ri-circolazione linfocitariari-circolazione linfocitarialocalizzazione hominglocalizzazione homing

reclutamento reclutamento

insediamento

SISTEMA IMMUNEUn sistema dinamico,

prima e durante e dopo il riconoscimento

SISTEMA IMMUNEUn sistema dinamico,

prima e durante e dopo il riconoscimento

Velocità della risposta dipende dalla velocità di circolazione, dal numero di elementi specifici e delle caratteristiche della sostanza estranea scaricato da www.sunhope.it

Numero totale circa 5 x 1011

Circa 500 miliardi

Circa 500 grammi 7-8% peso corporeo

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circolazione circolazione

linfaticolinfatico

arteriosoarterioso

liquido extracellulareliquido extracellulare

linfonodilinfonodivenosovenoso

capillarecapillare

afferenza

efferenza

cuore-polmone

capillare

Linfociti vergini

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circolazionecircolazione

linfaticolinfatico

arteriosoarterioso

liquido extracellulareliquido extracellulare

linfonodilinfonodivenosovenoso

capillarecapillare

afferenzaefferenza

cuore-polmone

capillare

Linfociti attivati e di memoria periferica

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Velocità di circolazione

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in base a:●fasi dello sviluppo

maturazione delle cellule L. DC. M dal precursore staminale al maturo o effettore

●via di accesso degli elementi cellulari:Ematica e linfatica

●Il livello anatomico: regionale e organo●le modalità di raccolta degli elementi da

riconoscere: filtraggio e micro-campionatura

Classificazione degli organi linfoideiClassificazione degli organi linfoidei

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Tappe :Rotolamento > adesione appiattimento > diapedesi movimento

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Molecole di adesioneMolecole di adesione

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ELC CCL19SLC CCL21

SFD1 CXCL12

ELC CCL19SLC CCL21

SFD1 CXCL12

EXTRAVASAZIONE NEL LINFONODOEXTRAVASAZIONE NEL LINFONODO

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CD62LCD62L

MOLECOLE DI ADESIONEMOLECOLE DI ADESIONE

SELECTINESELECTINE

LEGANO POLISACCARIDI in presenza di Ca++

DOMINIO N-TERMINALE LECTINE TIPO “C”

Domini : EGF like motivi e domini CCP (Cys)6CD62ECD62ECD62PCD62P

MadCAM

Lewis X sialilato,proteoglicani CLA-1

ADDRESSINEADDRESSINE

endotelio , cellule del midollo

alto endotelio venule HEV- LINFONODI

tessuto linfatico associato mucose

endotelio attivato

Lewis X sialilato,proteoglicani PSLG1

piastrine

leucociti

leucociti

leucociti

GlyCAM,

CD34

Capacità di riconoscere strutture ricche di carboidratiCapacità di riconoscere strutture ricche di carboidrati

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CD18CD11a-c

CD29

CD49a-h

legano sequenze RGD

Integrine Integrine

200-120KDa

110-90KDa

DGEAEILDV

fibronectinevibronectinecollagene Ifibronectine

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Distroglicani insieme sarcoglicani legano la laminina o l'agrina e tramite distrofina i filamenti di actina

Integrina alfa beta recettore per ECM proteine la fibronectina oppure la laminina Citoscheletro proteine talina actinina vinculina ai microfilamenti di actina proteine citoplasmiche reclutate per le funzione di segnalazione scaricato da www.sunhope.it

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CCR7+CCR7-

LINFOCITA B VERGINE CXCR5 +

L-selectina

α4β7αLβ2

+CCR4+CCR10

CCL17CCL27

CCR9

CCL25

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CHEMOCHINECHEMOCHINE

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ELR C1XC2 C3 C4

XXX C1XC2 C3 C4

ELR+

ELR-CXC CXCR

1-6

C1C2 C3 C4 CC CCR1-10

C C

C1XXXC2 C3 C4 CX3C

XC

CX3CR1

XCR1

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Le cellule presentano diversi e più recettori chemochinici

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CHEMOCHINE PRO-INFIAMMATORIE

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CHEMOCHINE DI SVILUPPO E DI OMEOSTASI

CXCL12

CCL22

CXCL13

10

CTARCK

CCL17CCL13CCL19CCL21CCL25CCL27

I recettori chemochinici corecettori per l'ingresso dei virus

CXCR4CCR5 HIV

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G Subclass* Effect Associated Effector Protein 2nd Messenger

