Parietali - HCL

Principali : pepsinogeno

Altre cellule neuroendocrine

Grelina,istamina, serotonina

Secrezione acida:Gastrina(cell.neuro-endocrine) Acetilcolina(termina-zioni nervose)Meccanismi paracrini (istamina mastociti)

Fattori protettivi Secrezione di muco Secrezione bicarbo-natiGlucacone, prostagl. E..

Pompa protonica (c. parietali) : K+ H+

[inibitori : pH ] Cellule foveolari (bicarbonati, muco..);cellule colletto: mucine

Da scivolamento 90% Da rotolamento (talora progressivo aumento )

Ernia iatale (acquisita, congenita)

Complicanze: Reflusso; Compressio-ne polmonare;Volvolo con necrosi; incarceramento;perforaz.;emorragia

< 40 anni: 10%; >70 anni:>60%;F/M: elasticità/forza musc. ; obesità, esofagite; Barrett; gravidanze, sforzi fisici.Spesso asintomatica o quasi.

Pancreas eterotopicoTessuto pancreatico , spesso nella sotto-mucosa o tonaca muscolare( antro ) Tessuto esocrino,talora anche endocrino (30%) Massa sospetta con emorragie.

Malattia di Menetrier

Gastropatia iperplastica e ipertrofica. Ipertrofia spiccata delle pliche gastriche [ aspetti cerebriformi]. Ipocloridia e ipoproteinemiaIstologic. Iperplasia foveolare. Dilatazione cistica.

Sindrome di Zollinger-Ellison

Iperplasia secretoria delle ghiandole del fondo con aumento delle cellule parietali [ ipergastrinemia] e delle cellule neuroendocrine. Spesso rappresenta un aspetto di sindromi endocrine complesse caratterizzate anche dalla presenza di carcinomi neuroendocrini . Possibile presenza anche di polipi a cellule fundiche.

Helicobacter pylori

40-50% popolazione

1983 Warren,Marshall;2005 Nobel ;1893 G. Bi

Ureasi: ammoniaca+diossido di carbonio [ diminuzione acididità] Nicchia poco acida ( cocchi)Proteasi ( digestione mucina)Tossine[Vac A],Proteine come CagA, Vac A, BabA [ OMP proteine di membrana] che inducono attivazione di vari oncogeni). Infiammazione cronicacon produzione di citochine e chemochinevarie (Interleuchine e loro recettori,proteasi, TNF-α,prostaglandine...)

Adesine

Sede preferenziale [ 90% dei casi] : piccola curva(incisura angolare ) Aree adiacenti di metaplasia [pilorica].

ULCERA GASTRICA

Margini ben definiti. Convergenza plicheEssudato fibrinopurulentosul fondo. Assenza di micronodularità ai margini.Livello di profondità :

Ulcera in fase attivaFase di cicatrizzazione

Sottomucosa.Tonaca muscolare.Parete intera e oltre

Istologia dell’ulcera attivaessudato fibrinopurulento(+batteri e detriti)

e necrosi fibrinoidetessuto di granulazione tessuto fibroadiposofibrosi e flogosi nella sierosa

Cicatrizzazione : iperplasia rigenerativa dai margini. Frequente metaplasia intestinale. Terapia con H2- bloccanti : riduzione del cratere del 50% dopo 6-8 settimane.

Linfonodi regionali reattivi

RAPPORTI TRA ULCERA E CARCINOMAPresentazione 10-15% dei carcinomi come ulcere benigneBiopsie multiple sui margini per la D.D:Rischio reale di trasformazione : < 1-2%Rischio dei gastroresecati ?

