Nuovi anticoagulanti: dalla teoria alla pratica

La sottoscritta Maria Cristina Bertoncelli ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara X che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario che negli ultimi due anni ha avuto rapporti diretti di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:

GESTIONE CONDIVISA DELLA

TERAPIA ANTICOAGULANTE E

ANTIAGGREGANTE Presentazione dei documenti elaborati dal

“Gruppo di Lavoro Interaziendale Trombosi”

Area di Coordinamento Sovraziendale Piemonte Nord-Est Novara 24 febbraio Vercelli 5 ottobre 2017 Borgomanero 14 ottobre

Nao gestione del follow up

Nao card e informativa

GESTIONE CONDIVISA DELLA

TERAPIA ANTICOAGULANTE E

ANTIAGGREGANTE Presentazione dei documenti elaborati dal

“Gruppo di Lavoro Interaziendale Trombosi”

Area di Coordinamento Sovraziendale Piemonte Nord-Est 24 febbraio 2017

Nao gestione del follow up

Nao card e informativa

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

L’evoluzione dei farmaci anticoagulanti

Modificata da Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61-75

2008

AT + Xa + IIa (1:1 ratio)

AT + Xa

IIa

Inibitori orali diretti della

trombina

AT + Xa + IIa (Xa > IIa)

II, VII, IX, X (Proteina C, S)

Xa

Inibitori orali diretti del Fattore Xa

IIa

1930

1940

1980

1990

2002

2004

Inibitori indiretti del Fattore Xa

Inibitori diretti della

trombina EBPM

AVK

Eparina

AVK, antagonisti della vitamina K; EBPM, eparina a basso peso molecolare.

1. Hirsh J., Raschke R. “Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic

and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 188S-203S

2. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. “The pharmacology and management of the vitamin K antagonists:

the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 204S-233S

3. Bates S.M., Weitz J.I. “The status of new anticoagulants” British Journal of Haematology 2006; 134 (1): 3-19

(1)

(2)

(3)

(3)

Principali target dei farmaci antitromboticici

Aderenza al trattamento con warfarin analoga a quella con altre terapie croniche

• 16.036 pazienti con fibrillazione atriale e prescrizione di warfarin alla

dimissione

• Valutazione di dati amministrativi 2005-2007

• A 12 mesi, sospensione permanente di warfarin nel 42,6% (vs 32,9-52% con

altre terapie

a lungo termine)

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

Modificata da Song X, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:245-53

Interruzione

permanente

Dabigatran etexilato

• Emivita di 12-17 ore

• ~80% escreto per via renale

• Biodisponibilità 6,5%

• Rapido onset di azione

• Effetto anticoagulante prevedibile

• Bassa interazione con gli altri farmaci, nessuna interazione con il

cibo

• Nessuna necessità di monitoraggio routinario dell’attività

anticoagulante

• Il potente effetto antitrombotico è raggiunto bloccando l’attività

della trombina (sia libera sia legata al trombo), l’enzima centrale

responsabile della formazione del trombo

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303; Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-85; Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-99.

Apixaban

• Vie di eliminazione multiple (renale e non renale)

• Non prolunga l’intervallo QT

• Metabolizzazione via CYP450 (interferenza da potenti inibitori)

• Nessun antidoto – non disponibile un test di monitoraggio

• No dati in gravidanza dove non è raccomandato

• Studi di riferimento nella SPAF: Averroes – Aristotle

• Studi sul TEV: Amplify, Amplify EXT

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

SPAF, prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale; TEV, tromboembolismo venoso.

Edoxaban

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

• Inibitore orale diretto del Fattore Xa;

• Buon assorbimento orale (Biodisponibilità ~ 62%)

• Minime interazioni farmacologiche (Verapamil,

Quinidina,Dronedarone)

• Emivita 9-11 ore

• Nessuna interferenza con gli alimenti

• Eliminazione per circa il 35-39% per via renale

• Metabolizzato attraverso il CYP3A4

Farmacocinetica di rivaroxaban • Biodisponibilità elevata, ottimizzata con

l'assunzione del cibo

• Assorbimento rapido

• Metabolismo

– epatico (~66%)

– escrezione renale (~33%)

• Emivita di eliminazione in base alla funzionalità

renale:

– 5-9 h nei giovani

– 11-13 h negli anziani

• Inibitore orale diretto

– del FXa libero

• Buone proprietà farmacocinetiche e

farmacodinamiche

– biodisponibilità prevedibile

– dosaggio adattato per indicazioni

– limitate interazioni con alimenti e farmaci

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

Caratteristiche farmacologiche dei NAO (2)