Gs ^ Adenylyl cyclase cAMP

^ Ca2+ channel Ca2+

v Na+ channel Change in membrane potential

Gi v Adenylyl cyclase cAMP

^ K+ channel Change in membrane potential

v Ca2+ channel Ca2+

Gq ^ Phospholipase C IP3, DAG

Go ^ Phospholipase C IP3, DAG

v Ca2+ channel Ca2+

Gt ^ cGMP phosphodiesterase cGMP

Gb ^ Phospholipase C IP3, DAG

v Adenylyl cyclase cAMP

* A given Ga may be associated with more than one effector protein. To date, only one major Gsa has been identified, but multiple

Gqa and Gia proteins have been described. In some cases (not indicated in this table) effector proteins are regulated by coincident

binding to Ga and Gbg.

KEY: ^ = stimulation; v = inhibition. IP3 = inositol 1,4,5-trisphosphate; DAG = 1,2-diacylglycerol.

SOURCE: See A. C. Dolphin, 1987, Trends Neurosci. 10:53; L. Birnbaumer, 1992, Cell 71:1069.

Classi di G proteine trimeriche

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Le integrine sono attivate da segnali intracellulari

clustering of integrins, increasing integrin avidity

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Il movimento delle cellulepolarizzazione rilascio posterione movimento

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Le integrine attivano segnali intracellulari

Le integrine attivano segnali intracellulari

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Segnali che promuovono la uscita dall'organo linfoideo

Segnali che promuovono la uscita dall'organo linfoideo

● Recettore per la sfingosina-1- fosfato– Recettore chemotattico - G protein associato

– Sinergico ai IFN tipo I (alfa- beta) uno dei segnali infiammatori che promuove la risposta immune

– Gradiente elevato nel sangue rispetto ai tessuti

– Cellule naive o attivate si avviano verso il linfatico efferente

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Sfingolipidi sintesi e degradazioneSfingolipidi sintesi e degradazione

defosforilazione di fosfatasi S1P (SPPase)sfingomielinasi (SMase)

ceramidasi (CERase)

sfingosina chinasi (SPHK)

sfingosina-1-fosfato (S1P)

Sfingosina1 fosfato liasiscaricato da www.sunhope.it

S1PR1-mediata da linfociti uscita linfonodi.S1PR1-mediata da linfociti uscita linfonodi.

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Recettori S1P e dei loro effetti sulle cellule immunitarieRecettori S1P e dei loro effetti sulle cellule immunitarie

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LE MOLECOLE COINVOLTE NELLA MIGRAZIONE CELLULE MEMORIA

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Formazione degli organi linfoidi Emopoietici Non emopoietici

Acido retinoico

Vitamin A (retinolo) aldehyde

dehydrogenase(ADH)

retinaldehydedehydrogenase (RALDH)

retinale

RAR/RXR

Geni bersaglio

●endotelio Linfatico●Endoteli ematico ●Stroma fibroblastico reticolare●Centro Follicolare dentritiche

Percursori

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integrina α4β1VCAM1

CXCR5LTα1β2

LTRβ

IL7R

CXCR5

LTi cell

CCR7

CXCL13

T cellB cellIL7

CCL19CCL21

Stroma /non emopoietico

TRANCE-TRANCE-R LTα1β2 - LTβR

segnali

RORγt, Id2, IL-7Rα CD45 CD4+ o CD4−

CXCL13

VEGF-C

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RET receptor are not the LTi ma CD45+CD11c+ cellule

LTR

LTα1β2

CD11c+ cells

Inizio formazione delle Placche di Peyer

RETARTN

IL7

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ANTIGENESOSTANZA GENERANTE ANTICORPI

