Composti Eterociclici

Sono composti ciclici con almeno un atomo diverso dal carbonio che, in genere, è l'azoto, l'ossigeno e

lo zolfo. Più raramente si ritrova il selenio, il tellurio, il fosforo e altri. Si dividono in composti eterociclici

alifatici e composti eterociclici aromatici.

I composti eterociclici sono ampiamente presenti fra le sostanze naturali, essenziali per il metabolismo

cellulare. Sono molto numerosi i prodotti di sintesi, determinanti per l'attività industriale, e in particolare

per quella relativa alla cura e alla tutela della salute.

HN

CO2HS

L – prolina

HN

HN

pirrolidina piperidina

N

S

O

HN

O

PhH

CO2HH

H

penicillina

Composti Eterociclici

Alcuni esempi di eterocicli aromatici pentatomici isolati e condensati.

(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)

NH

NH

pirrolo

O

N

ossazolo

benzo[b]pirrolo o indolo

NH

N

pirazolo

NH

N

benzopirazolo

O

furano

NH

N

benzoimidazolo

1 1

2

3

1

11 1

2

1

3

NH

N

imidazolo

1

3

34

5

6

7

S

tiofene

1S

N

2

3

tiazolo

Composti Eterociclici

Alcuni esempi di eterocicli aromatici esatomici isolati e condensati.

(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)

N

N N

N N

HN

N N

piridina benzo[b]piridina o chinolina

pirimidina 7H-purina

N

benzo[c]piridina o isochinolina

N

NNH

N

9H-purina

MeN

NMe

N

MeN

caffeina

O

O

N

N NH

N

9H-adenina o

6-NH2-purina

NH2

Alcuni esempi di purine naturali:

HN

NH

NH

HN

acido urico

O

O

O

11

1

1

3

3

1

67

99

71

3

6

2

3

45

6

7

8

Composti Eterociclici

NH

pirrolo

O

N

isossazolo

1

2

NH

2-pirrolina

NH

pirrolidina

O

N

2-isossazolina

1

2

O

NH

isossazolidina

1

2

N NH

NH

piridina 1,4-diidropiridina piperidina

insaturazione crescente

Esempi di eterocicli a diverso grado di insaturazione ed Energia di risonanza (kcal/mol) di alcuni

composti eterociclici aromatici.

Eris (kcal/mol)

benzene 36

tiofene 29

pirazolo 29

piridina 28

pirrolo 22

imidazolo 22

furano 18

ciclopentadiene 3

Composti Eterociclici Pentatomici

I più comuni sono il pirrolo, il furano e il tiofene. Sono molecole planari con una corrente di anello

data da sei elettroni; quattro derivano dal sistema formalmente dienico e due dall'eteroatomo. Sono

isoelettronici con il ciclopentadienilcarbanione. Hanno caratteristiche aromatiche. Ad esempio il

pirrolo non è basico, il tiofene non da reazioni di ossidazioni allo zolfo etc.

X

X X X X X

X = NH, O, S

–

NH: pirrolo; O: furano; S: tiofene

+

–

+

–

+

–

+

–

Erison.: ciclopentadienilcarbanione 42 kcal/mole; pirrolo: 22 kcal/mole; furano: 18

kcal/mole; tiofene: 29 kcal/mole.

I tre eterocicli a temp. e pressione ambiente sono liquidi. Il pirrolo e il furano sono molto

instabili in ambiente acido. Il primo forma polimeri chiamati "neri di pirrolo“ attraverso un

processo di polimerizzazione cationica.

Composti Eterociclici Pentatomici

Il pirrolo ha caratteristiche di acido debole e si deprotona per trattamento con NaNH2.

In ambiente acido si protona sull’anello e non sull’azoto.

NH

H+

N

H

H

H+ N

H

+

H

H

pKa = -3.8 pKa = -5.0

Composti Eterociclici Pentatomici

Sintesi di Paal-Knorr.

OO

1,4-dichetoni

P2O5 o (H+)

O

NH3 (RNH2)

EtOH, N

H(R)

P2S5

S

OO

NH3

O

O

H3N

H2N

OH

O

BH+

N

OH

OH

-B H

H

B

N

OHHO

H

BH+

N

OH2+HO

H

BH

N

H

HO - H2O

N

H

Composti Eterociclici Pentatomici

Sintesi di Paal-Knorr.

