Novità dall’EHA: mielodisplasie

Massimo Breccia

Azienda Policlinico Umberto I°

Sapienza Università

Roma

Dati Biologici

Classificazione molecolare nelle MDS

Malcovati Educational EHA 2015

Clonal architecture and evolution in MDS

• Studio della composizione clonale sulla base del profilo mutazionale, cambiamenti nel tempo dell’architettura clonale e le correlazioni tra questi cambiamenti, la possibile evoluzione e la risposta al trattamento

• 12 pazienti low/int risk con un lungo follow-up (2.5-11 anni) studiati con whole exome sequencing e SNP-arrays

• 348 mutazioni identificate in 300 differenti geni

• Estrema eterogeneità di comportamento: da pt con singolo clone stabile per anni a pt con shift dinamico nella composizione dei subcloni.

• 1 pt in RC post lenalidomide: remissione molecolare (<1% mutazioni) con successiva recidiva per acquisizione di p53 e RELN nel clone originale

• Eterogeneità delle MDS= eterogeneità clonale e della sua evoluzione

da Silva-Coelho et al S131-EHA 2015

In vivo treatment by lenalidomide changes the clonal evolution of hematopoietic stem progenitor cells of

non del(5q) low risk MDS pts

• Correlazione tra mutazioni e sensibilità alla lenalidomide

• Utilizzando NGS, monitoraggio di 26 mutazioni in 99 pts non del (5q) trattati con lenalidomide.

• 99 pts al baseline e 15 dopo 4 cicli di terapia

• 4 geni con mutazioni con frequenza > 10%: SF3B1 (73%), TET2 (46%), ASXL1 (20%), DNMT3A (20%)

• Le mutazioni di DNMT3A sono associate alla risposta alla lenal.

• Concomitante alla perdita di risposta, comparsa di subcloni EZH2, p53, ASXL1

• DNMT3A e SF3B1 sono sempre mutazioni dominanti

Chesnais et al S133-EHA 2015

CSNK1A1 behaves like a tumor suppressor gene and mutations in CSNK1A1 associate with mutations in spliceosomal genes in MDS

with isolated del (5q)

• Valore prognostico delle mutazioni di CSNK1A1 (frequentemente mutato nei pts con del (5q)

• 115 pts con del (5q) isolata analizzati per tutte le mutazioni note

• Le mutazioni più frequenti sono DNMT3A e p53 (18%), SF3B1 (16%), CSNK1A1 (10%, tutte missense, 5° gene più mutato)

• Nessuna correlazione tra CSNK1A1 e parametri clinici (età, sesso, WBC, Hb, plts, %blasti)

• Nessun impatto di CSNK1A1 sulla OS

• I casi con mutazioni di CSNK1A1 sono associati frequentemente a mutazioni dello spliceosoma (46%, SF3B1, SRSF2, U2AF1)

• CSNK1A1 è presente nel clone con del (5q)

Meggendorfer et al S135-EHA 2015

Landscape of Tp53 mutation and in-depth clinical correlation in MDS

• p53 è associata ad una prognosi negativa anche nelle MDS

• Identificazione di p53 attraverso NGS e immunoistochimica in 279 pts affetti da MDS

• 47 pts mutati (40 singola mutazione 7 pts doppia mutazione) nel 93% nel core binding domain, 87% missense.

• Frequenti nei pts con RAEB (31%), seguiti da 5q- syndrome (25%), alto rischio IPSS-R

• Frequenti nelle t-MDS (26% vs 14% de novo)

• Associata a profonda neutropenia, piastrinopenia e alta % blasti, K complesso, monosomiale e del 17p/-17

• Nessuna differenza nella risposta a HMA

• Nei pts p53+, elevato rate di trasformazione leucemica (23% vs 10%) e scarsa OS (mediana 9.5 mesi vs not reached)

Takahasci et al P620-EHA 2015

Basso rischio

Clinical and molecular predictors of response to erythropoiesis stimulating agents (ESA) in lower risk MDS

