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Composti Eterociclici

Sono composti ciclici con almeno un atomo diverso dal carbonio che, in genere, è l'azoto, l'ossigeno e

lo zolfo. Più raramente si ritrova il selenio, il tellurio, il fosforo e altri. Si dividono in composti eterociclici

alifatici e composti eterociclici aromatici.

I composti eterociclici sono ampiamente presenti fra le sostanze naturali, essenziali per il metabolismo

cellulare. Sono molto numerosi i prodotti di sintesi, determinanti per l'attività industriale, e in particolare

per quella relativa alla cura e alla tutela della salute.

HN

CO2HS

L – prolina

HN

HN

pirrolidina piperidina

N

S

O

HN

O

PhH

CO2HH

H

penicillina


Alcuni esempi di eterocicli aromatici pentatomici isolati e condensati.

(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)

NH

NH

pirrolo

O

N

ossazolo

benzo[b]pirrolo o indolo

NH

N

pirazolo

NH

N

benzopirazolo

O

furano

NH

N

benzoimidazolo

1 1

2

3

1

11 1

2

1

3

NH

N

imidazolo

1

3

34

5

6

7

S

tiofene

1S

N

2

3

tiazolo


Alcuni esempi di eterocicli aromatici esatomici isolati e condensati.

(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)

N

N N

N N

HN

N N

piridina benzo[b]piridina o chinolina

pirimidina 7H-purina

N

benzo[c]piridina o isochinolina

N

NNH

N

9H-purina

MeN

NMe

N

MeN

caffeina

O

O

N

N NH

N

9H-adenina o

6-NH2-purina

NH2

Alcuni esempi di purine naturali:

HN

NH

NH

HN

acido urico

O

O

O

11

1

1

3

3

1

67

99

71

3

6

2

3

45

6

7

8


NH

pirrolo

O

N

isossazolo

1

2

NH

2-pirrolina

NH

pirrolidina

O

N

2-isossazolina

1

2

O

NH

isossazolidina

1

2

N NH

NH

piridina 1,4-diidropiridina piperidina

insaturazione crescente

Esempi di eterocicli a diverso grado di insaturazione ed Energia di risonanza (kcal/mol) di alcuni

composti eterociclici aromatici.

Eris (kcal/mol)

benzene 36

tiofene 29

pirazolo 29

piridina 28

pirrolo 22

imidazolo 22

furano 18

ciclopentadiene 3

Composti Eterociclici Pentatomici

I più comuni sono il pirrolo, il furano e il tiofene. Sono molecole planari con una corrente di anello

data da sei elettroni; quattro derivano dal sistema formalmente dienico e due dall'eteroatomo. Sono

isoelettronici con il ciclopentadienilcarbanione. Hanno caratteristiche aromatiche. Ad esempio il

pirrolo non è basico, il tiofene non da reazioni di ossidazioni allo zolfo etc.

X

X X X X X

X = NH, O, S

–

NH: pirrolo; O: furano; S: tiofene

+

–

+

–

+

–

+

–

Erison.: ciclopentadienilcarbanione 42 kcal/mole; pirrolo: 22 kcal/mole; furano: 18

kcal/mole; tiofene: 29 kcal/mole.

I tre eterocicli a temp. e pressione ambiente sono liquidi. Il pirrolo e il furano sono molto

instabili in ambiente acido. Il primo forma polimeri chiamati "neri di pirrolo“ attraverso un

processo di polimerizzazione cationica.


Il pirrolo ha caratteristiche di acido debole e si deprotona per trattamento con NaNH2.

In ambiente acido si protona sull’anello e non sull’azoto.

NH

H+

N

H

H

H+ N

H

+

H

H

pKa = -3.8 pKa = -5.0


Sintesi di Paal-Knorr.

OO

1,4-dichetoni

P2O5 o (H+)

O

NH3 (RNH2)

EtOH, N

H(R)

P2S5

S

OO

NH3

O

O

H3N

H2N

OH

O

BH+

N

OH

OH

-B H

H

B

N

OHHO

H

BH+

N

OH2+HO

H

BH

N

H

HO - H2O

N

H


Sintesi di Paal-Knorr.

