pts

Consent to berandomized

YES

NO

Randomallocation

Notenrolled

A

B

(RCT) : Parallel design

GAZZETTA UFFICIALE n. 168 SERIE GENERALE

del 21/7/1997 - Pag. 16-33

MINISTERO DELLA SANITA'

DIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E LA FARMACOVIGILANZA - UFFICO SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI

MEDICINALI ED USO SPECIALE DI FARMACI NON AUTORIZZATI

CIRCOLARE 10 luglio 1997, n. 8

Sperimentazione clinica dei medicinali

GAZZETTA UFFICIALE n. 122 SERIE GENERALE del 28/5/1998

DECRETO 18 marzo 1998 Linee guida di riferimento per l'istituzione e il

funzionamento dei comitati etici DECRETO 19 marzo 1998 Riconoscimento della idoneità dei centri per la

sperimentazione clinica dei medicinali

GAZZETTA UFFICIALE della Repubblica Italiana

N° 10 del 14/01/1999

DECRETO 6 novembre 1998

Composizione e determinazione delle funzioni del

Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche

dei medicinali

Supplemento ordinario alla GAZZETTA UFFICIALE SERIE GENERALE n. 191 del 18-8-97

DECRETO MINISTERIALE 15 luglio 1997 n. 162

Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimen-tazioni cliniche dei medicinali

Il comitato etico scientifico

Composizione Compiti Responsabilità

RESEARCH ETHICS COMMITTEES SHOULD:

Require systematic reviews of existing research before approving research

Require that a summary of relevant systematic research be made available to investigators

Require registration of trial at inception,

Require a commitment by investigators to make the results publicly accessible as conditions for approval

Audit the reporting of results of research previously approved

Savulescu, J; Chalmers, I; Blunt, Jr: Are research ethics committees behaving unethically? Some suggestions for improving performance and accountability, BMJ 1996;313:1390-3

Summary of recommendations

Non controllate Bias: falsi positivi

Controllate, nonrandomizzate: controlli paralleli controlli storici

Bias: falsi positivi

controlli da banche dati Esperienza limitata•

••

BIAS nelle SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

TRIAL non randomizzati (nRCT: 43) eTRIAL randomizzati (RCT: 57) nell’IMA

NRCTs

%

RCTs

%Distribuzione divariabili prognostiche :

· a favore del gruppo

sperimentale81.4 56.1

· a favore del gruppo di

controllo16.3 36.8

Mortalità ridotta nelgruppo sperimentale 58.1 8.8

Chalmers TC & al. NEJM 1983;309:1358

SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

Sperimentazioni non controllate (studi osservazionali)

Sperimentazioni controllate, non randomizzate

- con controlli paralleli

- con controlli storici (HCT)

- con controlli da banche dati

Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

Sperimentazioni con controlli da banche dati: OLT nella PBC

Identificazione prospettiva (Cox) di variabili progno-stiche in 6 casistiche diverse di pazienti con PBC.

Confronto tra sopravvivenza reale dopo OLT e sopravvivenza attesa senza OLT in base alle variabili prognostiche

Markus BH et al NEJM 1989;320:1709

PBC: Actual survival vs predicted survival by the Mayo model

Grambsch PM & al. Hepatology 1989; 10:846

PBC: Survival after OLT vs survival without OLT, as predicted by the Mayo model

Wiesner RH & al. Hepatology 1992; 16:1290

Baseline Risk and Relative Risk Reduction (RRR)

by Treatment: Clinicians’ Estimate vs Medical Literature

1820

33

10

33

6

0

30

60

37

20

10

50

8

50

0

30

60

% %

BASELINERISK

BASELINERISK

RRR RRR

HYPERCHOLESTEROMIA:AMI RISK WITHIN 5 YRS

SYSTOLIC HYPERTENSION:STROKE RISK WITHIN 5 YRS

MEDICAL LITERATURE INTERNISTS CARDIOLOGISTS