Paola Stroppa -Michela Bravi

Epatologia, Gastroenterologia e Trapianti pediatrici

Ospedali Riuniti di Bergamo

Long term survival

UK Transplant Liver Advisory Group 1985-2003

Crescita / osso

Sviluppo neurocognitivo

Aspetti psicosociali / qualità di vita

Aderenza alla terapia

Contraccezione / gravidanza

Complicanze dell’immunosoppressione

Late graft dysfunction

Main Topics

Il ritardo di crescita è frequente nei pazienti

con epatopatia cronica

Dopo il trapianto: “catch up growth”

STUDIES OF PEDIATRIC LIVER TRANSPLANTATION (SPLIT): YEAR 2000 OUTCOMES.

Transplantation. 72(3):463-476, August 15, 2001.

Crescita

Il recupero della crescita è condizionato da:

FATTORI pre-OLT:

~ età (> nei bambini con età < 2 aa)

~ grado di ritardo (> con z-score più basso)

~ malattia di base (AVB > Alagille, colestasi familiari)

FATTORI post-OLT:

~ terapia steroidea (uso prolungato)

~ graft dysfunction

STUDIES OF PEDIATRIC LIVER TRANSPLANTATION (SPLIT): YEAR 2000 OUTCOMES.

Transplantation. 72(3):463-476, August 15, 2001.

Crescita

Breve termine

D’Antiga L, Transplantation 2002;73:1788 D’Antiga L, Transplantation 2004;78:899

Mineralizzazione ossea

Lungo termine

Il paziente con epatopatia cronica presenta un’osteodistrofia

Esordio precoce di epatopatia cronica e deficit crescita nel pre-

OLT → > rischio di ritardo neurocognitivo

Dopo OLT : recupero dello sviluppo neurologico solo dopo 1° anno

Nel lungo termine:

Deficit intellettivo (QI < 70) : 10-15% (vs 2% pop gen)

Ridotta performance scolastica

17.4% difficoltà di apprendimento (vs 8% pop gen)

34% educazione speciale

20% ripetizione di un anno scolastico

Gilmour SM, Liver Transplantation 16:1041

Sviluppo neurocognitivo

Aspetti psicosociali

Qualità di vita

Il 22% degli adulti non aderisce alla terapia già durante 1° anno da OLT

La non aderenza è frequente anche nei

pazienti pediatrici,

soprattutto nell’ adolescenza

E’ più frequente nei pazienti con una

peggiore qualità di vita fisica/psicosociale

Non esiste un metodo standardizzato per definire

la non aderenza alla terapia

Ampia variabilità dei livelli ematici degli immunosoppressori

→ sospetto di non aderenza

CAUSA DI PERDITA TARDIVA DEL GRAFT

Non aderenza alla terapia

Contraccezione e gravidanza

L’immunosoppressione

deve essere proseguita

Stretto monitoraggio

funzione epatica

e livelli di

immunosoppressione

Immunosoppressione e gravidanza

Malattia renale cronica

Neoplasie “de novo”

Complicanze Cardiovascolari

Complicanze Metaboliche

Complicanze Neurologiche

Complicanze Psichiatriche

Complicanze dell’immunosoppressione

Causa principale: nefrotossicità degli inibitori delle calcineurine (CNI)

Negli adulti l’incidenza IRC aumenta con il tempo : 20% a 10 aa da OLT

Nei bambini:

• riduzione GFR

nei primi ms post-OLT

• miglioramento

successivo,

superiore nei

pazienti età < 1 a

Malattia renale cronica

Arora-Gupta N, Pediatr Transplantation 2004

La riduzione GFR (< 90 ml/kg/min) nel 17.6% a t medio di 5 aa da OLT

Fattori associati a sviluppo disfunzione renale: età > al OLT, ridotta GFR al

OLT, malattia di base (Alagille, tirosinemia, malattia renale policistica)

Malattia renale cronica

Campbell K, American Journal of transplantation, 2010

17,6%

Anche nel bambino il trattamento con MMF permette una riduzione CNI

→ miglioramento della funzione renale.