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Interazioni farmacologiche Inibitori/induttori P-gp Inibitori/induttori CYP3A4 Inibitori P-gp

Utilizzo con cautela

Inibitori/induttori P-gp: •claritromicina •amiodarone •chinidina •verapamil

Inibitori/induttori di CYP o P-gp: • claritromicina • eritromicina • rifampicina • carbamazepina • fenobarbital • iperico

Controindicati

Forte inibitore/induttore P-gp: •ketoconazolo • itraconazolo •posaconazolo •ciclosporina •carbamazepina • iperico •fenitoina

Forte inibitore CYP3A4 e P-gp: •ketoconazolo •itraconazolo •voriconazolo •posaconazolo •ritonavir

Vantaggi gestionali dei NAO

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

Inizio effetto rapido (2-4 ore)

Scomparsa effetto rapida (12-14 ore, in base a emivita)

Dose fissa

Necessità aggiustamento dose rara

Interazioni con alcol/cibo no

Interazioni con farmaci limitate

Modificata da Huisman M, et al. Thromb Haemost 2011;107:838-47

Non-aderenza ai NAO: un motivo di preoccupazione durante

trattamento anticoagulante a lungo termine?

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

Rodriguez RA, et al. J Thromb Haemost 2013;11:390-4

• I NAO hanno permesso di superare molti degli inconvenienti del warfarin

• In considerazione della assente necessità di monitoraggio di routine, la non-aderenza al trattamento con NAO potrebbe essere simile o anche superiore a quella con warfarin

• Nella prescrizione dei NAO, la non-aderenza dovrebbe pertanto rappresentare un motivo di preoccupazione

• Misure volte ad aumentare l’aderenza al trattamento dovrebbero essere implementate per fronteggiare le sfide poste dai NAO

Misure per incrementare l’aderenza alla terapia

TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer

Osterberg L, Blaschke T. N Engl J Med 2005;353:487-97

• Enfatizzare il valore del regime posologico e dell’effetto dell’aderenza

• Fornire istruzioni semplici e chiare

• Ascoltare il paziente e individualizzare il regime posologico in base ai desideri

Outcomes di sicurezza

L’incidenza degli stroke emorragici è ridotta dal 40 al 70%

E quella di emorragie endocraniche del 50% con tutti e 3 I

NAO. Basse dosi di apixaban e di dabigatran determinano

importanti riduzioni di sanguinamenti maggiori.

Questi importanti benefici comportano un importante

razionale per il loro uso come agenti di prima linea.

Should Newer Oral Anticoagulants Be Used as

First-Line Agents to Prevent Thromboembolism

in Patients With Atrial Fibrillation and Risk

Factors for Stroke or Thromboembolism?

Circulation. 2012;125:159-164

Utilizzo dei NAO nella pratica clinica

Importanza del piano terapeutico per

Monitoraggio pazienti

Necessità di ripensare alla scadenza dei 6 mesi o dell’anno

alle indicazioni per la riconferma della terapia

Nei pazienti in trattamento con NAO è importante il controllo periodico della funzione renale ed epatica

All’inizio del trattamento

Due-tre volte durante il primo anno di terapia, poi annualmente

Ogni volta vi sia sospetto di deterioramento funzione renale o epatica

Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012; 107: 838-47

Turpie AGG et al. Thromb Haemost 2012; 108: 876-86.

Palareti G et al. Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 655-67

ESC Guidelines for atrial fibrillation. Eur Heart J 2012 33 2719-47

Interazioni farmacodinamiche (antipiastrinici; NSAIDs; steroidi sistemici; altri anticoagulanti) Sanguinamento gastrointestinale pregresso o in atto

Sanguinamento recente in organi critici

Piastrinopenia

HAS-BLED ≥ 3

Aumentato rischio emorragico

Nei pazienti già in trattamento con AVK

se negli ultimi 6 mesi il TTR* è < 60%, o in alternativa, la percentuale dei controlli in

range è < 50%.

Il GdL, ritiene che nei pazienti con TTR >60% il NAO è da preferire in caso di:

difficoltà logistico-organizzava ad eseguire un adeguato monitoraggio di INR o condizioni

cliniche particolari che rendono gravosa la terapia con AVK. Tale scelta dovrà fare

riferimento alle strategie definite nelle singole Aziende Sanitarie;

difficoltà nell’aggiustamento delle dosi di AVK in particolare quando sono molto basse (<

8,75 mg/se%. warfarin; < 6 mg/se%. acenocumarolo);

comparsa di emorragie maggiori in corso di INR sovraterapeutico.