OOHS

O

BH+

S

HO

H

B/BH+

S

+H2O

BH

- H2O

S

P2S5

O

S

enolizzazione

Con un meccanismo analogo si forma il furano.

Gli anelli del tiofene e del pirrolo non subiscono facilmente reazioni di apertura di anello. Il furano invece

può essere considerato come un viniletere ciclico che in condizioni acide subisce l’apertura dell’anello.

O

+ H2OH2SO4

OO

Composti Eterociclici Pentatomici

Sintesi del tipo di Paal-Knorr possono essere utilizzate anche per la preparazione di eterocicli

pentatomici con due eterotomi.

1,3-dichetoni

H2NNH3+ HSO4

-

NaOH

NNH

O O 3,5-dimetilpirazolo

HONH3+ HSO4

-

K2CO3

NO

3,5-dimetilossazolo

O

O

Ph

Ph

Ph H

O

+ acetato di ammonio

HAc N

NH

Ph Ph

Ph

Gli imidazoli si preparano invece con sintesi del tipo illustrato.

Composti Eterociclici Pentatomici

Sintesi pirrolica di Knorr.

Al posto del b-chetoestere si può utilizzare un b-dichetone. La reazione sui chetoni semplici da

basse rese.

OH

O

EtO

O

H2NOEt

O

+

b-chetoestere -amminochetone

CCH

CH

OEtOOC

H2N COOEt

HO

CCH

CH

OHEtOOC

H2N COOEt

O

CCH

CH

OHEtOOC

NH2

COOEt

O

CCH

CH

OHEtOOC

NH

COOEt

HO

disidratazioneN

HO

OEt

EtO

O

Composti Eterociclici Pentatomici

Reattivi elettrofili non attaccano l’etoratomo ma danno reazioni di sostituzione sull’anello. Tutti i tre

eterocicli sono più reattivi del benzene. Ordine di reattività: pirrolo > furano > tiofene >> benzene.

O

SO3

piridina OSO3H

O

Ac2O

OBF3(Et2O)

O

S SSnCl4

Ph

O

PhC(=O)Cl

NH

NH

NN

PhN2+

Ph

S SNO2Ac2O

HNO3

Si utilizzano condizioni più blande rispetto alle reazioni del benzene e si cerca di evitare condizioni

acide per l’instabilità del pirrolo e del furano.

Composti Eterociclici Pentatomici

L’attacco avviene prevalentemente in posizione 2 (). Il furano è l’eterociclo con il più elevato potere

orientante.

S

CH3COONO2

(CH3CO)2O, 10 °CS S

NO2

NO2

+

70% 5%

S

NO2

+

S S S

+

H

NO2

+

H

NO2

+

H

NO2

nitrotiofene nitrotiofene

S S

H

NO2

+

H

NO2

+

b

b

B-

Composti Eterociclici Pentatomici

Se esiste una posizione libera questa viene preferibilmente sostituita indipendentemente

dall’effetto di orientazione di altri sostituenti presenti.

O

Ac2OMeO

O

BF3(Et2O)O

MeO

O

OMe

O

Due gruppi disattivanti in posizione rendono quasi impossibile la terza sostituzione.

O

MeO

O

OMe

O

no nitrazione, solfonazione etc

Z

Y

quando Y è o,p-orientantequando Y è m-orientante Z

quando Y è il più forteo,p-orientante

YW

quando W è il più forteo,p-orientante

Negli altri casi si applicano le seguenti regole.

Sostituenti come idrossili, ammine e tioli danno luogo a tautomerie che deprimono la sostituzione

elettofila

Composti Eterociclici Pentatomici

Con il furano si possono osservare anche reazioni di addizione

O

Na2CO3

benzene/metanolo O

+ Br2

- 5 °C

H

Br

H

Br

metanolo

O

H

OCH3

H

H3CO

O

O

O

O

O

O

O

O

H

HH

H

reazione controllatatermodinamicamente

O

O

O

O

O

H

H

H

H

OO

O

reazione controllata cineticamente

approccio endo

temp.amb.

approccio eso

o reazioni di cicloaddizione di Diels-Alder

Composti Eterociclici Pentatomici

L' idrogenazione catalitica degli eterocicli pentatomici aromatici è più facile di quella

del benzene e porta ai corrispondenti eterocicli saturi

L’idrogenazione del tiofene è poco utilizzata perché avvelena il catalizzatore. Il tetraidrotiofene viene

preferibilmente preparato per reazione del 1,4-dibromobutano con Na2S.

