Principi di psico-farmacologiaPsicobiologia lezione nr. 17

Principi di psico-farmacologia

Le droghe (farmaci e droghe) che agiscono sui neuroni, nella maggiorparte dei casi agiscono tramite interazione con un recettore.

Al contrario dei ligandi endogeni che possono interagire con tutte le tipologie di recettore loro dedicati, le sostanze esogene normalmente agiscono solo con una precisa tipologia di recettore (isoforma) e quindi sono in grado di esercitare la loro funziona solo nella zona cerebrale dove la specifica isoforma viene espressa.

Interazioni forti ed interazioni deboli a seconda del recettore

LIVELLO DI AFFINITA’

Curva Dose-risposta

Curva Dose-risposta

Potenza, Efficacia, ed Indice terapeutico dei farmaci

Tolleranza ai farmaci

Diminuzione dell’efficacia di un farmaco

Tolleranza metabolica

Gli organi responsabili del metabolismo (es. fegato) diventano più efficienti nell’eliminare una sostanza dal sangue, così che la concentrazione diventi molto bassa prima di poter fare effetto.

Tolleranza funzionale

• Up-regulation (antagonisti)

• Down-regulation (agonisti)

Antipsicotici / Neurolettici

Scoperti tramite l’utilizzo della cloropromazina(antistaminico)

Utili nel trattare i cosiddetti sintomi positivi (allucinazioni e deliri)

• Neurolettici tipici antagonisti selettivi dei recettori dopaminergici D2 Aloperidolo 100 volte più selettivo per D2 che per D1

• Neurolettici atipici meccanismi non dopaminergici ma serotoninergici (clozapina), più utili per i sintomi negativi (isolamento sociale, anedonia)

Antidepressivi

Trattamento del disturbo depressivo maggiore e affini

• Inibitori delle monoaminossidasi (MAOI) bloccano la degradazione delle monoammine da parte di MAO (tranilcipromina, isocarbossazide)

• Antidepressivi triciclici bloccano la ricaptazione di norepinefrina e serotonina, sono chiamati così per via della loro struttura chimica a tre anelli (imipramina)

• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) fluoxetina, sertralina e citalopram; privi degli effetti collaterali tipici dei triciclici, ma occorre più tempo per rilevare effetti significativi

Ansiolitici / tranquillanti

Attacchi di panico, fobie, ansia generalizzata vengono di norma trattati con una classe di farmaci chiamate depressivi (inibiscono attività generalizzata del SNC). Tutti questi farmaci agiscono sul recettore GABA-A

• Benzodiazepine

• Oppiacei

• Barbiturici

• Alcool

Sindrome di Korsakoff Sindrome alcolico-fetale

Grigio periacuqeduttale

Eroina

Potenti analgesici (antalgici) che creano dipendenza, legandosi a specifici recettori chiamati recettori oppioidi (orfani)

Oppiacei

Cannabinoidi

Derivati ottenuti dalla cannabis sativa (marijuana, hashish) che normalmente vengono assimilati tramite il fumo. Il loro principio attivo è il tetraidrocannabinolo (THC).

Come per gli oppiacei, nel nostro cervello vi sono recettori orfani per i cannabinoidi, concentrati nella substantia nigra, ippocampo, cervelletto e corteccia.

Vi sono due tipologie di recettori cannabinoidi (Entrambi metabotropici)

• CB1 (l’unico espresso nel sistema nervoso)

• CB2 (sistema immunitario)

La scoperta dei recettori ha portato alla ricerca degli endocannabinoidi, fra i quali il più studiato è l’anandamide(ananda=felicità in sanscrito)

Stimolanti

Il livello di attività del SNC è ottenuto tramite il bilanciamento di attivazione ed inibizione. Gli stimolanti spostano l’equilibrio verso l’eccitazione tramite due modalità:

1. Aumentano direttamente il numero di PPSE• Nicotina• Cocaina• Anfetamina• Allucinogeni e droghe dissociative

2. Bloccando i processi inibitori• Caffeina

Nicotina

Il tabacco ha origine americane da dove fu importato dai primi conquistatori.Divenne particolarmente diffuso con la trasposizione da pipa a sigaretta.Attraverso l’ampia superficie polmonare la nicotina entra nel circolo sanguigno, attraverso il quale:

• Aumenta battito cardiaco• Aumento pressione sanguigna• Secrezione acido cloridrico nello stomaco/peristalsi• Nel cervello interagisce con i neuroni dell’area

tegmentale ventrale (reward/dipendenza)

Interagisce con i recettori nicotinici (in particolar modo tutti quelli posti nel SNA)