* TTR = Time in Therapeuc Range (%)

Nei pazienti di nuova diagnosi nei seguenti casi:

pazienti in FA trattati con ASA come alternava (impropria) alla terapia anticoagulante orale;

difficoltà logistico-organizzava ad eseguire un adeguato monitoraggio di INR. Tale scelta dovrà fare riferimento alle strategie definite nelle singole Aziende Sanitarie;

condizioni cliniche particolari che rendono gravosa o non accettabile da parte del paziente la terapia con AVK;

paziente ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK;

pregressa emorragia intracranica o situazioni cliniche associate ad elevato rischio di sanguinamento intracranico (es. presenza di micro sanguinamenti alla RMN) quando la terapia anticoagulante è ritenuta indispensabile per un rischio embolico molto elevato;

FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica programmata.

Le controindicazio

ni

COSA FARE QUANDO VENGONO PROGRAMMATI UN INTERVENTO CHIRURGICO O UNA PROCEDURA DIAGNOSTICA INVASIVA

Impiego pratico dei NAO,

qualche domanda ….

Quando l’intervento non comporta rischio emorragico particolarmente elevato e l’emostasi successiva è rapida e completa (estrazione dentale / cataratta / endoscopia / angiografia) è ragionevole che esso possa essere eseguito 18-24 h dopo l’ultima dose di farmaco , e la terapia con NAO possa essere ripresa 6-8 h dopo l’intervento

In caso di interventi a rischio emorragico maggiore chirurgia toracica-addominale-ortopedica biopsia epatica-renale etc. è generalmente consigliabile che l’ultima assunzione di NAO avvenga 48 h prima , e la ripresa della terapia anticoagulante 48-72 h dopo l’intervento (eventualmente con bridge post-operatorio con LMWH)

Considerazioni conclusive Utlizzo responsabile dei NAO

Ricordare che sono anticoagulanti e quindi comportano un rischio emorragico

Valutare bene indicazioni, controindicazioni e dosi appropriate

Fornire al paziente una informazione accurata

Attivarsi per ottenere dal paziente la miglior aderenza possibile alla terapia

Organizzare il follow-up con visite regolari

Valutare tempistiche e modalità di eventuali sospensione della terapia

Indicazioni al reverse urgente delle terapie

anticoagulanti

Emorragia maggiore a rischio di vita

Alto rischio di sanguinamento ( es trauma cranico)

Sovradosaggio

Interventi chirurgici in emergenza

Il reversal dell’effetto antitrombotico prevede sempre la valutazione

dell’indicazione al trattamento.

Classificazione delle Emorragie durante

TAO (criteri ISTH )

Intracraniche (confermate alla TAC –RMN)

•Spinali (confermata alla TAC-RMN)

•Retroperitoneali (confermate alla TAC-RMN)

•Gastrointestinali

•Tutte le emorragie con perdita acuta di almeno 2 gr/dl di Hb

•Tutte le emorragie per le quali

è richiesto il ricorso a chirurgia e/o manovre invasive.

Emorragie Minori Emorragie Maggiori

Ecchimosi

Ematomi

Epistassi

Emorragie cong

Gengivorragie

Emoftoe

Otorragia

Ematuria

Meno-metrorragie

Fasi dell’emorragia cerebrale spontanea: concetto di

espansione dell’ematoma

Fase della rottura vascolare pochi secondi

Fase della formazione dellematoma 1 ora

Fase dell’espansione prime 24 ore

Fase della formazione dell’edema 24-72 ore

L’assunzione contemporanea di anticoagulanti si associa ad

un’espansione significativa dell’ematoma ( > 33%)

(3)

EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation:

Sanguinamento minore

Sanguinamento in corso di NOACs

Sanguinamento moderato Sanguinamento a rischio di vita

Spostare la

dose

successiva

Compressione meccanica

Emostasi chirurgica

Trasfusioni

Somministrazione plasma

Per dabigatran

Mantenere diuresi

Considerare dialisi

Considerare PCC 25U/Kg

aPCC 50IE/Kg

rFattVII 90microcg/Kg( non

particolari benefici addizionali

EHRA 2015 guidance on the management of bleeding in

patients using NOACs

―In patients treated with dabigatran, idarucizumab is the preferred reversal agent

when it becomes available‖1

Consider

•For dabigatran-treated patients,

idarucizumab 5 g IV (when

available)