• Fattori prognostici per la risposta eritroide all’ESA in 90 pts basso rischio (FISM, GFM, GMDS)

• Età mediana 74 anni, 26% trasfusione dipendenti

• WHO: 21% RA 24% RAEB-1 24.6% RARS 24% RCMD

2% del (5q) 3.6% MDS-U

• 86% dei pazienti con almeno 1 mutazione

• SF3B1, DNMT3A, TET2 possono essere concomitanti; ASXL1 e DNMT3A sono mutualmente esclusive come anche SRSF2 E SF3B1. Il no. di mutazioni non correla con il grado di displasia

• Più di 2 mutazioni sono predittive di cattive risposte eritroidi

• In multivariata, mutazioni, età, cariotipo e displasia non hanno impatto su HI-E

Kosmider et al S507-EHA 2015

Luspatercept increases hemoglobin and reduces transfusion burden in patients with low or intermediate-1 risk MDS:

preliminary results from the phase 2 PACE-MDS study

• Luspatercept (recettore attivato modificato IIB-IgG Fc) lega TGF-B ligandi (incluso GDF11), inibisce Smad 2,3 e promuove la differenziazione degli stadi tardivi

• Studio di fase II in 27 pts per la dose escalation cohort e 31 pts nella expansion cohort. 61% pts precedentemente esposti a EPO, 21% a lenalidomide.

• 77% incremento Hb > 1.5 gr7dl in 8 sett (69% IWG HI-E) nei pts a bassa richiesta trasfusionale

• 50% HI-E nei pts con elevata richiesta trasfusionale

• Elevate risposte nei pts con SF3B1 o con sideroblasti ad anello

• Più frequenti Aes: dolori ossei, cefalea, diarrea, mialgie

Platzbecker et al S509-EHA 2015

A phase 2, dose-finding study of sotatercept (ACE-011) in pts with lower-risk myelodysplastic syndromes and

anemia requiring transfusion

• Sotatercept (first-in-class activin type IIA fusion protein) a diversi dosaggi per pts resistenti a EPO

• Studio di fase II in 59 pts. 95% pts precedentemente esposti a EPO, 31% a AZA, 27% con lenalidomide, 44% altri trattamenti.

• 43% HI-E. Risposte elevate (63%) nei pts con bassa richiesta trasfusionale vs 13% nei pts ad alta richiesta.

• Più frequenti AEs: astenia, edema periferico, diarrea

Komrokji et al S510-EHA 2015

MDS-005 study: effect of baseline endogenous erythropoietin on RBC transfusion independence in lenalidomide-treated pts with

low or intermediate-1 risk MDS without del(5q)

• Lenalidomide associata a TI in 26.9% in low/int-1 IPSS risk non responsivi/refrattari a ESA

• Impatto del valore basale di EPO in 155 pts (97 con valore di EPO < 500 MU/ml). Il 78% dei pts con EPO > 500 ha ricevuto ESAs

• I pts con EPO < 500 sono più anziani (72 anni) e con maggiore durata di malattia (3.7 anni).

• EPO< 500 e precedente ESAs: 35% RBC-TI (vs 9% nei pts con EPO >500 MU/ml e nessun uso di ESAs)

• Correlazione lineare tra dosaggio di EPO e RBC-TI (EPO < 100 MU=RBC-TI >40%)

• Il basso livello di risposte nei pts con EPO > 500 potrebbe essere implicato un difetto nel signaling eritroide (JAK2, STAT5). E’ quindi possibile identificare un subset di pts rispondenti a lenalidomide

Santini et al P245-EHA 2015

Long-term outcome of lower risk MDS pts receiving ESA, and impact of post ESA treatments on survival: a retrospective study

from the GFM, Dusseldorf, and GESMD registries

• 991 pts da registro spagnolo, francese e tedesco

• Età mediana 76.5 anni, 55.9% maschi, 36.8% trasfusione dipendente

• 66.5% risposte eritroidi; 331 con resistenza primaria e 227 recidive dopo iniziale risposta