Gastriti croniche

Tipo A

Tipo C

Sede preferenziale : fondo . Anticorpi anticellule parietali. Anemia perniciosa. Ipocloridia Acloridia . Flogosi cronica coinvolgente le strutture ghiandolari , complessi linfoepiteliali. Atrofia

Gastrite chimica o da reflusso. Sede : piloro.Ipertrofia mucosale. Erosioni superficiali. Edema spiccato. Vasi dilatati e congesti. Ipertrofia e ramificazione della muscolarismucosae. Infiltrati infiammatori scarsi o assenti

Autoanticorpi anti-Fattore intrinseco e recettori per la gastrina (Anemia perniciosa).Focali infiltrati di linfociti, eosinofili e plasmacellule, spesso intorno alle cellule parietali. Atrofia fondo/corpo Iperplasia foveolare. Metaplasia intestinale

Gastrite tipo A

Tortuosità, allungamento ghiandole( pleomorfismo). Edema. Iperplasia foveolare con trasformazione villiforme. Aumento delle fibrocellule muscolari

Tipo C

Gastrite tipo B

HP(20-40% della popolazione) 90% gastriti croniche, 70% ulcere gastriche; 95% delle ulcere duodenali, >50% dei ca. gastrici

Yamaoka, Y. (2010) Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factorsNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.

Distribution of Helicobater pylori genotypes before Columbus found the New world and human migration to America and Oceania began

Evoluzione storica dei ceppi

Superficiale [metà superiore]

Forma profonda tutta la mucosa

Atrofia : lieve, moderata, severa

Gastrite cronica tipo BSede preferenziale : piloro corpo

Flogosi[granulociti, linfociti, plasmacellule]

Attività : lieve, moderata, severa

Helicobacter P. (muco, superficie, aree inter-cellulari, intra-cellulari) Colonizzazione : lieve, moderata, intensa

Superficiale o profonda(atrofica)

Metaplasia [ Tipo]Displasia [ grading ]

Metaplasia in corso di gastrite

Pilorica

Intestinale

Cellule ciliate

Spesso associata a distruzione delle ghiandole gastriche specializzate [gastrite autoimmune ]

Completa : Tipo intestino tenue. ( cellule caliciformi, cuticolari, Paneth, neuroendocrine)Incompleta : tipo intestino crasso ( Cellule colonnari con sialomucinee solfomucine, perdita delle cellule di Paneth)

Cellule irregolarmente ciliatecon fenotipo di tipo antrale. Associazione con ca. e displasia

Metaplasia intestinale completa

Metaplasia intestinale incompleta

LG HG

SIGNIFICATO CLINICO E BIOLOGICO DELLA DISPLASIA

Displasia Nei tessuti adiacenti il carcinoma :70-100%

G 1REGRESSIONE STABILIZZAZIONE PROGRESSIONE

G 2

G 3

66% 15% 19%

30% 30% 40%

12,5% 12,5% 75%

C. neuroend.

Atrofia e rischio di carcinoma

Gastrite linfocitica

Gastrite allergica

Gastrite eosino-fila diffusa

Anisakis

Altre forme

Linfocitosi intraepiteliale. associata a malattia celiacaInfiltrazione mucosale di eosinofili con alterazioni iperplastiche e regressive dell’epitelio.

Edema e diffusa infiltrazione eosinofila della parete associata a sintomi di allergia ed eosinofilia periferica.

ALTRE FORME DI GASTRITE

Da aspirina e da farmaci anti-infiammatori. Inibitori della pompa protonica (iperplasia cellule neuroendocrine e principali); Steroidi; Chemioterapia; Alcool …

Ascessi prevalentemente eosinofili. Fistole.Perforazione

Classe nematodi; numerose specie

ANISAKISParassitosi da nematode. Prevenzione : cottura e conge-lamento (NL) .Inefficace : mari-natura, salatura, affumicatura.Pesce di alleva-mento meno esposto . Sedi:esofago, stomaco,intesti-no,peritoneo, S. allergiche

Sushi

Sashimi

Gastrectomia laparoscopica (Tubulizzazione )

CARCINOMA GASTRICO

FATTORI CORRELATI :

Atrofia gastrica[>90% casi]

HP Predisposizione geneticaGastroresez.(3%a 20 anni)Fattori dietetici

[micotossine:aflatossine, nitrosamime: pesce affumic.]