•PCC* 50 U/kg + 25 U/kg if

indicated;

•aPCC 50 U/kg;

max 200 U/kg/day

•rFVIIa 90 µg/kg

Supportive measures

•Mechanical compression

•Endoscopic haemostasis if GI bleed

•Surgical haemostasis

•Fluid replacement (colloids if needed)

•RBC transfusion if needed

•FFP (as plasma expander)

•Platelet transfusion

(if platelet count ≤60×109/L)

Dabigatran-treated patients

•Idarucizumab 5 g IV

(when available)

•Maintain adequate diuresis

•Consider haemodialysis

+ +

Bleeding while using a NOAC

• Delay or discontinue next dose

• Reconsider concomitant

medication

Mild bleeding Moderate/severe bleeding Life-threatening bleeding

• Inquire about last NOAC intake • Blood sample to determine CrCl, haemoglobin, white blood cells • Inquire with lab about possibility of rapid coagulation assessment

aPCC, activated prothrombin complex concentrate ; CrCl, creatinine clearance; FFP, fresh frozen plasma; IV, intravenous;

PCC, ; prothrombin complex concentrate; RBC, red blood cell; rFVIIa, activated factor VII

1. Heidbuchel H et al. Europace 2015

Monoclonal mouse antibody developed with high dabigatran binding affinity

Monoclonal antibody was then humanized and directly expressed as a Fab fragment in mammalian cells (hamster)

van Ryn J. Presented at the AHA Congress, Los Angeles, USA. 5 November 2012. Presentation 9928

Humanized

Fab

Chimeric

Fab

Human

Mouse

Mouse

antibody

Fab region

Fc region

Idarucizumab is a humanized monoclonal antibody fragment developed and produced by BI

Fab region •This is the part of the

antibody that binds to

dabigatran

“The use of a humanized F(ab) instead of an intact

antibody results in a shorter half-life and a reduced

potential for immunologic reactions.”

Adapted from Schiele F et al. Blood 2013; Stangier J et al. ISTH 2015, OR320

Idarucizumab was designed as a specific reversal agent for

the anticoagulant activity of dabigatran

Dabigatran

Idarucizumab

Humanized Fab fragment

Binding affinity for dabigatran ~350×

higher than dabigatran to thrombin

No intrinsic procoagulant or

anticoagulant activity

IV administration,

immediate onset of action

Short half-life

PRAXBIND e’ facile da usare

Somministrato con dose fissa(5 g, 2.5 g

per flacone) Il flacone contiene una soluzione (2.5

g/50 ml) pronta per infusione o iniezione

in bolo

Praxbind®: EU SPC, 2015

Nessun adattamento della dose per eta’ , per insuff.

Renale etc Nessuna controindicazione all’uso

Indicazione terapeutica : Praxbind è un inattivatore specifico per dabigatran

ed è indicato nei pazienti adulti trattati con Pradaxa (dabigatran etexilato) nei

casi in cui si rende necessaria l’inattivazione rapida dei suoi effetti

anticoagulanti:

Engineering Reversal — Finding an Antidote for Direct Oral

Anticoagulants Beverley J. Hunt, M.D., and Marcel Levi, M.D., Ph.D.

iInvestigators developed andexanet alfa (andexanet), a recombinant modified human factor Xa

decoy protein, as an antidote for apixaban, rivaroxaban edoxaban

Andexanet is also an effective antidote for

other anti–factor Xa inhibitors, including lowmolecular- weight heparins (e.g., enoxaparin and

dalteparin) and fondaparinux.

In a multicenter, open-label, single-group studyreported in this issue Connolly et al. describe the

effective reversal of rivaroxaban, apixaban, and enoxaparin in patients with

acute major bleeding. Within 12 hours after the administration of andexanet, more than 80% of

the patients had effective hemostasis. However, the administration of andexanet combined with

the cessation of anticoagulants after the episode of bleeding was associated with

a high thrombosis rate for 30 days after the reversal (in 12 of 67 patients [18%]).

Of side interest is the finding that a higher dose of andexanet was required to reverse rivaroxaban

than to reverse apixaban. This result strongly suggests that thecurrently licensed doses of

rivaroxaban have a greater anti–factor Xa effect than the dose of apixaban, which may explain the

slightly lower bleeding rates associated with apixaban

Despite the attitude-changing excitement this reversing agent brings, we

suggest that the actual need for an antidote for direct oral anticoagulants

is small in typical clinical practice.