• In seconda linea, ORR 42% con AZA e 29.7% con lenalidomide

• In terza linea maggior rate di risposta con AZA, anche dopo failure con lenalidomide

• I fattori prognostici per una risposta in seconda linea sono: RARS-T e IPSS-R low

• AZA dopo fallimento di ESA (risposte > 1 anno) migliora la OS e riduce il rischio di progressione in AML

Park et al P239-EHA 2015

SPRESAS (Spanish registry of erythropoietic stimulating agents study): the largest retrospective study of treatment with ESAS in

lower risk MDS

• Outcome di 722 pts: 530 trattati con ESA rispetto a 192 pts con BSC del registro spagnolo

• Età mediana 77 anni (low risk 66% int1 34%)

• 470 pts valutabili per la risposta: incidenza risposte eritroidi 64.6%

• Impatto di ESAs sull’outcome rispetto a BSC: dopo un follow-up mediano di 3 anni, 14% di AML con una OS mediana di 6.7 anni vs 2.6 anni per i pts in BSC

• Il trattamento con ESA nei pts con basso rischio migliora la OS (6.7 aa vs 2.6 aa) e non incrementa il rischio di evoluzione leucemica

Diez Campelo et al P244-EHA 2015

Alto rischio

Randomized, placebo-controlled, phase I/II trial of the thrombopoietin receptor agonist eltrombopag (EPAG) in

thrombocytopenic patients with advanced MDS

• Safety e efficacia di eltrombopag in MDS in fase avanzata

• 32 pts arruolati (18 EPAG, PBO 14), tutti pre-trattati con 10-19% blasti

• Independenza trasfusionale in Plts in 28% EPAG vs 21% PBO

• Simile rate di leucemizzazione

• Non differenze in PFS e OS (ma molti pts hanno iniziato HMA)

• Non differenze in Aes (trend per riduzione emorragie Gr3 nel braccio EPAG)

Platzbecker et al P241-EHA 2015

Overall survival and baseline disease characteristics in MDS pts with primary HMA failure in a randomized, controlled, phase III

study of rigosertib

• ONTIME trial: rigosertib (inibizione di PI3K e PLK) vs BSC (2:1) in 299 pts alto rischio non rispondenti o in failure post HMA

• 69% maschi, età mediana 73 anni

• Riscontrato un vantaggio di OS per i pts trattati con rigosertib

• Aes più frequenti con rigosertib: anemia, neutropenia febbrile, polmonite

Garcia-Manero et al P616-EHA 2015

Efficacy of CC-486 (oral AZA) treatment in pts with higher-rik MDS

• Pooled analysis di studi di fase I/II in pts ad alto rischio naive o pre-trattati in cui CC-486 è stata utilizzata con dosaggi diversi 7 gg ogni 28 (7D cohort); 14 o 21 gg ogni 28 (ED cohort)

• 13 pts nella 7D cohort e 13 pts nella ED cohort

• 11 pts pre-trattati (EPO, lenalidomide, post failure HMA)

• ORR 56% (inclusi 5/8 pts con poor K)

• ORR in 7D cohort 46% e in ED cohort 67%

• ORR più alta (60%) nei pts non pre-trattati

• ORR simile tra pts con fattori di rischio alla diagnosi rispetto ai pts senza fattori di rischio (Hb <11 gr/dl, plts <100 x 109/l, ANC < 1.0 x 109/l, blasti BM > 5%, dipendenza trasfusionale)

Garcia-Manero et al P618-EHA 2015

AZA in higher risk MDS pts with chromosome 7 abnormalities: results of a retrospective study from the

GFM and GESMD registires

• Ancora dibattuta la prognosi dei pts con alterazioni del cr. 7

• 235 pts con alto rischio e anormalità del cr 7 nei registri spagnolo e francese (115 pts hanno ricevuto AZA vs 120 solo BSC)

• Caratteristiche simili tra i 2 gruppi.