OOHS

O

BH+

S

HO

H

B/BH+

S

+H2O

BH

- H2O

S

P2S5

O

S

enolizzazione

Con un meccanismo analogo si forma il furano.

Gli anelli del tiofene e del pirrolo non subiscono facilmente reazioni di apertura di anello. Il furano invece

può essere considerato come un viniletere ciclico che in condizioni acide subisce l’apertura dell’anello.

O

+ H2OH2SO4

OO


Sintesi del tipo di Paal-Knorr possono essere utilizzate anche per la preparazione di eterocicli

pentatomici con due eterotomi.

1,3-dichetoni

H2NNH3+ HSO4

-

NaOH

NNH

O O 3,5-dimetilpirazolo

HONH3+ HSO4

-

K2CO3

NO

3,5-dimetilossazolo

O

O

Ph

Ph

Ph H

O

+ acetato di ammonio

HAc N

NH

Ph Ph

Ph

Gli imidazoli si preparano invece con sintesi del tipo illustrato.


Sintesi pirrolica di Knorr.

Al posto del b-chetoestere si può utilizzare un b-dichetone. La reazione sui chetoni semplici da

basse rese.

OH

O

EtO

O

H2NOEt

O

+

b-chetoestere -amminochetone

CCH

CH

OEtOOC

H2N COOEt

HO

CCH

CH

OHEtOOC

H2N COOEt

O

CCH

CH

OHEtOOC

NH2

COOEt

O

CCH

CH

OHEtOOC

NH

COOEt

HO

disidratazioneN

HO

OEt

EtO

O


Reattivi elettrofili non attaccano l’etoratomo ma danno reazioni di sostituzione sull’anello. Tutti i tre

eterocicli sono più reattivi del benzene. Ordine di reattività: pirrolo > furano > tiofene >> benzene.

O

SO3

piridina OSO3H

O

Ac2O

OBF3(Et2O)

O

S SSnCl4

Ph

O

PhC(=O)Cl

NH

NH

NN

PhN2+

Ph

S SNO2Ac2O

HNO3

Si utilizzano condizioni più blande rispetto alle reazioni del benzene e si cerca di evitare condizioni

acide per l’instabilità del pirrolo e del furano.


L’attacco avviene prevalentemente in posizione 2 (). Il furano è l’eterociclo con il più elevato potere

orientante.

S

CH3COONO2

(CH3CO)2O, 10 °CS S

NO2

NO2

+

70% 5%

S

NO2

+

S S S

+

H

NO2

+

H

NO2

+

H

NO2

nitrotiofene nitrotiofene

S S

H

NO2

+

H

NO2

+

b

b

B-


Se esiste una posizione libera questa viene preferibilmente sostituita indipendentemente

dall’effetto di orientazione di altri sostituenti presenti.

O

Ac2OMeO

O

BF3(Et2O)O

MeO

O

OMe

O

Due gruppi disattivanti in posizione rendono quasi impossibile la terza sostituzione.

O

MeO

O

OMe

O

no nitrazione, solfonazione etc

Z

Y

quando Y è o,p-orientantequando Y è m-orientante Z

quando Y è il più forteo,p-orientante

YW

quando W è il più forteo,p-orientante

Negli altri casi si applicano le seguenti regole.

Sostituenti come idrossili, ammine e tioli danno luogo a tautomerie che deprimono la sostituzione

elettofila


Con il furano si possono osservare anche reazioni di addizione

O

Na2CO3

benzene/metanolo O

+ Br2

- 5 °C

H

Br

H

Br

metanolo

O

H

OCH3

H

H3CO

O

O

O

O

O

O

O

O

H

HH

H

reazione controllatatermodinamicamente

O

O

O

O

O

H

H

H

H

OO

O

reazione controllata cineticamente

approccio endo

temp.amb.

approccio eso

o reazioni di cicloaddizione di Diels-Alder


L' idrogenazione catalitica degli eterocicli pentatomici aromatici è più facile di quella

del benzene e porta ai corrispondenti eterocicli saturi

L’idrogenazione del tiofene è poco utilizzata perché avvelena il catalizzatore. Il tetraidrotiofene viene

preferibilmente preparato per reazione del 1,4-dibromobutano con Na2S.