Cocaina

Si ricava dalle foglie di Erythroxylon coca, una pianta tropicale.Se usata sottoforma di foglia per infusione/masticazione aumenta la resistenza, contrasta il senso di fame ed induce un senso di benessere, senza o con limitati effetti collaterali.Al contrario, l’estratto sinteticamente purificato è un alcaloide che venne inizialmente usato per scopi commerciali (coca-cola), antidepressivo ed anestetico locale (stesso principio attivo della Novocaina).Successivamente alla scoperta delle forti capacità psico-attive divenne una sostanza d’abuso per inalazione, insieme successivamente alla sua versione da assumere tramite il fumo (crack).

La cocaina inibisce la ricaptazione delle monoammine, in particolar modo della dopamina

Anfetamina

L’anfetamina è una sostanza sintetica con una struttura molecolare molto simile a quella delle monoammine.

Dopamina

Anfetamina

Norepinefrina Epinefrina

Anfetamina

L’anfetamina è una sostanza sintetica con una struttura molecolare molto simile a quella delle monoammine.

Insieme alla sua versione ancora più potente (metanfetamina) esercitano la loro azione stimolante in due modi:

1. Bloccano la ricaptazione delle catecolammine2. Diventano bersaglio alternativo per gli enzimi

monoamminossidasi venendo così distrutte al posto del neurotrasmettitore che rimane disponibile per la sinapsi.

A breve termine aumentano attenzione, provocano euforia e consentono grossi sforzi senza periodo di riposo (quantità ma non qualità). A lungo termine inducono psicosi simili a schizofrenia paranoide. La tolleranza viene sviluppata molto rapidamente

Anfetamina

Un particolare derivato dell’anfetamina è la metilenediossimetanfetamina o MDMA (ecstasy) che agisce aumentando il rilascio di prolattina, dopamina e serotonina nel cervello, con la stimolazione dei suoi recettori 5HT2a

Questo causa una serie di sensazioni positive come euforia, benessere e fenomeni visivi con immagini variopinte.

Tuttavia anche una sola dose causa effetti persistenti sui neuroni serotoninergici con successivi sintomi psichiatrici (depressione e disturbi di memoria)

Allucinogeni e droghe dissociative

Negli 30-40 il farmacologo svizzero Albert Hofmann studiava alcuni composti di un fungo che cresce sul frumento (ergot) con la speranza di ricavarne nuovi farmaci.

Un giorno dopo aver ingerito accidentalmente una piccola dose della sostanza su cui lavorava:

“... affected by a remarkable restlessness, combined with a slight dizziness. At home I lay down and sank into a not unpleasant intoxicated[-]like condition, characterized by an extremely stimulated imagination. In a dreamlike state, with eyes closed (I found the daylight to be unpleasantly glaring), I perceived an uninterrupted stream of fantastic pictures, extraordinary shapes with intense, kaleidoscopic play of colors. After some two hours this condition faded away”

Allucinogeni e droghe dissociative

Hofmann scoprì una sostanza che anche in bassissime dosi (pochi milionesimi di grammo) era in grado di provocare i sintomi da lui esposti.

L’acido lisergico o LSD è un allucinogeno (in realtà distorce percezioni esistenti) con effetti simili alle sostanze che derivano dalla mescalina (peyote) e dalla psilocibina (funghi allucinogeni) che consistono principalmente in esperienze visive.

L’LSD ha una struttura simile alla serotonina e per tale motivo agisce sui recettori serotoninergici (principalmente quelli posti nella corteccia visiva)

Stimolanti

Il livello di attività del SNC è ottenuto tramite il bilanciamento di attivazione ed inibizione. Gli stimolanti spostano l’equilibrio verso l’eccitazione tramite due modalità:

1. Aumentano direttamente il numero di PPSE• Nicotina• Cocaina• Anfetamina• Allucinogeni e droghe dissociative

2. Bloccando i processi inibitori• Caffeina

Caffeina

Fa parte dei neuromodulatori la cui funzione è aumentare il rilascio di neurotrasmettitore o la risposta del recettore a quest’ultimo.

Nello specifico, la caffeina blocca l’effetto di un neurotrasmettitore endogeno (adenosina) entrando in competizione per l’accesso all’auto-recettore A2.

L’adenosina agisce normalmente sui terminali presinaptici per inibire il rilascio di catecolamine.

Quindi, bloccando l’adenosina si ottiene l’effetto inverso, ovvero il rilascio di catecolamine eccitazione, aumento dell’arousal e dello stato di allerta.