Gli eterocicli saturi hanno le proprietà chimiche e la reattività di ammine, eteri e solfuri alifatici. Ad

esempio l’ossidazione del tetraidrotiofene porta a solfossido e a solfone (detto solfolano e utilizzato

come solvente altobollente).

X

X = NH, O, S

NH

O

S

pirrolidina

tetraidrofurano

tetraidrotiofene

H2, Ni200 °C

H2, Ni50 °C

Composti Eterociclici Pentatomici

I benzoderivati

L’indolo e i suoi derivati si trovano in molti prodotti naturali come ad esempio l’indaco e la porpora di

tiro. L’indaco si ottiene per ossidazione dell’indossile che a sua volta è presente sotto forma di b-

glicoside in alcune piante.

X

X = NH: benzo[b]pirrolo o INDOLO Eris : 51 Kcal mole-1

X = O: benzo[b]furano o CUMARONE

X = S: benzo[b]tiofene

Sono noti anche i benzo[c]derivati

NH

OC6H15O5

indicano(b-glicoside dell'indossile)

NH

O

indossile

K3Fe(CN)6

dimerizzazioneradicalica

NH

OHN

O

indaco

NH

OHN

O

Br

Br

porpora di tiro

Composti Eterociclici Pentatomici

Altri esempi di derivati bioattivi dell’indolo

NH

H

CO2

NH3

-

+

L-triptofano

NH

NH2

NH

CO2H

acido 3-indolacetico

( ormone vegetale )

HO

serotonina o 5-idrossitriptamina

( ormone neurotrasmettitore )

stricnina

Composti Eterociclici Pentatomici

Sintesi indolica di Fischer

Dal fenilidrazone dell'acido piruvico (CH3C(=O)COOH) si ottiene il 2-carbossiindolo;

la sua decarbossilazione, a caldo con base, dà l'indolo.

Composti Eterociclici Pentatomici

Reattività con elettrofili.

NH

E

+

NH

E

+ NH

+

E

attacco b attacco

NH

E+

l'indolo subisce l'attacco in posizioneb

Il benzotiofene subisce l'attacco sia in che in b il benzofurano subisce invece esclusivamente attacco in

Composti Eterociclici Pentatomici

Composti eterociclici pentatomici a due o più eteroatomi

NH

N

NH

N

ON

O

N

SN

pirazolo imidazolo isossazolo ossazolo isotiazolo

1

2

1

3 3

1 1 1

2 2

1,3-dichetoni

NZY

O

Y

O

Y

Y

Y

+ HZ NH2

Y

eterocicli 1,2

OR

R NH2

+

OMe

HN R'

-amminochetoni imminoesteri

N

NH

R

R

R'

XR

R O

+

NH2

Z R'

-alogenochetoni ammidi (Z= O,S)

N

ZR

R

R'

Z= O,S

Sintesi

eterocicli 1,3

Composti Eterociclici Pentatomici

Pirazolo Imidazolo

pKa

Eris 27 13

2.5 7.0

(kcalmole-1)

p.eb. (p.amb.) 187 °C 256 °C

L’imidazolo è un più basico del pirazolo per un effetto di compensazione tra fattori di risonanza e di induzione.

NNH

N

NH

N

NH

NNH

induzione

NO

induzione

pKa = 1.3

Sono noti anche tri- e tetrazoli; anche in questi casi sono presenti forme tautomere

NH

N

N

NH

N

N

NH

N

NN

La tautomeria nel pirazolo e nell'imidazolo

NH

N

N

NH

N

NH

NH

N

Composti Eterociclici Pentatomici

Reattività degli azoli

1. L'aza gruppo può essere alchilato

X

N

X

N

X

N R+

RI

I_

RI

X

N

R+

I_

2. La SEAr è meno facile che nel pirrolo e congeneri; in genere, la posizione reattiva è il C4

Ad es. l'imidazolo può essere nitrato, solfonato e bromurato.