ANTIGENESOSTANZA GENERANTE ANTICORPI

SOSTANZA RICONOSCIUTA DAGLI ANTICORPI E DAI RECETTORI DEI LINFOCITI

SOSTANZA RICONOSCIUTA DAGLI ANTICORPI E DAI RECETTORI DEI LINFOCITI

IMMUNOGENO:-SOSTANZA CAPACE DI PROMUORE UNA RISPOSTA IMMUNE

IMMUNOGENO:-SOSTANZA CAPACE DI PROMUORE UNA RISPOSTA IMMUNE

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antigeni -proteici non proteici

polisaccaridilipidiacidi nucleici

-sostanze di natura chimica non biologica

-sostanze di derivazione chimica e di natura biologica

SOSTANZA ESTRANEASOSTANZA ESTRANEA SOSTANZA NON PROPRIA non-selfSOSTANZA NON PROPRIA non-self

SOSTANZA PROPRIA self -ESPRESSIONE DEL PROPRIO PATRIMONIO GENTICO

SOSTANZA PROPRIA self -ESPRESSIONE DEL PROPRIO PATRIMONIO GENTICO

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antigeni

esogeni sostanze di natura chimica non biologicasostanze di derivazione chimica e di natura biologica endogenieterologhi-Ag presenti in specie diverse isologhi- Ag presenti in una specieautologhi Ag in un individuo

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Risposta Immune azione nei confronti di sostanze estranee, agenti microbici, molecole e/o macro molecole (proteiche, polisaccaridi, etc.) per la loro neutralizzazione

Risposta Immune azione nei confronti di sostanze estranee, agenti microbici, molecole e/o macro molecole (proteiche, polisaccaridi, etc.) per la loro neutralizzazione

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Caratteristiche principali dell'immunogenoCaratteristiche principali dell'immunogeno

Caratteristiche che influenzano l’immunogenicitàalta bassa

Dimensione grande piccolaComposizione complessità complessa sempliceDifferenza dal “self”-estraneità

multipe minime

Interazione con l’MHCdell’ospite

efficace inefficace

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la capacità di produrre una risposta specifica dipende da la capacità di produrre una risposta specifica dipende da

l'assunzione dell'Ag nella cellula presentante l'antigene, APC

il processamento dell'Ag: elaborazione di un complesso molecolare che viene esposto sulla superfice dell'APC composto di una molecola propria ed una parte dell'antigene detto determinante antigenico

promuovere l'immunità innata e promuovere la maturazione dell'APC

agire come attivatore policlonale

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10 10

10 5

10 1010 510

10

risposta anticorpale(u.a.)

dose antigene

risposta primaria

1010

10 5

10 1010 510

10

dose antigene

risposta secondaria

A B

A = tolleranza a bassa dose

B = tolleranza ad alta dose risposta anticorpale(u.a.)

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La dose antigenica influenza la risposta anticorpale primaria e la secondaria

Fattori che influenzano la risposta all’antigeneDose intermedia> alta o bassaVia di somministrazionesottocute > intraperitoneo > endovena o entericoForma Particolata > solubileDenaturata > nativaAdiuvanticinetica del rilasciopresenza di batteri o attivatori di risposta innata

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Adiuvanti intensificano la risposta

-Rilascio lento

-stimolazione della captazione Macrofagica o cellule presentanti l’antigene

-induzione dell’attività coostimolante

-trasporto nel citoplasma

Adiuvanti intensificano la risposta

-Rilascio lento

-stimolazione della captazione Macrofagica o cellule presentanti l’antigene

-induzione dell’attività coostimolante

-trasporto nel citoplasma

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Esempi di Adiuvanti : Adiuvante incompleto di Freund emulsione olio acquaAdiuvante completo di Freund con micobacterium uccisoAdiuvante di Freund MDP con muramil-dipeptideAllume gel Alluminio idrossidoAllume con Bortedella PertussisComplessi immunostimolanti Quil A(surfactante) contenti protein virali

Esempi di Adiuvanti : Adiuvante incompleto di Freund emulsione olio acquaAdiuvante completo di Freund con micobacterium uccisoAdiuvante di Freund MDP con muramil-dipeptideAllume gel Alluminio idrossidoAllume con Bortedella PertussisComplessi immunostimolanti Quil A(surfactante) contenti protein virali

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primaria secondaria

Ag

giorni

valo

ri a

rbit

rari

di A

nti

corp

o

latenza

stato

declino

espo

nenz

iale

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l'ingresso nella cellula APCl'ingresso nella cellula APC

endocitosiendocitosi

fagocitosifagocitosi

pinocitosipinocitosi

mediata da recettore specifico

non mediata da recettore specifico

Recettori scanvenger Recettori LDLRecettori Lectine tipo C

Micro campionatura dell'ambiente extra cellulare

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