Lesione precancerose (displasia, adenomi, M di Menetrier,)

Alta incidenza in Giappone : 80/100.000/ anno; in Europa: 10-20 / 100.000; incidenza alta in Emilia; bassa: Sicilia, Sardegna

PARAMETRI MOLECOLARI

p 53c-metGeni correlati alle

caderine e catenineAPC bcl-2 e Bax[5-15% ]c-mycciclina D1

K-ras

American Cancer Society 2010

D. B. Polk et al. 2010

Mucosa

Muscolaris M.SottomucosaTonaca muscolare

Sierosa

Limite “earlygastriccancer”

Intramucosale Sottomucosale“EARLY GASTRIC CANCER”

CARCINOMA AVANZATO

“ Early” gastric carcinoma”

Tipo ITipo II [piatto] Tipo III

II A : ElevatoII B : PiattoII C : Depresso

Tipo IIc

Tipo I

Tipo III

Forma ulcerante

Forma polipoide

Ca. avanzato

“Linite plastica”

Forma vegetante

ISTOTIPI DEL CARCINOMA GASTRICOCLASSIFICAZIONE DI LAURENAdenocarcinoma di tipo intestinale Adenocarcinoma di tipo diffuso

CLASSIFICAZIONE DEL WHOAdenocarcinoma papillare 6,6% Adenocarcinoma tubulare 54% Adenocarcinoma mucoide <1% Adenocarcinoma a cellule 25,4% ad anello con castone Carcinoma poco differenz. 13,5%Altre varietà:Ca. squamoso, adenosquamoso,

a piccole cellule, sarcomatoide, indifferenziato…

HP : 75% ca. (Intest., Diffuso)

25% ca. non HP correlati(Diffuso)

COMPORTAMENTO BIOLOGICOE FATTORI PROGNOSTICI

StadioIstotipoSede [piloro ]Margini tumoreMargini di escissione Reazione cito-stromale

c-erbB-2p53

CatepsinaMarcatori cinetici

INVASIVITA’

Duodeno(piloro)Esofago (cardias)Invasione linf. sottomucosaliInvasione sierosa:colon,omento pancreas, milza ,ovaio (Krugenberg)

MET. EMATICHE Fegato, polmone, surreni, ovaio…

MORFOLOGICI MOLECOLARI

N1 = da 1 a 2 linfonodi metastatizzatiN2 = da 3 a 6 linfonodi; N3 = >6 linfonodi M1 =metastasi a distanza;M0= no metast.

Sottosierosa

T.Muscolare

SottomucosaMucosa

PROGNOSI

“Early gastriccancer “ T1 95%

97% Intramucosali

85-91% Sottomucosali

Carcinoma avanzato

T2 60-80%

T3 40-50%

T4 20-30%

Follow-up a 5 anni

Molto frequenti. Spesso insorgenti su aree di gastrite atrofica. Raramente multipli Sessili o peduncolati. Rischio di trasformazione : 3-4%

Peutz-Jeghers, Giovanili50% polipi. Proiezioni polipoidi di circa 3-4 mm di ghiandole fundichedilatate. Sede preferenziale : antro, su aree di gastrite atrofica. Istologicamente : Proliferazioni di tessuto fibroso e vascolare, infiltrato linfocitario con eosinofili. Evoluzione benigna

Iperplastici

Neoplastici (Adenomi)

A ghiandole fundiche

Polipo fibroide Infiammatorio

Polipi gastrici

Amartomatosi

Adenoca. della giunzione G/E Incidenza in paesi molto industrializzati ( in GB raddoppiata). Fattori di rischio: durata esofagite da reflusso e Barrett, obesità,..

Principali fattori genetici-molecolari : perdita o mutazione RB, p53, iperespressione EGF-R, ( implicazioni terapeutiche), HER 2, perdita E-caderinae α- catenina, espressione anomala di P-caderina e β- catenina.