• ORR ad AZA: 46.2% (16.4% CR)

• ORR 43% nei pts con K complesso, 35% nei pts con K non complesso e -7, 50% nei pts con K non complesso e del(7q)

• AML-free survival a 2 anni 31%; OS a 2 anni 16%

• Ogni tipo di risposta ad AZA vs BSC riduce il rischio di mortalità e di progressione in AML

Campelo et al P619-EHA 2015

Fattori prognostici

Evaluation of dysplasias in 1979 patients with myelodysplastic syndromes collected in a german-austrian data set to approach

the heterogeneity of the disease

• Impatto della displasia morfologica sull’outcome in 1979 pts (età mediana 73 anni, 53% maschi, OS mediana 32 mesi)

• Displasia eritroide nel 90%, mieloide nel 76%, megacariocitica nel 70%. Associazione displasia eritroide e alto rischio

• Displasia unilineare nel 18% dei casi, bilineare nel 27.6% e trilineare nel 54%

• In multivariata la displasia mieloide e megacariocitica ha un impatto sulla trasformazione leucemica mentre l’eritroide ha il dominio sulla mortalità non-leucemica.

• Nessuna correlazione con la stratificazione IPSS-R

• Possibile ruolo della displasia come fattore prognostico nei low risk e nei pts con K normale

Pfeilstocker et al P240-EHA 2015

Impact of MDS on health-related QoL: a comparison of IPSS low and int-1 risk MDS pts from the European Leukemianet MDS

(EUMDS) registry and european reference populations

• Registro ELN per MDS low/int-1 risk per valutare dati demografici, management ed outcome

• Impatto della diagnosi di MDS sulla QoL rispetto alla popolazione generale, utilizzando EQ-5D al baseline e ogni 6 mesi

• 1490 pts registrati (età mediana 74 aa, 62% maschi) hanno completato il questionario

• Diverse restrizioni nei pts con MDS rispetto alla popolazione generale: mobilità nel 41%, self-care 13%, attività quotidiane 36%, dolore 49%, ansia 40%

• Differenze significative rispetto alla popolazione generale (match per sesso ed età) in Francia, Spagna, Germania, Olanda

• I risultati forniranno lo strumento per la creazione di uno specifico questionario di valutazione per le MDS

Stauder et al P243-EHA 2015

Analysis of prognostic markers in 615 pts with t-MDS-are currently available scoring systems suitable in this pts group?

• Analisi su 446 pts valutabili da diverse nazioni

• Età mediana 67 anni

• Analisi del cariotipo: 39% poor secondo IPSS, 16% secondo IPSS-R (21% very poor). Molti K favorevoli!

• Stratificazione IPSS-R: 8% very low, 26% low, 16% intermediate, 22% high, 27% very high

• Più frequentemente secondarie a NHL (19%),

K mammella (16%), mieloma (10%): molti pts

hanno ricevuto terapie di combinazione

• Fattori predittivi di OS: tempo mediano di

diagnosi (>12 anni), Hb, LDH, uso di alchilanti

• Necessario score apposito

Kuendgen et al S508-EHA 2015

1^ domanda per il gruppo di lavoro

• E’ necessario lo studio mutazionale per una corretta definizione della diagnosi di MDS?

2^ domanda per il gruppo di lavoro

• Quali pensate siano i fattori prognostici più importanti nei pazienti affetti da MDS a basso rischio, per una risposta ad ESAs e per la prognosi a lungo termine?

3^ domanda per il gruppo di lavoro

• Qual è il vostro comportamento nei pazienti ad alto rischio che utilizzano AZA:

- Quando fate la prima valutazione?

- Quanto continuate il trattamento?

- Cosa fate se il paziente perde la risposta?

- Pensate che siano necessari dati aggiuntivi per i pazienti in failure dopo AZA?