September 22,

2016

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

-- -- -- 1 2 3 4 5 -- -- --

INR

time

Breuer G et al. Curr Opin Anesthesiol 27:409-19

Palaniswamy C et al. Am J Ther 2010; 18: e89-94

Intervento

chirurgico

Tempo - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 +1 +2 +3 +4 +5

WARFARIN LMWH A)

Douketis J et al. NEJM 2015; 373:823-33

Douketis J et al. NEJM 2015; 373:823-33

Ferrandis R et al. Thromb Haemost 2013; 110:515-22

Heidbuchel H. Europace 2015; doi:10.1093/europace/euv309

Douketis JD Thrombosis Research 2003;108: 3-13

non è necessario sospendere la terapia anticoagulante. Se dicumarolici, eseguire la procedura al livello più basso del range terapeutico; Se DOAC, eseguire la procedura prima della somministrazione della dose successiva

- Endoscopia digestiva non operativa -Chirurgia odontoiatrica minore: singole o multiple (≤ 2) estrazioni di radici, incisione di ascessi, chirurgia paraodontale e procedure endodontiche (canali radicolari), impianti - Cataratta in anestesia topica;

- Artrocentesi e iniezioni in tessuti molli e articolari - Punture e cateterismi di vene ed arterie superficiali - Puntura sternale e biopsia osteomidollare - Eco transesofageo, Impianto di pace-maker e ICD

- Circoncisione - Chirurgia addominale non a basso rischio compresa chirurgia obesità, resezione retto, tiroidectomia. -Chirurgia ginecologica non ad alto rischio -Chirurgia orale estesa -Chirurgia maxillo-facciale non ad alto rischio

-Chirurgia plastica non a basso rischio compresa mastoplastica riduttiva, addominoplastica, lipofilling di media e notevole entità -Chirurgia ortopedica non maggiore -Chirurgia toracica non ad alto rischio -Intervento aorta addominale a cielo aperto

-Procedure di endoscopia digestiva operative non ad alto rischio -Biopsie polmonari, bronchiali, transbronchiali -Vitrectomia, trabeculectomia -Ernioplastica, plastica per laparoceli, colecistectomia, appendicectomia, colectomie, gastroresezione, resezioni intestinali, chirurgia mammella

-Exeresi e sutura piccole lesioni benigne cutanee, correzione cicatrici, blefaroplastica, rinoplastica, otoplastica, protesi mammaria, asportazione di neoplasie cutanee con lembo microchirurgico -Tunnel carpale, dito a scatto, cisti tendinee e articolari, Dupuytren -Endarterectomia carotidea, by pass arti inf, endarterectomia arti inf, EVAR (riparazione endovascolare di aneurisma aortico), amputazione arto.

-Isteroscopia resettoscopica polipectomia, isteroscopia con biopsia, conizzazione, asportazione laparotomica/laparoscopica annessi per patologia benigna, revisioni cavità uterina -Broncoscopia ispettiva, lavaggio bronchiolo-alveolare -Cistoscopia flessibile, cateterismo ureterale, ureteroscopia -Iniezioni intravitreali, anestesie peribulbari, glaucoma

- ERCP e stent

-Neurochirurgia spinale e cranica: asportazione di lesioni intradurali (tumori intracerebrali, emorragie intraparenchimali) - Prostatectomia radicale transvescicale, Esofagectomia, Pleuropneumectomia, Decorticazione polmonare -Interventi endoscopici di ampullectomia papilla di Vater -Resezioni epatiche e biospie epatiche, duodenocefalopancreasectomia,

-Chirurgia oncologica demolitiva e ricostruttiva di testa e collo -Lobectomia, pneumectomia, mediastinoscopia, sternotomia, interventi di rimozione di cateteri endocardiaci -Chirurgia oncologica ginecologica, miomectomia laparotomica/laparoscopica, chirurgia per endometriosi profonda

-Neurochirurgia non ad alto rischio comprese ernie del disco, laminectomie, derivazione ventricolo peritoneale, derivazione ventricolare esterna -Nefrectomia totale/parziale e biopsie renali, cistectomia radicale, nefrostomia percutanea, litotrissia percutanea, interventi endoscopici di prostata e vescica, orchiectomia. -Interventi di ablazioni complesse (isolamento delle vene polmonari; ablazione delle tachicardie ventricolari) - Chirurgia ortopedica maggiore: traumi; chirurgia protesica - Posizionamento di catetere peridurale, esecuzione di procedure di anestesia locoregionale centrale e blocco del plesso lombare; puntura lombare diagnostica

Lai A et al. BJS 2014; 101: 742-49