1-5 cm sopra GE

1-2 cm sopra o sotto GE

2-5 cm sotto GE

Adenoca della giunzione G/EPrognosi e Terapia

Trattamento chirurgico di elezione nei casi operabili , in rapporto anche all’estensione della metaplasia di Barrette all’invasione dello stomaco (diagnosi intraoperatoria )In caso di displasia e “early cancer”( non oltre sottomucosa) : terapia ablativa? Terapia con antagonisti HER 2(HER 1 ?)

Fattori prognostici : Stadiazione, multicentricità, età < 55 [ ],pattern infiltrante, invasione vasi ematici e linfatici, reaz. citostromale,COX-2++

Spesso invasione dei linfatici sottomucosalianche dello stomaco. Multicentricità non rara.

Intestinal Diffuse Mixed Total

HER2-positive, n 607 67 130 804

HER2-negative, n 1277 1031 507 2815

Total, n 1884 1098 637 3619

HER2+, % 32.3 6.1 20.4 22.2

Carcinomi della giunzione gastroesofagea : 34%

Carcinomi gastrici avanzati : 21%

HER 2 , carcinomi gastrici e della giunzione

HER2+

11.8 16.0

Mesi

Probability of survival

van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; .

Chemioterapia tradizionaleChemioterapia+ Trastuzumab

Carcinoma gastrico avanzato

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

10,90,80,70,60,50,40,30,20,1

TUMORI NEUROENDOCRINI [NET]

Gastrite autoimmune ipergastrine-

mia

Zollinger-Ellisonipergastrinemia

NessunaSporadico

Atrofia,met. Intestinale

Iperplasia c. pariet.

Nessuna

2-5% 10% 22-75%

Mai fatale Raramente fatale 25% di mortalità

Tipo I Tipo II Tipo III

Condizionipregresse

Anomalie mucosa

Metastasi

° : In rapporto ai fattori prognostici

Prognosi °

Sede preferenziale : corpo-fondo

Ca. neuroendocrino

ENS

Indicatori comportamento clinico-biologicoBenigni : < 1cm, confinati alla mucosa e sottomucosa, assenza di angioinvasività

Borderline:confinati a mucosa e sottomucosa, < 1cm con angioinvasività; > 1 cm senza angioinvasivitàBasso grado di malignità : Attività funzionaleInvasione oltre la sottomucosaTra 1 e 2 cm con angioinvasivitàOltre i 2cm senza angioinvasività

Alto grado di malignità : Necrosi, spiccata invasività, atipie citologiche..

TUMORI GASTROINTESTINALI STROMALI[GIST]Tumori con capacità differenziative multiple [muscolare,neuro-ectodermico…], comportamento biologico variabile. Caratteristica comune : CD 117+ [c-kit: recettore per tirosin-chinasi] . Associati talora a sindromi complesse (Recklingausen, Carney…)

Sedi : Sottomucosa 60% , sottosierosa 30%, intramucosale 10%.Macrosc.:ulcerazione centrale, margini netti[ Rx]

CLASSIFICAZIONE DEI “GIST” GASTRICIT. a differenziazione muscolare [actina, desmina…]T. a differenziazione neurale [NSE, S100…..]T. a differenziazione mistaT. indifferenziati [ CD117 -, CD 34 +/-]

ASPETTI BIOLOGICI E CLINICI DEI GIST

GRADING :

A rischio minimo

A rischio intermedio

Ad alto rischio

Parametri utilizzati : Mitosi, Dimensioni, Atipie, Cellularità, Necrosi, Ploidia, Ki 67

FIGURE MITOTICHE :

< 5

6-10

>10

GIST con aree di necrosi e di ulcerazione

GIST poco differenziato CD 117 +

LINFOMI NON-HODGKIN

BASSO GRADO :Tipo MALT( reversibile),FollicolareAD ALTO GRADO : CentroblastIco, immunoblastico

Linfoma tipo MALT

LINFOMA DI ALTO GRADO

ALTRI TUMORI NON EPITELIALI

MIOBLASTOMA

T. A CELLULE GERMINALI

TUMORI SECONDARIMAMMELLA

POLMONE

MELANOMA

“Cratere” METASTASI DI CA. LOBULARE