Gli eterocicli saturi hanno le proprietà chimiche e la reattività di ammine, eteri e solfuri alifatici. Ad

esempio l’ossidazione del tetraidrotiofene porta a solfossido e a solfone (detto solfolano e utilizzato

come solvente altobollente).

X

X = NH, O, S

NH

O

S

pirrolidina

tetraidrofurano

tetraidrotiofene

H2, Ni200 °C

H2, Ni50 °C


I benzoderivati

L’indolo e i suoi derivati si trovano in molti prodotti naturali come ad esempio l’indaco e la porpora di

tiro. L’indaco si ottiene per ossidazione dell’indossile che a sua volta è presente sotto forma di b-

glicoside in alcune piante.

X

X = NH: benzo[b]pirrolo o INDOLO Eris : 51 Kcal mole-1

X = O: benzo[b]furano o CUMARONE

X = S: benzo[b]tiofene

Sono noti anche i benzo[c]derivati

NH

OC6H15O5

indicano(b-glicoside dell'indossile)

NH

O

indossile

K3Fe(CN)6

dimerizzazioneradicalica

NH

OHN

O

indaco

NH

OHN

O

Br

Br

porpora di tiro


Altri esempi di derivati bioattivi dell’indolo

NH

H

CO2

NH3

-

+

L-triptofano

NH

NH2

NH

CO2H

acido 3-indolacetico

( ormone vegetale )

HO

serotonina o 5-idrossitriptamina

( ormone neurotrasmettitore )

stricnina


Sintesi indolica di Fischer

Dal fenilidrazone dell'acido piruvico (CH3C(=O)COOH) si ottiene il 2-carbossiindolo;

la sua decarbossilazione, a caldo con base, dà l'indolo.


Reattività con elettrofili.

NH

E

+

NH

E

+ NH

+

E

attacco b attacco

NH

E+

l'indolo subisce l'attacco in posizioneb

Il benzotiofene subisce l'attacco sia in che in b il benzofurano subisce invece esclusivamente attacco in


Composti eterociclici pentatomici a due o più eteroatomi

NH

N

NH

N

ON

O

N

SN

pirazolo imidazolo isossazolo ossazolo isotiazolo

1

2

1

3 3

1 1 1

2 2

1,3-dichetoni

NZY

O

Y

O

Y

Y

Y

+ HZ NH2

Y

eterocicli 1,2

OR

R NH2

+

OMe

HN R'

-amminochetoni imminoesteri

N

NH

R

R

R'

XR

R O

+

NH2

Z R'

-alogenochetoni ammidi (Z= O,S)

N

ZR

R

R'

Z= O,S

Sintesi

eterocicli 1,3


Pirazolo Imidazolo

pKa

Eris 27 13

2.5 7.0

(kcalmole-1)

p.eb. (p.amb.) 187 °C 256 °C

L’imidazolo è un più basico del pirazolo per un effetto di compensazione tra fattori di risonanza e di induzione.

NNH

N

NH

N

NH

NNH

induzione

NO

induzione

pKa = 1.3

Sono noti anche tri- e tetrazoli; anche in questi casi sono presenti forme tautomere

NH

N

N

NH

N

N

NH

N

NN

La tautomeria nel pirazolo e nell'imidazolo

NH

N

N

NH

N

NH

NH

N


Reattività degli azoli

1. L'aza gruppo può essere alchilato

X

N

X

N

X

N R+

RI

I_

RI

X

N

R+

I_

2. La SEAr è meno facile che nel pirrolo e congeneri; in genere, la posizione reattiva è il C4

Ad es. l'imidazolo può essere nitrato, solfonato e bromurato.

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