Evans, Transplantation 2005;79:1575

Nefropatia cronica

Neoplasie “de novo”

Buell JF, Seminars in Pediatric Surgery, 2006;15:179

Neoplasie “de novo”

Buell JF, Seminars in Pediatric Surgery, 2006;15:179

Gruppo eterogeneo di patologie caratterizzata da un’abnorme

proliferazione linfocitaria che va da iperplasia benigna al linfoma

La PTLD di tipo B (CD 20 +) è la più frequente (85%)

Nei bambini è strettamente correlata a infezione EBV (80% dei casi)

Circa 60% forme precoci (nei primi 12 mesi)

Esistono forme più rare di PTLD non EBV-correlate, ad esordio tardivo

e prognosi peggiore

PTLD - Malattia Linfoproliferativapost-trapianto

Stato immunologico del ricevente ( 60-80% EBV - )

Infezione da EBV (primaria o riattivazione)

Tipo e grado di immunosoppressione

(> IMMUNOSOPPRESSIONE → > RISCHIO)

Concomitante infezione CMV ?

PTLD

incidenza: 5-15 %

•Fattori di rischio

mortalità: 10-20%

PTLD

Donatore EBV +

Ricevente EBV -

Infezione primaria precoce

(primi 3 mesi,

immunosoppressione ↑)

Rischio elevato di PTLD

PTLD - Patogenesi

Martinez OM, American Journal of Transplantation 2008;8:2205

PTLD - Istologia

ADDOME (linfonodi, fegato, milza, intestino, rene, pancreas) 64%

TORACE (linfonodi mediastinici, polmoni) 50%

TESTA e COLLO (anello Waldeyer, linfonodi laterocervicali) 25%

SISTEM A NERVOSO CENTRALE 6%

PTLD - Localizzazioni

Spesso è coinvolto il graft (50 % of PTLD)

Polmone> Fegato > Rene (mai cuore)

ADDOME (linfonodi, fegato, milza, intestino, rene, pancreas) 64%

TORACE (linfonodi mediastinici, polmoni) 50%

TESTA e COLLO (anello Waldeyer, linfonodi laterocervicali) 25%

SISTEM A NERVOSO CENTRALE 6%

PTLD - Localizzazioni

Spesso è coinvolto il graft (50 % of PTLD)

Polmone> Fegato > Rene (mai cuore)

SINTOMATOLOGIA ASPECIFICA:

febbre, compromissione delle condizioni generali,

irritabilità, scarso appetito, perdita peso

SINTOMATOLOGIA SPECIFICA:

• ADDOME: epatosplenomegalia, sanguinamento intestinale, diarrea

cronica protido-disperdente, perforazione/invaginazione intestinale

• TORACE: dispnea, massa mediastinica

• TESTA /COLLO: tonsillite necrotica, ipertrofia adeno-tonsillare,

linfoadenomegalia LC

• SNC: Convulsioni, letargia, deficit neurologici focali

SEPSI CON MOF

PTLD – Manifestazioni cliniche

Le indagini strumentali (ecografia,TC, RMN, endoscopia) sono

fondamentali per la diagnosi di PTLD

La biopsia tessutale è indispensabile per la conferma diagnostica

LA DIAGNOSI E’ ISTOLOGICA

PTLD - diagnosi

PTLD Polimorfica polmonare

LNH cerebrale

Riduzione dell’immunosoppressione

ATTENZIONE A RIGETTO !! (60-74% AR, 6-17% CR, 3-17% graft loss)

Terapia immunologica: anticorpi monoclonali anti-CD 20,

CTL specifici anti- EBV

Chemioterapia (nelle forme monoclonali e polimorfiche più

aggressive)

Chirurgia

PTLD - Trattamento

I più frequenti sono i tumori non melanocitici

(ca spinocellulare > basalioma)

Maggior aggressività e invasività rispetto a immunocompetenti

PREVENZIONE :

Evitare esposizione solare / usare creme barriera

Sorveglianza dermatologica

Tumori cutanei

Late Graft Loss and late mortality

Solytos KA, Am T of Transpl 2007; 7: 2165

Molto buona è la sopravvivenza a lungo termine dopo OLT nel bambino

Il bambino ha globalmente buone potenzialità di recupero della crescita e delle

funzioni dopo OLT, ma deficit sviluppo neurocognitivo

L’adolescenza: età a maggior rischio di problemi psicosociali e non aderenza →

favorire la transizione all’età adulta

Il bambino ha un > rischio di complicanze legate immunosoppresione → identificare

fattori di rischio e ottimizzare immunosoppressione → prevenire

Il bambino ha un > rischio di late graft dysfunction → maggior aggressività nel

monitoraggio e mantenimento della funzione graft

Maggiori sforzi sono necessari per miglioramento della qualità di vita

Conclusioni